帕金森病的现代治疗新进展

帕金森病的现代治疗新进展

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)常见于中老年人，临床表现为静止性震颤、肌僵直、运动迟缓和平衡障碍等，病理特征是中脑黑质纹状体系统多巴胺(DA)能神经元变性死亡。虽然其病因还不是完全清楚，也没有治愈该病的方法，但合理的治疗仍可使患者较长时间地保持工作和生活自理能力。本文就PD当前治疗状况及进展作一介绍。

1 药物治疗

1．1 药物治疗原则PD的药物治疗属于对症治疗，且应用初期大多有一些副作用，如恶心、呕吐、头晕等，所以其应用要采取“滴定”的方法，即从小剂量开始，缓慢增加剂量，在可耐受的剂量范围内达到最佳疗效时便以该剂量维持治疗 ]。一般治疗目标分3个层次：① 对年轻、早期PD患者的治疗目标是保持或恢复工作能力；②对中晚期PD患者的最低治疗目标是保持或恢复生活自理能力；③ 对晚期PD患者的最低治疗目标是减轻痛苦，延长生命。

1．2 PD的早期治疗 对症状轻微，未影响到运动功能的早期PD患者，可先不服药，加强功能锻炼，若有可能则服用一些神经保护剂。因为氧化压力假说是PD病因的重要理论学说[2 ]，所以可让患者服用抗氧化药物如维生素E、辅酶Q1O等。B型单胺氧化酶抑制剂(MA()-BI)— — 司兰吉宁，在理论上存在神经保护的潜在益处，同时可改善PD症状，延缓左旋多巴的应用，可用于治疗PD[ 。Rasagiline是一种新型不可逆的选择性MA()-BI，有神经保护作用，能改善早、晚期PD患者症状[5 ]，目前在国外已用于临床。对已影响到运动功能的患者的药物治疗，应首先考虑患者有无认知功能障碍，若有则选用左旋多巴；若无则年龄是应考虑的首要因素 7]。对年龄

1．2．1 DA受体激动剂尽管DA受体激动剂的疗效不及左旋多巴，但它能推迟左旋多巴的应用且可能存在神经保护作用，现多用于治疗早期PD患者 ]，尤其是4O岁以前发病者。DA受体激动剂分为麦角胺类和非麦角胺两大类，前者以协良行和溴隐停为代表，因存在纤维化、心脏瓣膜损害等副作用而不推荐使用；后者包括吡贝地尔(piribedil，泰舒达)和普拉克索(pramipexole，森福罗)。吡贝地尔是选择性D2／D3受体激动剂，又是突触前去甲肾上腺素能拮抗剂，可提高突触问去甲肾上腺素浓度，具有去甲肾上腺素能特性。该药不仅可明显改善左旋多巴敏感的症状，如僵直、震颤和运动迟缓，而且对左旋多巴不敏感的症状如姿势、步态异常和运动障碍也有明显疗效，还能明显改善PD伴发的记忆、失眠和注意力分散。I临床使用方便，起初可以用50 mg，每日1次，逐渐增加到每日2—3次。。]。缺点是消化道副作用较重，少数患者不能耐受。维持剂量：1O0—150 mg／d；最大剂量：250 mg／d。普拉克索选择性作用于132和D3受体，特别对D3受体具有高度亲和力。除了和肾上腺素低度亲和力，对D1家族受体和其他肾上腺素和5一羟色胺几乎无影响，因此它比麦角类受体激动剂具有更小的副作用和更好的临床疗效。另外，它对D3受体的高度选择性可缓解PD患者伴发的抑郁症状。该药耐受性好，使用剂量可调节范围大，使用方便。起始剂量是0．125 mg／d，分3次服用；然后每5—7 d逐步增加剂量，至可耐受的情况下达到最大疗效的剂量。维持剂量：0．375—4．5 mg／d；最大剂量：4．5 mg／d_】 。

1．2．2 复方左旋多巴制剂 该类药物是疗效最优且耐受性好的PD治疗药物，用于症状已影响日常生活和工作的PD患者。左旋多巴应从很低的剂量开始，如美多巴1／4片，每日3次，尔后逐渐“滴定”至有效。在PD早期，每日3OO一450 mgl~P可。普通型左旋多巴起效快且较便宜。控释片疗效持久，对夜间的症状控制好。固定每天3—4次给药比脉冲式给药好。至于先用DA受体激动剂还是左旋多巴制剂，要根据患者的情况综合考虑。对年龄较小、病情较轻者可用前者，否则考虑用后者。如果单独用药效果不好，可以考虑联合用药。对于年龄>65岁或症状严重、明显功能损害者可直接选用左旋多巴制剂，根据病情可联用DA受体激动剂或其他药物。

1．3 PD的中晚期治疗 一般左旋多巴的“蜜月期”约5年，此后便出现运动波动、异动症和精神症状等并发症。目前认为运动波动主要是由于左旋多巴的半衰期短，在血液和脑内的浓度波动大，随着病情的进展、神经元不断地变性，其缓冲能力消失，造成对多巴胺受体的脉冲式刺激，使其受体受到过高或过低的激活所致。因此，提出持续多巴胺能刺激(continuous dopaminergic stimulation，CDS)的治疗策略，是PD治疗理念的最新进展ll 。该概念指出：用多巴胺药物对纹状体进行持续性刺激会推迟或阻止与左旋多巴相关的运动并发症的发生。实现CDS有以下几个途径：① 改变左旋多巴剂型、给药方式或途径，如改用缓释剂、增加给药次数、持续静脉灌注、持续肠道给药(经皮胃造口术植入十二指肠或空肠管，外接一个微泵，灌注卡比多巴／左旋多巴：5／Z0 mg／ml胶体混悬液)；②选用半衰期较长的DA受体激动剂；③ 静脉或皮下注射阿朴吗啡；④ 儿茶酚胺一氧位一甲基转移酶抑制剂(COMTI)的应用：COMT是左旋多巴的降解酶，抑制其活性可使左旋多巴的血浆浓度稳定、生物利用度和作用时间增加，并促进左旋多巴通过血脑屏障，避免峰值浓度的产生所引起的症状波动。目前，COMTI是实现CDS最理想的药物，已上市的药物有恩他卡朋(商品名为珂丹)，可显著增加“开”的时间并减少“关”的时间，它应和复方左旋多巴同时服用 ，单独使用无效。每次服用左旋多巴／多巴脱羧酶抑制剂给予恩他卡朋100／200 mg，最大剂量为2000 mg／d。

1．4 其它药物进展随着对PD病理生理研究的深入，许多非经典的与多巴胺途径有关的机制被阐明，一些其他类型的药物研究也受到重视。

1．4．1 腺苷A2A受体拮抗剂 腺苷A2A受体能介导腺苷在人体许多组织中的调节作用，在纹状体中表达水平很高。许多证据表明，腺苷A2A受体拮抗剂可降低纹状体一苍白球的间接通路的活性，减轻PD的症状。Istradefylline是一种新的A2A受体拮抗剂，能明显缩短关期，延长开期，且耐受性和安全性良好。它可单纯用于治疗早期PD症状，也可治疗PD患者的精神症状，如焦虑、抑郁等，还能逆转抗精神病药物引起的木僵。其副作用有异动症、头晕和恶心ll 。

1．4．2 钠通道抑制剂 沙芬酰胺(safinamide)是一种电压敏感的钠通道和钙通道阻断剂、谷氨酸释放的抑制剂、选择性MAO-BI以及多巴胺和去甲肾上腺素的摄取抑制剂。它能选择性影响放电不正常的神经元而不改变正常神经元的活动。Ⅱ期临床研究表明，它与多巴胺受体激动剂联用可明显减轻PD的运动症状，如震颤、运动困难等。现已在欧洲进入Ⅲ期临床试验l1 。

1．4．3 肾上腺素受体拮抗剂 研究发现，阻断突触前2一肾上腺素受体能有效减少运动障碍，包括左旋多巴引起的运动波动和异动症。Fipamezole是一种新的非选择性2一肾上腺素受体拮抗剂，对人所有2一肾上腺素受体都表现出很强的拮抗作用。它可明显改善MPTP所致猴PD模型使用左旋多巴引起的异动症，与左旋多巴

联用的疗效将可比单用左旋多巴提高66 。目前该药已进入Ⅱ期临床研究m 。

1．4．4 中枢烟碱型乙酰胆碱受体激动剂 Altinicline是一种选择性烟碱型乙酰胆碱受体激动剂，可调节脑中多巴胺和乙酰胆碱的水平。它与亚治疗剂量的复方左旋多巴(左旋多巴／苄丝肼)合用能改善MPTP所致的PD模型猴的运动和认知能力。该药正在进行Ⅱ期临床试验 。在晚期PD中，疾病的进展加之多巴胺能药物对多巴胺受体的非生理性脉冲式刺激，导致基底核多种神经递质系统的失调，包括谷氨酸能、5一羟色胺能、肾上腺素能、腺苷A2A受体。新的非多巴胺的药物研究正El益受到重视，如NM—DA 和AMPA拮抗剂、作用5一羟色胺2A受体的药物等。

1．5 新的剂型研究进展罗替戈汀(rotigotine)透皮传递系统(Neupro贴剂)获得FDA批准，用于治疗早期PD症状。罗替戈汀是一种DA 受体激动剂，Neupro贴剂采用硅酮作为基质，使药物透过皮肤(透皮)连续地传递输送，该贴剂每24 h替换1次 。有关卡比多巴一左旋多巴快速释放结合控释制剂的研究也在进行中 。 2 手术治疗

许多中晚期PD患者不可避免地出现药物疗效减退和

严重并发症，通过药物调整也无法解决，此时脑深部电极刺

激(deep brain stimulation，DBS)是治疗PD 的理想选

择D3．1 4~。

DBS是利用脑立体定向手术在脑内一个特殊位置植入电极，通过高频电刺激抑制存在异常电活动的神经元，从而缓解症状 。多个临床中心的研究表明，丘脑底核(STN)的DBS手术不仅可改善PD的所有症状，包括“起步困难”、“步僵”等中线症状，而且能减少左旋多巴的用量，减轻左旋多巴导致的副作用(如异动症、痛性痉挛)。但术后仍要坚持药物治疗，电极刺激的参数要定时调整，两者结合才能取得较好的疗效。手术适应证：患典型的PD；曾对左旋多巴制剂有效；经 系统药物治疗后症状再无法控制或出现运动障碍合并症，调

整药物亦无法改善；没有严重认知和精神障碍以及严重脑萎

缩；确诊后经过左旋多巴治疗至少5年。

3 基因治疗

PD一直是神经系统疾病中进行基因治疗研究的热点之

一。目前，以腺相关病毒(AAV)为载体、以谷氨酸脱羧酶为

靶标，以立体定向局部脑注射为移植途径的基因治疗PD患

者的试验治疗取得了一定的进展。PD由于多巴胺的减少，导致基底核环路异常，抑制性GABA能神经元对丘脑底核的抑制减弱，从而使丘脑底核的兴奋性输出增加。Kaplitt等将促进GABA生成酶—— 谷氨酸脱羧酶(GAD)基因导入AAV，通过立体定向的方法注入丘脑底核，在动物模型(大鼠和猴)实验研究中取得初步成果，于2003年进人人类PD患者的I期临床实验。其I期临床研究结果被公布，在实施基因治疗后的3个月，患者治疗侧明显好转，疗效持续了12个月l2 ，最近，美国两家公司联合宣布，将共同研发PD新型治疗药物CERE一120。CERE-12O是由AAV作为表达载体，表达neurturin(NTN)基因，其产物是一种人体蛋白，能够修复损伤和濒死的多巴胺分泌型神经元l2 。

帕金森病的现代治疗新进展

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)常见于中老年人，临床表现为静止性震颤、肌僵直、运动迟缓和平衡障碍等，病理特征是中脑黑质纹状体系统多巴胺(DA)能神经元变性死亡。虽然其病因还不是完全清楚，也没有治愈该病的方法，但合理的治疗仍可使患者较长时间地保持工作和生活自理能力。本文就PD当前治疗状况及进展作一介绍。

1 药物治疗

1．1 药物治疗原则PD的药物治疗属于对症治疗，且应用初期大多有一些副作用，如恶心、呕吐、头晕等，所以其应用要采取“滴定”的方法，即从小剂量开始，缓慢增加剂量，在可耐受的剂量范围内达到最佳疗效时便以该剂量维持治疗 ]。一般治疗目标分3个层次：① 对年轻、早期PD患者的治疗目标是保持或恢复工作能力；②对中晚期PD患者的最低治疗目标是保持或恢复生活自理能力；③ 对晚期PD患者的最低治疗目标是减轻痛苦，延长生命。

1．2 PD的早期治疗 对症状轻微，未影响到运动功能的早期PD患者，可先不服药，加强功能锻炼，若有可能则服用一些神经保护剂。因为氧化压力假说是PD病因的重要理论学说[2 ]，所以可让患者服用抗氧化药物如维生素E、辅酶Q1O等。B型单胺氧化酶抑制剂(MA()-BI)— — 司兰吉宁，在理论上存在神经保护的潜在益处，同时可改善PD症状，延缓左旋多巴的应用，可用于治疗PD[ 。Rasagiline是一种新型不可逆的选择性MA()-BI，有神经保护作用，能改善早、晚期PD患者症状[5 ]，目前在国外已用于临床。对已影响到运动功能的患者的药物治疗，应首先考虑患者有无认知功能障碍，若有则选用左旋多巴；若无则年龄是应考虑的首要因素 7]。对年龄

1．2．1 DA受体激动剂尽管DA受体激动剂的疗效不及左旋多巴，但它能推迟左旋多巴的应用且可能存在神经保护作用，现多用于治疗早期PD患者 ]，尤其是4O岁以前发病者。DA受体激动剂分为麦角胺类和非麦角胺两大类，前者以协良行和溴隐停为代表，因存在纤维化、心脏瓣膜损害等副作用而不推荐使用；后者包括吡贝地尔(piribedil，泰舒达)和普拉克索(pramipexole，森福罗)。吡贝地尔是选择性D2／D3受体激动剂，又是突触前去甲肾上腺素能拮抗剂，可提高突触问去甲肾上腺素浓度，具有去甲肾上腺素能特性。该药不仅可明显改善左旋多巴敏感的症状，如僵直、震颤和运动迟缓，而且对左旋多巴不敏感的症状如姿势、步态异常和运动障碍也有明显疗效，还能明显改善PD伴发的记忆、失眠和注意力分散。I临床使用方便，起初可以用50 mg，每日1次，逐渐增加到每日2—3次。。]。缺点是消化道副作用较重，少数患者不能耐受。维持剂量：1O0—150 mg／d；最大剂量：250 mg／d。普拉克索选择性作用于132和D3受体，特别对D3受体具有高度亲和力。除了和肾上腺素低度亲和力，对D1家族受体和其他肾上腺素和5一羟色胺几乎无影响，因此它比麦角类受体激动剂具有更小的副作用和更好的临床疗效。另外，它对D3受体的高度选择性可缓解PD患者伴发的抑郁症状。该药耐受性好，使用剂量可调节范围大，使用方便。起始剂量是0．125 mg／d，分3次服用；然后每5—7 d逐步增加剂量，至可耐受的情况下达到最大疗效的剂量。维持剂量：0．375—4．5 mg／d；最大剂量：4．5 mg／d_】 。

1．2．2 复方左旋多巴制剂 该类药物是疗效最优且耐受性好的PD治疗药物，用于症状已影响日常生活和工作的PD患者。左旋多巴应从很低的剂量开始，如美多巴1／4片，每日3次，尔后逐渐“滴定”至有效。在PD早期，每日3OO一450 mgl~P可。普通型左旋多巴起效快且较便宜。控释片疗效持久，对夜间的症状控制好。固定每天3—4次给药比脉冲式给药好。至于先用DA受体激动剂还是左旋多巴制剂，要根据患者的情况综合考虑。对年龄较小、病情较轻者可用前者，否则考虑用后者。如果单独用药效果不好，可以考虑联合用药。对于年龄>65岁或症状严重、明显功能损害者可直接选用左旋多巴制剂，根据病情可联用DA受体激动剂或其他药物。

1．3 PD的中晚期治疗 一般左旋多巴的“蜜月期”约5年，此后便出现运动波动、异动症和精神症状等并发症。目前认为运动波动主要是由于左旋多巴的半衰期短，在血液和脑内的浓度波动大，随着病情的进展、神经元不断地变性，其缓冲能力消失，造成对多巴胺受体的脉冲式刺激，使其受体受到过高或过低的激活所致。因此，提出持续多巴胺能刺激(continuous dopaminergic stimulation，CDS)的治疗策略，是PD治疗理念的最新进展ll 。该概念指出：用多巴胺药物对纹状体进行持续性刺激会推迟或阻止与左旋多巴相关的运动并发症的发生。实现CDS有以下几个途径：① 改变左旋多巴剂型、给药方式或途径，如改用缓释剂、增加给药次数、持续静脉灌注、持续肠道给药(经皮胃造口术植入十二指肠或空肠管，外接一个微泵，灌注卡比多巴／左旋多巴：5／Z0 mg／ml胶体混悬液)；②选用半衰期较长的DA受体激动剂；③ 静脉或皮下注射阿朴吗啡；④ 儿茶酚胺一氧位一甲基转移酶抑制剂(COMTI)的应用：COMT是左旋多巴的降解酶，抑制其活性可使左旋多巴的血浆浓度稳定、生物利用度和作用时间增加，并促进左旋多巴通过血脑屏障，避免峰值浓度的产生所引起的症状波动。目前，COMTI是实现CDS最理想的药物，已上市的药物有恩他卡朋(商品名为珂丹)，可显著增加“开”的时间并减少“关”的时间，它应和复方左旋多巴同时服用 ，单独使用无效。每次服用左旋多巴／多巴脱羧酶抑制剂给予恩他卡朋100／200 mg，最大剂量为2000 mg／d。

1．4 其它药物进展随着对PD病理生理研究的深入，许多非经典的与多巴胺途径有关的机制被阐明，一些其他类型的药物研究也受到重视。

1．4．1 腺苷A2A受体拮抗剂 腺苷A2A受体能介导腺苷在人体许多组织中的调节作用，在纹状体中表达水平很高。许多证据表明，腺苷A2A受体拮抗剂可降低纹状体一苍白球的间接通路的活性，减轻PD的症状。Istradefylline是一种新的A2A受体拮抗剂，能明显缩短关期，延长开期，且耐受性和安全性良好。它可单纯用于治疗早期PD症状，也可治疗PD患者的精神症状，如焦虑、抑郁等，还能逆转抗精神病药物引起的木僵。其副作用有异动症、头晕和恶心ll 。

1．4．2 钠通道抑制剂 沙芬酰胺(safinamide)是一种电压敏感的钠通道和钙通道阻断剂、谷氨酸释放的抑制剂、选择性MAO-BI以及多巴胺和去甲肾上腺素的摄取抑制剂。它能选择性影响放电不正常的神经元而不改变正常神经元的活动。Ⅱ期临床研究表明，它与多巴胺受体激动剂联用可明显减轻PD的运动症状，如震颤、运动困难等。现已在欧洲进入Ⅲ期临床试验l1 。

1．4．3 肾上腺素受体拮抗剂 研究发现，阻断突触前2一肾上腺素受体能有效减少运动障碍，包括左旋多巴引起的运动波动和异动症。Fipamezole是一种新的非选择性2一肾上腺素受体拮抗剂，对人所有2一肾上腺素受体都表现出很强的拮抗作用。它可明显改善MPTP所致猴PD模型使用左旋多巴引起的异动症，与左旋多巴

联用的疗效将可比单用左旋多巴提高66 。目前该药已进入Ⅱ期临床研究m 。

1．4．4 中枢烟碱型乙酰胆碱受体激动剂 Altinicline是一种选择性烟碱型乙酰胆碱受体激动剂，可调节脑中多巴胺和乙酰胆碱的水平。它与亚治疗剂量的复方左旋多巴(左旋多巴／苄丝肼)合用能改善MPTP所致的PD模型猴的运动和认知能力。该药正在进行Ⅱ期临床试验 。在晚期PD中，疾病的进展加之多巴胺能药物对多巴胺受体的非生理性脉冲式刺激，导致基底核多种神经递质系统的失调，包括谷氨酸能、5一羟色胺能、肾上腺素能、腺苷A2A受体。新的非多巴胺的药物研究正El益受到重视，如NM—DA 和AMPA拮抗剂、作用5一羟色胺2A受体的药物等。

1．5 新的剂型研究进展罗替戈汀(rotigotine)透皮传递系统(Neupro贴剂)获得FDA批准，用于治疗早期PD症状。罗替戈汀是一种DA 受体激动剂，Neupro贴剂采用硅酮作为基质，使药物透过皮肤(透皮)连续地传递输送，该贴剂每24 h替换1次 。有关卡比多巴一左旋多巴快速释放结合控释制剂的研究也在进行中 。 2 手术治疗

许多中晚期PD患者不可避免地出现药物疗效减退和

严重并发症，通过药物调整也无法解决，此时脑深部电极刺

激(deep brain stimulation，DBS)是治疗PD 的理想选

择D3．1 4~。

DBS是利用脑立体定向手术在脑内一个特殊位置植入电极，通过高频电刺激抑制存在异常电活动的神经元，从而缓解症状 。多个临床中心的研究表明，丘脑底核(STN)的DBS手术不仅可改善PD的所有症状，包括“起步困难”、“步僵”等中线症状，而且能减少左旋多巴的用量，减轻左旋多巴导致的副作用(如异动症、痛性痉挛)。但术后仍要坚持药物治疗，电极刺激的参数要定时调整，两者结合才能取得较好的疗效。手术适应证：患典型的PD；曾对左旋多巴制剂有效；经 系统药物治疗后症状再无法控制或出现运动障碍合并症，调

整药物亦无法改善；没有严重认知和精神障碍以及严重脑萎

缩；确诊后经过左旋多巴治疗至少5年。

3 基因治疗

PD一直是神经系统疾病中进行基因治疗研究的热点之

一。目前，以腺相关病毒(AAV)为载体、以谷氨酸脱羧酶为

靶标，以立体定向局部脑注射为移植途径的基因治疗PD患

者的试验治疗取得了一定的进展。PD由于多巴胺的减少，导致基底核环路异常，抑制性GABA能神经元对丘脑底核的抑制减弱，从而使丘脑底核的兴奋性输出增加。Kaplitt等将促进GABA生成酶—— 谷氨酸脱羧酶(GAD)基因导入AAV，通过立体定向的方法注入丘脑底核，在动物模型(大鼠和猴)实验研究中取得初步成果，于2003年进人人类PD患者的I期临床实验。其I期临床研究结果被公布，在实施基因治疗后的3个月，患者治疗侧明显好转，疗效持续了12个月l2 ，最近，美国两家公司联合宣布，将共同研发PD新型治疗药物CERE一120。CERE-12O是由AAV作为表达载体，表达neurturin(NTN)基因，其产物是一种人体蛋白，能够修复损伤和濒死的多巴胺分泌型神经元l2 。