图2 蛋白质结构中典型的Cation-π作用，由分子模拟软件MOE制作
（a）CheY蛋白（PDB编号：1CHN）中Mg2+和Phe14间的Cation-π作用；（b）电鳐AChE晶体结构（PDB编号：2ACE）中ACh季铵头和Trp84间的Cation-π作用
在Cation-π作用中，阳离子属于情种，可以脚踏两只船，甚至更多！比如，人生长激素受体的晶体结构（PDB编号：3HHR），就存在“芳香环-阳离子-芳香环”相互作用的结构单元（下图3（a））[4]。而在细菌周质配体结合蛋白ProX与配体N,N,N-三甲基甘氨酸（Glycine Betaine，GB）的晶体结构（PDB编号：1R9L）中，GB带正电的季铵头被夹在由三个Trp残基组成的长方形盒子中（图3（b））[5]，存在三个Cation-π相互作用。
更厉害的是，在Aleshin等测定的葡萄糖淀粉酶的晶体结构（PDB编号：1GAI）中[6]，Lys108的阳离子“头”被Trp52、Tyr50、Trp120和Tyr116四个残基的芳香侧链包围，形成了四个Cation-π相互作用（图4）。
图3 蛋白质结构中典型的单个阳离子与多个芳环作用的结构
（a）人生长激素受体胞外结构域中的Cation-π作用；（b）细菌周质配体结合蛋白ProX的晶体结构中，配体GB与三个Trp残基间的Cation-π作用
图4 葡糖淀粉酶的晶体结构中的Cation-π作用位点，由分子模拟软件MOE制作
另一方面，Cation-π相互作用的芳香性体系包括：苯及其衍生物、各种芳香性氨基酸残基和核酸残基以及重要活性化合物（如药物）分子中的芳香环等体系。
虽然Cation-π相互作用不像氢键那么普遍，但其作用强度在某些情况下与传统的氢键强度相当，甚至更强。举个例子，1,3,5,7环辛四烯（COT）这个结构，它本身具有8个π电子，不具有芳香性，但有实验[9]报道，COT从Ba获得了两个电子后，与Ba2+形成平面结构，从而以这种神奇的方式具有了芳香性！
图 5 Ca、Sr、Ba和COT化合反应示意图
在小编的循循善诱下，大伙儿是否都弄明白了Cation-π相互作用是什么。那么，问题就来了，在药物设计、蛋白设计，甚至核酸设计中，我们应该如何保持有利的Cation-π相互作用，让结构更加稳定呢？这得来说说Cation-π相互作用的几何性质及影响相互作用的因素了。
Sherrill等曾深入研究过Cation-π作用的几何特征，认为Cation-π作用的强弱与距离成反比，且阳离子在芳香环体系上方的角度决定这种相互作用的强度[11]。如下图，计算表明当阳离子处在芳环平面垂直线上且合适的距离（θ和φ为0）时，Cation-π相互作用强度最大。
图 6 Cation-π作用的几何特征及结合能计算
另一方面，芳环取代基的电性也能影响Cation-π间的相互吸引强度，吸电子基团（如-CN）会减弱Cation-π相互作用强度，而富电子基团（如-NH2）的取代则会增强Cation-π的结合。
图7 苯环吸电子基取代和富电子基取代与Na+形成的Cation-π作用结合能（kcal/mol）
同样的，在阳离子端，影响阳离子正电性的取代也直接导致Cation-π相互作用强度的改变，从而改变构象，如在factor Xa抑制剂的研究中[12]，骨架正电头部铵基团每取代一个甲基，就提高了其与周围Phe/Trp芳香侧链形成的Cation-π作用强度，进而影响到活性的提高。
图 8 Factor Xa 抑制剂骨架与S4口袋中残基侧链形成Cation-π相互作用（PDB编号：2BOK）
这种Cation-π相互作用在配体-蛋白相互作用体系可能还有稍微复杂些的表现形式，比如烷基铵离子和芳香环之间的关系。电负性极强的铵基可以使得连接的碳带有局部的正电荷，从而通过带局部正电荷的碳和芳香环相互作用。例如卡巴胆碱和尼古丁就通过几对这种N-Me基团和乙酰胆碱结合蛋白上的Trp、Tyr侧链形成Cation-π相互作用。还有已上市的乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐（Donepezil）通过和叔铵连接的碳与Phe形成Cation-π相互作用（如图9）.
图 9 a）卡巴胆碱和尼古丁与乙酰胆碱结合蛋白的Cation-π相互作用（PDB Code：1uw6, 1iv6）b）多奈哌齐和乙酰胆碱酯酶复合物（PDB Code： 1eve）
如此说来，不管是分析蛋白内部的相互作用还是小分子药物设计，都不能忽略Cation-π作用。
其实分子间作用力的类型比较多，比如一些经典的被大家研究得很深入的氢键、离子键等相互作用，还有一些大家不甚了解甚至还有些争议的相互作用类型比如之前小编和大家详细聊过的dipolar-dipolar interaction等等。而且，某些体系下面这些相互作用起到了决定性的作用！因此了解各种类型的相互做到心中有数，对于药物设计专家来说十分重要。相信很多同学们都有非常强烈的求知欲想要系统的学习这些药物化学家必备的知识。因此，克里克学院联合上海康昱盛信息科技特地为同学们组织了一场专门针对药物化学家的CADD培训班，深入浅出的为大家阐述各种分子间的作用力以及在药物设计中应用，还邀请到了资深药物设计专家张志远教授为大家传授实战经验，希望了解的同学们千万不要错过哦！点击下面的链接，了解更多详情。
>>如何玩转CADD？给药物化学家的课程大餐新鲜出炉！
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图2 蛋白质结构中典型的Cation-π作用，由分子模拟软件MOE制作
（a）CheY蛋白（PDB编号：1CHN）中Mg2+和Phe14间的Cation-π作用；（b）电鳐AChE晶体结构（PDB编号：2ACE）中ACh季铵头和Trp84间的Cation-π作用
在Cation-π作用中，阳离子属于情种，可以脚踏两只船，甚至更多！比如，人生长激素受体的晶体结构（PDB编号：3HHR），就存在“芳香环-阳离子-芳香环”相互作用的结构单元（下图3（a））[4]。而在细菌周质配体结合蛋白ProX与配体N,N,N-三甲基甘氨酸（Glycine Betaine，GB）的晶体结构（PDB编号：1R9L）中，GB带正电的季铵头被夹在由三个Trp残基组成的长方形盒子中（图3（b））[5]，存在三个Cation-π相互作用。
更厉害的是，在Aleshin等测定的葡萄糖淀粉酶的晶体结构（PDB编号：1GAI）中[6]，Lys108的阳离子“头”被Trp52、Tyr50、Trp120和Tyr116四个残基的芳香侧链包围，形成了四个Cation-π相互作用（图4）。
图3 蛋白质结构中典型的单个阳离子与多个芳环作用的结构
（a）人生长激素受体胞外结构域中的Cation-π作用；（b）细菌周质配体结合蛋白ProX的晶体结构中，配体GB与三个Trp残基间的Cation-π作用
图4 葡糖淀粉酶的晶体结构中的Cation-π作用位点，由分子模拟软件MOE制作
另一方面，Cation-π相互作用的芳香性体系包括：苯及其衍生物、各种芳香性氨基酸残基和核酸残基以及重要活性化合物（如药物）分子中的芳香环等体系。
虽然Cation-π相互作用不像氢键那么普遍，但其作用强度在某些情况下与传统的氢键强度相当，甚至更强。举个例子，1,3,5,7环辛四烯（COT）这个结构，它本身具有8个π电子，不具有芳香性，但有实验[9]报道，COT从Ba获得了两个电子后，与Ba2+形成平面结构，从而以这种神奇的方式具有了芳香性！
图 5 Ca、Sr、Ba和COT化合反应示意图
在小编的循循善诱下，大伙儿是否都弄明白了Cation-π相互作用是什么。那么，问题就来了，在药物设计、蛋白设计，甚至核酸设计中，我们应该如何保持有利的Cation-π相互作用，让结构更加稳定呢？这得来说说Cation-π相互作用的几何性质及影响相互作用的因素了。
Sherrill等曾深入研究过Cation-π作用的几何特征，认为Cation-π作用的强弱与距离成反比，且阳离子在芳香环体系上方的角度决定这种相互作用的强度[11]。如下图，计算表明当阳离子处在芳环平面垂直线上且合适的距离（θ和φ为0）时，Cation-π相互作用强度最大。
图 6 Cation-π作用的几何特征及结合能计算
另一方面，芳环取代基的电性也能影响Cation-π间的相互吸引强度，吸电子基团（如-CN）会减弱Cation-π相互作用强度，而富电子基团（如-NH2）的取代则会增强Cation-π的结合。
图7 苯环吸电子基取代和富电子基取代与Na+形成的Cation-π作用结合能（kcal/mol）
同样的，在阳离子端，影响阳离子正电性的取代也直接导致Cation-π相互作用强度的改变，从而改变构象，如在factor Xa抑制剂的研究中[12]，骨架正电头部铵基团每取代一个甲基，就提高了其与周围Phe/Trp芳香侧链形成的Cation-π作用强度，进而影响到活性的提高。
图 8 Factor Xa 抑制剂骨架与S4口袋中残基侧链形成Cation-π相互作用（PDB编号：2BOK）
这种Cation-π相互作用在配体-蛋白相互作用体系可能还有稍微复杂些的表现形式，比如烷基铵离子和芳香环之间的关系。电负性极强的铵基可以使得连接的碳带有局部的正电荷，从而通过带局部正电荷的碳和芳香环相互作用。例如卡巴胆碱和尼古丁就通过几对这种N-Me基团和乙酰胆碱结合蛋白上的Trp、Tyr侧链形成Cation-π相互作用。还有已上市的乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐（Donepezil）通过和叔铵连接的碳与Phe形成Cation-π相互作用（如图9）.
图 9 a）卡巴胆碱和尼古丁与乙酰胆碱结合蛋白的Cation-π相互作用（PDB Code：1uw6, 1iv6）b）多奈哌齐和乙酰胆碱酯酶复合物（PDB Code： 1eve）
如此说来，不管是分析蛋白内部的相互作用还是小分子药物设计，都不能忽略Cation-π作用。
其实分子间作用力的类型比较多，比如一些经典的被大家研究得很深入的氢键、离子键等相互作用，还有一些大家不甚了解甚至还有些争议的相互作用类型比如之前小编和大家详细聊过的dipolar-dipolar interaction等等。而且，某些体系下面这些相互作用起到了决定性的作用！因此了解各种类型的相互做到心中有数，对于药物设计专家来说十分重要。相信很多同学们都有非常强烈的求知欲想要系统的学习这些药物化学家必备的知识。因此，克里克学院联合上海康昱盛信息科技特地为同学们组织了一场专门针对药物化学家的CADD培训班，深入浅出的为大家阐述各种分子间的作用力以及在药物设计中应用，还邀请到了资深药物设计专家张志远教授为大家传授实战经验，希望了解的同学们千万不要错过哦！点击下面的链接，了解更多详情。
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