现代中西医结合杂志ＭｏｃｌｃｒｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＩｎｔｅｇｒａｔｅｄＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌｃｈｉｎｃｓｃａｎｄｗｅｓｔｅｒｎＭｅｄｉｃｉｎｅ２００９Ｄｅｃ，１８（３４）
综ｊ述
帕金森病发病机制的研究
关
婷１，鲍远程１，余元勋２，方长水１，陈丽娟１
（１．安徽中医学院第一附属医院，安徽合肥２３００３１；２．安徽医学高等专科学校省遗传中心，安徽舍肥２３００６１）
【关键词］
帕金森病；发病机制；线粒体；氧化应激；蛋白水解应激；免疫；遗传学
Ｒ７４２．５
［中图分类号］【文献标识码］Ａ［文章编号］１００８—８８４９（２００９）３４—４３００—０３
帕会森病（ＰＤ）也称震颤麻痹，是中老年人常她的中枢神
经系统变性疾病，南缓慢发牛的选择性巾脑黑质多巴胺能神经元丧失和纹状体多巴胺含量显著减少，导敛锥体外系的一
化心激时，突变更容易发生。研究发现，ＰＤ患者黑质部位的
ｍｔＤＮＡ４９７７碱基对的缺失率是正常人的１６倍，ＰＤ患者基底
神经节ｍｔＤＮＡ的突变率明显高于正常人；参与编码ＣｏｍｐＩｅｘＩ基因的多态性也与ＰＤ的易感性有关。ＣｏｍｐＩｅｘｌ功能缺
系列症状，以静止性震颤、运动迟缓、肌强直、姿势步态异常为主要特征。ＰＤ主要病变是含色素神经元变性、缺失，以黑质致密部神经元最最著。镜下可见神经细胞减少，黑质细胞黑色素消失，黑色素颗粒游离散布于组织和巨噬细胞内，伴不同程度神经胶质增生。正常人黑质细胞随年龄增长而减少，出现ＰＤ症状时Ｉ）Ａ神经元丢失常在５０％以上，蓝斑、中缝核、迷走神经背核、苍白球、壳核、尾状核及丘脑底核等也ⅡＪ！也轻度病变。残留神经元胞浆中出现嗜酸性包涵体一Ｌｅｗｙ小体是本病重要的病理特点【ｌＪ。对Ｌｃｗｙ小体的免疫组化分析发现其主要成分足ｎ一突触核蛋白，神经丝蛋白和泛素，另外还有一些细胞骨架蛋白、应激蛋白、酶等蛋白质成分和脂质等非蛋白质成分【２ｊ。本病病凶迄今末明，故义称特发性ＰＤ；某些中枢神经系统变性疾病伴ＰＤ症状者又称症状性ＰＤ，如进行性核上性麻痹（ＰＳＰ）、纹状体黑质变性（ＳＮｒ））、橄榄脑桥小脑萎缩（０ＰＣＡ）等；很多病因可以产生类ＰＤ临床症状，临床上称帕金森综合征，如感染、药物（多巴受体阻滞剂等）、毒物（ＭＰＴＰ、ＣＯ、锰等）、血管疾病（多发性脑梗死）及腕外伤等。本病发病机制卜分复杂，可能与以下因素有关。１线粒体功能缺陷
脑对能量供给的改变非常敏感。ｍｔＤＮＡ的突变町影响其所编码的线粒体呼吸链复合物的功能，使线粒体能量产出
降低，最终影响脑的功能【３］。尸枪表明：Ｉ，Ｄ患者的黑质和血小板线粒体复合物Ｉ活性降低。实验．征实ＰＤ病变的ＭＰＴＰ
陷可使Ｒ（）ｓ增加，造成胞内蛋白质、脂质、ＤＮＡ的氧化损伤
和断裂［５］。线粒体也是细胞凋亡的“主开关”，当其通透性转
变孔歼放时，可释放细胞色素Ｃ、凋亡诱导因子、Ｃａ２＋以及膜
间隙中的胱冬肽酶原等凋亡因子，激活胱冬肽酶，水解核染色质，或作用于其他（：ａ２＋依赖性蛋白，使细胞整体结构破坏、功
能紊乱，最终产生凋亡小体而凋亡。
２
氧化应激
当细胞产生的活性氧（ＲｏＳ）的水平超过生理需要时，可
通过对ＤＮＡ、蛋白质和脂质的氧化降解，影响细胞结构及功
能【６Ｊ。氧化应激是氧化和抗氧化间失衡的结果。氧化应激可
涉及许多疾病，如动脉硬化症、糖屎病、癌症及神经疾病等【‘７１。
尸检表明ＰＤ中存在着氧化应激。黑质区多巴胺神经元自身的高水平氧化代谢使其对ＲｏＳ更敏感。ＰＤ患者黑质Ⅸ脂质
过氧化产物丙二醛和过氧化脂质的浓度高于正常１０倍之多，间时胞质内ＤＮＡ氧化损伤的标记物８一羟基鸟嘌呤和蛋白
质过氧化损伤水平也明显增加【８１；这说明ＰＤ的发病与ＲＯＳ
介导的氧化损伤密切相关。氧化应激足黑质多巴胺能神经元选择性损伤的重要因素，它能启动环境因素诱发ＰＤ，同时可在细胞其他因素参与下得以不断加强。
３蛋白水解应激
蛋白水解应激足指细胞内受损蛋白不断增多，而清除受
损蛋白的泛素蛋白酶体（ＵＰＳ）蛋白降解系统功能减退，致使异常蛋白发生聚集…。ＰＤ是一种蛋白降解障碍性疾病，ａ—ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ（ＡＳ）的异常聚集和降解障碍与ＰＤ的发生密切相关；
突变ＡＳ过度积聚可导致ｕＰｓ降解障碍，并对细胞产生毒性【１０Ｊ。Ｐａｒｋｉｎ、ｕ（：Ｈ—Ｌ１基因突变也可导致变异蛋白的积聚
神经毒机制，是由ＭＰＰ＋抑制了黑质细胞呼吸链复合物Ｉ的活性，使ＡＴＰ合成障碍，细胞变性死亡。Ｒｏｇａｅｖ等Ｌ４Ｊ将成神经细胞瘤细胞株ｍｔＤＮＡ去除，然后将它们分别与ＰＤ患者细
胞融合，结果含有ＰＤ患者突变ｍｔＤＮＡ的杂交细胞线粒体复
合物Ｉ活性较正常人降低２０％，氧自由基增多，对ＭＰＰ＋毒性更敏感；异常的ｍｔＤＮＡ可引起ＰＤ患者黑质线粒体复合物
Ｉ活性下降，町能参与ＰＤ发病机制。
和降解受阻。Ｋｒｕｇｅｒ等…】在研究１９２例散发性ＰＤ患者和７个家族性ＰＤ患者时，发现４例患者的Ｐａｒｋｉｎ基因３号外显子有突变。Ｐａｒｋｉｎ蛋白是一种ｂ泛素蛋白酶，Ｐａｒｋｉｎ突变可
使降解受阻、细胞内蛋白积聚；ｕ（：Ｈ—Ｌ１是泛素化蛋白的裂解酶，ＵＣＨ—Ｌｌ突变可使ｕＰｓ降解力下降。
ｍｔＤＮＡ呈裸露状态。没有蛋白保护，缺乏修复系统，易于
发生突变，其突变频率为ｎＤＮＡ的１０～２０倍；黑质细胞红氧
万方数据
现代中西医结合杂志Ｍ０ｄｅｍＪｏｕｍａｌｏｆＩｎｔｅｇｒａｔｅｄＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌｃｈｉｎｅｓｅａｎｄｗｃｓｔｅｍＭｅｄｉｄｎｅ２００９Ｄｅｃ，１８（３４）
・４３０ｌ・
ＡＳ由１４０个氨基酸组成，与神经元的发育、重甥、多巴胺合成、突触小泡转运和信号转导等有关【１卜１２】。在脑部，ＡＳ主要集中于皮质、海马和黑质３个区域。ＰＤ中野生型和突变型ＡＳ的积聚均通过ＵＰＳ降解。ＵＰＳ是非溶酶体降解蛋白途径，它降解细胞内突变的、氧化损伤的、定位错误的、错误折叠的、有害的蛋白质，参与调节细胞周期、凋亡、ＤＮＡ损伤修复等【ｌ３。。ＵＰＳ功能障碍在ＰＤ发病机制中起重要作用，而且可与氧化应激、线粒体功能障碍等因素协同作用。氧化应激可导致细胞内异常蛋白增加，超出ＵＰＳ降解能力；线粒体功能障碍口Ｊ使ＵＰＳ降解所需的能量供应不足；ＵＰＳ自身功能障碍可引起细胞内蛋白降解障碍、聚集，可导致胞浆内路易小体形成及多巴胺神经元变性死亡【Ｈ
１５】。
４免疫异常
ＰＤ的发病机制涉及免疫异常的观点最早由Ａｂｒａｍｓｋｙ等于１９７８年提出。近年已证实ＰＤ患者体内存在自身抗体，特别是抗ＤＡ能神经元抗体。ＰＤ患者的脑脊液中含有对多巴胺（ＤＡ）能神经元具有毒性作用的ｌｇＧ。汪锡金等【１６】在大鼠胎脑神经元一胶质细胞混合培养体系中加入ＰＤ患者血清ｌｇＧ和补体后，发现酪氨酸羟化酶阳性ＤＡ能细胞数明显减
少，且ＰＤ抗ＤＡ
Ｉ蚰和补体对ＤＡ能神经元的毒性作用呈剂
量依赖性，作用位点为黑质膜蛋白，机制可能与崩解的神经元释放抗原有关；抗原递呈细胞可能是小胶质细胞¨引。小胶质细胞的激活可促进ＲｏＳ和毒性细胞因子的释放，引起氧化应激和线粒体功能障碍，加重神经元的损伤。ＰＤ患者存在的中枢和外周免疫异常是原发还是继发尚待进一步研究。ＰＤ患者外周血中也存在免疫异常，如Ｔ淋巴细胞亚群的改变、ＮＫ细胞活性异常等，可能是一种继发的非特异性免疫功能紊乱。
热休克蛋白（ＨＳＰ）是生物机体在热环境中以及其他物理、化学、生物应激以及机体内环境变化下合成的蛋白质，其主要生物学功能是帮助蛋白质恢复正常折叠、定位、复性及降
解。已证实ＰＤ患者ＣｓＦ中抗ＤＡＩｇＧ可促使ＨＳＰ特别是
ＨＳＰ７０免疫活性升高。Ｌｅｗｙ小体主要由神经纤维蛋白组成，可被抗泛素的酶标抗体深染，而泛素即属于ＨＳＰ超家族。
有研究报道流感Ａ病毒的感染町导致路易小体的形成
和后期黑质神经元的死亡Ｉｌ８｜。ＰＤ患者血清中抗单纯疱疹病毒（ＨｓＶ）、星型诺卡菌、百日咳杆菌抗体的效价比对照组高，
感染的神经毒性町能和会球范围内的ＰＤ都自．联系。５细胞凋亡
最近研究表明细胞凋亡可能在ＰＤ的黑质多巴胺能神经元死亡中起重要的作用。中脑黑质多巴胺神经元的变性死亡
是多种因素作用的结果。每个因素都叮能成为启动因子，并诱发其他因素的损害机制。ＤＡ通过单胺氧化酶催化氧化脱胺代谢，所产生的过氧化氢能被抗氧化系统清除掉。但在氧化应激时，ＤＡ代谢途径可产生大量的过氧化氖和氧自由基，在黑质部位Ｆｅ２＋的催化下，氧自由基可进一步形成毒性更大的羟自由基，而此时黑质线粒体呼吸链复合物Ｉ活性下降、抗氧化物特别是谷胱什肽水平下降，无法清除氧自由基。因此，
万方数据
氧自由摹可通过氧化神经膜类脂破坏ＤＡ神经元膜功能或直接破坏ＤＮＡ，最终导致神经元变性、凋亡。在细胞凋亡中，线粒体起着中心调控作用［１９ｌ。线粒体具有氧化磷酸化、传递电子、贮存Ｃａ２＋、能量代谢等蕈要的生理作用，也能使Ｃａｓｐａｓｅ激活因子释放，诱导调亡因子，使电子传递链改变，发生线粒体膜通透性转换，可使线粒体膜电位丧失，细胞内氧化还原状
态改变，Ｂｃｌ＿２产生增加并可促进调亡。ＰＤ患者多存在线粒
体损伤，可致氧自由基产生增加，导致细胞凋亡敏感。过度的内质网应激诱发的细胞凋亡，可作为一种新的凋亡信号转导通路与许多神经变性疾病包括ＰＤ相关【２引。６遗传因素
ＰＤ约ｌＯ％有家族史，孪生子的同患率明显增高，呈不完全外显的常染色体显性或隐性遗传，其余为散发性ＰＤ。遗传易感性的实质可能是基因表达异常所致的特异去毒途径缺陷，造成黑质ＤＡ能神经元变性和凋亡。表现为ＤＮＡ降解、核浓缩和凋亡小体的形成。与基因相关的遗传位点见表
ｌ【２ｌ一２２Ｊ。
表ｌＰＤ相关基因的遗传位点
综上所述，ＰＤ的发病机制和过程十分复杂，迄今为止仍然没有一种学说可以全面阐明其发病机制。遗传因素是其发病的内因，环境及毒素足诱发外因，内外因共同作用启动了氧化应激、线粒体功能障碍、免疫异常、蛋白水解应激等，最终可导致ＤＡ细胞的Ｌｅｗｙ小体形成及ＤＡ神经元的凋亡和ＰＤ的发生。随着科学的发展以及人们对疾病研究的深入，希望可以尽快认清ＰＤ的发病机制，为ＰＤ的治疗提供科学的指导和开辟新的思路。
［
参
考文
献
】
［１］王维治．神经病学［Ｍ］．北京：人民卫生出版社，２００６：１０９５［２］陈生弟．帕金森病［Ｍ］．北京：人民卫生出版社，２００６：１２
・４３０２・
现代中两医结合杂志Ｍ（）（１ｅｒｎＪｏｕｍａｌｏｆＩｎｔｅｇｒａｔｅｄＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅａｎｄｗｅｓｔｅｍＭｅｄｉｃｉｎｅ２００９Ｄｅｃ，１８（３４）
［３］ＹｏｋｏｔａＴ，ｓｕｇａｗａｒａＫ，ＩｔｏＫ，ｅｔａ１．Ｉ）【）ｗｎｒｅｇｕｌａｔ；（）ｎ（）ｆＤＪ—ｌ
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Ｔ．ＧｅｎｅｔｉｃｓｏｆＰａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ
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１８：１０６—１０８ｒ０Ｒｘ，２００４，１（２）：２３５—２４２
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［１２］ＰｏｌｙｍｅｒｏｐｏｕｌｏｓＭＨ，Ｌａｖｅｄａｎ
ａ１．Ｍｕｔａｔｉｏｎｉｎｔｈｅａｌ—
［收稿日期】２００９一０５一０５
中医药防治肺动脉高压的研究进展
史万祥１，李秀勇２
（１．天津市宁河县卫生干部进修学校，天津３０１５００；２．泰达国际心血管病医院，天津３００４５７）
［关键词］
中医药；肺动脉高压
Ｒ５４３
［中图分类号］［文献标识码］Ａ［文章编号】１００８—８８４９（２００９）３４—４３０２—０５
肺动脉高压（ＰＡＨ）是以肺血管重建为主要病理改变的肺血管增生性疾病，美国胸科医师学会（ＡＣＣＰ）发布的有关ＰＡＨ诊断和治疗的循证医学临床实践最新指南中将其定义为平均肺动脉压≥２５ｍｍＨｇ（１
ｍｍＨｇ＝０．１３３
肺动脉病如ＰＰＨ、胶原血管病性重症肺动脉高压、门脉高压、ＨＩＶ相关重症肺动脉高压主要表现为内皮细胞明显增生，ＰＰＨ患者多数丛样病变及向心性内皮细胞为单克隆细胞系，而继发性肺动脉高压患者相应病变部位无一呈单克隆方式生
长。近年有人推测ＰＰＨ实际上是肺动脉内皮细胞瘤，与原癌
ｋＰａ）、毛细血管
压或左房压≤１５ｍｍＨｇ。ＰＡＨ分为原发性（ＰＰＨ）和继发性（ＳＰＨ）２种，生存期２～５ａ，早期诊断和治疗干预是改善患者预后的重要措施，笔者就近年来肺动脉高压发病机制和中医药防治肺动脉高压治疗进展综述如下。
ｌ
基因有关。丛样病变部位内皮细胞细胞核大、体积大，形成一
个球形结构…，呈现内皮素、５一脂质氧合酶（５一Ｌｏ）、５一脂
质氧合酶活化蛋白（ＦＬＡＰ）、血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）异常表达及前列腺素合成酶表达减少。
１．２细胞钾通道与ＰＰＨ最近发现ＰＰＨ患者肺动脉平滑肌细胞处于相对去极化状态，而且具有较高的细胞内钙水平【２Ｊ，电压依赖的钾通道阻滞剂不能提高ＰＰＨ患者平滑肌细胞内
ＰＰＨ的病因与发病机制
ＰＰＨ细胞学重症肺动脉高压可以依据参与血管霞塑
１．１
的主要细胞类型进行组织学划分。慢性低氧介导的血管重塑
表现为血管平滑肌细胞肥厚和增生。相反，各种类型致丛性
万方数据
现代中西医结合杂志ＭｏｃｌｃｒｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＩｎｔｅｇｒａｔｅｄＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌｃｈｉｎｃｓｃａｎｄｗｅｓｔｅｒｎＭｅｄｉｃｉｎｅ２００９Ｄｅｃ，１８（３４）
综ｊ述
帕金森病发病机制的研究
关
婷１，鲍远程１，余元勋２，方长水１，陈丽娟１
（１．安徽中医学院第一附属医院，安徽合肥２３００３１；２．安徽医学高等专科学校省遗传中心，安徽舍肥２３００６１）
【关键词］
帕金森病；发病机制；线粒体；氧化应激；蛋白水解应激；免疫；遗传学
Ｒ７４２．５
［中图分类号］【文献标识码］Ａ［文章编号］１００８—８８４９（２００９）３４—４３００—０３
帕会森病（ＰＤ）也称震颤麻痹，是中老年人常她的中枢神
经系统变性疾病，南缓慢发牛的选择性巾脑黑质多巴胺能神经元丧失和纹状体多巴胺含量显著减少，导敛锥体外系的一
化心激时，突变更容易发生。研究发现，ＰＤ患者黑质部位的
ｍｔＤＮＡ４９７７碱基对的缺失率是正常人的１６倍，ＰＤ患者基底
神经节ｍｔＤＮＡ的突变率明显高于正常人；参与编码ＣｏｍｐＩｅｘＩ基因的多态性也与ＰＤ的易感性有关。ＣｏｍｐＩｅｘｌ功能缺
系列症状，以静止性震颤、运动迟缓、肌强直、姿势步态异常为主要特征。ＰＤ主要病变是含色素神经元变性、缺失，以黑质致密部神经元最最著。镜下可见神经细胞减少，黑质细胞黑色素消失，黑色素颗粒游离散布于组织和巨噬细胞内，伴不同程度神经胶质增生。正常人黑质细胞随年龄增长而减少，出现ＰＤ症状时Ｉ）Ａ神经元丢失常在５０％以上，蓝斑、中缝核、迷走神经背核、苍白球、壳核、尾状核及丘脑底核等也ⅡＪ！也轻度病变。残留神经元胞浆中出现嗜酸性包涵体一Ｌｅｗｙ小体是本病重要的病理特点【ｌＪ。对Ｌｃｗｙ小体的免疫组化分析发现其主要成分足ｎ一突触核蛋白，神经丝蛋白和泛素，另外还有一些细胞骨架蛋白、应激蛋白、酶等蛋白质成分和脂质等非蛋白质成分【２ｊ。本病病凶迄今末明，故义称特发性ＰＤ；某些中枢神经系统变性疾病伴ＰＤ症状者又称症状性ＰＤ，如进行性核上性麻痹（ＰＳＰ）、纹状体黑质变性（ＳＮｒ））、橄榄脑桥小脑萎缩（０ＰＣＡ）等；很多病因可以产生类ＰＤ临床症状，临床上称帕金森综合征，如感染、药物（多巴受体阻滞剂等）、毒物（ＭＰＴＰ、ＣＯ、锰等）、血管疾病（多发性脑梗死）及腕外伤等。本病发病机制卜分复杂，可能与以下因素有关。１线粒体功能缺陷
脑对能量供给的改变非常敏感。ｍｔＤＮＡ的突变町影响其所编码的线粒体呼吸链复合物的功能，使线粒体能量产出
降低，最终影响脑的功能【３］。尸枪表明：Ｉ，Ｄ患者的黑质和血小板线粒体复合物Ｉ活性降低。实验．征实ＰＤ病变的ＭＰＴＰ
陷可使Ｒ（）ｓ增加，造成胞内蛋白质、脂质、ＤＮＡ的氧化损伤
和断裂［５］。线粒体也是细胞凋亡的“主开关”，当其通透性转
变孔歼放时，可释放细胞色素Ｃ、凋亡诱导因子、Ｃａ２＋以及膜
间隙中的胱冬肽酶原等凋亡因子，激活胱冬肽酶，水解核染色质，或作用于其他（：ａ２＋依赖性蛋白，使细胞整体结构破坏、功
能紊乱，最终产生凋亡小体而凋亡。
２
氧化应激
当细胞产生的活性氧（ＲｏＳ）的水平超过生理需要时，可
通过对ＤＮＡ、蛋白质和脂质的氧化降解，影响细胞结构及功
能【６Ｊ。氧化应激是氧化和抗氧化间失衡的结果。氧化应激可
涉及许多疾病，如动脉硬化症、糖屎病、癌症及神经疾病等【‘７１。
尸检表明ＰＤ中存在着氧化应激。黑质区多巴胺神经元自身的高水平氧化代谢使其对ＲｏＳ更敏感。ＰＤ患者黑质Ⅸ脂质
过氧化产物丙二醛和过氧化脂质的浓度高于正常１０倍之多，间时胞质内ＤＮＡ氧化损伤的标记物８一羟基鸟嘌呤和蛋白
质过氧化损伤水平也明显增加【８１；这说明ＰＤ的发病与ＲＯＳ
介导的氧化损伤密切相关。氧化应激足黑质多巴胺能神经元选择性损伤的重要因素，它能启动环境因素诱发ＰＤ，同时可在细胞其他因素参与下得以不断加强。
３蛋白水解应激
蛋白水解应激足指细胞内受损蛋白不断增多，而清除受
损蛋白的泛素蛋白酶体（ＵＰＳ）蛋白降解系统功能减退，致使异常蛋白发生聚集…。ＰＤ是一种蛋白降解障碍性疾病，ａ—ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ（ＡＳ）的异常聚集和降解障碍与ＰＤ的发生密切相关；
突变ＡＳ过度积聚可导致ｕＰｓ降解障碍，并对细胞产生毒性【１０Ｊ。Ｐａｒｋｉｎ、ｕ（：Ｈ—Ｌ１基因突变也可导致变异蛋白的积聚
神经毒机制，是由ＭＰＰ＋抑制了黑质细胞呼吸链复合物Ｉ的活性，使ＡＴＰ合成障碍，细胞变性死亡。Ｒｏｇａｅｖ等Ｌ４Ｊ将成神经细胞瘤细胞株ｍｔＤＮＡ去除，然后将它们分别与ＰＤ患者细
胞融合，结果含有ＰＤ患者突变ｍｔＤＮＡ的杂交细胞线粒体复
合物Ｉ活性较正常人降低２０％，氧自由基增多，对ＭＰＰ＋毒性更敏感；异常的ｍｔＤＮＡ可引起ＰＤ患者黑质线粒体复合物
Ｉ活性下降，町能参与ＰＤ发病机制。
和降解受阻。Ｋｒｕｇｅｒ等…】在研究１９２例散发性ＰＤ患者和７个家族性ＰＤ患者时，发现４例患者的Ｐａｒｋｉｎ基因３号外显子有突变。Ｐａｒｋｉｎ蛋白是一种ｂ泛素蛋白酶，Ｐａｒｋｉｎ突变可
使降解受阻、细胞内蛋白积聚；ｕ（：Ｈ—Ｌ１是泛素化蛋白的裂解酶，ＵＣＨ—Ｌｌ突变可使ｕＰｓ降解力下降。
ｍｔＤＮＡ呈裸露状态。没有蛋白保护，缺乏修复系统，易于
发生突变，其突变频率为ｎＤＮＡ的１０～２０倍；黑质细胞红氧
万方数据
现代中西医结合杂志Ｍ０ｄｅｍＪｏｕｍａｌｏｆＩｎｔｅｇｒａｔｅｄＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌｃｈｉｎｅｓｅａｎｄｗｃｓｔｅｍＭｅｄｉｄｎｅ２００９Ｄｅｃ，１８（３４）
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ＡＳ由１４０个氨基酸组成，与神经元的发育、重甥、多巴胺合成、突触小泡转运和信号转导等有关【１卜１２】。在脑部，ＡＳ主要集中于皮质、海马和黑质３个区域。ＰＤ中野生型和突变型ＡＳ的积聚均通过ＵＰＳ降解。ＵＰＳ是非溶酶体降解蛋白途径，它降解细胞内突变的、氧化损伤的、定位错误的、错误折叠的、有害的蛋白质，参与调节细胞周期、凋亡、ＤＮＡ损伤修复等【ｌ３。。ＵＰＳ功能障碍在ＰＤ发病机制中起重要作用，而且可与氧化应激、线粒体功能障碍等因素协同作用。氧化应激可导致细胞内异常蛋白增加，超出ＵＰＳ降解能力；线粒体功能障碍口Ｊ使ＵＰＳ降解所需的能量供应不足；ＵＰＳ自身功能障碍可引起细胞内蛋白降解障碍、聚集，可导致胞浆内路易小体形成及多巴胺神经元变性死亡【Ｈ
１５】。
４免疫异常
ＰＤ的发病机制涉及免疫异常的观点最早由Ａｂｒａｍｓｋｙ等于１９７８年提出。近年已证实ＰＤ患者体内存在自身抗体，特别是抗ＤＡ能神经元抗体。ＰＤ患者的脑脊液中含有对多巴胺（ＤＡ）能神经元具有毒性作用的ｌｇＧ。汪锡金等【１６】在大鼠胎脑神经元一胶质细胞混合培养体系中加入ＰＤ患者血清ｌｇＧ和补体后，发现酪氨酸羟化酶阳性ＤＡ能细胞数明显减
少，且ＰＤ抗ＤＡ
Ｉ蚰和补体对ＤＡ能神经元的毒性作用呈剂
量依赖性，作用位点为黑质膜蛋白，机制可能与崩解的神经元释放抗原有关；抗原递呈细胞可能是小胶质细胞¨引。小胶质细胞的激活可促进ＲｏＳ和毒性细胞因子的释放，引起氧化应激和线粒体功能障碍，加重神经元的损伤。ＰＤ患者存在的中枢和外周免疫异常是原发还是继发尚待进一步研究。ＰＤ患者外周血中也存在免疫异常，如Ｔ淋巴细胞亚群的改变、ＮＫ细胞活性异常等，可能是一种继发的非特异性免疫功能紊乱。
热休克蛋白（ＨＳＰ）是生物机体在热环境中以及其他物理、化学、生物应激以及机体内环境变化下合成的蛋白质，其主要生物学功能是帮助蛋白质恢复正常折叠、定位、复性及降
解。已证实ＰＤ患者ＣｓＦ中抗ＤＡＩｇＧ可促使ＨＳＰ特别是
ＨＳＰ７０免疫活性升高。Ｌｅｗｙ小体主要由神经纤维蛋白组成，可被抗泛素的酶标抗体深染，而泛素即属于ＨＳＰ超家族。
有研究报道流感Ａ病毒的感染町导致路易小体的形成
和后期黑质神经元的死亡Ｉｌ８｜。ＰＤ患者血清中抗单纯疱疹病毒（ＨｓＶ）、星型诺卡菌、百日咳杆菌抗体的效价比对照组高，
感染的神经毒性町能和会球范围内的ＰＤ都自．联系。５细胞凋亡
最近研究表明细胞凋亡可能在ＰＤ的黑质多巴胺能神经元死亡中起重要的作用。中脑黑质多巴胺神经元的变性死亡
是多种因素作用的结果。每个因素都叮能成为启动因子，并诱发其他因素的损害机制。ＤＡ通过单胺氧化酶催化氧化脱胺代谢，所产生的过氧化氢能被抗氧化系统清除掉。但在氧化应激时，ＤＡ代谢途径可产生大量的过氧化氖和氧自由基，在黑质部位Ｆｅ２＋的催化下，氧自由基可进一步形成毒性更大的羟自由基，而此时黑质线粒体呼吸链复合物Ｉ活性下降、抗氧化物特别是谷胱什肽水平下降，无法清除氧自由基。因此，
万方数据
氧自由摹可通过氧化神经膜类脂破坏ＤＡ神经元膜功能或直接破坏ＤＮＡ，最终导致神经元变性、凋亡。在细胞凋亡中，线粒体起着中心调控作用［１９ｌ。线粒体具有氧化磷酸化、传递电子、贮存Ｃａ２＋、能量代谢等蕈要的生理作用，也能使Ｃａｓｐａｓｅ激活因子释放，诱导调亡因子，使电子传递链改变，发生线粒体膜通透性转换，可使线粒体膜电位丧失，细胞内氧化还原状
态改变，Ｂｃｌ＿２产生增加并可促进调亡。ＰＤ患者多存在线粒
体损伤，可致氧自由基产生增加，导致细胞凋亡敏感。过度的内质网应激诱发的细胞凋亡，可作为一种新的凋亡信号转导通路与许多神经变性疾病包括ＰＤ相关【２引。６遗传因素
ＰＤ约ｌＯ％有家族史，孪生子的同患率明显增高，呈不完全外显的常染色体显性或隐性遗传，其余为散发性ＰＤ。遗传易感性的实质可能是基因表达异常所致的特异去毒途径缺陷，造成黑质ＤＡ能神经元变性和凋亡。表现为ＤＮＡ降解、核浓缩和凋亡小体的形成。与基因相关的遗传位点见表
ｌ【２ｌ一２２Ｊ。
表ｌＰＤ相关基因的遗传位点
综上所述，ＰＤ的发病机制和过程十分复杂，迄今为止仍然没有一种学说可以全面阐明其发病机制。遗传因素是其发病的内因，环境及毒素足诱发外因，内外因共同作用启动了氧化应激、线粒体功能障碍、免疫异常、蛋白水解应激等，最终可导致ＤＡ细胞的Ｌｅｗｙ小体形成及ＤＡ神经元的凋亡和ＰＤ的发生。随着科学的发展以及人们对疾病研究的深入，希望可以尽快认清ＰＤ的发病机制，为ＰＤ的治疗提供科学的指导和开辟新的思路。
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［收稿日期】２００９一０５一０５
中医药防治肺动脉高压的研究进展
史万祥１，李秀勇２
（１．天津市宁河县卫生干部进修学校，天津３０１５００；２．泰达国际心血管病医院，天津３００４５７）
［关键词］
中医药；肺动脉高压
Ｒ５４３
［中图分类号］［文献标识码］Ａ［文章编号】１００８—８８４９（２００９）３４—４３０２—０５
肺动脉高压（ＰＡＨ）是以肺血管重建为主要病理改变的肺血管增生性疾病，美国胸科医师学会（ＡＣＣＰ）发布的有关ＰＡＨ诊断和治疗的循证医学临床实践最新指南中将其定义为平均肺动脉压≥２５ｍｍＨｇ（１
ｍｍＨｇ＝０．１３３
肺动脉病如ＰＰＨ、胶原血管病性重症肺动脉高压、门脉高压、ＨＩＶ相关重症肺动脉高压主要表现为内皮细胞明显增生，ＰＰＨ患者多数丛样病变及向心性内皮细胞为单克隆细胞系，而继发性肺动脉高压患者相应病变部位无一呈单克隆方式生
长。近年有人推测ＰＰＨ实际上是肺动脉内皮细胞瘤，与原癌
ｋＰａ）、毛细血管
压或左房压≤１５ｍｍＨｇ。ＰＡＨ分为原发性（ＰＰＨ）和继发性（ＳＰＨ）２种，生存期２～５ａ，早期诊断和治疗干预是改善患者预后的重要措施，笔者就近年来肺动脉高压发病机制和中医药防治肺动脉高压治疗进展综述如下。
ｌ
基因有关。丛样病变部位内皮细胞细胞核大、体积大，形成一
个球形结构…，呈现内皮素、５一脂质氧合酶（５一Ｌｏ）、５一脂
质氧合酶活化蛋白（ＦＬＡＰ）、血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）异常表达及前列腺素合成酶表达减少。
１．２细胞钾通道与ＰＰＨ最近发现ＰＰＨ患者肺动脉平滑肌细胞处于相对去极化状态，而且具有较高的细胞内钙水平【２Ｊ，电压依赖的钾通道阻滞剂不能提高ＰＰＨ患者平滑肌细胞内
ＰＰＨ的病因与发病机制
ＰＰＨ细胞学重症肺动脉高压可以依据参与血管霞塑
１．１
的主要细胞类型进行组织学划分。慢性低氧介导的血管重塑
表现为血管平滑肌细胞肥厚和增生。相反，各种类型致丛性
万方数据