阿帕替尼在实体肿瘤治疗中的应用与研究进展_江昌

20173223Chinese Clinical Oncology ，Mar．2017，Vol．22，No．3

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阿帕替尼在实体肿瘤治疗中的应用与研究进展

200000江

上海上海长征医院肿瘤科

昌，缪雨青，王湛，王杰军

【摘要】血管生成在细胞生长的过程中具有重要作用，同时也是肿瘤发生的基础。因此，抑制肿瘤血管生成是抗肿

2（VEGFＲ-2）的酪氨瘤的有效途径。阿帕替尼是一种新型小分子抗血管生成抑制剂，通过特异性抑制血管内皮细胞生成因子-从而达到抑制肿瘤血管生成，发挥抗肿瘤作用。阿帕替尼最初在胃癌治疗中取得成效，随后在乳腺癌、肺癌、肝酸激酶活性，

癌以及软组织等肿瘤中亦发现了其应用前景。本文将阿帕替尼在多种实体肿瘤中的相关临床试验进行综述，使读者更加全为临床实践提供参考，并期望为恶性肿瘤患者的治疗带来一些新的选择。面地认识阿帕替尼，

【关键词】胃癌；中图分类号：Ｒ730

肺癌；

乳腺癌；

阿帕替尼；

2血管内皮细胞生长因子受体-文献标识码：A

文章编号：1009－0460（2017）03－0281－04

Progress on apatinib for solid tumors

JIANG Chang ，MIAO Yuqing ，WANG Zhan ，WANG Jiejun．Department of Oncology ，Shanghai Changzheng the Second Military Medical University ，Shanghai 200000，China Hospital ，

Corresponding author ：WANG Jiejun ，E-mail ：jiejunw@csco．org．cn

【Abstract 】Angiogenesis play an important role in the process of cell growth ，and it is one of the basic characteristics of malig-antiangiogenesis is an effective way to anti-tumor．Apatinib is a novel small-molecule vascular endothelial growth factor nant tumors．So ，

receptor-2tyrosine kinase inhibitor．Through specific inhibition of vascular endothelial cells factor-2tyrosine kinase activity ，apatinib plays antiangiogenic and antitumor roles．Apatinib has demonstrated encouraging anticancer activity across a broad range of malignan-cies ，including gastric cancer ，breast cancer ，non-small cell lung cancer ，hepatocarcinoma and soft tissue tumor etc．This paper will make a review of clinical trials of apatinib to some solid tumors and provides reference for clinical practice in therapeutic options for cancer patients．

【Key Words 】Gastric cancer ；

Lung cancer ；

Breast cancer ；

Apatinib ；

VEGFＲ-2

2014年10月17日，经国家食品药品管理监督总局（CF-DA ）批准，阿帕替尼作为国家1. 1类新药上市，用于晚期胃癌或胃食管结合部腺癌三线及三线以上治疗。阿帕替尼作具有一定的客观有效性和明显的为小分子血管生成抑制剂，

生存获益，严重不良反应的发生率低，患者耐受性良好。阿帕替尼除了在胃癌中的应用已经达成了专家共识，在肺癌及乳腺癌中的相关临床研究也在如火如荼的进行中。本文将对阿帕替尼的作用机制及其在胃癌、肺癌、乳腺癌等实体肿瘤中的临床应用和最新科研进展进行综述。

重患者的临床表现。肿瘤中的新生血管提供了肿瘤发展所需要的氧气以及微环境，因此，现在将血管生成看作是肿瘤的特征之一。肿瘤血管不受控制及无规则的生成使肿瘤快速增长，同时也增加癌转移的风险。

血管内皮生长因子（VEGF ）在血管生成过程中起重要作2）是用，而血管内皮细胞生长因子受体（VEGFＲ）2（VEGFＲ-［1］

VEGF-酪氨酸激酶发挥活性的关键调控点。VEGFＲ家族

1（FMS-like tyrosine kinase ［FLT ］-1）、蛋白包括VEGFＲ-VEGFＲ-2（KDＲ/Flk-1）和VEGFＲ-3（FLT-4）［2］。在这些受体VEGFＲ-2与实体肿瘤中的血管病态生成具有最重要的中，关联

［3］

1阿帕替尼的作用机制

在生理状态下，血管生成是新生血管形成以维持周围组

。

［4］

VEGFＲ-2主要在骨髓中的内皮祖细胞以及血管内皮细胞中表达

。激活VEGF 受体因子通路可以引起促进内皮

［5］

营养及灌注压的过程。但是，当血管生成不受调控织氧供、

时，例如发生肿瘤，血管生成就是一种病理因素，这将明显加

E-mail ：jiejunw@csco．org．cn通讯作者，

细胞生长、迁移以及在之前的血管中继续生存。信号转导

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2和VEGF 分子中所包含的最初的二聚化受体相由VEGFＲ-结合产生，随后末端羧基TK 结构域受体自身发生自动磷酸化。随后多种不同的分子通路同时激活：Ｒaf/MEK/Erk通路MAPK 则与血管内皮细胞的促进血管内皮细胞的增殖；p38-迁移有关；PI3K /AKT/mTOＲ通路主要在提高血管内皮细胞的生存时间以及血管的通透性中起着重要的作用

［6-7］

者数量在不断上升。因此对于后续治疗的需求非常迫切。阿帕替尼是首个发现的对亚洲晚期胃癌患者有确切疗效的小分子VEGFＲ酪氨酸激酶抑制剂。尽管延长的生存期少于2个月，但对于作为晚期胃癌患者的三线治疗具有重要意义

［13］

。

2酪氨阿帕替尼是一种具有高度选择性地抑制VEGFＲ-Kit 和c-Src 酪氨酸激酶活性的酸激酶活性以及轻度抑制c-小分子抗血管生成药物化

［9］

［8］

3阿帕替尼在非小细胞肺癌中的研究进展

肺癌是男性最常见的恶性肿瘤

［14］

，同时也是男性癌症

［15］

。阿帕替尼与VEGF-2结合后，阻

死亡的首要因素，女性癌症死亡的第二大因素。在肺癌

2相结合引起的VEGFＲ-2的自动磷酸断了VEGF 与VEGFＲ-，从而可以抑制随后的相关信号转导，达到抑制血管生成的目的。

中最常见的为非小细胞肺癌（NSCLC ），约占肺癌总数的80% 85%［16］，其中大约75%的NSCLC 在确诊时已是晚期。尽但是治疗手管部分患者可以采取手术切除或者化疗等治疗，

段依然有限，以铂类为基础的全身化疗依然是最主要的治疗方式

［16-17］

2阿帕替尼在胃癌中的研究进展

胃癌是全球最常见的恶性肿瘤

［10］

。近年来，随着靶向药物研发的不断进展，晚期

。其死亡率在各种癌NSCLC 的治疗方式也有一定的变化。阿帕替尼也作为其中之一参与晚期NSCLC 的临床试验。

135例患者按2ʒ 1的比例随机分配在Ⅱ期临床试验中，

分别给予每日750mg 阿帕替尼至阿帕替尼组和安慰剂组，

与安慰剂直至疾病进展或者不能耐受毒副反应。如预期一1. 9样，阿帕替尼组与安慰剂组的中位PFS 分别为4. 7个月、个月，阿帕替尼组和安慰剂组的客观有效率、疾病控制率分68. 9%和0、24. 4%，别为12. 2%、差异有统计学意义（P ＜0. 0001）。高血压、蛋白尿和手足综合征是最常见的不良反应，但程度较轻，可以得到有效控制。根据Ⅱ期试验结果，阿帕替尼在没有增加大量不良反应的前提下，在NSCLC 中有一定的临床疗效。

近期Ding 等

［18］

症中排第3位，仅次于肺癌和肝癌。由于早期症状不典型，约65% 70%的胃癌患者在确诊时已是胃癌晚期，尽管已有但是在二多种化疗药物用于晚期胃癌标准一线或二线治疗，线治疗失败后缺乏公认的标准治疗方案，而相当一部分患者的体质状况良好，能够耐受进一步治疗，同时迫切需求安全有效的治疗来改善其生活质量和延长带瘤生存时间。阿帕替尼正是在这种背景下诞生的。

在Ⅰ期临床试验中口服阿帕替尼最大耐受剂量850mg

［11］

Li 等每日1次，具有良好的生物利用度。基于此结果，［1］

报道了阿帕替尼用于晚期胃癌患者治疗的Ⅱ期临床试验

结果。将至少采用2种化疗方案失败的144例晚期胃癌患B 、C 3组，A 组采用安慰剂，B 组采用每日850者随机分为A 、

mg 阿帕替尼，C 组为每日2次425mg 阿帕替尼。A 、B 、C 组的中位生存期（OS ）分别为2. 5个月（95%CI ：1. 87 3. 70个4. 83个月（95%CI ：4. 03 5. 97个月）、4. 27个月（95%月）、

CI ：3. 83 4. 77个月）。同时，中位无进展生存期（PFS ）分别3. 67个月（95%为1. 40个月（95%CI ：1. 20 1. 83个月）、

CI ：2. 17 6. 80个月）、3. 20个月（95%CI ：2. 37 4. 53个月）。阿帕替尼组与安慰剂组无论在OS 还是PFS 方面均存在明显差异（P ＜0.01）。

267例晚期胃癌患者按2ʒ 1的比例在Ⅲ期临床试验中，

28天为1个分别纳入阿帕替尼组（850mg ，口服，每日1次，周期）和安慰剂组。最终阿帕替尼组的中位OS 比安慰剂组P ＜0.016）。阿帕替尼组和安慰多了55天（195天vs．140天，

剂组中位PFS 分别为78天和53天（P ＜0. 001）。阿帕替尼组和安慰剂组的客观有效率分别为2. 84%和0。阿帕替尼组疾病控制率为42. 1%，安慰剂组则为8. 8%（P ＜0. 001）。同时与其他抗血管生成药物相比，阿帕替尼也显示出了优越的药物安全性，在用药期间，超过2%的患者出现高血压、手足综合征、蛋白尿、乏力、厌食及转氨酶升高，但这些不良反应在药物剂量减少或者停药后均可得到有效缓解，整体具有良好的耐受性

［12］

报道了2例晚期NSCLC 患者分别在一

线和三线化疗失败后采用阿帕替尼治疗。2例患者均给予28天为1个周期。第1例患者阿帕替尼850mg ，每日1次，中位PFS 达到4. 7个月，另1例患者中位PFS 则接近6个月。在治疗期间，患者出现高血压、手足综合征，但均能耐受。尽管2例患者存在一定个体差异，但阿帕替尼在NSCLC 中的疗效得以体现。

4阿帕替尼在乳腺癌中的研究进展

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，患者总数约占肿瘤患

者总数的25%，乳腺癌引起的死亡占癌性死亡患者总数的15%［19］。尽管采用内分泌治疗及化疗可有效降低5年复发率及提高5年生存率，但仍有许多患者复发以及发生转移。尤其是对于三阴性乳腺癌患者来说，由于肿瘤细胞增殖性强，机体缺乏特异性分子生物治疗靶点，因此拥有更高的复发率，预后更差

［20］

。基于以上原因，复旦大学附属肿瘤医院

Hu 等［20］开展了一项关于阿帕替尼单药用于已进行大量预处理的转移性三阴乳腺癌患者的疗效和安全性的前瞻性、非ECOG 评分在0 1盲试验。入组患者年龄在18 70岁之间，

分之间，接受蒽环类及紫杉类治疗后发生进展，至少有一个符合ＲECIST1.1标准的颅外可测量病灶。试验共入组84

。在亚洲，二线方案治疗失败的晚期胃癌患

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例，分为ⅡA 、ⅡB 两组。ⅡA 组25例，每例均给予阿帕替尼750mg /天，4周为1个周期，根据药物安全性、耐受性及疗效分析，最终将ⅡB 组的药物剂量调整为500mg /天。在ⅡB 组56例可评估患者中，客观有效率为10. 7%，临床获益率达接受至少1个周期治疗的患者中位PFS 为3. 3个月到25%，

（95%CI ：1. 7 5. 0个月），中位OS 为10. 6个月（95%CI ：5. 6 15. 7个月）。治疗期间最常见的不良反应为高血压、蛋白尿和手足综合征。

对于晚期非三阴性乳腺癌患者来说，尽管大部分患者在接受内分泌治疗及VEGFＲ酪氨酸激酶抑制剂治疗后最终会Hu 形成耐药，但以上治疗仍然具有非常重要的作用。因此，等

［21］

信号传导，离体及在体实验均证明阿帕替尼可以抑制这种由VEGF 信号通路介导的细胞增殖及肿瘤生长。因此，阿帕替尼对于EBDC 展现出巨大的治疗潜力。

6阿帕替尼在恶性纤维组织细胞瘤中的应用

恶性纤维组织细胞瘤（MFH ）是最常见的软组织肿瘤。

［25］

由于缺乏有效药物，晚期MFH 预后差。近期Ji 等报道阿

帕替尼成功治疗晚期MFH 的个案。1例晚期MFH 的老年男2性患者，聚合酶链式反应（PCＲ）检测结果显示VEGFＲ-mＲNA高表达，使用阿帕替尼500mg /天治疗2个月，疗效评价为部分缓解（PＲ），中位PFS 已超过6个月，目前仍使用阿帕替尼治疗中。由此可见，阿帕替尼在MFH 中展示了良好的疗效。

展开了阿帕替尼在转移性非三阴性乳腺癌患者中有效

性及安全性的多中心Ⅱ期临床试验（NCT01653561）。该研究共入组了38例患者，平均年龄为49岁，接受阿帕替尼平其中18例在治疗过程中给予药物减量均4个周期的治疗，

处理，中位相对药物剂量为分配剂量的82%（45% 100%），中位随访时间为10. 1个月。38例患者的中位PFS 为4. 0个月（95%CI：2. 8 5. 2个月）。其中36位患者符合疗效分析标准，客观有效率为16. 7%（6/36），疾病控制率为66. 7%（24/36），中位OS 为10. 3个月（95%CI ：9. 1 11. 6个月）。治疗期间，最常见的不良反应为高血压（20. 5%）、手足综合征（10. 3%）和蛋白尿（5. 1%）。

7阿帕替尼的不良反应

高血压、手足综合征和蛋白尿是抗血管生成药物最常见

的不良反应。在阿帕替尼治疗晚期胃癌的Ⅱ期临床试验中，患者对阿帕替尼的耐受性整体较好。不良反应的发生率超过5%，常见的不良反应为手足综合征、高血压、蛋白尿、血小板减少、贫血、乏力及转氨酶升高

［1］

。其中最常见的3 4级

不良反应为高血压。在每日850mg 阿帕替尼组中高血压的发生率为8. 51%，而在每日2次425mg 阿帕替尼组中，高血压的发生率为10. 86%。乏力较为常见，在安慰剂组、每日850mg 阿帕替尼组、每日2次425mg 阿帕替尼组中的发生17%、15. 2%，率分别为10. 4%、而其中3 4级乏力的发生率为2%。蛋白尿的发生率和其他VEGFＲ拮抗剂的研究报道相似

［26］

5阿帕替尼在肝癌中的研究进展

一项阿帕替尼治疗肝癌的Ⅱ期研究共入组121例患者，

随机分配至阿帕替尼850mg /天组和750mg /天组。结果显示两组中位进展时间分别为4. 2个月和3. 3个月。两组中9. 8个月，位OS 分别为9. 7个月、疾病控制率分别为48. 57%、37. 25%

［22］

，仅有4%的接受阿帕替尼治疗的患者出现3级蛋白

尿，其中无1例患者出现肾小球性肾炎。血液学毒性发生率无1例患者出现3 4级骨髓抑制。整体来看，每日850低，

mg 阿帕替尼组的不良反应发生率较每日2次425mg 阿帕替尼组低。因此，在阿帕替尼治疗胃癌的临床应用专家共识推荐阿帕替尼850mg ，每日1次，当出现3 4级不良反中，

应时，暂停用药，待不良反应恢复至1级时，调整药物剂量至每日750mg ，如症状仍无明显缓解，调整剂量至每日500mg 。阿帕替尼用于肺癌、乳腺癌等肿瘤治疗时的不良反应，与其其安全性确定。在治疗晚期胃癌时出现的不良反应类似，

阿帕替尼作为新型VEGFＲ的小分子酪氨酸激酶抑制剂在抑制肿瘤细胞增殖、转移以及小血管生成等方面已展现出良好的疗效，在多种实体肿瘤中已展现其优越性，尤其是作为晚期胃癌的三线治疗已形成专家共识。但临床上仍然存在许多问题和局限性：哪些人群使用阿帕替尼获益最大、不良反应和疗效之间是否存在正相关、与化疗联用是否能提高患者生存获益及将阿帕替尼作为二线甚至是一线用药能否提高患者生存获益等，均需要进一步密切观察和积累证据，以进一步规范阿帕替尼的使用。同时阿帕替尼除了在胃癌中的应用相对比较成熟，在其他的实体肿瘤中阿帕替尼的应用仍处于探索阶段。因此，需要我们在临床工作中继续发

。由此表明阿帕替尼在晚期肝癌患者中关于阿帕替尼抑制VEGF 信号通路进而

有潜在的生存获益。

近期Peng 等

［23］

促进肝内胆管癌（ICC ）细胞凋亡的研究显示，在ICC 组织病2呈高水平表达，理中可见VEGF 及磷酸化VEGFＲ-与正常肝组织相比有明显差异（P ＜0. 05）。同时，离体实验发现重组人VEGF （rhVEGF ）ICC 细胞系ＲBE及SSP25可诱导VEG-FＲ-1和VEGFＲ-2磷酸化，2通过激活P13K-而只有VEGFＲ-AKT-m TOＲ抗凋亡通路，从而在抑制凋亡、促进细胞生长方在此过程可产生更多肿瘤细胞自分泌面发挥重要作用，

VEGF ，然后进入VEGF —VEGFＲ2—抑制凋亡—VEGF 环促进肿瘤细胞生长。而阿帕替尼正是通过抑制这种由VEGF 通路介导的抗凋亡机制，促进细胞死亡。Peng 等

［24］

近期研

究发现细胞自分泌的VEGF （条件培养基或rhVEGF ）主要通EＲK1/2途径实现促进肝外胆管癌过VEGFＲ1/2-磷脂酶C-（EBDC ）增殖，VEGFＲ-1及VEG-这种增殖作用可被VEGFＲ、FＲ-2中和抗体抵消，但主要是被VEGFＲ抑制剂显著抑制。rhVEGF 主要通过增加核内pVEGFＲ1/2表达以及增强此外，

VEGF 启动子活性、mＲNA及蛋白质表达诱导细胞内VEGF

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掘。相信经过大家的努力，阿帕替尼在实体肿瘤中一定能形成更加规范、有效的使用。

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收稿日期：2016－08－10；

修回日期：2016－11－19

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