确认和验证
魏嵬 2015-8-26
《确认与验证》 附录条款解读
变化
•确认和验证的范围和程度应根据风险评估的结果确认。 •确认与验证应当贯穿于产品生命周期的全过程。 •允许企业接受第三方提供的验证服务。 •验证管理也引入了变更控制和偏差管理。 •明确了用户需求和设计确认。
•提出验证的形式包括：首次验证、变更后的验证、再验证以及持续工艺确认。
•应当进行建立在风险评估基础上的持续工艺确认。 •提出了关键质量属性、关键工艺参数。 •首次提出运输确认。
•
再确认或再验证应当建立在变更控制和趋势分析的基础上。
验证与确认
•《确认与验证》附录条款解读 •工艺验证 •清洁验证
第一章 范 围
•第一条 本附录适用于在药品生产质量管理过程中涉及的所有确认与验证活动。
第二章 原 则
•第二条 企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认和验证的范围和程度应根据风险评估的结果确认。确认与验证应当贯穿于产品生命周期的全过程。
•明确确认和验证的对象是关键要素。
•
明确确认和验证的范围和程度应根据风险评估的结果确认。建议参考ICH Q9。
•产品生命周期（ICH的定义） 第三章 验证总计划
•第四条
•（一）确认与验证的基本原则；
•
•（三）待确认或验证项目的概述；（关键要素） •（四）确认或验证方案、报告的基本要求；
•
•（六）在确认与验证中偏差处理和变更控制的管理； •
（七）保持持续验证状态的策略，包括必要的再确
•（八）所引用的文件、文献。
第三章 验证总计划 第三章 验证总计划
•第三条 所有的确认与验证活动都应当事先计划。确认与验证的关键要素都应在验证总计划或同类文件中详细说明。
•验证计划应当包括所有的确认与验证活动。 •关键要素：验证矩阵表。
第三章 验证总计划
•第五条 对于大型和复杂的项目，可制订单独的项目验证总计划。
•
项目验证总计划可平行于年度验证主计划。 •由若干验证文件组成的验证活动都可以单独制定验证计划。
第四章 文 件
•第六条 确认与验证方案应当经过审核和批准。确认与验证方案应当详述关键要素和可接受标准。
•方案的核心是项目和标准，报告的核心是项目和结果；
•审批职责可参考下表：
验证文件的审批职责
第四章 文 件
•第八条 确认或验证活动结束后，应当及时汇总分析获得的数据和结果，撰写确认或验证报告。企业应当在报告中对确认与验证过程中出现的偏差进行评估，必要时进行彻底调查，并采取相应的纠正措施和预防措施；变更已批准的确认与验证方案，应当进行评估并采取相应的控制措施。确认或验证报告应当经过书面审核、批准。
•详细描述了验证管理的具体要求，偏差及变更的
管理可以和企业相结合。
GMP管理过程中的偏差与变更管理第四章 文 件
•第十条 当验证结果不符合预先设定的可接受标准时，应当进行记录并分析原因。企业如对原先设定的可接受标准进行调整，需进行科学评估，得出最终的验证结论。
•当验证不合格时，应当规定处理的方法，内容即
应包括对验证对象的处理还应包括对涉及产品的处理。
第四章 文 件
•第七条 供应商或第三方提供验证服务的，企业应当对其提供的确认与验证的方案、数据或报告的适用性和符合性进行审核、批准。
•允许企业接受第三方提供的验证服务，对第三方的资质未提出要求，但对采用第三方的企业提出了审批的要求。
•第三方的引入应遵守企业供应商评估的准则。
第四章 文 件
•第九条上一阶段的确认或验证报告得到批准，或者确 当确认或验证分阶段进行时，只有当认或验证活动符合预定目标并经批准后，方可进行下一阶段的确认或验证活动。
•上一阶段的确认或验证活动中不能满足某项预先设定标准或偏差处理未完成，经阶段的确认或验证活动无重大影响，企业可对评估对下一上一阶段的确认或验证活动进行有条件的批准。
•分阶段通常是指DQ/IQ/OQ/PQ的不同阶段。 •条件放行，必须有评估文件支持。
第五章 确 认
第一节 设计确认
•第十一条 企业应当对新的或改造的厂房、设施、设备按照预定用途和本规范及相关法律法规要求制定用户需求，并经审核、批准。
•第十二条 设计确认应当证明设计符合用户需求，并有相应的文件。
•是否需要用户需求和设计确认应视风险评估的结果而定（直接影响系统或高价值的设备）。 •设计确认出符合用户需求外，还应进行GMP符合性的确认。
第五章 确 认
第二节 安装确认
•第十三条进行安装确认。 新的或改造的厂房、设施、设备需
•第十四条中的技术要求对厂房、设施、设备进行验收并
企业应当根据用户需求和设计确认
•（一）根据最新的工程图纸和技术要求，设备、管道、公用设施和仪器的
安装是否符合
检查•（二）收集及整理（归档）由供应商提供的操
•（三）相应的仪器仪表应进行必要的校准。
第五章 确 认
第四节 性能确认
•第十七条 安装和运行确认完成并符合要求后，方可进行性能确认。在某些情况下，性能确认可与运行确认或工艺验证结合进行。
•第十八条 应当根据已有的生产工艺、设施和设备的相关知识制定性能确认方案，使用生产物料、适当的替代品或者模拟产品来进行试验/测试；应当评估测试过程中所需的取样频率。
第六章 工艺验证
第一节 一般要求
•第二十条键质量属性 企业应当有、关键工艺参数书面文件、常规生产和工艺确定产品的关控制中的关键工艺参数范围，并根据对产品和工艺知识的理解进行更新。
•书面规定的内容包括三个方面：关键质量属性(CQA)、关键工艺参数(CPP)、关键工艺参数范围，其实还应增加关键质量属性的范围。
•关键质量属性、关键工艺参数不是一成不变的，应当不断地进行技术提升完善生产工艺，应当按照企业变更控制的要求进行更新。
第五章 确 认
第三节 运行确认
•第十五条 企业应当证明厂房、设施、设备的运行符合设
•（一）根据设施、设备的设计标准制定运行测试项目。 •（二）试验/测试应在一种或一组运行条件之下进行，包括设备运行的上下限，必要时选择“最差条件”。
•第十六条 运行确认完成后，应当建立必要的操作、清洁、校准和预防性维护保养的操作规程，并对相关人员培训。
•安装确认和运行确认的项目应当经过风险评估获得。 •安装确认运行确认与FAT 和SAT的关系。 •运行确认通常是空载测试。
第六章 工艺验证
第一节 一般要求
•第十九条 工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。工艺验证应当包括首次验证、影响产品质量的重大变更后的验证、必要的再验证以及在产品生命周期中的确认验证状态持续工艺，以确保工艺始终处于。
•验证的形式包括：首次验证、变更后的验证、再验证以及持续工艺确认。
•关注验证的状态，进行持续的工艺确认。
第六章 工艺验证
第一节 一般要求
•第二十一条 采用新的生产处方或生产工艺进行首次工艺验证应当涵盖该产品的所有规格。企业可根据风险评估的结果采用简略的方式进行后续的工艺验证，如选取有代表性的产品规格或包装规格、最差工艺条件进行验证，或适当减少验证批次。
•首次工艺验证可以和后续的工艺验证不同，首次验证要全面，后续的验证可以在风险评估的基础上简化。
第六章 工艺验证
第一节 一般要求
•第二十二条商业批的批量一致。 工艺验证批的批量应当与预定的
•第二十三条
工艺验证前至少应当完成以下工
•（一）厂房、设施、设备经过确认并符合要求，
•（二）日常生产操作人员应当参与工艺验证批
•（三）用于工艺验证批次生产的关键物料应当由批准的供应商提供，否则需评估可能存在的风险。
第六章 工艺验证
第一节 一般要求
•第二十五条 •（一）工艺 •（二）关键 •（三）关键工艺 •（四）应当 •（五）所 •（六）成品 •（七）相应 •（八）中间
•（九）拟进行的额外试验，以及测试项目的可接受标准，和已验证的用于测
•（十）取样 •（十一）记录 •（十二）职能 •
（十三）建议的时间进度表。
第六章 工艺验证
第二节 持续工艺确认
•第二十七条 在产品生命周期中，应当进行持续工艺确认，对商业化生产的产品质量进行监控和趋势分析，以确保工艺和产品质量始终处于受控状态。
•第二十八条 在产品生命周期中，考虑到对工艺的理解和工艺性能控制水平的变化，应当对持续工艺确认的范围和频率进行周期性的审核和调整。
•持续工艺确认其实就是进行监控和趋势分析。
•持续工艺确认的范围和频率可通过风险评估进行调整。
第六章 工艺验证
第一节 一般要求
•第二十四条 企业应当根据质量风险管理原则确定工艺验证批次数和取样计划，以获得充分的数据来评价工艺和产品质量。
•企业通常应当至少进行连续三批成功的工艺验证。对产品生命周期中后续商业生产批次获得的信息和数据，进行持续的工艺确认。
•按照最新欧盟和FDA对工艺验证的要求，对工艺验证的批次不做要求。但连续三批是最少批次。 •强调后续生产的持续工艺确认。
第六章 工艺验证
第一节 一般要求
•第二十六条 如企业从生产经验和历史数据中已获得充分的产品和工艺知识并有深刻理解，工艺变更后或持续工艺确认等验证方式，经风险评估后可进行适当的调整。
•不再提“回顾性验证”，在一定前提下，经过风
险评估可以采取变更后验证和持续工艺确认等验证形式。
第六章 工艺验证
第二节 持续工艺确认
•第二十九条并根据获得的结果形成相应的报告。必要时，应当 持续工艺确认应当按照批准的文件进行，使用统计工具进行数据分析，以确认工艺处于受控状态。
•第三十条量回顾分析，确认工艺验证处于受控状态。当趋势 持续工艺确认的结果可以用来支持产品质出现渐进性变化时，应当进行评估并采取相应的措施。
•统计学方法可以用于持续工艺确认的工具。 •通过统计学分析获得的结论，支持对工艺采取相
应的措施。
第六章 工艺验证
第三节 同步验证
•第三十一条 在极个别情况下，允许进行同步验证。如因药物短缺可能增加患者健康风险、因产品的市场需求量极小而无法连续进行验证批次的生产。 •第三十二条 对进行同步验证的决定必须证明其合理性、并经过质量管理负责人员的批准。
•第三十三条 因同步验证批次产品的工艺和质量评价尚未全部完成产品即已上市，企业应当增加对验证批次产品的监控。
•同步验证仅限于极个别的情况，需要进行必要的
风险评估及监控措施。
第七章 运输确认
•第三十五条挑战性测试，且应当明确规定运输途径，包括运输方式 运输确认应当对运输涉及的影响因素进行和路径。长途运输还应当考虑季节变化的因素。
•第三十六条其他相关因素对产品的影响，如湿度、震动、操作、运 除温度外还应当考虑和评估运输过程中的输延误、数据记录器故障、使用液氮储存、产品对环境因素的敏感性等。
•第三十七条计的情况，运输确认应当对关键环境条件进行连续监控。 在产品运输过程中可能会遇到各种不可预
•上述三条是运输确认的具体要求，还可以参考GSP
中的相关规定。
第八章 清洁验证
•第四十条 清洁验证的次数应当根据风险评估确定，通常应当至少进行连续三次。 •清洁验证计划完成需要一定的时间，验证过程中每个批次后的清洁效果需及时进行确认。必要时，企业在清洁验证后应当对设备的清洁效果进行持续确认。
•清洁验证可与工艺验证同步进行。
第七章 运输确认
•第三十四条 对运输有特殊要求的物料和产品，其运输条件应当符合相应的批准文件、质量标准中的规定或企业（或供应商）的要求。
•首次提出运输确认，确认的对象是有特殊要求的
物料和产品。
第八章 清洁验证
•第三十八条 为确认与产品直接接触设备的清洁操作规程的有效性，应当进行清洁验证。应当根据所涉及的物料，合理地确定留、清洁剂和微生物污染的限度标准活性物质残。
•第三十九条 在清洁验证中，不能采用反复清洗至清洁的方法。目视检查是一个很重要的标准，但通常不能作为单一可接受标准使用
•明确了清洁验证的范围和指标。 •目检是首要标准而不是唯一标准。
第八章 清洁验证
•第四十一条当采用自动化清洁方法时，应当对所用清洁设备设 验证应当考虑清洁方法的自动化程度。定的正常操作范围进行验证；当使用人工清洁程序时，应当评估影响清洁效果的各种因素，如操作人员、清洁规程详细程度（如淋洗时间等），对于人工操作而言，如果明确了可变因素，在清洁验证过程中应当考虑相应的最差条件。
•自动清洁和人工清洁都是可行的；不论是哪种清
洁形式，都必须对影响清洁效果的各种因素进行评估，特别是对于可变因素应考虑最差条件。 •建议采用CIP进行清洗，手工清洁往往不可控。
第八章 清洁验证
•第四十二条毒理试验数据或毒理学文献资料的评估建立。 活性物质残留限度标准应当基于 •如使用清洁剂，其去除方法及残留量应当进行确认。
•可接受标准应当考虑工艺设备链中多个设备潜在的累积效应。
•活性物质的残留限度最好有毒理学评估的资料。 •活性物质的残留限度是清洁验证中的一个难点，通常会采用日接触量的定在不超过10ppm的标准。1/1000
；化学残留一般设第八章 清洁验证
•第四十四条 当采用阶段性生产组织方式时，应当综合考虑阶段性生产的最长时间和最大批次数量，以作为清洁验证的评价依据。
•
第四十五条 当采用最差条件产品的方法进行清洁验证模式时，应当对最差条件产品的选择依据进行评价，当生产线引入新产品时，需再次进行评价。如多用途设备没有单一的最差条件产品时，最差条件的确定应当考虑产品毒性、允许日接触剂量和溶解度等。每个使用的清洁方法都应当进行最差条件验证。
•
在同一个工艺步骤中，使用多台同型设备生产，企业可在评估后选择有代表性的设备进行清洁验证。
•最长时间和最大批次量也是最差条件之一。 •最差条件验证实际上是挑战性验证。
•
同一工序证清洁参的堕胎数的一同型设致性）备在评
估后可选择有代表性的设备进行清洁验证。（要保第八章 清洁验证
•第四十八条 对于处于研发阶段的药物或不经常生产的产品，可采用每批生产后确认清洁效果的方式替代清洁验证。每批生产后的清洁确认应当根据本附录的相关要求进行。
•第四十九条 如无法采用清洁验证的方式来评价设备清洁效果，则产品应当采用专用设备生产。
•对于清洁验证的特殊情况所做的规定。
第八章 清洁验证
•第四十三条 应当在清洁验证过程中对潜在的微生物污染进行评价，如需要，还应当评价细菌内毒素污染。应当考虑设备使用后至清洁前的间隔时间以及设备清洁后的保存时限对清洁验证的影响。
•微生物限度标准，洗液法每ml小于25CFU （注射用水对
照），擦拭法每棉签小于10CFU。
•内毒素的限度标准一般参考涉及产品的内毒素控制水平。 •清洁时限和保存时限的验证也是必须的。
第八章 清洁验证
•第四十六条所选取的取样位置 清洁验证方案应当详细描述取样的位置、的理由以及可接受标准。
•第四十七条 应当采用擦拭取样和（或）对清洁最后阶段的淋洗液取样，或者根据取样位置确定的其他取样方法取样。擦拭用的材料不应当对结果有影响。如果采用淋洗的方法，应当在清洁程序的最后淋洗时进行取样。企业应当评估取样的方法有效性。
•由于取样条件的不同将直接决定验证的有效性，因
此有必要对取样提出特别的要求。
•取样的方法和位置都应通过风险评估获得。
第九章 再确认和再验证
•第五十条 对设施、设备和工艺，包括清洁方法应当进行定期评估，以确认它们持续保持验证状态。
•第五十一条 关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期效果。
•定期评估，应当建立在监测数据和趋势分析的基础上。
•关键的设备应当进行定期的再确认。关键的生产工艺应当定期进行再验证。
第九章 再确认和再验证
•第五十二条 应当采用质量风险管理方法评估变更对产品质量、质量管理体系、文件、验证、法规符合性、校准、维护和其他系统的潜在影响，必要时，进行再确认或再验证。
•第五十三条 当验证状态未发生重大变化，可采用对设施、设备和工艺等的回顾审核，来满足再确认或再验证的要求。当趋势出现渐进性变化时，应当进行评估并采取相应的措施。
•变更控制和趋势分析都应建立在质量风险管理的理
念上，通过评估确认是否进行再确认或再验证。
工艺验证
GMP参考条款
•SFDA《确认与验证》（2015年12月1日生效） •PIC/S10月1和欧洲日生效）GMP
附件15：确认与验证（2015年•WHO期》（草拟）：对于供应美国代理商的预验证《预认证疫苗生产过程验证——合规性预疫苗产品的生产指南的注释，2013年7月。 •WHO/BS/2015.2253 : WHO替代: TRS 822附件1
生物制品GMP，建议•美国2011FDA年1月《工艺验证指南：一般原则和方法》，
第十章 术语
•第五十四条 下列术语含义是： •（一）安装确认:为 •（二）关键质量属性（CQA）:指某种物料、化学、生物学或微生物学的性质，应当有适当限度、范围或分布，保证预期的产品质量。
•（三）工艺验证:为证明工艺在设定参数范围内能有效稳定地运行并生产出符合预定质量标准和质量特性药品的验证活动。 •（四）模拟产品:与被验证产品物理性质和化学性质非常相似的物质材料。在很多情况下，安慰剂具备与产品相似的理化特
•（五）清洁验证:有 •（六）设计确认:为
•（七）同步验证:在商业化生产过程中进行的验证，验证批次产品的质量符合验证方案中所有规定的要求，但未完成该产品
•（八）性能确认:为确认已安装连接的设施、系统和设备能够根据批准的生产方法和产品的技术要求有效稳定（重现性好）
•（九）用户需求:是指使用方对厂房、设施、设备或其他系统提出的要求及期望。 •（十）运行确认:为 •
（十一）最差条件:在标准操作规程范围内（或超出），由工艺参数的上、下限和相关因素组成的一个或一系列条件。与理想条件相比时，最差条件使产品或者生产工艺失败的几率为最大，这样的条件不一定导致产品或生产工艺的失败。
为什么要做工艺验证
•根据现行版GMP要求，工艺验证是保证药品质量的必要条件。 •对生产工艺的每个步骤都要加以控制，以保证成品达到所有质量要求。
•保证生产过程的一致性并展示商业化生产过程能力，才能高程度的保证药品符合质量要求，持续具有安全性，纯度和有效性。 •只对生产过程中及成品进行检查和检测是无法保证产品质量的。在认同这一设想的基础上才能制定有意义的工艺验证方案。 •工艺验证能够保证每个生产步骤都得到合理的保护，避免产生差异性从而影响产能或导致供应问题，影响公众健康。
•工艺验证能够证明，尽管在规模化生产过程中操作参数有变化（例如更换设施设备），但产品特点或特征不会受到影响。
定义
•工艺验证地运行并生产出符合预定质量标准和质量特性药品:为证明工艺在设定参数范围内能有效稳定的验证活动。（SFDA《确认与验证》）
•工艺验证（作下，可以有效并重复性良好的运行，并可以生产PV）用文件证明该工艺，在有效参数操出符合预期标准和质量要求的产品。（PIC/S和欧洲GMP附件15：确认与验证）
•工艺验证（过程中的数据进行整理和评估，以建立科学证据，PV）是对从工艺设计阶段到商业化生产证明一个生产过程可以持续的生产出质量合格的产品。期） （ WHO预验证疫苗生产过程验证——合规性预
新理念
•产品生命周期：工艺验证不是一次性的行为，而是覆盖产品从工艺开发到商业生产的整个生命周期的行为。
•持续工艺确认：也称“连续工艺确认”，在工艺验证后对工艺性能进行监测。在产品生命周期中，应当进行持续工艺确认。 •质量风险管理：评估获得关键工艺参数和关键质量属性。
•工艺验证的最终结论：工艺稳定性。
工艺验证阶段
•验证的3个阶段
–阶段1-工艺设计 –阶段2-工艺验证 –阶段3-持续确认
•再验证
•应用的质量风险管理
工艺设计阶段
•本阶段通过研发和放大试验（中试）中得到的数据，确定工业化生产的工艺。
•本阶段通过筛选合理的处方和工艺，然后进行工艺验证，最后通过稳定性试验获得的技术数据，确认工艺处方的可靠性和重现性。
•这个阶段的目标是设计一个适合于规模化生产的工艺，能够始终如一的生产出满足关键质量属性的产品。
贯穿于产品生命周期的工艺验证
产品生命周期：从研发，经临床试验，到商业化生产
“工艺验证不应被认为是一个一次性事件，而是作为一个持续产品生命
周期所有相关过程的发展的活动，商业制造工艺的验证，并且对它的维护要贯穿整个常规的商业生产过程”
工艺设计阶段
•通过工艺研发，找出各种因素之间的相互关系。
•工艺研发阶段验证的关键要素：关键的产品质量特性、关键的工艺参数、工艺的耐受性。
•验证的主要内容包括：确定关键的工艺变量、失败边缘，建立经过确认的可接受范围，测定工艺变量之间的相互关系。
工艺确认阶段
•本阶段对已经设计并注册批准的工艺在某一生产线生产前进行工艺验证，证明能够进行重复性的商业化生产，基于验证的结果确定关键工艺参数。
–前验证 –同步验证
影响药品质量的因素
•符合《药品生产质量管理规范》要求的生产条件（包括厂房、设备和物料） •合理的工艺流程 •关键工艺参数 •严格的质量标准 •准确的检验方法
工艺验证的前题条件
•空气净化系统、水系统、公用工程系统已经过验证合格；
•生产设备已完成仪器的校正、安装确认与运行确认；
•检验方法已通过验证； •清洁方法已通过验证；
•原辅料、内包装材料、外包装材料供应商已经过质量审计；
•人员已经过相关的培训；
•标准规程和操作过程（“工艺”）已建立。
持续工艺确认阶段
•本阶段的目标是持续保证工艺能在商业化生产中始终处于受控状态（及验证状态）。
–监测
–趋势分析
•建立一个持续的程序，收集和分析与产品质量相关的数据。
工艺验证
•工艺条件的验证 •生产过程的验证 –厂房及空气净化系统 –配制 –设备 –过滤 –人员 –灌装 –检测方法 –灭菌 –清洁验证 –包装
工艺验证的方法和步骤
•详细的工艺流程图
•风险评估，确定影响产品质量的关键工艺步骤 •每个关键工艺步骤都要明确的关键工艺参数和关键质量属性
•制定严格的关键工艺参数和关键质量属性的具体标准
•确认关键工艺参数和关键质量属性都在标准范围之内
•物料平衡检查 •稳定性考察计划
风险评估表
评估方法
•风险等级=风险可能性X风险严重程度X可检测性
•根据计算结果将风险等级分为五级 A.可忽略的风险：3分一下 B.可接受的风险：4-8分 C.中度风险：9-12分 D.重大风险：18分
E.不可接受的风险：27分
不同产品工艺验证的关键点
•不同产品工艺验证的关键点要根据具体产品的剂型及工艺要求来确定，采用科学、切合实际的验证方法，制定合理的验证标准。
–纯化工艺：回顾性验证、生物学活性回收率、残余杂质检测
–发酵工艺：实罐灭菌效果、发酵工艺效果验证 –配制工艺验证：均匀性
–病毒灭活剂及灭活工艺：效果验证
风险等级
工艺验证的侧重点
•在无菌药品的各个剂型的工艺验证中，灭菌工艺的验证是重要的工作部分，而灭菌工艺又依托于灭菌设备，因此，灭菌设备的验证又是灭菌工艺验证的另一个重要的工作内容。
•对非无菌药品，设备清洗的工艺验证，是保证更换品种时不发生交叉污染，保证产品质量的重要工作部分。
不同产品工艺验证的关键点
–过滤工艺验证：过滤效果、微生物挑战试验 –灭菌工艺验证：满载热穿透及挑战试验 –分装工艺验证：培养基模拟分装试验
–冻干工艺验证：冻干标准曲线、制品质量检定（无菌、水分、外观、澄明度） –贴签及包装工艺验证：效果验证
–清场验证：污物及清洁剂残余含量检测、指示微生物检测、洁净度检测
工艺验证方案的内容（一）
•概述
–目的
确定目标，即在哪一个生产设施中的哪一个工艺有待验证。这部分可以包括工艺背景的简单讨论。 –范围
简要说明哪些步骤需要验证。还包括工艺进行所依据的主批次文件的鉴别。 –职责
确定负责验证方案准备的个人/部门，和要安排执行这个验证活动的个人（例如生产、质控、加工）。这些人必须是受过培训的员工。
•关键工艺设备和工艺过程描述（工艺流程图）
为正在生产的中间体或原料药所采用的工艺提供一个描述。列出采用的设备与辅助设施系统，和每一个设备的确认现状，以及它们在工艺中的适合性，包括反应路线和工艺流程图。
工艺验证方案的内容（三）
•关键工艺参数和关键质量属性的确认
–关键工艺参数控制数据
在执行验证方案过程中产生的参数控制数据应该附上并引用。 –取样计划
取样点、取样时间、样品数量 –样品检测
从中间工艺与最终产品中提取的附加系列样品，以便证明在工艺与微生物质量方面批次内与批次之间的均匀度。 –可接受标准
这应该把验证研究的可接受标准列举出来（例如，批次技术规格、落在限定范围的批次的均匀性、期待的批次收率范围）。 –偏差处理
小结
•
根据产品特点及工艺过程确定验证的形式。
•在进行验证之前所有的工艺条件都必须完成或经过验证。 •工艺验证的规模要与实际生产时的规模相一致。
•工艺验证是对现行的工艺（工艺规程已经制定并被批准）进行验证，不是工艺筛选。
•
对新引进的设备及仪器启用前，要先验证其性能是否达到原设备的技术参数。
•在同时使用数台设备生产同一批号的同一产品时，要先验证几台设备是否具有同一性能。
•前验证和同步验证的产品一般情况下不得上市销售。
•
主要原辅材料、主要生产设备、主要检测设备和方法、主处方、关键工艺参数、生产规模、关键质量属性发生变更时，必须进行再验证。
工艺验证方案的内容（二）
•验证工艺条件的确认
–厂房设施
–主要生产设备 –检验及清洁方法 –主要原辅料 –人员培训
–
工艺操作文件及检验操作文件
•风险评估及关键工艺点的确认
工艺验证方案的内容（四）
•变更控制
考虑验证是一个持续的过程，确认要求的验证主
计划应该包括因变更有必要对设备重新验证的条件。根据变更的程度，可以要求进行简化验证或进行完全重新验证。•物料平衡检查 •稳定性考察计划
清洁验证
清洁验证vs.清洁确认
•清洁验证：以文件形式证明经批准的清洁程序可重复地将前批次产品或用于清洁设备的清洁剂去除至低于基于科学设定的最大允许残留水平。
•清洁确认：通过收集每批/阶段性生产产品的化学分析数据，证明前批次或清洁剂的残留已经降低至低于基于科学设定的最大允许残留水平。
为何开展清洁验证？
•GMP 对安全性，纯度和有效性的要求。要求：…为高度确保药品持续地符合质量 •潜在的危险物会污染药品 •制定充分清洁规程的基础
•“与验证的(WHO)
…一样，必须特别注意清洁规程” •“(PIC/S)
必须进行清洁验证以确定清洁规程的有效性” •“的结论”数据应支持残留量已减至“可接受的限度” (FDA)
US-FDA
•美国FDA
•21 CFR211.67(a)
–设备和器具应进行清洁，维护，并且以适合药物的性质的，以适当的间隔消毒和/或灭菌，以防止故障或污染改变药物的安全性，成分特性，规格，质量，或产品的纯度超出官方或其他规定的要求。
•21 CFR111.27(d)
–根据需要必须维护，清洁和消毒所有的设备，器具，以及用来制造，包装，贴签的接触表面，或与组份或膳食补充剂接触的任何接触表面。
•21 CFR 810.70(e)
–污染控制。每个制造商应该建立和维护清洁程序，该清洁程序用于合理地防止对产品质量有不利影响的物质给设备或产品带来的污染。
目的
清洁验证的目的是为了确保与药品直接接触的生产设备及容器等按照现行的清洁程序进行清洗后，设备及容器表面的允许残留物的量达到预先可接受的标准，消除了即将生产批产品受前批产品遗留物及清洗过程中污染物污染的风险，以证实清洁程序的有效性和稳定性。
关键的GMP参考文献
•WHO/BS/2015.2253 WHO生物制品GMP： 建议替换：TRS822，附件1
•PIC/S and EU GMP 附件15：确认与验证（2015年10月1日生效）
•WHO预认证疫苗生产工艺验证-合规预期（草案）：针对通过疫苗预认证厂家向UN机构供应的生产指南注解，2013年7月
•EMA关于设置基于健康的共线生产风险识别暴露限度指南（草案）
其他指南
•欧洲原料药委员会（APIC）：原料药工厂清洁验证指南- 2014年5月
WHO/BS/2015.2253 (1/5)
•采用的清洁方法，应持续将产品，清洁剂和外来材料进入后续产品的潜在残留控制在低于预定的限度。 •成品发生交叉污染的风险越高，应对清洁方法的验证要求越严格，以确保产品的安全性。
WHO/BS/2015.2253 (3/5)
–一些组分的存在会潜在形成积累/吸附/沉淀等，列出可能的浓度，材料和条件 –潜在污染物的性质（毒性，可溶性等。） –潜在待混合活的或灭活的微生物
–随后在工艺中加入的一些物质会杀灭/修改/氧化引入的新物料，或者纯化任何程度的污染物的下游步骤 –一次性vs.可重复使用与产品接触的设备/部件。 –自动的CIP vs. 手动清洗
–使用100%的新鲜淋洗水，或者循环水冲洗/淋洗与产品接触的表面
WHO/BS/2015.2253 (5/5)
•选取的残留物或对其的间接测量进行常规确认，尤其是手动清洗程序（例如：用TOC或者电导率） •在多用途的设置中，清洁后，确认特定化合物的残留的优先方法是矩阵/归类的方法，因为这种方法在确保其为一个适当的清洁验证的同时，也可基于毒性和安全性的数据来减少验证范围。
WHO/BS/2015.2253 (2/5)
•为设计适当的清洁验证策略，必需理解潜在残留物的成分特性和其给患者带来的风险，包含制造.工序，设备和公用设施。 •考虑以下情况：
–设备的使用（即专用设备或多用设备） –各生产阶段（早期，中期或者最终阶段） –阶段性生产的系列批次或者一个产品转换 –同产品杂质积累可能导致的残留水平 –
清洁剂残留，若使用
WHO/BS/2015.2253 (4/5)
•发酵罐的清洁验证
–残留的产品和清洁溶液（如适用）被降低至可接受的限度。 –应检查进气口/出气口或排气系统（例如，采取擦拭法取样）。
–微生物检测应作为验证的一部分，以便设定清洁效期。
定义
•清洁验证可以持续的清洁设备:是一种确定的文件支持,是指可以达到预先设定的质,对于清洁程序量要求提供保证。
•清洁程序：是在执行清洁过程中所应遵循的程序。 •预验证：对于新产品或者产品未销售前进行的验证,以及生产过程发生变更的,称之为预验证。, •同期验证：与上市产品销售同期进行计划进行的清洁验证。
,按照预定•确认验证：当产品的组份发生变化变更之后，为了确保清洁程序的有效性而进行的,或者生产过程验证。
定义
•关键点：对于某些取样点而言，如果清洁不彻底的话，就会引起产品的某些部分造成污染。如：灌装头，连接软管。
•危险点：对于某些取样点而言，如果清洁不彻底的话，就会引起整批产品产生污染。流化床，液剂搅拌罐。
•限度标准：再验证进行前，通过科学的方法确立的API残留，洗涤剂残留，以及生物残留的可接受标准。
清洁验证的策略
•产品接触面 •产品改变后 •活动批间
•将产品分组进行清洁验证 •
定期再评价和再验证
人员
•手工清洁方法很难验证
•不能验证人员；能检查熟练程度 •必须经过良好的训练 •
必须有有效的监督
哪些物质是需要通过清洁被去除的？
•有效成分（产品、清洁剂、消毒剂残余） •分解产物（产品、清洁剂、消毒剂） •辅料
•颗粒/微粒
•生物负载（细菌、霉菌） •
内毒素
验证的准备
•经过培训的人员 •经批准的清洁程序
•经验证的有效检验方法 •
经批准的验证方案
–确定最难清洗产品作为参照物。 –选择最难清洗部位为取样点。
–确定活性物质残留量标准：浓度限度。
0．1%或最大残留物–选择最难清洗条件的参数。
设计清洁程序
•考虑的因素包含：
–残留的化学物质/生物化学物质， –生产工艺， –设备设计
–目标分析物的检测方法 •清洁工艺参数
–时间和频次 –温度
–清洁剂 & 浓度 –
流速
•清洗方法
–清洗程序 –器具
选择清洁剂
•选择基于清除产品残留的适用性，和低毒性
•工艺上可接受，并且可以用于药品生产 •使用类似产品残留限值的科学原理建立清理残留物的可接受范围
•审查供应商的规格清单和说明书，配料和成分的百分比
选择清洁方法
•CIP：在线清洗
–固定设备的清洗
–通过设备循环清洗进行 –自动，半自动
•COP：离线清洗
–设备被拆卸和远程清洗 –半自动，手动
清洁的验收标准
•选定的检测指标的验收标准包括如下： •目检 -视觉清洁度
•生物负载 -微生物负载 cfu/ml •鲎试剂检测 -内毒素（EU/ml） •电导率 -清洁剂 uS/cm •TOC -TOC（ppm）
•
检测任何与工艺程序有效性具有关键性的分析物/产品/清洁剂相关并对证明清洁
清洁剂
•两种清洁剂：碱性或酸性
•常配制表面活性剂，螯合剂和乳化剂，以提高效率。
•酸性清洁剂例如：磷酸，硝酸
•碱性清洁剂例如：氢氧化钠，过碳酸钠，碳酸氢钠，原硅酸钠，偏硅酸钠，
设计清洁程序的周期
•在线清洗-周期取决于控制清洁效率的主要因素，例如：
–去污力， –接触时间。
•在线检测和温度探头，
•电导率，pH值，清洁剂供给流速，压力传感器
清洁验证的检测方法
•要求的验证方法 •验证的程度取决于
–采用的方法类型 –该方法的效果
–得到的数据和测试预期结果应满足科学性并且符合法规要求。
选择分析检测方法
•产品/物质的特定检测 例如：
–气相色谱分析法 –毛细管电泳法
–蛋白质方法 例如： ELISA –薄层色谱法
–高效液相检测法 –特定离子检测法 –etc.
清洁验证方案
应包括： •题目
•介绍：目的与背景 •职责
•清洁验证方法
–生产终止和清洁间及清洁程序开始的时间间隔, –使用的清洁规程
–任何使用的常规监测设备 –连续实施清洗的循环次数 •生产设备
•取样计划与取样点（详细说明） •检验方法
•可接受标准：微生物、化学 •审批与签名：
如何取样
•污染物存在的最差条件位置 •程序中采样细节的描述
–需要写明具体的测试样品量 –采样容器
–如适用，应有阳性和阴性的对照样品 –采样后样品的储存条件
分析检测方法
•非特定检测
–TOC检测
–pH(清洁剂残留)
–电导率（清洁剂残留） –滴定法
–紫外光谱法 –生物负载
–鲎试剂检测法
清洗验证效果评价方法
•两种可接受的采样方法
–最终淋洗水法:取清洗后最终淋洗水，定容后作为被检样品。适用于不易接触的区域和采样面积大的表面
–擦拭法：常用清洁棉签擦拭指定区域的一定面积，定容后作为被检样品。表面采样的最合适的直接方法
•结合冲淋法和擦拭法-最合适的
最终淋洗水取样
•在清洁结束后，干燥前，取最终清洗水。 •间接方法 •与擦拭结合
•对清洁剂残留有用 •pH, 电导, TOC
•清洁的不充分证据 •
取样面积大
擦拭取样
•直接取样方法 •重现性 •提取效率
•文件说明擦拭位置 •
缺点
–有些部位不能取样
–假定污染表面分布的均匀性 –取样必须覆盖整个表面
微生物检测
•在目测进行后，化学取样前进行。（微生物取样程序）
•如果发现有微生物存在，应对微生物进行鉴定，显微观察，革兰氏染色，生化反应，分离平板，API快速鉴定条等。
•如果微生物为致病微生物，应为其进行危险评估，为进而采取有效措施做准备。 •取样手段：棉签、最终淋洗水
目检可接受标准
制定限度: “肉眼观察为清洁”
•常为首要标准
•非常灵敏，但需要确认
•在同一剂型同一产品的批间使用 •光照法
•
标准样品加入法
目检
•在微生物取样与化学取样之前进行，可接受标准如下：
–与产品接触的设备表面不得有可见的药物或清洁剂的残留；
–目测须在仪器设备干燥情况下，室温情况下进行。
•目测验证结果记录在案
化学检测
•取样发生在微生物取样与目检之后进行。
–清洁剂残留：在清洁程序结束后，要对其清洁剂残留通过验证的方法进行鉴定（HPLC），直到目前为止，一些为特异性的方法仍然被应用（TOC）。
–药物成分残留： 1/1000 活性成分 –取样面积25cm2或100cm2
–冲洗溶剂：用于测定用棉签难于取到的取样点的活性成分的残留量。测试方法应在验证草案中予以说明。（HPLC）
化学残留量可接受标准
制定限度: “10ppm”
•有历史依据的
•一些毒物的控制要求 •药典限度检测
•假定残留物象重金属一样有害 •用于无毒物学资料的物质
•
不适用于具有高活性药理作用的物料
生物活性成分可接受标准
制定限度: 不多于0.1%
•生产产品的最低日剂量带入下一产品最高日剂量的比例 •需要确定最坏状况
检测时需确定的参数
•下一品种的批量（A）
•最后一次清洗液体积（B） •取样面积，一般 25 cm²（C） •与产品接触的总表面积（D） •取样效率，一般以 50% 计（E）
•同一组产品中显示药理活性最低剂量（F） •
同一组产品中日最高剂量（G）
其它情况
•在线清洗 (CIP) 系统 •对照研究
•清洁剂残留： 应知道组成 •手工刮擦清洁
微生物限度可接受标准
微生物限度决定于产品生产环境，相应产品的微生物限度，以及治病菌检验要求。 一般要求：
•洗液法
可接受标准的确定
≤10 ppm
≤ 0.001 (‰) 洗液法
10 ppm×A×E/B
0.001×F×A/G×1/B×擦拭法 10 ppm×A×E×C/D 0.001×F×A/G×C/D×E
其他检测
•pH值 •澄清度 •定性
清洁验证的记录
应包括 :
•操作者填写清洁记录， 生产负责人核对 、QA审查
•分析方法，包括检测限和定量限 •接受标准和理由 •再验证时间
•必须有管理层和QA参与
清洁验证的关键支持数据/信息
•表面回收率实验 例如：不锈钢，玻璃等
•保留时间研究-清洁设备保留时间，污物保留时间，采样保留时间
•冲淋法，擦拭方法的收集样品的步骤和目检 •分析方法验证
•测试方法矩阵-确保样品矩阵是不与检测方法冲突的
保留时间的信息
•污物保留时间
–设备从污染至设备被清洁的时间
–随着时间的推移，泥土的性质可能发生干燥或微生物
增殖的变化，使泥土在当前清洗工艺下的去除变得更加困难
•洁净保留时间
–设备被清洗至设备被消毒的时间
–可能的微生物的增殖（FDA 45清洁验证指南 1993年）
•样品保留时间
–测试样品的收集至测试样品的测试的时间
清洁验证报告
应包括： •题目
•介绍：目的与背景
•清洁验证方法以及执行的情况 •生产设备
•取样计划与取样点 •检验方法
•可接受标准：微生物、化学 •结果与讨论 •验证结论 •审批与签名
样品回收率实验
•回收率实验的开展可确认冲淋法和擦拭法采样程序
–可接受的回收率范围为100％-70％
–回收率在50%至70%应包括在验收标准计算内 –回收率低于50％的抽样方法应重估
可持续的工艺提升应用
•监测数据为定义清洁程序的效果提供重要信息
•趋势可避免使用常规默认限度，无明显作用水平(NOELs)和毒性限制，而采用基于工艺性能、通过风险和统计得出的标准。
2015-8-26 变更与再验证
•日常监控
•变更管理
–清洁剂改变或清洁次序作重要修改 –增加生产相对更难清洁的产品 –设备有重大变更
–清洁规程有定期再验证的要求
谢谢！！！ 小结 •企业需要一个清洁验证的策略 •必须形成科学的原理 –设备的选择 –污染物的分布 –污染物的意义 •可能只需要“目检”
21
确认和验证
魏嵬 2015-8-26
《确认与验证》 附录条款解读
变化
•确认和验证的范围和程度应根据风险评估的结果确认。 •确认与验证应当贯穿于产品生命周期的全过程。 •允许企业接受第三方提供的验证服务。 •验证管理也引入了变更控制和偏差管理。 •明确了用户需求和设计确认。
•提出验证的形式包括：首次验证、变更后的验证、再验证以及持续工艺确认。
•应当进行建立在风险评估基础上的持续工艺确认。 •提出了关键质量属性、关键工艺参数。 •首次提出运输确认。
•
再确认或再验证应当建立在变更控制和趋势分析的基础上。
验证与确认
•《确认与验证》附录条款解读 •工艺验证 •清洁验证
第一章 范 围
•第一条 本附录适用于在药品生产质量管理过程中涉及的所有确认与验证活动。
第二章 原 则
•第二条 企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认和验证的范围和程度应根据风险评估的结果确认。确认与验证应当贯穿于产品生命周期的全过程。
•明确确认和验证的对象是关键要素。
•
明确确认和验证的范围和程度应根据风险评估的结果确认。建议参考ICH Q9。
•产品生命周期（ICH的定义） 第三章 验证总计划
•第四条
•（一）确认与验证的基本原则；
•
•（三）待确认或验证项目的概述；（关键要素） •（四）确认或验证方案、报告的基本要求；
•
•（六）在确认与验证中偏差处理和变更控制的管理； •
（七）保持持续验证状态的策略，包括必要的再确
•（八）所引用的文件、文献。
第三章 验证总计划 第三章 验证总计划
•第三条 所有的确认与验证活动都应当事先计划。确认与验证的关键要素都应在验证总计划或同类文件中详细说明。
•验证计划应当包括所有的确认与验证活动。 •关键要素：验证矩阵表。
第三章 验证总计划
•第五条 对于大型和复杂的项目，可制订单独的项目验证总计划。
•
项目验证总计划可平行于年度验证主计划。 •由若干验证文件组成的验证活动都可以单独制定验证计划。
第四章 文 件
•第六条 确认与验证方案应当经过审核和批准。确认与验证方案应当详述关键要素和可接受标准。
•方案的核心是项目和标准，报告的核心是项目和结果；
•审批职责可参考下表：
验证文件的审批职责
第四章 文 件
•第八条 确认或验证活动结束后，应当及时汇总分析获得的数据和结果，撰写确认或验证报告。企业应当在报告中对确认与验证过程中出现的偏差进行评估，必要时进行彻底调查，并采取相应的纠正措施和预防措施；变更已批准的确认与验证方案，应当进行评估并采取相应的控制措施。确认或验证报告应当经过书面审核、批准。
•详细描述了验证管理的具体要求，偏差及变更的
管理可以和企业相结合。
GMP管理过程中的偏差与变更管理第四章 文 件
•第十条 当验证结果不符合预先设定的可接受标准时，应当进行记录并分析原因。企业如对原先设定的可接受标准进行调整，需进行科学评估，得出最终的验证结论。
•当验证不合格时，应当规定处理的方法，内容即
应包括对验证对象的处理还应包括对涉及产品的处理。
第四章 文 件
•第七条 供应商或第三方提供验证服务的，企业应当对其提供的确认与验证的方案、数据或报告的适用性和符合性进行审核、批准。
•允许企业接受第三方提供的验证服务，对第三方的资质未提出要求，但对采用第三方的企业提出了审批的要求。
•第三方的引入应遵守企业供应商评估的准则。
第四章 文 件
•第九条上一阶段的确认或验证报告得到批准，或者确 当确认或验证分阶段进行时，只有当认或验证活动符合预定目标并经批准后，方可进行下一阶段的确认或验证活动。
•上一阶段的确认或验证活动中不能满足某项预先设定标准或偏差处理未完成，经阶段的确认或验证活动无重大影响，企业可对评估对下一上一阶段的确认或验证活动进行有条件的批准。
•分阶段通常是指DQ/IQ/OQ/PQ的不同阶段。 •条件放行，必须有评估文件支持。
第五章 确 认
第一节 设计确认
•第十一条 企业应当对新的或改造的厂房、设施、设备按照预定用途和本规范及相关法律法规要求制定用户需求，并经审核、批准。
•第十二条 设计确认应当证明设计符合用户需求，并有相应的文件。
•是否需要用户需求和设计确认应视风险评估的结果而定（直接影响系统或高价值的设备）。 •设计确认出符合用户需求外，还应进行GMP符合性的确认。
第五章 确 认
第二节 安装确认
•第十三条进行安装确认。 新的或改造的厂房、设施、设备需
•第十四条中的技术要求对厂房、设施、设备进行验收并
企业应当根据用户需求和设计确认
•（一）根据最新的工程图纸和技术要求，设备、管道、公用设施和仪器的
安装是否符合
检查•（二）收集及整理（归档）由供应商提供的操
•（三）相应的仪器仪表应进行必要的校准。
第五章 确 认
第四节 性能确认
•第十七条 安装和运行确认完成并符合要求后，方可进行性能确认。在某些情况下，性能确认可与运行确认或工艺验证结合进行。
•第十八条 应当根据已有的生产工艺、设施和设备的相关知识制定性能确认方案，使用生产物料、适当的替代品或者模拟产品来进行试验/测试；应当评估测试过程中所需的取样频率。
第六章 工艺验证
第一节 一般要求
•第二十条键质量属性 企业应当有、关键工艺参数书面文件、常规生产和工艺确定产品的关控制中的关键工艺参数范围，并根据对产品和工艺知识的理解进行更新。
•书面规定的内容包括三个方面：关键质量属性(CQA)、关键工艺参数(CPP)、关键工艺参数范围，其实还应增加关键质量属性的范围。
•关键质量属性、关键工艺参数不是一成不变的，应当不断地进行技术提升完善生产工艺，应当按照企业变更控制的要求进行更新。
第五章 确 认
第三节 运行确认
•第十五条 企业应当证明厂房、设施、设备的运行符合设
•（一）根据设施、设备的设计标准制定运行测试项目。 •（二）试验/测试应在一种或一组运行条件之下进行，包括设备运行的上下限，必要时选择“最差条件”。
•第十六条 运行确认完成后，应当建立必要的操作、清洁、校准和预防性维护保养的操作规程，并对相关人员培训。
•安装确认和运行确认的项目应当经过风险评估获得。 •安装确认运行确认与FAT 和SAT的关系。 •运行确认通常是空载测试。
第六章 工艺验证
第一节 一般要求
•第十九条 工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。工艺验证应当包括首次验证、影响产品质量的重大变更后的验证、必要的再验证以及在产品生命周期中的确认验证状态持续工艺，以确保工艺始终处于。
•验证的形式包括：首次验证、变更后的验证、再验证以及持续工艺确认。
•关注验证的状态，进行持续的工艺确认。
第六章 工艺验证
第一节 一般要求
•第二十一条 采用新的生产处方或生产工艺进行首次工艺验证应当涵盖该产品的所有规格。企业可根据风险评估的结果采用简略的方式进行后续的工艺验证，如选取有代表性的产品规格或包装规格、最差工艺条件进行验证，或适当减少验证批次。
•首次工艺验证可以和后续的工艺验证不同，首次验证要全面，后续的验证可以在风险评估的基础上简化。
第六章 工艺验证
第一节 一般要求
•第二十二条商业批的批量一致。 工艺验证批的批量应当与预定的
•第二十三条
工艺验证前至少应当完成以下工
•（一）厂房、设施、设备经过确认并符合要求，
•（二）日常生产操作人员应当参与工艺验证批
•（三）用于工艺验证批次生产的关键物料应当由批准的供应商提供，否则需评估可能存在的风险。
第六章 工艺验证
第一节 一般要求
•第二十五条 •（一）工艺 •（二）关键 •（三）关键工艺 •（四）应当 •（五）所 •（六）成品 •（七）相应 •（八）中间
•（九）拟进行的额外试验，以及测试项目的可接受标准，和已验证的用于测
•（十）取样 •（十一）记录 •（十二）职能 •
（十三）建议的时间进度表。
第六章 工艺验证
第二节 持续工艺确认
•第二十七条 在产品生命周期中，应当进行持续工艺确认，对商业化生产的产品质量进行监控和趋势分析，以确保工艺和产品质量始终处于受控状态。
•第二十八条 在产品生命周期中，考虑到对工艺的理解和工艺性能控制水平的变化，应当对持续工艺确认的范围和频率进行周期性的审核和调整。
•持续工艺确认其实就是进行监控和趋势分析。
•持续工艺确认的范围和频率可通过风险评估进行调整。
第六章 工艺验证
第一节 一般要求
•第二十四条 企业应当根据质量风险管理原则确定工艺验证批次数和取样计划，以获得充分的数据来评价工艺和产品质量。
•企业通常应当至少进行连续三批成功的工艺验证。对产品生命周期中后续商业生产批次获得的信息和数据，进行持续的工艺确认。
•按照最新欧盟和FDA对工艺验证的要求，对工艺验证的批次不做要求。但连续三批是最少批次。 •强调后续生产的持续工艺确认。
第六章 工艺验证
第一节 一般要求
•第二十六条 如企业从生产经验和历史数据中已获得充分的产品和工艺知识并有深刻理解，工艺变更后或持续工艺确认等验证方式，经风险评估后可进行适当的调整。
•不再提“回顾性验证”，在一定前提下，经过风
险评估可以采取变更后验证和持续工艺确认等验证形式。
第六章 工艺验证
第二节 持续工艺确认
•第二十九条并根据获得的结果形成相应的报告。必要时，应当 持续工艺确认应当按照批准的文件进行，使用统计工具进行数据分析，以确认工艺处于受控状态。
•第三十条量回顾分析，确认工艺验证处于受控状态。当趋势 持续工艺确认的结果可以用来支持产品质出现渐进性变化时，应当进行评估并采取相应的措施。
•统计学方法可以用于持续工艺确认的工具。 •通过统计学分析获得的结论，支持对工艺采取相
应的措施。
第六章 工艺验证
第三节 同步验证
•第三十一条 在极个别情况下，允许进行同步验证。如因药物短缺可能增加患者健康风险、因产品的市场需求量极小而无法连续进行验证批次的生产。 •第三十二条 对进行同步验证的决定必须证明其合理性、并经过质量管理负责人员的批准。
•第三十三条 因同步验证批次产品的工艺和质量评价尚未全部完成产品即已上市，企业应当增加对验证批次产品的监控。
•同步验证仅限于极个别的情况，需要进行必要的
风险评估及监控措施。
第七章 运输确认
•第三十五条挑战性测试，且应当明确规定运输途径，包括运输方式 运输确认应当对运输涉及的影响因素进行和路径。长途运输还应当考虑季节变化的因素。
•第三十六条其他相关因素对产品的影响，如湿度、震动、操作、运 除温度外还应当考虑和评估运输过程中的输延误、数据记录器故障、使用液氮储存、产品对环境因素的敏感性等。
•第三十七条计的情况，运输确认应当对关键环境条件进行连续监控。 在产品运输过程中可能会遇到各种不可预
•上述三条是运输确认的具体要求，还可以参考GSP
中的相关规定。
第八章 清洁验证
•第四十条 清洁验证的次数应当根据风险评估确定，通常应当至少进行连续三次。 •清洁验证计划完成需要一定的时间，验证过程中每个批次后的清洁效果需及时进行确认。必要时，企业在清洁验证后应当对设备的清洁效果进行持续确认。
•清洁验证可与工艺验证同步进行。
第七章 运输确认
•第三十四条 对运输有特殊要求的物料和产品，其运输条件应当符合相应的批准文件、质量标准中的规定或企业（或供应商）的要求。
•首次提出运输确认，确认的对象是有特殊要求的
物料和产品。
第八章 清洁验证
•第三十八条 为确认与产品直接接触设备的清洁操作规程的有效性，应当进行清洁验证。应当根据所涉及的物料，合理地确定留、清洁剂和微生物污染的限度标准活性物质残。
•第三十九条 在清洁验证中，不能采用反复清洗至清洁的方法。目视检查是一个很重要的标准，但通常不能作为单一可接受标准使用
•明确了清洁验证的范围和指标。 •目检是首要标准而不是唯一标准。
第八章 清洁验证
•第四十一条当采用自动化清洁方法时，应当对所用清洁设备设 验证应当考虑清洁方法的自动化程度。定的正常操作范围进行验证；当使用人工清洁程序时，应当评估影响清洁效果的各种因素，如操作人员、清洁规程详细程度（如淋洗时间等），对于人工操作而言，如果明确了可变因素，在清洁验证过程中应当考虑相应的最差条件。
•自动清洁和人工清洁都是可行的；不论是哪种清
洁形式，都必须对影响清洁效果的各种因素进行评估，特别是对于可变因素应考虑最差条件。 •建议采用CIP进行清洗，手工清洁往往不可控。
第八章 清洁验证
•第四十二条毒理试验数据或毒理学文献资料的评估建立。 活性物质残留限度标准应当基于 •如使用清洁剂，其去除方法及残留量应当进行确认。
•可接受标准应当考虑工艺设备链中多个设备潜在的累积效应。
•活性物质的残留限度最好有毒理学评估的资料。 •活性物质的残留限度是清洁验证中的一个难点，通常会采用日接触量的定在不超过10ppm的标准。1/1000
；化学残留一般设第八章 清洁验证
•第四十四条 当采用阶段性生产组织方式时，应当综合考虑阶段性生产的最长时间和最大批次数量，以作为清洁验证的评价依据。
•
第四十五条 当采用最差条件产品的方法进行清洁验证模式时，应当对最差条件产品的选择依据进行评价，当生产线引入新产品时，需再次进行评价。如多用途设备没有单一的最差条件产品时，最差条件的确定应当考虑产品毒性、允许日接触剂量和溶解度等。每个使用的清洁方法都应当进行最差条件验证。
•
在同一个工艺步骤中，使用多台同型设备生产，企业可在评估后选择有代表性的设备进行清洁验证。
•最长时间和最大批次量也是最差条件之一。 •最差条件验证实际上是挑战性验证。
•
同一工序证清洁参的堕胎数的一同型设致性）备在评
估后可选择有代表性的设备进行清洁验证。（要保第八章 清洁验证
•第四十八条 对于处于研发阶段的药物或不经常生产的产品，可采用每批生产后确认清洁效果的方式替代清洁验证。每批生产后的清洁确认应当根据本附录的相关要求进行。
•第四十九条 如无法采用清洁验证的方式来评价设备清洁效果，则产品应当采用专用设备生产。
•对于清洁验证的特殊情况所做的规定。
第八章 清洁验证
•第四十三条 应当在清洁验证过程中对潜在的微生物污染进行评价，如需要，还应当评价细菌内毒素污染。应当考虑设备使用后至清洁前的间隔时间以及设备清洁后的保存时限对清洁验证的影响。
•微生物限度标准，洗液法每ml小于25CFU （注射用水对
照），擦拭法每棉签小于10CFU。
•内毒素的限度标准一般参考涉及产品的内毒素控制水平。 •清洁时限和保存时限的验证也是必须的。
第八章 清洁验证
•第四十六条所选取的取样位置 清洁验证方案应当详细描述取样的位置、的理由以及可接受标准。
•第四十七条 应当采用擦拭取样和（或）对清洁最后阶段的淋洗液取样，或者根据取样位置确定的其他取样方法取样。擦拭用的材料不应当对结果有影响。如果采用淋洗的方法，应当在清洁程序的最后淋洗时进行取样。企业应当评估取样的方法有效性。
•由于取样条件的不同将直接决定验证的有效性，因
此有必要对取样提出特别的要求。
•取样的方法和位置都应通过风险评估获得。
第九章 再确认和再验证
•第五十条 对设施、设备和工艺，包括清洁方法应当进行定期评估，以确认它们持续保持验证状态。
•第五十一条 关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期效果。
•定期评估，应当建立在监测数据和趋势分析的基础上。
•关键的设备应当进行定期的再确认。关键的生产工艺应当定期进行再验证。
第九章 再确认和再验证
•第五十二条 应当采用质量风险管理方法评估变更对产品质量、质量管理体系、文件、验证、法规符合性、校准、维护和其他系统的潜在影响，必要时，进行再确认或再验证。
•第五十三条 当验证状态未发生重大变化，可采用对设施、设备和工艺等的回顾审核，来满足再确认或再验证的要求。当趋势出现渐进性变化时，应当进行评估并采取相应的措施。
•变更控制和趋势分析都应建立在质量风险管理的理
念上，通过评估确认是否进行再确认或再验证。
工艺验证
GMP参考条款
•SFDA《确认与验证》（2015年12月1日生效） •PIC/S10月1和欧洲日生效）GMP
附件15：确认与验证（2015年•WHO期》（草拟）：对于供应美国代理商的预验证《预认证疫苗生产过程验证——合规性预疫苗产品的生产指南的注释，2013年7月。 •WHO/BS/2015.2253 : WHO替代: TRS 822附件1
生物制品GMP，建议•美国2011FDA年1月《工艺验证指南：一般原则和方法》，
第十章 术语
•第五十四条 下列术语含义是： •（一）安装确认:为 •（二）关键质量属性（CQA）:指某种物料、化学、生物学或微生物学的性质，应当有适当限度、范围或分布，保证预期的产品质量。
•（三）工艺验证:为证明工艺在设定参数范围内能有效稳定地运行并生产出符合预定质量标准和质量特性药品的验证活动。 •（四）模拟产品:与被验证产品物理性质和化学性质非常相似的物质材料。在很多情况下，安慰剂具备与产品相似的理化特
•（五）清洁验证:有 •（六）设计确认:为
•（七）同步验证:在商业化生产过程中进行的验证，验证批次产品的质量符合验证方案中所有规定的要求，但未完成该产品
•（八）性能确认:为确认已安装连接的设施、系统和设备能够根据批准的生产方法和产品的技术要求有效稳定（重现性好）
•（九）用户需求:是指使用方对厂房、设施、设备或其他系统提出的要求及期望。 •（十）运行确认:为 •
（十一）最差条件:在标准操作规程范围内（或超出），由工艺参数的上、下限和相关因素组成的一个或一系列条件。与理想条件相比时，最差条件使产品或者生产工艺失败的几率为最大，这样的条件不一定导致产品或生产工艺的失败。
为什么要做工艺验证
•根据现行版GMP要求，工艺验证是保证药品质量的必要条件。 •对生产工艺的每个步骤都要加以控制，以保证成品达到所有质量要求。
•保证生产过程的一致性并展示商业化生产过程能力，才能高程度的保证药品符合质量要求，持续具有安全性，纯度和有效性。 •只对生产过程中及成品进行检查和检测是无法保证产品质量的。在认同这一设想的基础上才能制定有意义的工艺验证方案。 •工艺验证能够保证每个生产步骤都得到合理的保护，避免产生差异性从而影响产能或导致供应问题，影响公众健康。
•工艺验证能够证明，尽管在规模化生产过程中操作参数有变化（例如更换设施设备），但产品特点或特征不会受到影响。
定义
•工艺验证地运行并生产出符合预定质量标准和质量特性药品:为证明工艺在设定参数范围内能有效稳定的验证活动。（SFDA《确认与验证》）
•工艺验证（作下，可以有效并重复性良好的运行，并可以生产PV）用文件证明该工艺，在有效参数操出符合预期标准和质量要求的产品。（PIC/S和欧洲GMP附件15：确认与验证）
•工艺验证（过程中的数据进行整理和评估，以建立科学证据，PV）是对从工艺设计阶段到商业化生产证明一个生产过程可以持续的生产出质量合格的产品。期） （ WHO预验证疫苗生产过程验证——合规性预
新理念
•产品生命周期：工艺验证不是一次性的行为，而是覆盖产品从工艺开发到商业生产的整个生命周期的行为。
•持续工艺确认：也称“连续工艺确认”，在工艺验证后对工艺性能进行监测。在产品生命周期中，应当进行持续工艺确认。 •质量风险管理：评估获得关键工艺参数和关键质量属性。
•工艺验证的最终结论：工艺稳定性。
工艺验证阶段
•验证的3个阶段
–阶段1-工艺设计 –阶段2-工艺验证 –阶段3-持续确认
•再验证
•应用的质量风险管理
工艺设计阶段
•本阶段通过研发和放大试验（中试）中得到的数据，确定工业化生产的工艺。
•本阶段通过筛选合理的处方和工艺，然后进行工艺验证，最后通过稳定性试验获得的技术数据，确认工艺处方的可靠性和重现性。
•这个阶段的目标是设计一个适合于规模化生产的工艺，能够始终如一的生产出满足关键质量属性的产品。
贯穿于产品生命周期的工艺验证
产品生命周期：从研发，经临床试验，到商业化生产
“工艺验证不应被认为是一个一次性事件，而是作为一个持续产品生命
周期所有相关过程的发展的活动，商业制造工艺的验证，并且对它的维护要贯穿整个常规的商业生产过程”
工艺设计阶段
•通过工艺研发，找出各种因素之间的相互关系。
•工艺研发阶段验证的关键要素：关键的产品质量特性、关键的工艺参数、工艺的耐受性。
•验证的主要内容包括：确定关键的工艺变量、失败边缘，建立经过确认的可接受范围，测定工艺变量之间的相互关系。
工艺确认阶段
•本阶段对已经设计并注册批准的工艺在某一生产线生产前进行工艺验证，证明能够进行重复性的商业化生产，基于验证的结果确定关键工艺参数。
–前验证 –同步验证
影响药品质量的因素
•符合《药品生产质量管理规范》要求的生产条件（包括厂房、设备和物料） •合理的工艺流程 •关键工艺参数 •严格的质量标准 •准确的检验方法
工艺验证的前题条件
•空气净化系统、水系统、公用工程系统已经过验证合格；
•生产设备已完成仪器的校正、安装确认与运行确认；
•检验方法已通过验证； •清洁方法已通过验证；
•原辅料、内包装材料、外包装材料供应商已经过质量审计；
•人员已经过相关的培训；
•标准规程和操作过程（“工艺”）已建立。
持续工艺确认阶段
•本阶段的目标是持续保证工艺能在商业化生产中始终处于受控状态（及验证状态）。
–监测
–趋势分析
•建立一个持续的程序，收集和分析与产品质量相关的数据。
工艺验证
•工艺条件的验证 •生产过程的验证 –厂房及空气净化系统 –配制 –设备 –过滤 –人员 –灌装 –检测方法 –灭菌 –清洁验证 –包装
工艺验证的方法和步骤
•详细的工艺流程图
•风险评估，确定影响产品质量的关键工艺步骤 •每个关键工艺步骤都要明确的关键工艺参数和关键质量属性
•制定严格的关键工艺参数和关键质量属性的具体标准
•确认关键工艺参数和关键质量属性都在标准范围之内
•物料平衡检查 •稳定性考察计划
风险评估表
评估方法
•风险等级=风险可能性X风险严重程度X可检测性
•根据计算结果将风险等级分为五级 A.可忽略的风险：3分一下 B.可接受的风险：4-8分 C.中度风险：9-12分 D.重大风险：18分
E.不可接受的风险：27分
不同产品工艺验证的关键点
•不同产品工艺验证的关键点要根据具体产品的剂型及工艺要求来确定，采用科学、切合实际的验证方法，制定合理的验证标准。
–纯化工艺：回顾性验证、生物学活性回收率、残余杂质检测
–发酵工艺：实罐灭菌效果、发酵工艺效果验证 –配制工艺验证：均匀性
–病毒灭活剂及灭活工艺：效果验证
风险等级
工艺验证的侧重点
•在无菌药品的各个剂型的工艺验证中，灭菌工艺的验证是重要的工作部分，而灭菌工艺又依托于灭菌设备，因此，灭菌设备的验证又是灭菌工艺验证的另一个重要的工作内容。
•对非无菌药品，设备清洗的工艺验证，是保证更换品种时不发生交叉污染，保证产品质量的重要工作部分。
不同产品工艺验证的关键点
–过滤工艺验证：过滤效果、微生物挑战试验 –灭菌工艺验证：满载热穿透及挑战试验 –分装工艺验证：培养基模拟分装试验
–冻干工艺验证：冻干标准曲线、制品质量检定（无菌、水分、外观、澄明度） –贴签及包装工艺验证：效果验证
–清场验证：污物及清洁剂残余含量检测、指示微生物检测、洁净度检测
工艺验证方案的内容（一）
•概述
–目的
确定目标，即在哪一个生产设施中的哪一个工艺有待验证。这部分可以包括工艺背景的简单讨论。 –范围
简要说明哪些步骤需要验证。还包括工艺进行所依据的主批次文件的鉴别。 –职责
确定负责验证方案准备的个人/部门，和要安排执行这个验证活动的个人（例如生产、质控、加工）。这些人必须是受过培训的员工。
•关键工艺设备和工艺过程描述（工艺流程图）
为正在生产的中间体或原料药所采用的工艺提供一个描述。列出采用的设备与辅助设施系统，和每一个设备的确认现状，以及它们在工艺中的适合性，包括反应路线和工艺流程图。
工艺验证方案的内容（三）
•关键工艺参数和关键质量属性的确认
–关键工艺参数控制数据
在执行验证方案过程中产生的参数控制数据应该附上并引用。 –取样计划
取样点、取样时间、样品数量 –样品检测
从中间工艺与最终产品中提取的附加系列样品，以便证明在工艺与微生物质量方面批次内与批次之间的均匀度。 –可接受标准
这应该把验证研究的可接受标准列举出来（例如，批次技术规格、落在限定范围的批次的均匀性、期待的批次收率范围）。 –偏差处理
小结
•
根据产品特点及工艺过程确定验证的形式。
•在进行验证之前所有的工艺条件都必须完成或经过验证。 •工艺验证的规模要与实际生产时的规模相一致。
•工艺验证是对现行的工艺（工艺规程已经制定并被批准）进行验证，不是工艺筛选。
•
对新引进的设备及仪器启用前，要先验证其性能是否达到原设备的技术参数。
•在同时使用数台设备生产同一批号的同一产品时，要先验证几台设备是否具有同一性能。
•前验证和同步验证的产品一般情况下不得上市销售。
•
主要原辅材料、主要生产设备、主要检测设备和方法、主处方、关键工艺参数、生产规模、关键质量属性发生变更时，必须进行再验证。
工艺验证方案的内容（二）
•验证工艺条件的确认
–厂房设施
–主要生产设备 –检验及清洁方法 –主要原辅料 –人员培训
–
工艺操作文件及检验操作文件
•风险评估及关键工艺点的确认
工艺验证方案的内容（四）
•变更控制
考虑验证是一个持续的过程，确认要求的验证主
计划应该包括因变更有必要对设备重新验证的条件。根据变更的程度，可以要求进行简化验证或进行完全重新验证。•物料平衡检查 •稳定性考察计划
清洁验证
清洁验证vs.清洁确认
•清洁验证：以文件形式证明经批准的清洁程序可重复地将前批次产品或用于清洁设备的清洁剂去除至低于基于科学设定的最大允许残留水平。
•清洁确认：通过收集每批/阶段性生产产品的化学分析数据，证明前批次或清洁剂的残留已经降低至低于基于科学设定的最大允许残留水平。
为何开展清洁验证？
•GMP 对安全性，纯度和有效性的要求。要求：…为高度确保药品持续地符合质量 •潜在的危险物会污染药品 •制定充分清洁规程的基础
•“与验证的(WHO)
…一样，必须特别注意清洁规程” •“(PIC/S)
必须进行清洁验证以确定清洁规程的有效性” •“的结论”数据应支持残留量已减至“可接受的限度” (FDA)
US-FDA
•美国FDA
•21 CFR211.67(a)
–设备和器具应进行清洁，维护，并且以适合药物的性质的，以适当的间隔消毒和/或灭菌，以防止故障或污染改变药物的安全性，成分特性，规格，质量，或产品的纯度超出官方或其他规定的要求。
•21 CFR111.27(d)
–根据需要必须维护，清洁和消毒所有的设备，器具，以及用来制造，包装，贴签的接触表面，或与组份或膳食补充剂接触的任何接触表面。
•21 CFR 810.70(e)
–污染控制。每个制造商应该建立和维护清洁程序，该清洁程序用于合理地防止对产品质量有不利影响的物质给设备或产品带来的污染。
目的
清洁验证的目的是为了确保与药品直接接触的生产设备及容器等按照现行的清洁程序进行清洗后，设备及容器表面的允许残留物的量达到预先可接受的标准，消除了即将生产批产品受前批产品遗留物及清洗过程中污染物污染的风险，以证实清洁程序的有效性和稳定性。
关键的GMP参考文献
•WHO/BS/2015.2253 WHO生物制品GMP： 建议替换：TRS822，附件1
•PIC/S and EU GMP 附件15：确认与验证（2015年10月1日生效）
•WHO预认证疫苗生产工艺验证-合规预期（草案）：针对通过疫苗预认证厂家向UN机构供应的生产指南注解，2013年7月
•EMA关于设置基于健康的共线生产风险识别暴露限度指南（草案）
其他指南
•欧洲原料药委员会（APIC）：原料药工厂清洁验证指南- 2014年5月
WHO/BS/2015.2253 (1/5)
•采用的清洁方法，应持续将产品，清洁剂和外来材料进入后续产品的潜在残留控制在低于预定的限度。 •成品发生交叉污染的风险越高，应对清洁方法的验证要求越严格，以确保产品的安全性。
WHO/BS/2015.2253 (3/5)
–一些组分的存在会潜在形成积累/吸附/沉淀等，列出可能的浓度，材料和条件 –潜在污染物的性质（毒性，可溶性等。） –潜在待混合活的或灭活的微生物
–随后在工艺中加入的一些物质会杀灭/修改/氧化引入的新物料，或者纯化任何程度的污染物的下游步骤 –一次性vs.可重复使用与产品接触的设备/部件。 –自动的CIP vs. 手动清洗
–使用100%的新鲜淋洗水，或者循环水冲洗/淋洗与产品接触的表面
WHO/BS/2015.2253 (5/5)
•选取的残留物或对其的间接测量进行常规确认，尤其是手动清洗程序（例如：用TOC或者电导率） •在多用途的设置中，清洁后，确认特定化合物的残留的优先方法是矩阵/归类的方法，因为这种方法在确保其为一个适当的清洁验证的同时，也可基于毒性和安全性的数据来减少验证范围。
WHO/BS/2015.2253 (2/5)
•为设计适当的清洁验证策略，必需理解潜在残留物的成分特性和其给患者带来的风险，包含制造.工序，设备和公用设施。 •考虑以下情况：
–设备的使用（即专用设备或多用设备） –各生产阶段（早期，中期或者最终阶段） –阶段性生产的系列批次或者一个产品转换 –同产品杂质积累可能导致的残留水平 –
清洁剂残留，若使用
WHO/BS/2015.2253 (4/5)
•发酵罐的清洁验证
–残留的产品和清洁溶液（如适用）被降低至可接受的限度。 –应检查进气口/出气口或排气系统（例如，采取擦拭法取样）。
–微生物检测应作为验证的一部分，以便设定清洁效期。
定义
•清洁验证可以持续的清洁设备:是一种确定的文件支持,是指可以达到预先设定的质,对于清洁程序量要求提供保证。
•清洁程序：是在执行清洁过程中所应遵循的程序。 •预验证：对于新产品或者产品未销售前进行的验证,以及生产过程发生变更的,称之为预验证。, •同期验证：与上市产品销售同期进行计划进行的清洁验证。
,按照预定•确认验证：当产品的组份发生变化变更之后，为了确保清洁程序的有效性而进行的,或者生产过程验证。
定义
•关键点：对于某些取样点而言，如果清洁不彻底的话，就会引起产品的某些部分造成污染。如：灌装头，连接软管。
•危险点：对于某些取样点而言，如果清洁不彻底的话，就会引起整批产品产生污染。流化床，液剂搅拌罐。
•限度标准：再验证进行前，通过科学的方法确立的API残留，洗涤剂残留，以及生物残留的可接受标准。
清洁验证的策略
•产品接触面 •产品改变后 •活动批间
•将产品分组进行清洁验证 •
定期再评价和再验证
人员
•手工清洁方法很难验证
•不能验证人员；能检查熟练程度 •必须经过良好的训练 •
必须有有效的监督
哪些物质是需要通过清洁被去除的？
•有效成分（产品、清洁剂、消毒剂残余） •分解产物（产品、清洁剂、消毒剂） •辅料
•颗粒/微粒
•生物负载（细菌、霉菌） •
内毒素
验证的准备
•经过培训的人员 •经批准的清洁程序
•经验证的有效检验方法 •
经批准的验证方案
–确定最难清洗产品作为参照物。 –选择最难清洗部位为取样点。
–确定活性物质残留量标准：浓度限度。
0．1%或最大残留物–选择最难清洗条件的参数。
设计清洁程序
•考虑的因素包含：
–残留的化学物质/生物化学物质， –生产工艺， –设备设计
–目标分析物的检测方法 •清洁工艺参数
–时间和频次 –温度
–清洁剂 & 浓度 –
流速
•清洗方法
–清洗程序 –器具
选择清洁剂
•选择基于清除产品残留的适用性，和低毒性
•工艺上可接受，并且可以用于药品生产 •使用类似产品残留限值的科学原理建立清理残留物的可接受范围
•审查供应商的规格清单和说明书，配料和成分的百分比
选择清洁方法
•CIP：在线清洗
–固定设备的清洗
–通过设备循环清洗进行 –自动，半自动
•COP：离线清洗
–设备被拆卸和远程清洗 –半自动，手动
清洁的验收标准
•选定的检测指标的验收标准包括如下： •目检 -视觉清洁度
•生物负载 -微生物负载 cfu/ml •鲎试剂检测 -内毒素（EU/ml） •电导率 -清洁剂 uS/cm •TOC -TOC（ppm）
•
检测任何与工艺程序有效性具有关键性的分析物/产品/清洁剂相关并对证明清洁
清洁剂
•两种清洁剂：碱性或酸性
•常配制表面活性剂，螯合剂和乳化剂，以提高效率。
•酸性清洁剂例如：磷酸，硝酸
•碱性清洁剂例如：氢氧化钠，过碳酸钠，碳酸氢钠，原硅酸钠，偏硅酸钠，
设计清洁程序的周期
•在线清洗-周期取决于控制清洁效率的主要因素，例如：
–去污力， –接触时间。
•在线检测和温度探头，
•电导率，pH值，清洁剂供给流速，压力传感器
清洁验证的检测方法
•要求的验证方法 •验证的程度取决于
–采用的方法类型 –该方法的效果
–得到的数据和测试预期结果应满足科学性并且符合法规要求。
选择分析检测方法
•产品/物质的特定检测 例如：
–气相色谱分析法 –毛细管电泳法
–蛋白质方法 例如： ELISA –薄层色谱法
–高效液相检测法 –特定离子检测法 –etc.
清洁验证方案
应包括： •题目
•介绍：目的与背景 •职责
•清洁验证方法
–生产终止和清洁间及清洁程序开始的时间间隔, –使用的清洁规程
–任何使用的常规监测设备 –连续实施清洗的循环次数 •生产设备
•取样计划与取样点（详细说明） •检验方法
•可接受标准：微生物、化学 •审批与签名：
如何取样
•污染物存在的最差条件位置 •程序中采样细节的描述
–需要写明具体的测试样品量 –采样容器
–如适用，应有阳性和阴性的对照样品 –采样后样品的储存条件
分析检测方法
•非特定检测
–TOC检测
–pH(清洁剂残留)
–电导率（清洁剂残留） –滴定法
–紫外光谱法 –生物负载
–鲎试剂检测法
清洗验证效果评价方法
•两种可接受的采样方法
–最终淋洗水法:取清洗后最终淋洗水，定容后作为被检样品。适用于不易接触的区域和采样面积大的表面
–擦拭法：常用清洁棉签擦拭指定区域的一定面积，定容后作为被检样品。表面采样的最合适的直接方法
•结合冲淋法和擦拭法-最合适的
最终淋洗水取样
•在清洁结束后，干燥前，取最终清洗水。 •间接方法 •与擦拭结合
•对清洁剂残留有用 •pH, 电导, TOC
•清洁的不充分证据 •
取样面积大
擦拭取样
•直接取样方法 •重现性 •提取效率
•文件说明擦拭位置 •
缺点
–有些部位不能取样
–假定污染表面分布的均匀性 –取样必须覆盖整个表面
微生物检测
•在目测进行后，化学取样前进行。（微生物取样程序）
•如果发现有微生物存在，应对微生物进行鉴定，显微观察，革兰氏染色，生化反应，分离平板，API快速鉴定条等。
•如果微生物为致病微生物，应为其进行危险评估，为进而采取有效措施做准备。 •取样手段：棉签、最终淋洗水
目检可接受标准
制定限度: “肉眼观察为清洁”
•常为首要标准
•非常灵敏，但需要确认
•在同一剂型同一产品的批间使用 •光照法
•
标准样品加入法
目检
•在微生物取样与化学取样之前进行，可接受标准如下：
–与产品接触的设备表面不得有可见的药物或清洁剂的残留；
–目测须在仪器设备干燥情况下，室温情况下进行。
•目测验证结果记录在案
化学检测
•取样发生在微生物取样与目检之后进行。
–清洁剂残留：在清洁程序结束后，要对其清洁剂残留通过验证的方法进行鉴定（HPLC），直到目前为止，一些为特异性的方法仍然被应用（TOC）。
–药物成分残留： 1/1000 活性成分 –取样面积25cm2或100cm2
–冲洗溶剂：用于测定用棉签难于取到的取样点的活性成分的残留量。测试方法应在验证草案中予以说明。（HPLC）
化学残留量可接受标准
制定限度: “10ppm”
•有历史依据的
•一些毒物的控制要求 •药典限度检测
•假定残留物象重金属一样有害 •用于无毒物学资料的物质
•
不适用于具有高活性药理作用的物料
生物活性成分可接受标准
制定限度: 不多于0.1%
•生产产品的最低日剂量带入下一产品最高日剂量的比例 •需要确定最坏状况
检测时需确定的参数
•下一品种的批量（A）
•最后一次清洗液体积（B） •取样面积，一般 25 cm²（C） •与产品接触的总表面积（D） •取样效率，一般以 50% 计（E）
•同一组产品中显示药理活性最低剂量（F） •
同一组产品中日最高剂量（G）
其它情况
•在线清洗 (CIP) 系统 •对照研究
•清洁剂残留： 应知道组成 •手工刮擦清洁
微生物限度可接受标准
微生物限度决定于产品生产环境，相应产品的微生物限度，以及治病菌检验要求。 一般要求：
•洗液法
可接受标准的确定
≤10 ppm
≤ 0.001 (‰) 洗液法
10 ppm×A×E/B
0.001×F×A/G×1/B×擦拭法 10 ppm×A×E×C/D 0.001×F×A/G×C/D×E
其他检测
•pH值 •澄清度 •定性
清洁验证的记录
应包括 :
•操作者填写清洁记录， 生产负责人核对 、QA审查
•分析方法，包括检测限和定量限 •接受标准和理由 •再验证时间
•必须有管理层和QA参与
清洁验证的关键支持数据/信息
•表面回收率实验 例如：不锈钢，玻璃等
•保留时间研究-清洁设备保留时间，污物保留时间，采样保留时间
•冲淋法，擦拭方法的收集样品的步骤和目检 •分析方法验证
•测试方法矩阵-确保样品矩阵是不与检测方法冲突的
保留时间的信息
•污物保留时间
–设备从污染至设备被清洁的时间
–随着时间的推移，泥土的性质可能发生干燥或微生物
增殖的变化，使泥土在当前清洗工艺下的去除变得更加困难
•洁净保留时间
–设备被清洗至设备被消毒的时间
–可能的微生物的增殖（FDA 45清洁验证指南 1993年）
•样品保留时间
–测试样品的收集至测试样品的测试的时间
清洁验证报告
应包括： •题目
•介绍：目的与背景
•清洁验证方法以及执行的情况 •生产设备
•取样计划与取样点 •检验方法
•可接受标准：微生物、化学 •结果与讨论 •验证结论 •审批与签名
样品回收率实验
•回收率实验的开展可确认冲淋法和擦拭法采样程序
–可接受的回收率范围为100％-70％
–回收率在50%至70%应包括在验收标准计算内 –回收率低于50％的抽样方法应重估
可持续的工艺提升应用
•监测数据为定义清洁程序的效果提供重要信息
•趋势可避免使用常规默认限度，无明显作用水平(NOELs)和毒性限制，而采用基于工艺性能、通过风险和统计得出的标准。
2015-8-26 变更与再验证
•日常监控
•变更管理
–清洁剂改变或清洁次序作重要修改 –增加生产相对更难清洁的产品 –设备有重大变更
–清洁规程有定期再验证的要求
谢谢！！！ 小结 •企业需要一个清洁验证的策略 •必须形成科学的原理 –设备的选择 –污染物的分布 –污染物的意义 •可能只需要“目检”
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