中国慢性病预防与控制2010年12月第18卷第6期Chin J Prev Contr Chron Dis ，December 2010，Vol．18，No．6
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文章编号：1004-6194（2010）06-0567-04
【2型糖尿病分子流行病学研究】
2型糖尿病风险评估方法研究进展
郑启文，胡永华，陈大方
摘要：该文从2型糖尿病风险评估建模角度，重点介绍了芬兰、丹麦、泰国、美国、中国目前糖尿病风险评分过程中引遗传因素的作用也不可忽视。入变量的异同。提出未来2型糖尿病风险预测建模不仅需要考虑环境因素，
关键词：糖尿病，2型；风险评估；预测模型中图分类号：R587.1
文献标识码：A
Research Progress in Risk Assessment Tools for Type 2Diabetes Mellitus ZHENG Qi-wen, HU Yong-hua, CHEN Da-fang.
Department of Epidemiology and Statistics, Peking University Health Science Center, Beijing 100191, China
Abstract:From the view of establishing models of risk assessment for type 2diabetes mellitus, this article focused on the differences between each model in the field of variable introduction, which included Finnish model, Danish model, Thailand model, American model and Chinese model. Moreover, the paper puted forward that future models of risk assessment for type 2diabetes mellitus should care about not only environmental factors but also heritable factors as well.
Key words:Diabetes mellitus, type 2; Risk assessment; Prediction model 2型糖尿病的患病率日益增高，已成为继心脑血管疾病、肿瘤之后，第三位威胁人类健康的慢性非传染性疾病，是当前主要的公共卫生问题[1]。大量研究证实，糖尿病的发生与生活方式密切相关，对糖尿病发病的高危人群采取积极的生活方式干预措施可显著减少糖尿病的发生[2]。因此，近年来国外趋向采用糖尿病风险评估工具进行糖尿病发病风险预测，早期找出高危人群，通过健康教育和生活方式改变控制危险因素，从而减少糖尿病的发生。该方法可以节省人力、财力的消耗，同时有助于公众健康教育水平的提高和健康意识的增强，这些优势对于我国卫生资源相对稀缺的现状来说尤为重要[3]。笔者将针对近年来国内外糖尿病风险预测评分方法进行综述。1芬兰糖尿病风险评分法
芬兰风险评分问卷（FINDRISC ）操作简单，价格低廉，无需医务人员的协助，普通人群即可使用进行自我评分预测。它被认为是最具权威性的2型糖尿病风险评估工具，在全球应用广泛[4]。
[5]
1.1研究人群芬兰风险评分问卷（FINDRISC ）主要由两个队
研究样本共有4586人。1.2
基线调查及观察终点
内容包括人口学资料、服用抗高血
压药物史、既往血糖史、体育活动以及每日进食蔬菜和水果。检查项目包括身高、体重、腹围。随访以受试者服用糖尿病药物为观察终点。1.3
模型建立
将上述基线调查结果的各个变量作为自变量，
以糖尿病的发病情况作为因变量，建立多元Logistic 回归模型，计算每一变量对疾病风险贡献的大小并得到回归系数β，β的意义为自变量每增加一个等级个体即增加患糖尿病的相对危险度，选有显著意义的变量建立模型。最终进入模型的变量包括年龄、腰围、BMI 、服用抗高血压药物史、既往血糖史、体育活动及每日进食蔬菜和水果，尽管最后两项在统计学分析中并不具有显著意义，但研究人员考虑到纳入二者有助于强调生活方式对预防糖尿病的重要性，故也将它们选入到模型之中。将系数β按照β=0.01-0.2则分值=1、β=0.21-0.8则分值=2、β=0.81-1.2则分值=3、β=1.21-2.2则分值=4、β>2.2则分值=5的标准赋值，每个危险系数的取值情况见表2。最终得到每个危险系数的相应分值，各项相加即得每一受试者的风险评分，其累计分值越高，理论上患糖尿病的危险性越大。在预测模型中，受试者分值范围是0~20分，≥9分者提示需要接受进一步的介入性检查。经过1987年和1992年这两个队列研究，模型的合理性得到其灵敏性是78%和81%，特异性是77%和76%，阳性预测值是0.13和0.05，0.85和0.87的AUC 显示了该工具具有较好的预测效果。
列人群组成（表1）。通过1987—1997为期10年的前瞻性队列研究建立了2型糖尿病风险预测模型，并通过1992—1997为期5年的队列研究对预测模型的合理性进行了检验。调查者于1987年在芬兰人口登记处随机抽取了25~64岁年龄段的所有注册人口中的6.6%，根据芬兰药品登记处的记录情况，祛除年龄≤34岁的人和已经进行药物治疗的糖尿病患者，最终参加1987年队列分析的研究样本共有4435人，1992年队列分析的
表1
基线时间1987年1—4月1992年2—5月
人数44354586
年龄（岁）35~6435~64
FINDRISC 队列人群的组成
地区
North Karelia, Kuopio, South-western
North Karelia, Kuopio,South-western, Helsinki-Vantaa
抽样方法随机抽样随机抽样
男性（%）48.047.2
1.4
作者单位：北京大学医学部公共卫生学院流行病学与卫生统计学系，流行病学教育部重点实验室，北京100191作者简介：郑启文（1988-），女，北京，在读本科，E-mail:[email protected] 通讯作者：陈大方，教授，博士生导师，E-mail:[email protected]
模型应用及评价2002年，芬兰的Saaristo 等[6]进行了一个
4622人的横断面研究，对原有的芬兰糖尿病风险评分模型进行改良，在FINDRISC 中加入了糖尿病家族史这一危险因素进行分析，使模型的分值分布提高到0~26分，将FINDRISC 作为检测未经诊断的糖尿病的筛查工具，其ROC 曲线73%，可以用于
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发现那些目前血糖处于正常水平但有很高的糖尿病发病风险的人，将这部分人有效地管理起来进行生活方式的干预才能达到真正的一级预防，同时，还可以用于临床发现糖耐量异常和代谢综合症患者。在2003—2007年芬兰糖尿病预防研究项目中，调查者利用FINDRISC 进行筛查，分数
表2
危险因素的分值分布情况
项目
分值分布
年龄（岁）30=3分
腰围（cm ）男
是=2分每周体育活动时间≥4h/周=0分，
既往血糖情况
无异常=0分，诊断为糖尿病或隐性糖尿病=5分
2丹麦糖尿病风险评分法
丹麦糖尿病风险评分法[11]建立在2004年，是一个横断面
的研究，基于Inter99study 的人群调查经过筛选后有6784名30~60岁的受试者进入研究，经过基线调查和多元Logistic 回归统计分析后，最终纳入模型评分的项目包括：年龄、性别、BMI 、高血压、体育活动、糖尿病家族史。分值范围是0~60分，≥31分者需要接受进一步的介入性筛查。敏感性为76%，特异性为72%，AUC 是0.80。此模型在Anglo-Danish-Dutch 研究中得到了很好的检验[12]。与FINDRISC 相比，丹麦糖尿病风险评分法加入了性别这一变量，认为男性相比于女性存在更高的发病风险，赋予4分权重。同时，研究者还对糖尿病的风险评分与患者胰岛素分泌量以及胰岛素的敏感性做了相关分析，结果显示，分值越高，胰岛素分泌越少，敏感性越低。但丹麦糖尿病风险评分法的研究人群来源于30~60岁，在应用上会有些限制。3
泰国糖尿病风险评分法
不同于印度糖尿病风险评分问卷[13]，作为另一个以亚洲人群为研究对象的调查，泰国糖尿病风险评分问卷[14]是一个前瞻性的调查。1985年，研究者邀请泰国某国企所有35~55岁的员
工参加此研究，其中3499人自愿参加。在基线调查中，研究者调查了受试对象的一般人口学资料、
身高、体重、腰围、高血压史、糖尿病家族史、吸烟饮酒情况以及测量空腹血糖、血脂、口服糖耐量试验。
经过12年的追踪，在建立了多个Logistic 回归模型进行比较之后，研究者认为增加糖耐量受损（IGT ）、空腹血糖受损（IFG ）、血脂情况仅能轻微的增加模型的预测效果，因此，最后参与评分的项目包括：年龄、性别、BMI 、腰围、高血压史以及糖尿病家族史，分值范围是1~17分，
≥7分者需要接受进一步的介入性筛查。随后研究者又利用另一人群组成的为期5年的队列进行了模型合理性的检验，结果显示模型的敏感性为77%，特异性为60%，AUC 是0.74。该模型与FINDRSIC 相比，泰国的研究者对变量定义的标准进行了合理的调整，根据亚洲人自身的特点缩小了BMI 和腰围的起评范围，更适用于泰国本地乃至亚洲的研究。
而且，研究者使用了另一人群建立的队列去验证模型的合理性，其得出的结果更为可靠。但由于研究采用整群抽样，抽取的研究对象都是泰国的中产阶级，结果难免对糖尿病风险评估产生偏倚。4
美国糖尿病风险评分法
美国糖尿病风险评分法[15]的人群调查资料来自第三次全国健康和营养调查（NHANES ，1988—1994年）的数据，研究涉及7092名年龄在20岁以上的受试者。经过统计学分析后，分类树枝法建立的模型在同等精确度的情况下更为简便易操作。进入模型的变量包括：年龄、腰围、糖尿病史、身高、种族、高血压史、家族史和运动情况。对于预测糖尿病的发生，模型的灵敏性是88%，特异性是75%，阳性预测值为14%、阴性预测值为99.3%。美国糖尿病风险评估模型与FINDRISC 最大的区别在于采用了分类树枝法，可根据设计的提问逐一进行回答后立刻得到个体的发病风险，省去了计算累计分数这一步骤。该方法可以帮助个体了解自身状况，从而做出有益健康的最佳选择。5
中国糖尿病风险评估方法及评价
黎衍云等[16]建立了一种适合上海市社区居民经济有效的无症状糖尿病人群筛查方法，该方法在上海市社区人群糖尿病流行病学调查基础上，筛选出10143人进入研究，经过统计学的比较后，选用更简便易行的危险因素记分法进行模型的建立，最终进入模型的变量包括：年龄、BMI 、腰臀比、心血管疾病、血压收缩压值、糖尿病家族史，分值范围是0~50分，切点设在18分，其筛查的灵敏性是61.22%，
特异性是80.40%。刘敏等[4]选取259例既往未诊断糖尿病的受试人群对黎衍云建立的中国糖尿病评分问卷[16]进行效能的检验，结果显示，FINDRISC 在切点为9时模型的敏感性是67.3%，特异性是62.7%，而中国糖尿病评分问卷在切点为18时的敏感性是85.5%，特异性是51.0%。虽然二者与OGTT 结果具有较好的一致性，但研究者认为黎衍云等[16]建立的中国糖尿病评分问卷的敏感性和特异性在中国人群中较FINDRISC 高，因此，黎衍云等[16]建立的中国糖尿病评分问卷是一个比较适合中国人群的一线筛查方法。吴海云等[17]通过分析我国近20年来糖尿病发病风险因素及发病率资料，并结合国外的研究结果，由多学科专家小组讨论达成共识，得出我国成年人糖尿病发病的主要风险因素及其相对风险度，建立了适合我国个体糖尿病发病风险的计算方法，纳入模型的危险因素包括：糖尿病家族史、BMI 、腰围、体力活动、吸烟、饮酒、饮食习惯、血糖
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血压情况、血脂检查结果。马爱娟等[18]对1029名23～62岁的研究对象进行现况调查，分别应用阿曼糖尿病风险评估方法[19]和吴海云等[17]建立的中国成年人糖尿病发病风险评估方法筛检糖尿病高危人群，经过Z 检验比较两种评估方法的ROC 曲线下面积后得出中国成年人糖尿病发病风险评估方法与阿曼糖尿病风险评估方法均具有一定的准确性, 各自的判断点能够区分高危者与正常者，两种方法筛检高危者具有良好的一致性。此调查已显示出中国成年人糖尿病发病风险评估方法在预测糖尿病方面具有一定的可操作性和准确性，但我国迄今尚缺乏糖尿病发病的大型前瞻性队列研究，所以模型的稳定性和普遍适用性尚需时日考察。
6从2型糖尿病易感基因预测其发病风险
上述的风险评估模型都是基于环境因素对个体的发病风险进行评价，但众所周知，2型糖尿病是由环境因素和遗传因素共同作用产生的，而个体之间存在着显著地生物学差异，这主要与基因组的多态性有关，正是由于这些基因组的多态性，导致个体对不同疾病易感性的显著差异。同时，预警、预防、个性化被誉为是医学发展的新方向，代表着医学发展的终极目标和最高阶段[20]，
仅通过对生活方式的筛查来找出高危人群进行健康管理不足以最大化调动个体防病的积极性。因此，要想提高个人防病意识，准确的预测个体的发病风险，就要全面了解个体的基因组信息，综合个体是否具有易感基因以及发病的环境危险因素来评估其发病风险。目前就有很过研究是针对基因水平来研究个体对于2型糖尿病的易感性。转录因子7-类似物2（transcription factor 7-like 2，TCF7L2）基因是迄今发现的最为重要的2型糖尿病的易感基因，至少有25项研究成功地验证了TCF7L2基因与2型糖尿病的关联。由于种族差异，Chang 等[21]采用tagging SNPs 方法，发现中国汉族人2型糖尿病的易感位点不同于欧洲人群，是TCF7L2rs290487，该位点C 等位基因与2型糖尿病的发生有关，且由于该人群中rs290487的罕见等位基因频率高达40%，人群归因危险度较高，因为该多态位点与中国汉族人2型糖尿病的发生尤其相关。K +通道KQT 样亚家族成员1（potassium voltage -gated channel, KQT-like subfamily, member 1KCNQ1）基因是另一个确认的2型糖尿病易感基因，中国人群中KCNQ1rs2237892，rs2237895，rs2237897也是2型糖尿病的易感位点，Liu 等
[22]
研
究显示，KCNQ1与2型糖尿病的关联可能主要是通过功能受损的β细胞介导。Miyake 等[23]挑选了11个已证实的2型糖尿病易感基因（KCNQ1,TCF7L2,CDKAL1,CDKN2A/B,IGF2BP2,SLC30A8,HHEX,GCKR,HNF1B,KCNJ11和PPARG ）
, 在日本人群中采用Logistic 回归的方法建立2型糖尿病的预测模型，曲线下面积为0.72，指出该模型对2型糖尿病有一定的预测效果。Meigs 等[24]随访28年的Framingham 后代中同时选择年龄、性别、家族史、
BMI 、FPG 、SBP 、HDL 和TC 等环境危险因素以及18个基因多态性位点，采用Logistic 回归模型预测2型糖尿病的发病风险，发现同时考虑环境因素和基因型的模型预测效果要略优于仅考虑环境危险因素。Lyssenko 等[25]将环境因素和遗传因素综合考虑，对16061名瑞典人和2770名芬兰人进行了16个基因多态性位点的检测和环境危险因素的调查，发现尽管将遗传因素考虑进模型仅能轻微增加模型的预测能力，但这种预测能力是随着观察时间增加而提高的。
7小结
综上所述，
2型糖尿病风险评估工具通过问卷的形式调查普通人群生活中的危险因素，计算潜在的发病风险，既可以用于发现现有的糖尿病患者，也可以用于预测个体潜在的发病风险。现有的糖尿病风险评估工具有很多，其中芬兰糖尿病风险评分法最具权威性，应用也最为广泛，具有较好的灵敏性与特异性；泰国糖尿病风险评分法的评分指标基于亚洲人群的特点设定，更适合亚洲人进行预测，但模型选取的研究对象均为泰国的中产阶级，难免对结果造成影响；丹麦糖尿病风险评分法采用横断面调查的研究结果建立模型，并且加入了性别这一变量进行预测；美国糖尿病风险评分法操作简便，只需逐一回答设计好的问题后，便可立刻得到个体的发病风险，省去了计算累计分数这一步骤；中国的糖尿病风险评估模型综合了国外的研究结果并进行了相应的调整，更适合我国人群使用，但尚缺乏大型前瞻性队列的验证。现有的糖尿病风险评估工具较少将遗传因素考虑在内，仅根据个人家族史的调查不足以全面评估个体由遗传因素导致发病的风险。
随着人类基因组的全面破译，从易感基因角度进行2型糖尿病的发病风险预测已越来越受到各国学者们的关注，在今后的研究中不仅要考虑环境危险因素，还要着重于遗传因素的探讨，并研究二者的交互作用。只有综合了遗传因素和环境因素，才能全面的为个体做出准确的预测。所以，现有的2型糖尿病风险预测工具还需不断加以完善。参考文献：
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文章编号：1004-6194（2010）06-0570-05
【2型糖尿病分子流行病学研究】
单核苷酸多态性检测技术在2型糖尿病遗传易感性
研究中的应用
李劲，胡永华，陈大方
摘要：单核苷酸多态性(single nucleotide olymorphisms, SNPs) 是指在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA 序列多态性，作为第三代遗传标志，SNPs 检测对疾病相关基因的生物学基础性研究，针对个体的用药设计和治疗以及有关人类进化和演化的人类学研究都有重要意义。SNPs 检测方法多种多样，该文对2型糖尿病相关的SNPs 基因多态性检测方法进行了介绍，按照检测的基本原理划分为酶学方法和物理方法，并对相关的应用做了较详细的回顾和分析。
关键词：单核苷酸多态性；检测方法；糖尿病，2型R587.1中图分类号：
文献标识码：A
Application of Single -Nucleotide Polymorphism in Studies of Genetic Susceptibility to Type 2Diabetes LI Jin,
HU Yong-hua, CHEN Da-fang. Department of Epidemiology and Biostatistics, School of Public Health, Peking University, Beijing 100191, China
Abstract:A single-nucleotide polymorphism (SNP)is a DNA sequence variation occurring when a single nucleotide in the genome differs between members of a species. As the third-generation genetic markers, SNPs are invaluable in biological research. Detection of SNPs has been applied for mapping of genetic diseases, individual treatment with pharmaceutical agents, human evolution and anthropological research. There are various kinds of SNP genotyping. Based on their principles, these techniques can be classified into two categories:enzymatic and physical methods. In this review, we summarized detailed applications of SNPs in studies of genetic susceptibility to type 2diabetes.
Key words:Single-nucleotide polymorphism; Detection method; Diabetes mellitus, type 2研究2型糖尿病可能牵涉到多个信号通路的上百个基因的变异[1]，但哪些基因与疾病有其关连，迫切需要利用单核苷酸多态性（SNP ）等检测手段对人类全基因组进行定位分析。随着检测技术的不断进步，人们对糖尿病的基因研究已从单个位点的改变逐步扩大到全基因组范围内（Genome-Wide Association GWAS) 的序列变异新阶段，其优势在于不再受预先设定Studies ，
作者单位：北京大学医学部公共卫生学院流行病与卫生统计学系，流行病学教育部重点实验室，北京100191作者简介：李劲（1971-），男，湖南人，生物化学博士，从事分子遗传学研究。通讯作者：陈大方，教授，博士生导师，E-mail ：[email protected] and clinical practice, 2005,10:63-70.
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状密切关联的SNP 。自2005年第一篇有关年龄相关性视网膜黄斑的GWAS 研究以来[2]，已有几百篇GWAS 陆续被报道，研究内容涉及肥胖、糖尿病、精神病、心血管疾病等威胁人类健康的常见疾病。这些研究不但很好地重复发现了过去已证实的关联信号，而且还产生了很多新的候选基因。由于受研究经费和成本的限制，普遍性地开展GWAS 研究还不太现实。如何结合实验室的条件以较低的实验成本获得较高的检测效率，是各项研究和检验工作中需要考虑的问题。目前仍有许多很好的SNP 检测方法可供选择，从简单易行的低成本方法到复杂的高通量
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（收稿日期：2010-10-28）
（本文编辑：李国玲）
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【2型糖尿病分子流行病学研究】
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关键词：糖尿病，2型；风险评估；预测模型中图分类号：R587.1
文献标识码：A
Research Progress in Risk Assessment Tools for Type 2Diabetes Mellitus ZHENG Qi-wen, HU Yong-hua, CHEN Da-fang.
Department of Epidemiology and Statistics, Peking University Health Science Center, Beijing 100191, China
Abstract:From the view of establishing models of risk assessment for type 2diabetes mellitus, this article focused on the differences between each model in the field of variable introduction, which included Finnish model, Danish model, Thailand model, American model and Chinese model. Moreover, the paper puted forward that future models of risk assessment for type 2diabetes mellitus should care about not only environmental factors but also heritable factors as well.
Key words:Diabetes mellitus, type 2; Risk assessment; Prediction model 2型糖尿病的患病率日益增高，已成为继心脑血管疾病、肿瘤之后，第三位威胁人类健康的慢性非传染性疾病，是当前主要的公共卫生问题[1]。大量研究证实，糖尿病的发生与生活方式密切相关，对糖尿病发病的高危人群采取积极的生活方式干预措施可显著减少糖尿病的发生[2]。因此，近年来国外趋向采用糖尿病风险评估工具进行糖尿病发病风险预测，早期找出高危人群，通过健康教育和生活方式改变控制危险因素，从而减少糖尿病的发生。该方法可以节省人力、财力的消耗，同时有助于公众健康教育水平的提高和健康意识的增强，这些优势对于我国卫生资源相对稀缺的现状来说尤为重要[3]。笔者将针对近年来国内外糖尿病风险预测评分方法进行综述。1芬兰糖尿病风险评分法
芬兰风险评分问卷（FINDRISC ）操作简单，价格低廉，无需医务人员的协助，普通人群即可使用进行自我评分预测。它被认为是最具权威性的2型糖尿病风险评估工具，在全球应用广泛[4]。
[5]
1.1研究人群芬兰风险评分问卷（FINDRISC ）主要由两个队
研究样本共有4586人。1.2
基线调查及观察终点
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模型建立
将上述基线调查结果的各个变量作为自变量，
以糖尿病的发病情况作为因变量，建立多元Logistic 回归模型，计算每一变量对疾病风险贡献的大小并得到回归系数β，β的意义为自变量每增加一个等级个体即增加患糖尿病的相对危险度，选有显著意义的变量建立模型。最终进入模型的变量包括年龄、腰围、BMI 、服用抗高血压药物史、既往血糖史、体育活动及每日进食蔬菜和水果，尽管最后两项在统计学分析中并不具有显著意义，但研究人员考虑到纳入二者有助于强调生活方式对预防糖尿病的重要性，故也将它们选入到模型之中。将系数β按照β=0.01-0.2则分值=1、β=0.21-0.8则分值=2、β=0.81-1.2则分值=3、β=1.21-2.2则分值=4、β>2.2则分值=5的标准赋值，每个危险系数的取值情况见表2。最终得到每个危险系数的相应分值，各项相加即得每一受试者的风险评分，其累计分值越高，理论上患糖尿病的危险性越大。在预测模型中，受试者分值范围是0~20分，≥9分者提示需要接受进一步的介入性检查。经过1987年和1992年这两个队列研究，模型的合理性得到其灵敏性是78%和81%，特异性是77%和76%，阳性预测值是0.13和0.05，0.85和0.87的AUC 显示了该工具具有较好的预测效果。
列人群组成（表1）。通过1987—1997为期10年的前瞻性队列研究建立了2型糖尿病风险预测模型，并通过1992—1997为期5年的队列研究对预测模型的合理性进行了检验。调查者于1987年在芬兰人口登记处随机抽取了25~64岁年龄段的所有注册人口中的6.6%，根据芬兰药品登记处的记录情况，祛除年龄≤34岁的人和已经进行药物治疗的糖尿病患者，最终参加1987年队列分析的研究样本共有4435人，1992年队列分析的
表1
基线时间1987年1—4月1992年2—5月
人数44354586
年龄（岁）35~6435~64
FINDRISC 队列人群的组成
地区
North Karelia, Kuopio, South-western
North Karelia, Kuopio,South-western, Helsinki-Vantaa
抽样方法随机抽样随机抽样
男性（%）48.047.2
1.4
作者单位：北京大学医学部公共卫生学院流行病学与卫生统计学系，流行病学教育部重点实验室，北京100191作者简介：郑启文（1988-），女，北京，在读本科，E-mail:[email protected] 通讯作者：陈大方，教授，博士生导师，E-mail:[email protected]
模型应用及评价2002年，芬兰的Saaristo 等[6]进行了一个
4622人的横断面研究，对原有的芬兰糖尿病风险评分模型进行改良，在FINDRISC 中加入了糖尿病家族史这一危险因素进行分析，使模型的分值分布提高到0~26分，将FINDRISC 作为检测未经诊断的糖尿病的筛查工具，其ROC 曲线73%，可以用于
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发现那些目前血糖处于正常水平但有很高的糖尿病发病风险的人，将这部分人有效地管理起来进行生活方式的干预才能达到真正的一级预防，同时，还可以用于临床发现糖耐量异常和代谢综合症患者。在2003—2007年芬兰糖尿病预防研究项目中，调查者利用FINDRISC 进行筛查，分数
表2
危险因素的分值分布情况
项目
分值分布
年龄（岁）30=3分
腰围（cm ）男
是=2分每周体育活动时间≥4h/周=0分，
既往血糖情况
无异常=0分，诊断为糖尿病或隐性糖尿病=5分
2丹麦糖尿病风险评分法
丹麦糖尿病风险评分法[11]建立在2004年，是一个横断面
的研究，基于Inter99study 的人群调查经过筛选后有6784名30~60岁的受试者进入研究，经过基线调查和多元Logistic 回归统计分析后，最终纳入模型评分的项目包括：年龄、性别、BMI 、高血压、体育活动、糖尿病家族史。分值范围是0~60分，≥31分者需要接受进一步的介入性筛查。敏感性为76%，特异性为72%，AUC 是0.80。此模型在Anglo-Danish-Dutch 研究中得到了很好的检验[12]。与FINDRISC 相比，丹麦糖尿病风险评分法加入了性别这一变量，认为男性相比于女性存在更高的发病风险，赋予4分权重。同时，研究者还对糖尿病的风险评分与患者胰岛素分泌量以及胰岛素的敏感性做了相关分析，结果显示，分值越高，胰岛素分泌越少，敏感性越低。但丹麦糖尿病风险评分法的研究人群来源于30~60岁，在应用上会有些限制。3
泰国糖尿病风险评分法
不同于印度糖尿病风险评分问卷[13]，作为另一个以亚洲人群为研究对象的调查，泰国糖尿病风险评分问卷[14]是一个前瞻性的调查。1985年，研究者邀请泰国某国企所有35~55岁的员
工参加此研究，其中3499人自愿参加。在基线调查中，研究者调查了受试对象的一般人口学资料、
身高、体重、腰围、高血压史、糖尿病家族史、吸烟饮酒情况以及测量空腹血糖、血脂、口服糖耐量试验。
经过12年的追踪，在建立了多个Logistic 回归模型进行比较之后，研究者认为增加糖耐量受损（IGT ）、空腹血糖受损（IFG ）、血脂情况仅能轻微的增加模型的预测效果，因此，最后参与评分的项目包括：年龄、性别、BMI 、腰围、高血压史以及糖尿病家族史，分值范围是1~17分，
≥7分者需要接受进一步的介入性筛查。随后研究者又利用另一人群组成的为期5年的队列进行了模型合理性的检验，结果显示模型的敏感性为77%，特异性为60%，AUC 是0.74。该模型与FINDRSIC 相比，泰国的研究者对变量定义的标准进行了合理的调整，根据亚洲人自身的特点缩小了BMI 和腰围的起评范围，更适用于泰国本地乃至亚洲的研究。
而且，研究者使用了另一人群建立的队列去验证模型的合理性，其得出的结果更为可靠。但由于研究采用整群抽样，抽取的研究对象都是泰国的中产阶级，结果难免对糖尿病风险评估产生偏倚。4
美国糖尿病风险评分法
美国糖尿病风险评分法[15]的人群调查资料来自第三次全国健康和营养调查（NHANES ，1988—1994年）的数据，研究涉及7092名年龄在20岁以上的受试者。经过统计学分析后，分类树枝法建立的模型在同等精确度的情况下更为简便易操作。进入模型的变量包括：年龄、腰围、糖尿病史、身高、种族、高血压史、家族史和运动情况。对于预测糖尿病的发生，模型的灵敏性是88%，特异性是75%，阳性预测值为14%、阴性预测值为99.3%。美国糖尿病风险评估模型与FINDRISC 最大的区别在于采用了分类树枝法，可根据设计的提问逐一进行回答后立刻得到个体的发病风险，省去了计算累计分数这一步骤。该方法可以帮助个体了解自身状况，从而做出有益健康的最佳选择。5
中国糖尿病风险评估方法及评价
黎衍云等[16]建立了一种适合上海市社区居民经济有效的无症状糖尿病人群筛查方法，该方法在上海市社区人群糖尿病流行病学调查基础上，筛选出10143人进入研究，经过统计学的比较后，选用更简便易行的危险因素记分法进行模型的建立，最终进入模型的变量包括：年龄、BMI 、腰臀比、心血管疾病、血压收缩压值、糖尿病家族史，分值范围是0~50分，切点设在18分，其筛查的灵敏性是61.22%，
特异性是80.40%。刘敏等[4]选取259例既往未诊断糖尿病的受试人群对黎衍云建立的中国糖尿病评分问卷[16]进行效能的检验，结果显示，FINDRISC 在切点为9时模型的敏感性是67.3%，特异性是62.7%，而中国糖尿病评分问卷在切点为18时的敏感性是85.5%，特异性是51.0%。虽然二者与OGTT 结果具有较好的一致性，但研究者认为黎衍云等[16]建立的中国糖尿病评分问卷的敏感性和特异性在中国人群中较FINDRISC 高，因此，黎衍云等[16]建立的中国糖尿病评分问卷是一个比较适合中国人群的一线筛查方法。吴海云等[17]通过分析我国近20年来糖尿病发病风险因素及发病率资料，并结合国外的研究结果，由多学科专家小组讨论达成共识，得出我国成年人糖尿病发病的主要风险因素及其相对风险度，建立了适合我国个体糖尿病发病风险的计算方法，纳入模型的危险因素包括：糖尿病家族史、BMI 、腰围、体力活动、吸烟、饮酒、饮食习惯、血糖
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血压情况、血脂检查结果。马爱娟等[18]对1029名23～62岁的研究对象进行现况调查，分别应用阿曼糖尿病风险评估方法[19]和吴海云等[17]建立的中国成年人糖尿病发病风险评估方法筛检糖尿病高危人群，经过Z 检验比较两种评估方法的ROC 曲线下面积后得出中国成年人糖尿病发病风险评估方法与阿曼糖尿病风险评估方法均具有一定的准确性, 各自的判断点能够区分高危者与正常者，两种方法筛检高危者具有良好的一致性。此调查已显示出中国成年人糖尿病发病风险评估方法在预测糖尿病方面具有一定的可操作性和准确性，但我国迄今尚缺乏糖尿病发病的大型前瞻性队列研究，所以模型的稳定性和普遍适用性尚需时日考察。
6从2型糖尿病易感基因预测其发病风险
上述的风险评估模型都是基于环境因素对个体的发病风险进行评价，但众所周知，2型糖尿病是由环境因素和遗传因素共同作用产生的，而个体之间存在着显著地生物学差异，这主要与基因组的多态性有关，正是由于这些基因组的多态性，导致个体对不同疾病易感性的显著差异。同时，预警、预防、个性化被誉为是医学发展的新方向，代表着医学发展的终极目标和最高阶段[20]，
仅通过对生活方式的筛查来找出高危人群进行健康管理不足以最大化调动个体防病的积极性。因此，要想提高个人防病意识，准确的预测个体的发病风险，就要全面了解个体的基因组信息，综合个体是否具有易感基因以及发病的环境危险因素来评估其发病风险。目前就有很过研究是针对基因水平来研究个体对于2型糖尿病的易感性。转录因子7-类似物2（transcription factor 7-like 2，TCF7L2）基因是迄今发现的最为重要的2型糖尿病的易感基因，至少有25项研究成功地验证了TCF7L2基因与2型糖尿病的关联。由于种族差异，Chang 等[21]采用tagging SNPs 方法，发现中国汉族人2型糖尿病的易感位点不同于欧洲人群，是TCF7L2rs290487，该位点C 等位基因与2型糖尿病的发生有关，且由于该人群中rs290487的罕见等位基因频率高达40%，人群归因危险度较高，因为该多态位点与中国汉族人2型糖尿病的发生尤其相关。K +通道KQT 样亚家族成员1（potassium voltage -gated channel, KQT-like subfamily, member 1KCNQ1）基因是另一个确认的2型糖尿病易感基因，中国人群中KCNQ1rs2237892，rs2237895，rs2237897也是2型糖尿病的易感位点，Liu 等
[22]
研
究显示，KCNQ1与2型糖尿病的关联可能主要是通过功能受损的β细胞介导。Miyake 等[23]挑选了11个已证实的2型糖尿病易感基因（KCNQ1,TCF7L2,CDKAL1,CDKN2A/B,IGF2BP2,SLC30A8,HHEX,GCKR,HNF1B,KCNJ11和PPARG ）
, 在日本人群中采用Logistic 回归的方法建立2型糖尿病的预测模型，曲线下面积为0.72，指出该模型对2型糖尿病有一定的预测效果。Meigs 等[24]随访28年的Framingham 后代中同时选择年龄、性别、家族史、
BMI 、FPG 、SBP 、HDL 和TC 等环境危险因素以及18个基因多态性位点，采用Logistic 回归模型预测2型糖尿病的发病风险，发现同时考虑环境因素和基因型的模型预测效果要略优于仅考虑环境危险因素。Lyssenko 等[25]将环境因素和遗传因素综合考虑，对16061名瑞典人和2770名芬兰人进行了16个基因多态性位点的检测和环境危险因素的调查，发现尽管将遗传因素考虑进模型仅能轻微增加模型的预测能力，但这种预测能力是随着观察时间增加而提高的。
7小结
综上所述，
2型糖尿病风险评估工具通过问卷的形式调查普通人群生活中的危险因素，计算潜在的发病风险，既可以用于发现现有的糖尿病患者，也可以用于预测个体潜在的发病风险。现有的糖尿病风险评估工具有很多，其中芬兰糖尿病风险评分法最具权威性，应用也最为广泛，具有较好的灵敏性与特异性；泰国糖尿病风险评分法的评分指标基于亚洲人群的特点设定，更适合亚洲人进行预测，但模型选取的研究对象均为泰国的中产阶级，难免对结果造成影响；丹麦糖尿病风险评分法采用横断面调查的研究结果建立模型，并且加入了性别这一变量进行预测；美国糖尿病风险评分法操作简便，只需逐一回答设计好的问题后，便可立刻得到个体的发病风险，省去了计算累计分数这一步骤；中国的糖尿病风险评估模型综合了国外的研究结果并进行了相应的调整，更适合我国人群使用，但尚缺乏大型前瞻性队列的验证。现有的糖尿病风险评估工具较少将遗传因素考虑在内，仅根据个人家族史的调查不足以全面评估个体由遗传因素导致发病的风险。
随着人类基因组的全面破译，从易感基因角度进行2型糖尿病的发病风险预测已越来越受到各国学者们的关注，在今后的研究中不仅要考虑环境危险因素，还要着重于遗传因素的探讨，并研究二者的交互作用。只有综合了遗传因素和环境因素，才能全面的为个体做出准确的预测。所以，现有的2型糖尿病风险预测工具还需不断加以完善。参考文献：
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文章编号：1004-6194（2010）06-0570-05
【2型糖尿病分子流行病学研究】
单核苷酸多态性检测技术在2型糖尿病遗传易感性
研究中的应用
李劲，胡永华，陈大方
摘要：单核苷酸多态性(single nucleotide olymorphisms, SNPs) 是指在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA 序列多态性，作为第三代遗传标志，SNPs 检测对疾病相关基因的生物学基础性研究，针对个体的用药设计和治疗以及有关人类进化和演化的人类学研究都有重要意义。SNPs 检测方法多种多样，该文对2型糖尿病相关的SNPs 基因多态性检测方法进行了介绍，按照检测的基本原理划分为酶学方法和物理方法，并对相关的应用做了较详细的回顾和分析。
关键词：单核苷酸多态性；检测方法；糖尿病，2型R587.1中图分类号：
文献标识码：A
Application of Single -Nucleotide Polymorphism in Studies of Genetic Susceptibility to Type 2Diabetes LI Jin,
HU Yong-hua, CHEN Da-fang. Department of Epidemiology and Biostatistics, School of Public Health, Peking University, Beijing 100191, China
Abstract:A single-nucleotide polymorphism (SNP)is a DNA sequence variation occurring when a single nucleotide in the genome differs between members of a species. As the third-generation genetic markers, SNPs are invaluable in biological research. Detection of SNPs has been applied for mapping of genetic diseases, individual treatment with pharmaceutical agents, human evolution and anthropological research. There are various kinds of SNP genotyping. Based on their principles, these techniques can be classified into two categories:enzymatic and physical methods. In this review, we summarized detailed applications of SNPs in studies of genetic susceptibility to type 2diabetes.
Key words:Single-nucleotide polymorphism; Detection method; Diabetes mellitus, type 2研究2型糖尿病可能牵涉到多个信号通路的上百个基因的变异[1]，但哪些基因与疾病有其关连，迫切需要利用单核苷酸多态性（SNP ）等检测手段对人类全基因组进行定位分析。随着检测技术的不断进步，人们对糖尿病的基因研究已从单个位点的改变逐步扩大到全基因组范围内（Genome-Wide Association GWAS) 的序列变异新阶段，其优势在于不再受预先设定Studies ，
作者单位：北京大学医学部公共卫生学院流行病与卫生统计学系，流行病学教育部重点实验室，北京100191作者简介：李劲（1971-），男，湖南人，生物化学博士，从事分子遗传学研究。通讯作者：陈大方，教授，博士生导师，E-mail ：[email protected] and clinical practice, 2005,10:63-70.
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（收稿日期：2010-10-28）
（本文编辑：李国玲）