特约论文中国生化药物杂志2016年第6期总第36卷
DOI ：10. 3969/j.issn. 1005-1678. 2016. 06. 07
口服纳米载药系统研究进展
11112
张越，刁亚茹，池季洪，胡玉琳Δ丁志英，
（1. 吉林大学药学院，吉林长春130021；2. 吉林大学白求恩第一医院肝胆内科，吉林长春130021）
［摘要］口服纳米载药系统包括纳米凝胶、纳米混悬剂、纳米粒、纳米脂质体、醇脂体、纳米胶束、纳米骨架、纳米乳和自组装体
纳米释药系统。他们可通过口服，转运中药、生物药和化药，并显著改善药物分子的理化性质、稳定性和生物学性质，提高疗效，降低副作用。本文综述了口服纳米载药系统的研究进展。
［关键词］口服纳米载药系统；吸收机制；药动学；安全性［［中图分类号］Ｒ283文献标识码］A
Progress in oral drug-loaded nano-system
DING Zhi-ying 1，ZHANG Yue 1，DIAO Ya-ru 1，CHI Ji-hong 1，HU Yu-lin 2Δ
（1. School of Pharmacy ，Jilin University ，Changchun 130021，China ；2. Department of Internal Medicine
The First Bethune Hospital of Jilin University ，Changchun 130021，China ）
［Abstract ］Oral drug-loaded nano-system include nano-gel drug delivery system ，nano-suspension drug delivery system ，nano-particle drug delivery system ，liposomes drug delivery system ，nano-micelles drug delivery system ，alcohol liposoms ，nano-framework drug delivery system ，nano-emulsions drug delivery system ，nano-self assembly drug delivery system. These nano-drug delivery systems can serve as multi-functional drug carriers. They may significantly improve the physicochemical and stabilization and biological properties of the free drug ，enhance the therapeutic efficiency and reduce toxic side effects. This paper reviews the recent research progress in oral drug-loaded nano-systems．
［Keywords ］oral drug-loaded nano-system ；absorption mechanism ；pharmacokinetics ；safety
口服给药一直是最常用和最方便的给药途径，患者依从性好。但普通口服剂型，药物受胃肠道酶和酸碱环境的影响及肝首过作用，特别是难溶性药物，溶出限制药物吸收，生物利用度非常低，疗效很差。口服纳米载药系统，既能克服以上缺点，提高生物利用度，又具有靶向性，还能降低药物的不良反应，增加药物的稳定性，是药剂学研究的热点和重点。本文主要从口服纳米载药系统的类型、吸收机理、药动学和安全性方面作一综述。
1口服纳米载药系统的类型纳米凝胶口服药物输送载体冯超选用具有良好
生物相容性和组织亲和性的天然阳离子多糖壳聚糖（Chitosan ，CS ），制备出中性条件下可溶的羧甲基对其进行羧甲基化修饰，
CMCS ），壳聚糖（Carboxymethyl chitosan ，研制了盐酸阿霉素
（DOX ）壳聚糖/羧甲基素壳聚糖纳米凝胶（DOX ∶CS /CMCS-NGs ）口服药物输送载体，平均粒径为279. 3nm ，该载体能够有效降低药物在胃酸环境下的突释，将药物定向输送至小肠部位，在进入小肠上皮细胞间隙后释放药物，绝对生物利用度为42%，是
资助项目：长春市科技计划项目（14KG073）
作者简介：丁志英，女，博士，博士生导师，研究方向：纳米载药系统、生物E-mail ：dzy@jlu．edu．cn ；胡玉琳，药剂学与药物动力学、临床药学，通信作者，E-mail ：女，医学博士，主任医师，研究方向：肝胆病的新型口服药物治疗，hyl8540959@163．com 。
口服的6倍DOX ，显著延长DOX 在体内的循环时间，减小DOX
NGs 的粘膜粘附率和药物通透的心肾毒性，且DOX ∶CS /CMCS-率均明显提高。
1. 2纳米混悬剂给药系统
陈立江
［2］
以蓓萨罗丁为模型
药物，采用沉淀法与高压均质法结合（Precipitation-Microfluidisation ）技术，构建了蓓萨罗丁纳米混悬剂给药系统。王金铃
以葛根总黄酮为药物模型，应用表面活性剂P188、空间
稳定剂HPMC 等制得纳米混悬液，并加入2%甘露醇，最终制得纳米混悬液冻干粉。此系统可以显著改善难溶性药物的体外溶出速度，适合作为难溶性药物葛根总黄酮的给药系统。蒲晓辉以不溶于水、脂难溶、口服生物利用度差的羟基喜树碱为模型药物，制备口服纳米混悬液冻干粉，提高了药物的溶出速度，等
增加过饱和溶解度，进而提高了药物的生物利用度。
［5］
1. 3纳米粒、纳米脂质体、醇脂体和纳米胶束王新春选用天然新型载体材料小麦醇溶蛋白、单硬脂酸甘油脂及磷脂为载体材料，研制了白藜芦醇（Ｒes）小麦醇溶蛋白纳米粒（Ｒes-NP ）、SLN ）及纳米脂质体（Ｒes-LP ）3个不固体脂质纳米粒（Ｒes-同载体材料的口服纳米载药系统。以外观、色泽、再分散性等为SLN 及Ｒes-NP 冻干剂的处方，指标，分别优选了Ｒes-体外释放
3个纳米给药系统的释放曲线前期释药均有一定研究结果表明，
量的突释，但后期释药则具有一定的缓释特征。陈春燕
［6］
［4］
［3］
1. 1
［1］
利用
中国生化药物杂志2016年第6期总第36卷特约论文
FITC ）和阿单甘脂作为脂质材料，分别以异硫氰基荧光素（ODA-SA 修饰以霉素（DOX ）作为荧光标记物和模型药物，用PEG2000-提供亲水性基团，以0. 1%的泊洛沙姆溶液作为水相，将脂质材
料溶于有机溶剂作为油相，采用水性溶剂扩散法制备得到固体
［7］
胆固醇等物质为原料，脂质纳米粒。翟少华等以大豆卵磷脂、
以海藻酸-壳聚糖为冻干保护剂，制备狂犬病减毒脂质体口服冻
干活疫苗，使脂质体的膜中带有阳离子电荷，此系统能增强病毒与脂质体的吸附率，提高脂质体疫苗的抗原包封率，进而提高药
［8］
脂溶性小，口服生物物的生物利用度。阮婧华等以不溶于水，
Labrafac Lipophile 利用度低的槲皮素为药物模型，以硬脂酸、
WL1349、Gremophor EL 、Transcutol P 为材料，制备纳米结构脂质载体的载药系统，包封率高，进而提高该药物的体外溶出。李翀［9］
于醇脂质体表面形成二氧等用经四乙氧基硅烷溶胶凝胶反应，
化硅层，作为姜黄素口服给药载体，修饰后其稳定性提高，促进药
［3］
物的口服吸收。王金铃以赖氨酸为桥连的聚乙二醇二维生素E 琥珀酸衍生物为纳米材料，制备了阿霉素纳米胶束口服药物。
1. 4纳米骨架口服载药系统李松等［10］以微粉硅胶为骨架吸附胰岛素，再用聚丙烯酸树酯进行包衣，制备纳米骨架结构的胰岛素口服固体给药系统，该系统具有提高药物在胃肠道中稳定性的作用，进而改善胰岛素等多肽类药物的口服吸收。刘［11］
用此雅以双亲性修饰得到一种水溶性的油酰羧甲基壳聚糖，
来制备口服纳米颗粒疫苗载体。
1. 5纳米乳口服载药系统常见的纳米乳载药系统包括W /O、O /W和自乳化等，现在又研制出新的纳米乳类型李晓［12］
阳采用生物黏附材料海藻酸钠与壳聚糖对W /O/O型胰岛素纳米乳进行包裹，，增加药物在肠道内的滞留时间，进而提高口服生物利用度。［13］［14］
研制了O /O。Wan 等制备的亚油酸纳米乳，明显提高了口服亚油酸的稳定性和生物利用度。de Campos 等［15］制备了吡喹酮O /W型纳米乳，研究了该纳米体系，结果表明，吡喹酮纳米乳体系。
1. 6自组装体纳米释药系统车玲［16］选择商品化的聚乙烯亚胺（PEI ）均聚物为模型载体材料，以非甾体类抗炎药吲哚美辛（IND ）为模型药物，构建了聚合物自组装体纳米释药系统。
［17］
Clare 等观察了300 400nm 的难溶性药物的口服纳米自组装载药系统，结果氢化泼尼松、灰黄霉素和异丙酚的溶解度显著
557和224倍，提高，分别达到145、且无溶血、细胞毒性，明显提
高了灰黄霉素的血药浓度。
2口服纳米载药系统的胃肠吸收机制2. 1被动扩散王新春［5］研究白藜芦醇（Ｒes）、固体脂质纳米SLN ）、LP ）及小麦醇溶蛋白纳米粒（Ｒes-粒（Ｒes-纳米脂质体（Ｒes-NP ）的吸收机制表明，不同剂量的供试品在整肠段的吸收百分率差
异无统计学意义，提示四者在小肠的吸收机制均为被动扩散。
［1］
细胞旁途径吸收：冯超认为纳米乳能够可逆性的打开小肠上皮细胞间的紧密连接，使药物通过细胞旁途径进入人体循环，进一步提高药物的输送效率，该纳米凝胶有望成为一种安全有效的药物口服输送载体。
［18］
白藜芦增大吸收面积和改善水溶性：Chen 等研究显示，
醇自乳化纳米载药系统，在胃肠的生理环境下，为热力学与动力学稳定体系，纳米乳中油相进入胃肠道的水环境中，立即乳化为小颗粒，这为包裹的药物提供了更大与胃肠液接触的界面面积，
从而增加了白藜芦醇药物的吸收，改善了药物的口服生物利用
度；纳米载药系统具有较大的表面积，能够较大程度增加药物与胃肠壁细胞的接触，此外，纳米载药系统的高分散性，可以改善水不溶性药物的溶解度和溶出速度，进而增加水不溶性药物的吸收机会，增加难溶性药物的生物利用度。
延长滞留时间：口服纳米载药系统与传统的口服药物相比，更易被十二指肠的微绒毛捕获，增加药物的滞留时间，进而改善
［2］
纳米药物的吸收率；陈立江制备的口服蓓萨罗丁纳米混悬液，
释药系统维持相对持久且药-时曲线平稳，主要由于其具有良好
的生物黏附性，延长了药物在胃肠道的滞留时间，进而提高了药物的生物利用度。
［19］
O-甲苯酰氟尿嘧啶固体电荷相互作用：Liu 等制备了N3-并且在纳米粒表面应用十六脂质纳米粒口服载药系统（CLSN ），
烷基三甲基溴化铵进行修饰，实验表明，该载药系统主要在十二指肠与空肠被吸收，考虑其机制为纳米粒表面的阳离子所带的正电荷与黏膜表面的负电荷结合，增加了药物的吸收。
2. 2载体转运2. 2. 1P-gp 底物的载体：王金铃［3］研究表明，基于纳米材
gp 底物口服吸收的有效载体，料的阿霉素纳米胶束，是提高P-能
增加药物在血浆中的循环时间，显著提高药物的肠渗透性，进而提高了阿霉素的口服生物利用度。
2. 2. 2受体介导：He 等［20］基于胰岛素口服生物利用度的劣势，制备出维生素B 12凝胶核胰岛素固体脂质纳米粒载药系统，以
维生素B 12有其独特的性维生素B 12硬脂酸盐包裹于纳米粒表面，
质，可以与胃内因子结合，靶向于回肠，通过受体介导的内吞作用被回肠绒毛表皮细胞吸收，进而达到被动的靶向作用。传统的胰岛素脂质纳米粒载药系统由于胰岛素被吸附在纳米粒的表面，会有突释的效果，而此系统将胰岛素包于凝胶核内，避免突释作用，具有很高的包封率及能改善胰岛素的口服生物利用度。
2. 3淋巴吸收阮婧华等［21］研究了2种苦参碱自纳米乳化制剂，大鼠在体三重单向肠淋巴通道转运，结果自乳化纳米乳可通过肠淋巴通道增加苦参碱药物吸收。脂溶性高且粒径较小
SN ）更易经肠淋巴系的苦参碱-磷酸复合物自乳化纳米粒（MPC-［13］
统转运。潘恩媛等研究O /O型葛根素纳米乳在大鼠灌胃给药后的转运机制，结果有36. 8%的药物经淋巴途径转运进入体循环，纳米乳经淋巴途径吸收转运的程度与粒径的大小成反比。
3口服纳米载药系统的体内药动学研究gp 抑制的羟基喜树碱（HCPT ）纳米混悬剂蒲晓辉等对P-口服给药后在大鼠体内的药动学进行研究，结果表明HCPT 纳米
混悬剂口服给药较原料药口服给药吸收快，并且生物利用度也
［2］
有明显提高。陈立江研究蓓萨罗丁纳米混悬液的口服半衰期
AUC 0-ɕ 接近溶液组的2倍，t 1/2明显延长，维持相对持久且平稳的
药-时曲线，提高了药物生物利用度。
［22
Liu 等］将口服生物利用度低的姜黄素制备成口服纳米乳载药系统，通过小鼠灌胃给药，得到姜黄素纳米乳与姜黄素悬浮
约高于液的AUC 0-24h 分别为1299μM ·min 和123. 4μM ·min ，
10倍；Cmax 分别为12. 6μM 和0. 353μM ，约提高40倍；t max 分别为20min 和120min 。由此可知，口服纳米乳载药系统对于改善
O-姜黄素的口服生物利用度具有较高的优势。N3-甲苯酰氟尿
嘧啶（TFu ）是5-氟尿嘧啶的一个前体药物，具有抗癌活性，由于
其疏水性使其在临床口服应用中受到限制。
Liu 等［19］制备了阳离子固体脂质纳米粒口服载药系统
［4］
特约论文中国生化药物杂志2016年第6期总第36卷
O-（CLSN ），甲苯酰氟尿嘧旨在提高其口服生物利用度。将N3-O-啶阳离子固体脂质纳米粒和N3-甲苯酰氟尿嘧啶悬浮液分别
TFu-CLSN 与TFu 悬浮液对昆明小鼠进行灌胃给药，数据显示，
TFu-CLSN 与TFu ，均为开放二房室模型，权重系数为1/c2，
AUC 0-24h 分别为116. 0mg /h和56. 9mg /h；MＲT0-24h 分别为3. 0h 和1. 7h ；CL /F分别为0. 09L /（h ·kg ）和0. 19L /（h ·kg ）；T1/2α分别为0. 6h 和0. 8h ；T1/2β分别为5. 5h 和1. 1h ；Tmax 分别为0. 75h 和0. 5h ；Cmax 分别为70. 6mg /L和40. 8mg /L。动
TFu-CLSN 与TFu 相比，力学参数显示，具有明显的增加TFu 药
物的口服生物利用度的优点。
［5］
白藜芦醇纳米脂质体（Ｒes-王新春将白藜芦醇药物溶液、LP ）、SLN ）、白藜芦醇固体脂质纳米粒（Ｒes-白藜芦醇小麦醇溶
NP ）给大鼠灌胃，蛋白纳米粒（Ｒes-得出半衰期（t 1/2）分别为
69. 3、52. 0、69. 3、38. 9min ；CL /F分别为9. 13L /（min ·kg ）、0. 86L /（min ·kg ）、0. 78L /（min ·kg ）以及1. 24L /（min ·kg ）；AUC 0-t
5093. 94g /L·min 、4717. 10g /L·min 分别为409. 26g /L·min 、
以及4098. 74g /L·min ；绝对生物利用度分别为1. 83%、6. 83%、7. 12%以及4. 95%，结果显示，与白藜芦醇原形药物相
3种口服纳米载药系统作为白藜芦醇的载体可以在一定程度比，
上促进药物的吸收、增加药物的体内稳定性，延长药物在体内的滞留时间，提高了难溶性白藜芦醇的口服生物利用度。
4口服纳米载药系统的安全性评价结高娴等评价托氟沙星纳米乳经小鼠灌胃的急性毒性，
最大耐受剂量为39. 72g /kg。果半数致死量LD 50＞10000mg /kg，
刘晓丽以穿膜肽如寡聚精氨酸修饰胰岛素制备纳米粒载药
系统，口服给药结果显示，通过寡聚精氨酸修饰，可提高纳米粒
［25］
2的细胞摄取和转运能力，安全性良好。Wang 等通过对Cano-细胞孵化后的计数来评价姜黄素自组装聚合物胶束以及姜黄素
溶液的细胞毒性，结果显示姜黄素自组装聚合物胶束以及姜黄素
2细胞培养时间的增加，溶液随着Caco-细胞存活率下降，表明姜
黄素自组装聚合物胶束和姜黄素溶液长时间作用对细胞有毒性。Chen 等［18］用不同浓度的纳米囊白藜芦醇载药系统以及游离的药物溶液，分别与PC12细胞进行培养48h ，对PC12细胞的存活率进行计数，评价自乳化纳米囊白藜芦醇载药系统的细胞毒性。结果表明，自乳化纳米囊白藜芦醇载药系统随着药物浓度的升高，细胞存活率轻微降低，当药物浓度为100μM 时，与其他浓度差异有统计学意义（P ＜0. 05）。游离的白藜芦醇药物溶液呈剂量依赖性减弱PC12细胞生长（P ＜0. 01）。自乳化纳米囊白藜芦醇载药系统的药物浓度为100μM 时，细胞毒性与游离白藜芦醇50μM 相似，表明自乳化纳米囊白藜芦醇载药系统具有较低的毒性。
5展望
口服纳米载药系统在改善药物跨膜转运吸收、增加药物溶解度、提高稳定性和延长药物作用时间等方面，具有突出的优势，能够显著提高口服药物的生物利用度，是一种非常有前途的药物载体。但大多数口服纳米载药系统的研究，还处于实验室阶段，也面临许多挑战：①如何增大载药量以达到临床治疗剂量；②尽量减少药用辅料的使用；③将纳米载药系统研制成方便临床用药的剂型；④安全性评价研究。尽管如此，随着不断的深入研究，纳米口服载药系统将为人类疾病的治疗带来更多的福祉。参考文献
［1］冯超. 基于壳聚糖的纳米凝胶口服药物输送载体的构建及其透粘
［24］
［23］
．青岛：中国海洋大学，2014．膜机理的研究［D ］
［2］陈立江. 蓓萨罗丁纳米混悬剂释药系统的构建与评价［D ］．济南：
2014．山东大学，
［3］王金铃. 阿霉素纳米自组装体克服肿瘤的多药耐药及促进口服吸
2012．收的研究［D ］．沈阳：沈阳药科大学，
［4］蒲晓辉，gp 抑制的羟基喜树碱纳米混悬剂口服给孙进，张鹏，等. P-2011，36（14）：药后在大鼠体内药动学的研究［J ］．中国中药杂志，
1959-1962．
［5］王新春. 白藜芦醇三个不同载体材料纳米口服给药系统的研
D ］．成都：四川大学，2007．究［
［6］陈春燕. PEG 修饰对脂质纳米载体胃肠道转运的影响［D ］．杭州：
2013．浙江大学，
［7］翟少华，骆建敏，赵森，等. 狂犬病减毒脂质体口服冻干活疫苗的
2013，50（11）：制备及理化性质的检测［J ］．新疆农业科学，
2130-2135．
［8］阮婧华，肖吉娇，朱迪，等. 口服槲皮素纳米结构脂质载体的制备
J ］．华西药学杂志，2010，25（4）：403-405．及体外评价［
［9］李翀，邓丽，张焱，等. 表面修饰二氧化硅的含醇脂质体促进姜黄
2012，47（11）：1541-1547．素口服吸收［J ］．药学学报，
［10］李松，张华，王学清，等. 一种胰岛素口服纳米骨架给药系统的体
J ］．中国药学杂志，2011，46（19）：1496-1500．内外初步研究［
［11］刘雅. 双亲性修饰的壳聚糖纳米口服疫苗运送载体的构建与性质
D ］．青岛：中国海洋大学，2013．研究［
［12］李晓阳. 海藻酸-壳聚糖包裹纳米乳促进胰岛素口服吸收的研
D ］．上海：复旦大学，2012．究［
［13］潘恩媛，吴鸿飞，鲁传华，等. O /O型葛根素纳米乳在大鼠体内吸收
．中国中药杂志，2010，35（20）：转运机制及粒径相关性研究［J ］
2674-2678．
［14］Wan H ，Kim JH ，Pan JH ，et al. Lecithin-based nano-emulsification
improves the bioavailability of conjugated linoleic acid ［J ］．J Agric Food Chem ，2016，64（6）：1355-1360．［15］de Campos ，Vania EB ，Silva JA ，et al. Polymeric nanostructured systems
for liquid formulation of praziquan-tel ：development and in vitro
assessment ［J ］．PloS one ，2016，13（2）：287-297．［16］车玲. 含羧基小分子药物介导亲水聚合物自组装构建纳米给药系
D ］．重庆：第三军医大学，2013．统研究［
［17］Clare H ，Lin PK ，Tetley L ，et al. The use of nano polymeric self-assemblies based on novel amphiphilic polymers for oral hydrophobic
drug delivery ［J ］．Pharm Ｒes，2012，29（3）：782-794．［18］Chen Y ，Zhang H ，Yang J ，et al. Improved antioxidant capacity of
optimization of a self-microemulsifying drug delivery system for
resveratrol ［J ］．Molecules ，2015，20（12）：21167-21177．［19］Liu DH ，Liu CX ，Zou WW ，et al. Enhanced gastrointestinal absorption of
N3-O-toluyl-fluorouracil by cationic solid lipid nanoparticles ［J ］．J
Nanopart Ｒes，2010，12（3）：975-984．［20］He HB ，Wang PX ，Cai CF ，et al. VB12-coated Gel-Core-SLN containing
insulin ：Another way to improve oral absorption ［J ］．Int Journal Pharm ，2015，493（1-2）：451-459．［21］阮婧华，曹佩雪，杨付梅，等. 两种苦酸碱自纳米乳化制剂大鼠在体三
［J ］．中国药学杂志，2014，49（3）：204-209．重单向肠淋巴通道转运研究
［22］Liu ZF ，Chiu M ，Wang J ，et al. Enhancement of curcumin oral
absorption and pharmacokinetics of curcuminoids and curcumin metabolites in mice ［J ］．Cancer Chemother Pharmacol ，2012，69（3）：679-689．
［23］高娴，欧阳五庆，李梦云，等. 托氟沙星纳米乳的制备及其急性毒
J ］．畜牧兽医学报，2015，46（11）：2069-2077．性研究［
［24］刘晓丽. 寡聚精氨酸介导的胰岛素口服纳米递药系统［D ］．上海：
2012．复旦大学，
［25］Wang JL ，Ma WZ ，Tu PF. The mechanism of self-assembled mixed
micelles in improving curcumin oral absorption ：In vitro and in vivo ［J ］．Colloids Surf B Biointerfaces ，2015，133：108-119.
（编校：吴茜）
特约论文中国生化药物杂志2016年第6期总第36卷
DOI ：10. 3969/j.issn. 1005-1678. 2016. 06. 07
口服纳米载药系统研究进展
11112
张越，刁亚茹，池季洪，胡玉琳Δ丁志英，
（1. 吉林大学药学院，吉林长春130021；2. 吉林大学白求恩第一医院肝胆内科，吉林长春130021）
［摘要］口服纳米载药系统包括纳米凝胶、纳米混悬剂、纳米粒、纳米脂质体、醇脂体、纳米胶束、纳米骨架、纳米乳和自组装体
纳米释药系统。他们可通过口服，转运中药、生物药和化药，并显著改善药物分子的理化性质、稳定性和生物学性质，提高疗效，降低副作用。本文综述了口服纳米载药系统的研究进展。
［关键词］口服纳米载药系统；吸收机制；药动学；安全性［［中图分类号］Ｒ283文献标识码］A
Progress in oral drug-loaded nano-system
DING Zhi-ying 1，ZHANG Yue 1，DIAO Ya-ru 1，CHI Ji-hong 1，HU Yu-lin 2Δ
（1. School of Pharmacy ，Jilin University ，Changchun 130021，China ；2. Department of Internal Medicine
The First Bethune Hospital of Jilin University ，Changchun 130021，China ）
［Abstract ］Oral drug-loaded nano-system include nano-gel drug delivery system ，nano-suspension drug delivery system ，nano-particle drug delivery system ，liposomes drug delivery system ，nano-micelles drug delivery system ，alcohol liposoms ，nano-framework drug delivery system ，nano-emulsions drug delivery system ，nano-self assembly drug delivery system. These nano-drug delivery systems can serve as multi-functional drug carriers. They may significantly improve the physicochemical and stabilization and biological properties of the free drug ，enhance the therapeutic efficiency and reduce toxic side effects. This paper reviews the recent research progress in oral drug-loaded nano-systems．
［Keywords ］oral drug-loaded nano-system ；absorption mechanism ；pharmacokinetics ；safety
口服给药一直是最常用和最方便的给药途径，患者依从性好。但普通口服剂型，药物受胃肠道酶和酸碱环境的影响及肝首过作用，特别是难溶性药物，溶出限制药物吸收，生物利用度非常低，疗效很差。口服纳米载药系统，既能克服以上缺点，提高生物利用度，又具有靶向性，还能降低药物的不良反应，增加药物的稳定性，是药剂学研究的热点和重点。本文主要从口服纳米载药系统的类型、吸收机理、药动学和安全性方面作一综述。
1口服纳米载药系统的类型纳米凝胶口服药物输送载体冯超选用具有良好
生物相容性和组织亲和性的天然阳离子多糖壳聚糖（Chitosan ，CS ），制备出中性条件下可溶的羧甲基对其进行羧甲基化修饰，
CMCS ），壳聚糖（Carboxymethyl chitosan ，研制了盐酸阿霉素
（DOX ）壳聚糖/羧甲基素壳聚糖纳米凝胶（DOX ∶CS /CMCS-NGs ）口服药物输送载体，平均粒径为279. 3nm ，该载体能够有效降低药物在胃酸环境下的突释，将药物定向输送至小肠部位，在进入小肠上皮细胞间隙后释放药物，绝对生物利用度为42%，是
资助项目：长春市科技计划项目（14KG073）
作者简介：丁志英，女，博士，博士生导师，研究方向：纳米载药系统、生物E-mail ：dzy@jlu．edu．cn ；胡玉琳，药剂学与药物动力学、临床药学，通信作者，E-mail ：女，医学博士，主任医师，研究方向：肝胆病的新型口服药物治疗，hyl8540959@163．com 。
口服的6倍DOX ，显著延长DOX 在体内的循环时间，减小DOX
NGs 的粘膜粘附率和药物通透的心肾毒性，且DOX ∶CS /CMCS-率均明显提高。
1. 2纳米混悬剂给药系统
陈立江
［2］
以蓓萨罗丁为模型
药物，采用沉淀法与高压均质法结合（Precipitation-Microfluidisation ）技术，构建了蓓萨罗丁纳米混悬剂给药系统。王金铃
以葛根总黄酮为药物模型，应用表面活性剂P188、空间
稳定剂HPMC 等制得纳米混悬液，并加入2%甘露醇，最终制得纳米混悬液冻干粉。此系统可以显著改善难溶性药物的体外溶出速度，适合作为难溶性药物葛根总黄酮的给药系统。蒲晓辉以不溶于水、脂难溶、口服生物利用度差的羟基喜树碱为模型药物，制备口服纳米混悬液冻干粉，提高了药物的溶出速度，等
增加过饱和溶解度，进而提高了药物的生物利用度。
［5］
1. 3纳米粒、纳米脂质体、醇脂体和纳米胶束王新春选用天然新型载体材料小麦醇溶蛋白、单硬脂酸甘油脂及磷脂为载体材料，研制了白藜芦醇（Ｒes）小麦醇溶蛋白纳米粒（Ｒes-NP ）、SLN ）及纳米脂质体（Ｒes-LP ）3个不固体脂质纳米粒（Ｒes-同载体材料的口服纳米载药系统。以外观、色泽、再分散性等为SLN 及Ｒes-NP 冻干剂的处方，指标，分别优选了Ｒes-体外释放
3个纳米给药系统的释放曲线前期释药均有一定研究结果表明，
量的突释，但后期释药则具有一定的缓释特征。陈春燕
［6］
［4］
［3］
1. 1
［1］
利用
中国生化药物杂志2016年第6期总第36卷特约论文
FITC ）和阿单甘脂作为脂质材料，分别以异硫氰基荧光素（ODA-SA 修饰以霉素（DOX ）作为荧光标记物和模型药物，用PEG2000-提供亲水性基团，以0. 1%的泊洛沙姆溶液作为水相，将脂质材
料溶于有机溶剂作为油相，采用水性溶剂扩散法制备得到固体
［7］
胆固醇等物质为原料，脂质纳米粒。翟少华等以大豆卵磷脂、
以海藻酸-壳聚糖为冻干保护剂，制备狂犬病减毒脂质体口服冻
干活疫苗，使脂质体的膜中带有阳离子电荷，此系统能增强病毒与脂质体的吸附率，提高脂质体疫苗的抗原包封率，进而提高药
［8］
脂溶性小，口服生物物的生物利用度。阮婧华等以不溶于水，
Labrafac Lipophile 利用度低的槲皮素为药物模型，以硬脂酸、
WL1349、Gremophor EL 、Transcutol P 为材料，制备纳米结构脂质载体的载药系统，包封率高，进而提高该药物的体外溶出。李翀［9］
于醇脂质体表面形成二氧等用经四乙氧基硅烷溶胶凝胶反应，
化硅层，作为姜黄素口服给药载体，修饰后其稳定性提高，促进药
［3］
物的口服吸收。王金铃以赖氨酸为桥连的聚乙二醇二维生素E 琥珀酸衍生物为纳米材料，制备了阿霉素纳米胶束口服药物。
1. 4纳米骨架口服载药系统李松等［10］以微粉硅胶为骨架吸附胰岛素，再用聚丙烯酸树酯进行包衣，制备纳米骨架结构的胰岛素口服固体给药系统，该系统具有提高药物在胃肠道中稳定性的作用，进而改善胰岛素等多肽类药物的口服吸收。刘［11］
用此雅以双亲性修饰得到一种水溶性的油酰羧甲基壳聚糖，
来制备口服纳米颗粒疫苗载体。
1. 5纳米乳口服载药系统常见的纳米乳载药系统包括W /O、O /W和自乳化等，现在又研制出新的纳米乳类型李晓［12］
阳采用生物黏附材料海藻酸钠与壳聚糖对W /O/O型胰岛素纳米乳进行包裹，，增加药物在肠道内的滞留时间，进而提高口服生物利用度。［13］［14］
研制了O /O。Wan 等制备的亚油酸纳米乳，明显提高了口服亚油酸的稳定性和生物利用度。de Campos 等［15］制备了吡喹酮O /W型纳米乳，研究了该纳米体系，结果表明，吡喹酮纳米乳体系。
1. 6自组装体纳米释药系统车玲［16］选择商品化的聚乙烯亚胺（PEI ）均聚物为模型载体材料，以非甾体类抗炎药吲哚美辛（IND ）为模型药物，构建了聚合物自组装体纳米释药系统。
［17］
Clare 等观察了300 400nm 的难溶性药物的口服纳米自组装载药系统，结果氢化泼尼松、灰黄霉素和异丙酚的溶解度显著
557和224倍，提高，分别达到145、且无溶血、细胞毒性，明显提
高了灰黄霉素的血药浓度。
2口服纳米载药系统的胃肠吸收机制2. 1被动扩散王新春［5］研究白藜芦醇（Ｒes）、固体脂质纳米SLN ）、LP ）及小麦醇溶蛋白纳米粒（Ｒes-粒（Ｒes-纳米脂质体（Ｒes-NP ）的吸收机制表明，不同剂量的供试品在整肠段的吸收百分率差
异无统计学意义，提示四者在小肠的吸收机制均为被动扩散。
［1］
细胞旁途径吸收：冯超认为纳米乳能够可逆性的打开小肠上皮细胞间的紧密连接，使药物通过细胞旁途径进入人体循环，进一步提高药物的输送效率，该纳米凝胶有望成为一种安全有效的药物口服输送载体。
［18］
白藜芦增大吸收面积和改善水溶性：Chen 等研究显示，
醇自乳化纳米载药系统，在胃肠的生理环境下，为热力学与动力学稳定体系，纳米乳中油相进入胃肠道的水环境中，立即乳化为小颗粒，这为包裹的药物提供了更大与胃肠液接触的界面面积，
从而增加了白藜芦醇药物的吸收，改善了药物的口服生物利用
度；纳米载药系统具有较大的表面积，能够较大程度增加药物与胃肠壁细胞的接触，此外，纳米载药系统的高分散性，可以改善水不溶性药物的溶解度和溶出速度，进而增加水不溶性药物的吸收机会，增加难溶性药物的生物利用度。
延长滞留时间：口服纳米载药系统与传统的口服药物相比，更易被十二指肠的微绒毛捕获，增加药物的滞留时间，进而改善
［2］
纳米药物的吸收率；陈立江制备的口服蓓萨罗丁纳米混悬液，
释药系统维持相对持久且药-时曲线平稳，主要由于其具有良好
的生物黏附性，延长了药物在胃肠道的滞留时间，进而提高了药物的生物利用度。
［19］
O-甲苯酰氟尿嘧啶固体电荷相互作用：Liu 等制备了N3-并且在纳米粒表面应用十六脂质纳米粒口服载药系统（CLSN ），
烷基三甲基溴化铵进行修饰，实验表明，该载药系统主要在十二指肠与空肠被吸收，考虑其机制为纳米粒表面的阳离子所带的正电荷与黏膜表面的负电荷结合，增加了药物的吸收。
2. 2载体转运2. 2. 1P-gp 底物的载体：王金铃［3］研究表明，基于纳米材
gp 底物口服吸收的有效载体，料的阿霉素纳米胶束，是提高P-能
增加药物在血浆中的循环时间，显著提高药物的肠渗透性，进而提高了阿霉素的口服生物利用度。
2. 2. 2受体介导：He 等［20］基于胰岛素口服生物利用度的劣势，制备出维生素B 12凝胶核胰岛素固体脂质纳米粒载药系统，以
维生素B 12有其独特的性维生素B 12硬脂酸盐包裹于纳米粒表面，
质，可以与胃内因子结合，靶向于回肠，通过受体介导的内吞作用被回肠绒毛表皮细胞吸收，进而达到被动的靶向作用。传统的胰岛素脂质纳米粒载药系统由于胰岛素被吸附在纳米粒的表面，会有突释的效果，而此系统将胰岛素包于凝胶核内，避免突释作用，具有很高的包封率及能改善胰岛素的口服生物利用度。
2. 3淋巴吸收阮婧华等［21］研究了2种苦参碱自纳米乳化制剂，大鼠在体三重单向肠淋巴通道转运，结果自乳化纳米乳可通过肠淋巴通道增加苦参碱药物吸收。脂溶性高且粒径较小
SN ）更易经肠淋巴系的苦参碱-磷酸复合物自乳化纳米粒（MPC-［13］
统转运。潘恩媛等研究O /O型葛根素纳米乳在大鼠灌胃给药后的转运机制，结果有36. 8%的药物经淋巴途径转运进入体循环，纳米乳经淋巴途径吸收转运的程度与粒径的大小成反比。
3口服纳米载药系统的体内药动学研究gp 抑制的羟基喜树碱（HCPT ）纳米混悬剂蒲晓辉等对P-口服给药后在大鼠体内的药动学进行研究，结果表明HCPT 纳米
混悬剂口服给药较原料药口服给药吸收快，并且生物利用度也
［2］
有明显提高。陈立江研究蓓萨罗丁纳米混悬液的口服半衰期
AUC 0-ɕ 接近溶液组的2倍，t 1/2明显延长，维持相对持久且平稳的
药-时曲线，提高了药物生物利用度。
［22
Liu 等］将口服生物利用度低的姜黄素制备成口服纳米乳载药系统，通过小鼠灌胃给药，得到姜黄素纳米乳与姜黄素悬浮
约高于液的AUC 0-24h 分别为1299μM ·min 和123. 4μM ·min ，
10倍；Cmax 分别为12. 6μM 和0. 353μM ，约提高40倍；t max 分别为20min 和120min 。由此可知，口服纳米乳载药系统对于改善
O-姜黄素的口服生物利用度具有较高的优势。N3-甲苯酰氟尿
嘧啶（TFu ）是5-氟尿嘧啶的一个前体药物，具有抗癌活性，由于
其疏水性使其在临床口服应用中受到限制。
Liu 等［19］制备了阳离子固体脂质纳米粒口服载药系统
［4］
特约论文中国生化药物杂志2016年第6期总第36卷
O-（CLSN ），甲苯酰氟尿嘧旨在提高其口服生物利用度。将N3-O-啶阳离子固体脂质纳米粒和N3-甲苯酰氟尿嘧啶悬浮液分别
TFu-CLSN 与TFu 悬浮液对昆明小鼠进行灌胃给药，数据显示，
TFu-CLSN 与TFu ，均为开放二房室模型，权重系数为1/c2，
AUC 0-24h 分别为116. 0mg /h和56. 9mg /h；MＲT0-24h 分别为3. 0h 和1. 7h ；CL /F分别为0. 09L /（h ·kg ）和0. 19L /（h ·kg ）；T1/2α分别为0. 6h 和0. 8h ；T1/2β分别为5. 5h 和1. 1h ；Tmax 分别为0. 75h 和0. 5h ；Cmax 分别为70. 6mg /L和40. 8mg /L。动
TFu-CLSN 与TFu 相比，力学参数显示，具有明显的增加TFu 药
物的口服生物利用度的优点。
［5］
白藜芦醇纳米脂质体（Ｒes-王新春将白藜芦醇药物溶液、LP ）、SLN ）、白藜芦醇固体脂质纳米粒（Ｒes-白藜芦醇小麦醇溶
NP ）给大鼠灌胃，蛋白纳米粒（Ｒes-得出半衰期（t 1/2）分别为
69. 3、52. 0、69. 3、38. 9min ；CL /F分别为9. 13L /（min ·kg ）、0. 86L /（min ·kg ）、0. 78L /（min ·kg ）以及1. 24L /（min ·kg ）；AUC 0-t
5093. 94g /L·min 、4717. 10g /L·min 分别为409. 26g /L·min 、
以及4098. 74g /L·min ；绝对生物利用度分别为1. 83%、6. 83%、7. 12%以及4. 95%，结果显示，与白藜芦醇原形药物相
3种口服纳米载药系统作为白藜芦醇的载体可以在一定程度比，
上促进药物的吸收、增加药物的体内稳定性，延长药物在体内的滞留时间，提高了难溶性白藜芦醇的口服生物利用度。
4口服纳米载药系统的安全性评价结高娴等评价托氟沙星纳米乳经小鼠灌胃的急性毒性，
最大耐受剂量为39. 72g /kg。果半数致死量LD 50＞10000mg /kg，
刘晓丽以穿膜肽如寡聚精氨酸修饰胰岛素制备纳米粒载药
系统，口服给药结果显示，通过寡聚精氨酸修饰，可提高纳米粒
［25］
2的细胞摄取和转运能力，安全性良好。Wang 等通过对Cano-细胞孵化后的计数来评价姜黄素自组装聚合物胶束以及姜黄素
溶液的细胞毒性，结果显示姜黄素自组装聚合物胶束以及姜黄素
2细胞培养时间的增加，溶液随着Caco-细胞存活率下降，表明姜
黄素自组装聚合物胶束和姜黄素溶液长时间作用对细胞有毒性。Chen 等［18］用不同浓度的纳米囊白藜芦醇载药系统以及游离的药物溶液，分别与PC12细胞进行培养48h ，对PC12细胞的存活率进行计数，评价自乳化纳米囊白藜芦醇载药系统的细胞毒性。结果表明，自乳化纳米囊白藜芦醇载药系统随着药物浓度的升高，细胞存活率轻微降低，当药物浓度为100μM 时，与其他浓度差异有统计学意义（P ＜0. 05）。游离的白藜芦醇药物溶液呈剂量依赖性减弱PC12细胞生长（P ＜0. 01）。自乳化纳米囊白藜芦醇载药系统的药物浓度为100μM 时，细胞毒性与游离白藜芦醇50μM 相似，表明自乳化纳米囊白藜芦醇载药系统具有较低的毒性。
5展望
口服纳米载药系统在改善药物跨膜转运吸收、增加药物溶解度、提高稳定性和延长药物作用时间等方面，具有突出的优势，能够显著提高口服药物的生物利用度，是一种非常有前途的药物载体。但大多数口服纳米载药系统的研究，还处于实验室阶段，也面临许多挑战：①如何增大载药量以达到临床治疗剂量；②尽量减少药用辅料的使用；③将纳米载药系统研制成方便临床用药的剂型；④安全性评价研究。尽管如此，随着不断的深入研究，纳米口服载药系统将为人类疾病的治疗带来更多的福祉。参考文献
［1］冯超. 基于壳聚糖的纳米凝胶口服药物输送载体的构建及其透粘
［24］
［23］
．青岛：中国海洋大学，2014．膜机理的研究［D ］
［2］陈立江. 蓓萨罗丁纳米混悬剂释药系统的构建与评价［D ］．济南：
2014．山东大学，
［3］王金铃. 阿霉素纳米自组装体克服肿瘤的多药耐药及促进口服吸
2012．收的研究［D ］．沈阳：沈阳药科大学，
［4］蒲晓辉，gp 抑制的羟基喜树碱纳米混悬剂口服给孙进，张鹏，等. P-2011，36（14）：药后在大鼠体内药动学的研究［J ］．中国中药杂志，
1959-1962．
［5］王新春. 白藜芦醇三个不同载体材料纳米口服给药系统的研
D ］．成都：四川大学，2007．究［
［6］陈春燕. PEG 修饰对脂质纳米载体胃肠道转运的影响［D ］．杭州：
2013．浙江大学，
［7］翟少华，骆建敏，赵森，等. 狂犬病减毒脂质体口服冻干活疫苗的
2013，50（11）：制备及理化性质的检测［J ］．新疆农业科学，
2130-2135．
［8］阮婧华，肖吉娇，朱迪，等. 口服槲皮素纳米结构脂质载体的制备
J ］．华西药学杂志，2010，25（4）：403-405．及体外评价［
［9］李翀，邓丽，张焱，等. 表面修饰二氧化硅的含醇脂质体促进姜黄
2012，47（11）：1541-1547．素口服吸收［J ］．药学学报，
［10］李松，张华，王学清，等. 一种胰岛素口服纳米骨架给药系统的体
J ］．中国药学杂志，2011，46（19）：1496-1500．内外初步研究［
［11］刘雅. 双亲性修饰的壳聚糖纳米口服疫苗运送载体的构建与性质
D ］．青岛：中国海洋大学，2013．研究［
［12］李晓阳. 海藻酸-壳聚糖包裹纳米乳促进胰岛素口服吸收的研
D ］．上海：复旦大学，2012．究［
［13］潘恩媛，吴鸿飞，鲁传华，等. O /O型葛根素纳米乳在大鼠体内吸收
．中国中药杂志，2010，35（20）：转运机制及粒径相关性研究［J ］
2674-2678．
［14］Wan H ，Kim JH ，Pan JH ，et al. Lecithin-based nano-emulsification
improves the bioavailability of conjugated linoleic acid ［J ］．J Agric Food Chem ，2016，64（6）：1355-1360．［15］de Campos ，Vania EB ，Silva JA ，et al. Polymeric nanostructured systems
for liquid formulation of praziquan-tel ：development and in vitro
assessment ［J ］．PloS one ，2016，13（2）：287-297．［16］车玲. 含羧基小分子药物介导亲水聚合物自组装构建纳米给药系
D ］．重庆：第三军医大学，2013．统研究［
［17］Clare H ，Lin PK ，Tetley L ，et al. The use of nano polymeric self-assemblies based on novel amphiphilic polymers for oral hydrophobic
drug delivery ［J ］．Pharm Ｒes，2012，29（3）：782-794．［18］Chen Y ，Zhang H ，Yang J ，et al. Improved antioxidant capacity of
optimization of a self-microemulsifying drug delivery system for
resveratrol ［J ］．Molecules ，2015，20（12）：21167-21177．［19］Liu DH ，Liu CX ，Zou WW ，et al. Enhanced gastrointestinal absorption of
N3-O-toluyl-fluorouracil by cationic solid lipid nanoparticles ［J ］．J
Nanopart Ｒes，2010，12（3）：975-984．［20］He HB ，Wang PX ，Cai CF ，et al. VB12-coated Gel-Core-SLN containing
insulin ：Another way to improve oral absorption ［J ］．Int Journal Pharm ，2015，493（1-2）：451-459．［21］阮婧华，曹佩雪，杨付梅，等. 两种苦酸碱自纳米乳化制剂大鼠在体三
［J ］．中国药学杂志，2014，49（3）：204-209．重单向肠淋巴通道转运研究
［22］Liu ZF ，Chiu M ，Wang J ，et al. Enhancement of curcumin oral
absorption and pharmacokinetics of curcuminoids and curcumin metabolites in mice ［J ］．Cancer Chemother Pharmacol ，2012，69（3）：679-689．
［23］高娴，欧阳五庆，李梦云，等. 托氟沙星纳米乳的制备及其急性毒
J ］．畜牧兽医学报，2015，46（11）：2069-2077．性研究［
［24］刘晓丽. 寡聚精氨酸介导的胰岛素口服纳米递药系统［D ］．上海：
2012．复旦大学，
［25］Wang JL ，Ma WZ ，Tu PF. The mechanism of self-assembled mixed
micelles in improving curcumin oral absorption ：In vitro and in vivo ［J ］．Colloids Surf B Biointerfaces ，2015，133：108-119.
（编校：吴茜）