系列连载
第一章：初次实验
第二章：众说纷纭
第三章：寻找最早的复制子
转发来源 | 博科园 ID Bky-natural-sciences
第三章：寻找最早的复制子
上世纪60年代之后，针对生命的起源问题，科学家分成了三大阵营。有些人相信生命起步于原始生物细胞的形成；有些人认为最先形成的是新陈代谢系统；还有些人认为基因和复制最为重要，并开始思索最初的复制子（replicator）究竟是什么样的——当时的主流思想认为，复制子由RNA构成。
上世纪60年代，科学家已经有了足够的理由相信RNA是所有生命的起源。具体来说，RNA拥有一些DNA不具备的功能。它是一条单链分子，因此它可以将自己折叠成各种不同的形状。RNA的这一特点和蛋白质很相似。蛋白质也是长链分子，可以组合成各种复杂的结构，只不过由氨基酸、而非核苷酸构成。
这便是蛋白质最神奇的能力的关键所在。有些蛋白质能加速（又称催化）化学反应，它们被称作酶。人类的肠道中就有许多酶，它们能将食物中的复杂分子分解为较为简单的分子（如糖等），以便被细胞吸收。如果没有了酶，你就无法生存。
莱斯利·奥格尔和弗朗西斯·克里克猜测，如果RNA能像蛋白质一样折叠的话，也许RNA也可以形成酶。若真是这样，RNA也许就是最早出现的多功能有机分子，既能像DNA一样存储遗传信息，又能像某些蛋白质一样催化化学反应。
这是一个诱人的想法，但一连十几年，他们都没能找到证据。
▲图为2007年的托马斯·切赫
上世纪80年代初，生物化学家托马斯·切赫（Thomas Cech）与科罗拉多大学波尔多分校的同事们对一种名叫四膜虫（Tetrahymena thermophila）的单细胞生物进行了研究。它的一部分细胞器中含有RNA链。切赫发现，有一部分RNA有时会和其它RNA分离开来，就好像被剪刀剪断了一样。该团队移除了所有可能起作用的酶和其它分子，但RNA依旧如此。就这样，他们发现了第一种RNA酶：一小段可以从原本所属的RNA长链上自行脱离的RNA片段。
切赫于1982年发表了自己的研究结果。一年之后，另一支研究团队发现了第二种RNA酶，取名为核酶（ribozyme）。科学家在短短一年中相继发现了两种RNA酶，说明RNA酶的种类还有很多。一时间，“生命源自于RNA”的理论看上去前景大好。
哈佛大学的沃特·吉尔伯特（Walter Gilbert）本是一名物理学家，但他对分子生物学产生了浓厚的兴趣，并成为了人类基因组测序的最早一批支持者之一。1986年，他在《自然》期刊上发表的一篇论文中提出，生命正是从“RNA世界”中起源的。吉尔伯特认为，在进化的第一阶段，“RNA分子主要起到了催化剂的作用，在一堆核苷酸的混合物中将自己组装了起来”。通过剪切和复制不同的RNA片段，RNA分子逐渐形成了更具实际意义的序列。最终，它们找到了制造蛋白质和蛋白质酶的方法，RNA也逐渐向现代生命形式转化。
RNA世界学说可以很好地解释生命从无到有的演变过程。不需要依赖原始的化学物质混合物自发地形成各种有机分子，无所不能的RNA分子自己便可以包揽全部工作。2000年，RNA世界学说获得了一项重要的证据支持。
▲核糖体可以制造蛋白质
托马斯·施泰茨（Thomas Steitz）用了30年时间，潜心研究活细胞中的分子结构。而在上世纪90年代，他遇到了一项重大挑战：分析核糖体的结构。
每个活细胞中都有核糖体。这个巨大的分子会读取RNA中的信息，然后将氨基酸组合在一起形成蛋白质。你身体的大部分都是由核糖体制造出来的。此前人们认为，RNA只不过是核糖体的一部分而已。但在2000年，施泰茨的研究团队详细地分析了核糖体的结构，发现RNA其实是核糖体中的催化核心。这一点至关重要，因为核糖体对于生命来说具有根本性的意义，并且自古有之。而这样一个关键的细胞器居然以RNA为基础，RNA世界学说就显得更加可信了。
这一发现令RNA世界学说的支持者们大为振奋。施泰茨因此获得了2009年诺贝尔奖。但质疑的呼声也接踵而至。
RNA世界学说从一开始就存在两处疑点。其一，RNA真的能靠一己之力、承担起全部生命功能吗？其二，它真的是在早期的地球上形成的吗？
吉尔伯特提出RNA世界学说至今已经过去了30年，我们仍未找到确凿的证据，证明RNA能够完成理论中声明的那些任务。RNA的确是一种能干的分子，但它也许并没有那么多才多艺。因此我们必须解决一个问题。如果生命源自于RNA分子的话，那么RNA就必须能对自己进行复制，即拥有自我复制的能力。但目前我们还未发现过能够自我复制的RNA或DNA。RNA或DNA的复制过程需要大量酶和其它分子的参与。因此，上世纪80年代末，几名生物学家开始了一次看似疯狂的研究：人工制造出能够自我复制的RNA。
▲图为杰克·绍斯塔克
▲RNA也许并不能承担起催生生命的重任。RNA也许并不能承担起催生生命的重任
哈佛大学医学院的杰克·绍斯塔克（Jack Szostak）便是第一批参与该项目的科学家之一。他对切赫的RNA酶产生了兴趣。“我觉得这项研究很酷，”他说道，“从理论上来说，RNA也许是有可能在自我复制过程中发挥催化作用的。”
1988年，切赫发现了一种RNA酶，可以制造出一条包含10个核苷酸的RNA短链。而绍斯塔克也开始在实验室中试图研发新的RNA酶。他的研究团队生成了各种各样的随机序列，然后对这些序列展开测试，观察哪些具有催化活性。然后将它们分离出来，做出微调，再用它们进行测试。
10轮实验之后，绍斯塔克终于合成了一种RNA酶，能够使反应速度提高到原来的700万倍。他们证明了RNA酶的功能非常强大，但却无法对自身进行复制。这条路终究行不通。
2001年，绍斯塔克之前在麻省理工学院教过的学生戴维·巴特尔（David Bartel）取得了重要进展。他合成了一种名叫R18的RNA酶，可以按照已有模板、向RNA链中加入新的核苷酸。换句话说，这种酶并不是随机地添加核苷酸，而是完成了正确的序列复制。
这虽然算不上自我复制，但也是一次可喜的进步。R18是一条由189个核苷酸构成的长链，可以向另一条RNA链中添加11个核苷酸，占自身长度的6%。理想情况下，只要它多复制几次，就能生成一条和它一样包含189个核苷酸的长链了。
▲DNA在早期地球上的形成过程并不容易
▲图为苏糖核酸（TNA）的分子结构。图为苏糖核酸（TNA）的分子结构
2011年，剑桥分子生物实验室的菲利普·霍利格（Philipp Holliger）做了一次出色的尝试。他的研究团队对R18进行了修改，合成了tC19Z。tC19Z一次可以复制95个核苷酸，占自身长度的48%。虽然这已经远远超出了R18能够复制的长度，但离100%的目标还有一定距离。
加州斯克利普斯研究所的杰拉德·乔伊斯（Gerald Joyce）和特蕾西·林肯（Tracey Lincoln）也开展了这方面的研究。2009年，他们合成了一种能够以间接方式实现自我复制的RNA酶。
这种RNA酶可以将两段RNA片段结合在一起，合成一种新的酶。后者再将另外两段RNA片段结合在一起，形成了第一种酶的复制品。只要原材料充足，这个过程就可以无止境地循环下去。但这些酶只对特定的RNA链起作用。
很多RNA世界学说的怀疑者认为，这一理论的致命之处在于，我们找不到能够自我复制的RNA。这样看来，RNA似乎无法承担生命起源的重任。雪上加霜的是，化学家无法凭空造出RNA。与DNA相比，RNA看似是一种简单的分子，但事实证明，合成RNA是一件极其困难的事情。
问题在于，我们虽然可以分别合成糖和核苷酸的基团，但却无法把它们连接在一起。
到了90年代初，科学家已经意识到了这个问题。很多生物学家因此对RNA世界学说产生了怀疑。也许早期地球上还存在另一种比RNA更简单的分子，能够在早期的原始化学物质混合物中将自己组装起来、并开始自我复制。也许这种分子最先出现，然后才出现了RNA、DNA等等。
1991年，哥本哈根大学的彼得·尼尔森（Peter Nielsen）提出了一种可能的原始复制子。它就像经历了大量改动后的DNA。尼尔森保留了DNA中的碱基（A，T，C，G），并用聚酰胺取代DNA中的糖类作为骨架。他把这种新分子称作聚酰胺核酸，简称PNA，后来又被称作多肽核酸。
人们从未在自然界中发现过PNA的存在，但它的特性与DNA十分相似，PNA链甚至能取代DNA分子中的一条链，碱基配对仍能照常进行。并且就像DNA一样，PNA也能形成双螺旋结构。
史丹利·米勒对此产生了浓厚的兴趣。他本就对RNA世界学说有所怀疑，在他看来，PNA更可能是最早出现的遗传物质，2000年，米勒找到了更加有力的证据。此时他已年逾七旬，身体欠佳，但他仍未放弃研究。他重复了自己当年的经典实验，只不过这一次使用的原料为甲烷、氮气、氨气和水，最终得到了PNA的聚酰胺骨架。这说明早期地球上形成的很可能就是PNA，而不是RNA。而其他化学家也提出了不同形式的核酸。
2000年，阿尔伯特·埃申莫瑟（Albert Eschenmoser）合成了苏糖核酸（简称TNA）。TNA与DNA基本相同，只不过构成骨架的糖类型不同。TNA链也可以构成双螺旋结构，还能与RNA相互复制信息。此外，TNA也能折叠成复杂的形状，甚至可以和蛋白质结合在一起。这说明TNA也许和RNA一样，也能发挥酶的作用。
2005年，埃里克·梅格思（Eric Meggers）合成了乙二醇核酸，也可以形成双螺旋结构。这些核酸的合成者都支持自己的观点、互不相让。但在自然界中，我们从未发现过这些核酸的踪迹。因此，如果原始生命确实采用过这些核酸的话，后来肯定又弃之不用、改用了RNA和DNA。事实有可能是这样，但我们依然缺乏证据。因此，RNA世界学说的支持者们仍处于进退两难的窘境之中。
从另一方面来看，RNA酶确实是存在的，而且在核糖体中占据了核心地位。但人们仍未找到能自我复制的RNA，也想象不出RNA最初是怎样在原始物质混合物中形成的。其它形式的核酸或许能解决后一个问题，但又找不到它们在自然界中存在的依据。
我们只能得出这样的结论：RNA世界学说虽然看上去可信，但并不是全部的真相。
与此同时，自上世纪80年代以来，另一种理论也在逐渐兴起。该理论的支持者认为，生命并非源自于RNA或DNA、或其它遗传物质，而是从演变出了某种能够利用能量的机制开始的。
▲在这样的环境中，生命所需的分子如何才能形成呢？
▲生命需要能量
墨子沙龙
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第三章：寻找最早的复制子
上世纪60年代之后，针对生命的起源问题，科学家分成了三大阵营。有些人相信生命起步于原始生物细胞的形成；有些人认为最先形成的是新陈代谢系统；还有些人认为基因和复制最为重要，并开始思索最初的复制子（replicator）究竟是什么样的——当时的主流思想认为，复制子由RNA构成。
上世纪60年代，科学家已经有了足够的理由相信RNA是所有生命的起源。具体来说，RNA拥有一些DNA不具备的功能。它是一条单链分子，因此它可以将自己折叠成各种不同的形状。RNA的这一特点和蛋白质很相似。蛋白质也是长链分子，可以组合成各种复杂的结构，只不过由氨基酸、而非核苷酸构成。
这便是蛋白质最神奇的能力的关键所在。有些蛋白质能加速（又称催化）化学反应，它们被称作酶。人类的肠道中就有许多酶，它们能将食物中的复杂分子分解为较为简单的分子（如糖等），以便被细胞吸收。如果没有了酶，你就无法生存。
莱斯利·奥格尔和弗朗西斯·克里克猜测，如果RNA能像蛋白质一样折叠的话，也许RNA也可以形成酶。若真是这样，RNA也许就是最早出现的多功能有机分子，既能像DNA一样存储遗传信息，又能像某些蛋白质一样催化化学反应。
这是一个诱人的想法，但一连十几年，他们都没能找到证据。
▲图为2007年的托马斯·切赫
上世纪80年代初，生物化学家托马斯·切赫（Thomas Cech）与科罗拉多大学波尔多分校的同事们对一种名叫四膜虫（Tetrahymena thermophila）的单细胞生物进行了研究。它的一部分细胞器中含有RNA链。切赫发现，有一部分RNA有时会和其它RNA分离开来，就好像被剪刀剪断了一样。该团队移除了所有可能起作用的酶和其它分子，但RNA依旧如此。就这样，他们发现了第一种RNA酶：一小段可以从原本所属的RNA长链上自行脱离的RNA片段。
切赫于1982年发表了自己的研究结果。一年之后，另一支研究团队发现了第二种RNA酶，取名为核酶（ribozyme）。科学家在短短一年中相继发现了两种RNA酶，说明RNA酶的种类还有很多。一时间，“生命源自于RNA”的理论看上去前景大好。
哈佛大学的沃特·吉尔伯特（Walter Gilbert）本是一名物理学家，但他对分子生物学产生了浓厚的兴趣，并成为了人类基因组测序的最早一批支持者之一。1986年，他在《自然》期刊上发表的一篇论文中提出，生命正是从“RNA世界”中起源的。吉尔伯特认为，在进化的第一阶段，“RNA分子主要起到了催化剂的作用，在一堆核苷酸的混合物中将自己组装了起来”。通过剪切和复制不同的RNA片段，RNA分子逐渐形成了更具实际意义的序列。最终，它们找到了制造蛋白质和蛋白质酶的方法，RNA也逐渐向现代生命形式转化。
RNA世界学说可以很好地解释生命从无到有的演变过程。不需要依赖原始的化学物质混合物自发地形成各种有机分子，无所不能的RNA分子自己便可以包揽全部工作。2000年，RNA世界学说获得了一项重要的证据支持。
▲核糖体可以制造蛋白质
托马斯·施泰茨（Thomas Steitz）用了30年时间，潜心研究活细胞中的分子结构。而在上世纪90年代，他遇到了一项重大挑战：分析核糖体的结构。
每个活细胞中都有核糖体。这个巨大的分子会读取RNA中的信息，然后将氨基酸组合在一起形成蛋白质。你身体的大部分都是由核糖体制造出来的。此前人们认为，RNA只不过是核糖体的一部分而已。但在2000年，施泰茨的研究团队详细地分析了核糖体的结构，发现RNA其实是核糖体中的催化核心。这一点至关重要，因为核糖体对于生命来说具有根本性的意义，并且自古有之。而这样一个关键的细胞器居然以RNA为基础，RNA世界学说就显得更加可信了。
这一发现令RNA世界学说的支持者们大为振奋。施泰茨因此获得了2009年诺贝尔奖。但质疑的呼声也接踵而至。
RNA世界学说从一开始就存在两处疑点。其一，RNA真的能靠一己之力、承担起全部生命功能吗？其二，它真的是在早期的地球上形成的吗？
吉尔伯特提出RNA世界学说至今已经过去了30年，我们仍未找到确凿的证据，证明RNA能够完成理论中声明的那些任务。RNA的确是一种能干的分子，但它也许并没有那么多才多艺。因此我们必须解决一个问题。如果生命源自于RNA分子的话，那么RNA就必须能对自己进行复制，即拥有自我复制的能力。但目前我们还未发现过能够自我复制的RNA或DNA。RNA或DNA的复制过程需要大量酶和其它分子的参与。因此，上世纪80年代末，几名生物学家开始了一次看似疯狂的研究：人工制造出能够自我复制的RNA。
▲图为杰克·绍斯塔克
▲RNA也许并不能承担起催生生命的重任。RNA也许并不能承担起催生生命的重任
哈佛大学医学院的杰克·绍斯塔克（Jack Szostak）便是第一批参与该项目的科学家之一。他对切赫的RNA酶产生了兴趣。“我觉得这项研究很酷，”他说道，“从理论上来说，RNA也许是有可能在自我复制过程中发挥催化作用的。”
1988年，切赫发现了一种RNA酶，可以制造出一条包含10个核苷酸的RNA短链。而绍斯塔克也开始在实验室中试图研发新的RNA酶。他的研究团队生成了各种各样的随机序列，然后对这些序列展开测试，观察哪些具有催化活性。然后将它们分离出来，做出微调，再用它们进行测试。
10轮实验之后，绍斯塔克终于合成了一种RNA酶，能够使反应速度提高到原来的700万倍。他们证明了RNA酶的功能非常强大，但却无法对自身进行复制。这条路终究行不通。
2001年，绍斯塔克之前在麻省理工学院教过的学生戴维·巴特尔（David Bartel）取得了重要进展。他合成了一种名叫R18的RNA酶，可以按照已有模板、向RNA链中加入新的核苷酸。换句话说，这种酶并不是随机地添加核苷酸，而是完成了正确的序列复制。
这虽然算不上自我复制，但也是一次可喜的进步。R18是一条由189个核苷酸构成的长链，可以向另一条RNA链中添加11个核苷酸，占自身长度的6%。理想情况下，只要它多复制几次，就能生成一条和它一样包含189个核苷酸的长链了。
▲DNA在早期地球上的形成过程并不容易
▲图为苏糖核酸（TNA）的分子结构。图为苏糖核酸（TNA）的分子结构
2011年，剑桥分子生物实验室的菲利普·霍利格（Philipp Holliger）做了一次出色的尝试。他的研究团队对R18进行了修改，合成了tC19Z。tC19Z一次可以复制95个核苷酸，占自身长度的48%。虽然这已经远远超出了R18能够复制的长度，但离100%的目标还有一定距离。
加州斯克利普斯研究所的杰拉德·乔伊斯（Gerald Joyce）和特蕾西·林肯（Tracey Lincoln）也开展了这方面的研究。2009年，他们合成了一种能够以间接方式实现自我复制的RNA酶。
这种RNA酶可以将两段RNA片段结合在一起，合成一种新的酶。后者再将另外两段RNA片段结合在一起，形成了第一种酶的复制品。只要原材料充足，这个过程就可以无止境地循环下去。但这些酶只对特定的RNA链起作用。
很多RNA世界学说的怀疑者认为，这一理论的致命之处在于，我们找不到能够自我复制的RNA。这样看来，RNA似乎无法承担生命起源的重任。雪上加霜的是，化学家无法凭空造出RNA。与DNA相比，RNA看似是一种简单的分子，但事实证明，合成RNA是一件极其困难的事情。
问题在于，我们虽然可以分别合成糖和核苷酸的基团，但却无法把它们连接在一起。
到了90年代初，科学家已经意识到了这个问题。很多生物学家因此对RNA世界学说产生了怀疑。也许早期地球上还存在另一种比RNA更简单的分子，能够在早期的原始化学物质混合物中将自己组装起来、并开始自我复制。也许这种分子最先出现，然后才出现了RNA、DNA等等。
1991年，哥本哈根大学的彼得·尼尔森（Peter Nielsen）提出了一种可能的原始复制子。它就像经历了大量改动后的DNA。尼尔森保留了DNA中的碱基（A，T，C，G），并用聚酰胺取代DNA中的糖类作为骨架。他把这种新分子称作聚酰胺核酸，简称PNA，后来又被称作多肽核酸。
人们从未在自然界中发现过PNA的存在，但它的特性与DNA十分相似，PNA链甚至能取代DNA分子中的一条链，碱基配对仍能照常进行。并且就像DNA一样，PNA也能形成双螺旋结构。
史丹利·米勒对此产生了浓厚的兴趣。他本就对RNA世界学说有所怀疑，在他看来，PNA更可能是最早出现的遗传物质，2000年，米勒找到了更加有力的证据。此时他已年逾七旬，身体欠佳，但他仍未放弃研究。他重复了自己当年的经典实验，只不过这一次使用的原料为甲烷、氮气、氨气和水，最终得到了PNA的聚酰胺骨架。这说明早期地球上形成的很可能就是PNA，而不是RNA。而其他化学家也提出了不同形式的核酸。
2000年，阿尔伯特·埃申莫瑟（Albert Eschenmoser）合成了苏糖核酸（简称TNA）。TNA与DNA基本相同，只不过构成骨架的糖类型不同。TNA链也可以构成双螺旋结构，还能与RNA相互复制信息。此外，TNA也能折叠成复杂的形状，甚至可以和蛋白质结合在一起。这说明TNA也许和RNA一样，也能发挥酶的作用。
2005年，埃里克·梅格思（Eric Meggers）合成了乙二醇核酸，也可以形成双螺旋结构。这些核酸的合成者都支持自己的观点、互不相让。但在自然界中，我们从未发现过这些核酸的踪迹。因此，如果原始生命确实采用过这些核酸的话，后来肯定又弃之不用、改用了RNA和DNA。事实有可能是这样，但我们依然缺乏证据。因此，RNA世界学说的支持者们仍处于进退两难的窘境之中。
从另一方面来看，RNA酶确实是存在的，而且在核糖体中占据了核心地位。但人们仍未找到能自我复制的RNA，也想象不出RNA最初是怎样在原始物质混合物中形成的。其它形式的核酸或许能解决后一个问题，但又找不到它们在自然界中存在的依据。
我们只能得出这样的结论：RNA世界学说虽然看上去可信，但并不是全部的真相。
与此同时，自上世纪80年代以来，另一种理论也在逐渐兴起。该理论的支持者认为，生命并非源自于RNA或DNA、或其它遗传物质，而是从演变出了某种能够利用能量的机制开始的。
▲在这样的环境中，生命所需的分子如何才能形成呢？
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