解放军药学学报2015年10月20日第31卷第5期PharmJChinPLA，Vol．31，No．5，Oct20，2015·439·
多西紫杉醇个体化用药研究进展
陈泉金，谢小云，宋洪涛
［摘
要］目的
探讨实现多西紫杉醇个体化给药的3大技术手段。方法
查阅近几年的英文文献，总结分析通过基
影响多西紫杉醇个体间疗效差异
基因检
因检测、酶探针以及治疗药物监测3种技术手段如何实施多西紫杉醇的个体化给药。结果
3种技术手段对多种影响因素进行了综合评价，的因素很多，在指导多西紫杉醇个体化给药方面各有其优势。结论考价值，有助于提高多西紫杉醇的疗效和降低不良反应的发生。
［关键词］多西紫杉醇；药物基因组学；酶探针；治疗药物监测；个体化用药［中图分类号］Ｒ979．1
［文献标志码］A
［9926（2015）5-0439-04文章编号］1008-［DOI］10．3969/j．issn．1008-9926．2015．05．023
测、酶探针以及治疗药物监测3种技术能够弥补基于体表面积给药方式的不足，对指导多西紫杉醇个体化用药具有一定的参
多西紫杉醇在1996年获得美国FDA批准上市，可
广泛用于治疗不同类型的实体瘤，如乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌和前列腺癌等。它的作用机制同紫杉醇相似，是通过与β微管蛋白结合促进微管蛋白的聚合，抑
［1］制微管蛋白解聚，从而抑制细胞的有丝分裂。
呤和伊立替康就是基于硫嘌呤甲基转移酶和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶的基因多态性实施个体化治
疗，然而目前临床上尚未应用基因检测指导多西紫杉醇的个体化治疗。
1．1与多西紫杉醇PK/PD相关的候选基因1．1．1
CYP3A4/5
CYP3A亚家族在人的肝脏和小
CYP3A5、它由细胞色素CYP3A4、肠中表达最丰富，
CYP3A7以及CYP3A43组成，CYP3A7主要在胎儿的肝组织中表达，而CYP3A43在成人及胎儿组织中表达较低，因此主要是CYP3A4/5基因型参与药物的氧化、还原反应。在中国汉族人中CYP3A酶的活而多西紫杉醇是性个体间约有14倍的差异，CYP3A4/5代谢酶的底物，因此CYP3A4/5不同基因型能够影响多西紫杉醇的代谢。
CYP3A4有39个等位基因已经确定，有研究报道CYP3A4*1B突变使得CYP3A4酶活性降低，其发生频率在白种人、非洲人和亚洲人中分别为9%、53%和0%，在已发现的39个SNPs中CYP3A4*4、*5、*6、*18和*19在中国人中已确定，但它们的
［4］
酶活性尚未被研究。而CYP3A5在中国人中已确*4和*5，定的突变基因型分别为CYP3A5*3、发
1%和1%，生频率分别为73%、因此CYP3A5*3成为最具研究价值的突变基因型，只有至少存在1个
CYP3A5*1等位基因才能产生并表达CYP3A5，而CYP3A5*3/*3纯合子突变型几乎检测不到CYP3A5酶的表达［5］。因此携带CYP3A4*1B和CYP3A5*3突变基因型的患者多西紫杉醇的清除率降低，发生胸腔积液和发热性中性粒细胞减少症等不良反应的风险增加。
1．1．2CYP1B1CYP1B1在正常组织中并不表达，CYP1B1*3突变型表现出只在肿瘤组织中检测到，
很强的催化底物的活性，能够直接与多西紫杉醇结
［6］
［3］
目前使用多西紫杉醇治疗的癌症患者主要是根
BSA）确定初始给药据体表面积（bobysurfacearea，
剂量，但是由于多西紫杉醇的毒性和疗效存在广泛
而且高度不确定的个体间差异，其毒性和个体间药动学差异密切相关。基于BSA给药方式并不能解决上述问题，也无法充分解释个体间存在药动学差异的原因，使用该方式给药的患者容易发生严重的不良反应，因此在治疗期间需密切关注患者的病情。与基于BSA给药方式不同的基因检测、酶探针能够反映导致多西紫杉醇药动学和（或）药效学差异的影响因素，而治疗药物监测（TDM）能够直接根据多西紫杉醇的血药浓度调整给药剂量，本文将分别阐述以上3种技术对指导多西紫杉醇个体化用药的参考价值。1
基因检测
个体间的药物反应差异除了与药物的体内浓度有关外，还与个体对药物的敏感性不同有关，而影响药物体内浓度和个体敏感性的主要因素是基因多态性。通过对特异单核苷酸多态性（SNPs）进行基因型分型能够鉴别哪些药物对患者无效或存在不良反
［2］
6-应的高风险，进而选择合适的治疗药物。巯嘌
作者简介：陈泉金，硕士。研究方向：临床药学。Tel：（0591）22859783；E-mail：fuzhoucqj@163．com
作者单位：350025福建福州，南京军区福州总医院药学科Tel：（0591）22859459；E-mail：sohoto@vip．163．通讯作者：宋洪涛，com
·440·解放军药学学报2015年10月20日第31卷第5期PharmJChinPLA，Vol．31，No．5，Oct20，2015
合增加其代谢，从而降低多西紫杉醇的疗效，研究发现携带CYP1B1*3基因型的前列腺癌患者生存率或疗效显著低于野生型患者1．1．3
ABCB1
［7］
2酶探针
。
P-gp）是多药耐药基因糖蛋白（P-
影响药物体内浓度的主要决定因素是代谢酶的活性，而影响代谢酶活性的因素有很多，如药物相互作用、疾病状态或基因变异，与其单独计算每个因素
不如利用酶探针标记直接检测代谢酶的影响程度，
的活性。酶探针要与所检测的药物具有相同的代谢
途径并能够预估药物的代谢速率。利用酶探针确定合适的初始给药剂量，从而达到预期的药物体内浓度，最大程度地减少无效治疗或不良反应的发生。由于CYP3A参与了多西紫杉醇的代谢，因此下面将着重介绍反映CYP3A酶活性的探针。率2．1
红霉素探针红霉素探针已被证实能够用于
是研究多西紫杉醇药动在体检测CYP3A酶的活性，
14
学的重要试剂。标记C的红霉素经静脉注射后在
14
特定时间点检测呼出的带C标记的CO2含量，进而［12］
ABCB1编码的产物，它是一个膜蛋白，属于ATP结合家P-gp主要作用是能量依族，主要在肝脏和小肠中表达，赖性地将底物由细胞膜内转运至细胞膜外，即发挥跨膜gp活性增加时，底物将大量转运渗透泵的作用。当P-［8］
至膜外。有研究表明ABCB11236C＞T纯合子突变
型使多西紫杉醇的清除率下降（－25%；P＜0．05），导ABCB12677G＞致药时曲线下面积（AUC）增加。另外，
T/A和（或）3435C＞T突变型携带者发生神经毒性、中性粒细胞减少症、血液系统以及胃肠道毒性等风险增
［9］加，总体生存率与野生型携带者相比显著降低，以上
gp表效应的发生可能是由于这3个位点的突变使得P-达量下降，导致泵出细胞的药物量减少，引起胞内药物蓄积，从而增加不良反应的发生率。
药物基因组学面临的挑战和困难是确定药物疗效与候选基因是否存在相关性，确定相关性之后，通过基因型指导携带特异SNPs的患者调整治疗方案后最终应能获益。通常单个SNP很难完全解释药物疗效的个体间差异，导致药物疗效的个体差异可能是多基因相互作用的结果，因此指导多西紫杉醇个体化用药时需要综合评估一系列的SNPs，不同的SNP可显著影响多西紫杉醇的疗效及不良反应的发生
［10-11］
评估CYP3A酶的活性。红霉素探针能够解释67%
的多西紫杉醇药动学差异，老年患者或肝功能不全
［13］患者能够从该检测中获益。
2．2其他可供选择的探针通过尿液排泄的外源性皮质醇代谢物是一种具有前景的新型探针，已有
研究报道给予地塞米松或氢化可的松后，其在尿液
OHF）水平与羟基皮质醇（6-β-中的代谢产物6-β-2
多西紫杉醇的清除率具有相关性（r分别为0．78
［14］
。和0．75）
，见表1。
表1
基因型及对应的SNP与多西紫杉醇疗效或不良反应之间的关系
多西紫杉醇给药疗效或
2－1
不良反应（m）剂量/mg·
753075/100
胸腔积液↑总体生存率↓高敏反应↓
研究表明红霉素、地塞米松及氢化可的松探针与多西紫杉醇的药动学参数均存在显著的相关
［15］［16］
性（见表2）。Yamamoto等首次尝试利用该探研究发现与标针确定多西紫杉醇的初始给药剂量，
OHF代谢水平给予准BSA给药法相比，基于6-β-多西紫杉醇的个体间药动学差异（AUC值）减少了
46%〔2．64mg·（L·h）－1vs2．71mg·（L·h）－1〕。尽管大量证据表明CYP3A酶探针与多西紫杉醇的药动学参数存在相关性，然而是否也与其药效学存在相关性则尚无定论。在一项前瞻性研究中发［16］
OHF的代谢水平进行给药，现，基于6-β-同BSA3-4度中性粒细胞减少症的发生率仅有微小法相比，
OHF水平的给差异（86%vs93%），表明基于6-β-药方式也许并不能有效降低中性粒细胞减少症的发
生率。3
TDM
TDM是一种通过测定血液中或其他体液中的药物浓度水平调整给药剂量从而实现个体化治疗的
基因型SNPP0．0770．00040．0008
CYP3A5*36986A＞GCYP1B1*34326C＞G
ABCB13435C＞T2677G＞T＆3435C＞T
75～100中性粒细胞减少↑0．04630
总体生存率↓神经毒性↑
0．00170．035
中性粒细胞减少↑0．053
2677G＞T/A
75
临床疗效↓血液系统和胃肠道毒性↑
3435C＞T
100
0．0150．01
中性粒细胞减少↑0．015
注：↑↓代表疗效提高或降低；不良反应发生率增加或下降。
解放军药学学报2015年10月20日第31卷第5期PharmJChinPLA，Vol．31，No．5，Oct20，2015·441·
表2
探针红霉素
（m2）多西紫杉醇剂量/mg·
10040～75
地塞米松氢化可的松
75～10060
－1
酶探针与多西紫杉醇药动学参数的相关性
滴注时间/h
1111
14
酶探针参数CO2浓度对数LnC20min
14
多西紫杉醇药动学参数CL〔L·（h·m2）
LnCLuCL（L·h－1）CL（L·h－1）
－1
r20．670．60．780．75
P0．0001＜0．00010．01＜0．001
〕
CO2浓度C20minCL（L·h－1）C6-β-OHF
OHF水平。注：CLu：表示游离的多西紫杉醇；C6-β-OHF：表示24h尿液中总的6-β-
一种方式，能够将体内药物浓度水平调整在靶范围
之内，有利于提高药物的疗效并最大限度地降低不良反应的发生率。在临床上，对于同一剂量个体间出现较大的血药浓度差异、药物的有效血药浓度范围狭窄以及具有明确的靶浓度范围的药物需要进行
［17］
血药浓度监测。
在多西紫杉醇的一项二期临床试验中，对640名不同癌症患者进行了药动学参数测定，其中95%（m2）患者给予100mg·
－1
则磷酸酶＞2．5倍正常范围上限的肝功能受损患者，（m2）推荐多西紫杉醇的给药剂量为75mg·（L·h）靶值为4．9×0．75=3．68mg·
－1
，AUC
－1［18］
。根据
AUC的靶值通过贝叶斯分析可以计算出个体化给药剂量。多西紫杉醇的临床用法是根据标准体表面积静脉滴注时间为1h，在以下5个时每3周给药1次，
间点进行抽血取样（最后1个时间点可测可不测）：分滴注开始后30min（t=30别为滴注开始前（t=0），
min），滴注结束前（t=50～55min），滴注结束后2～5h（t=3～6h）以及滴注结束后24h（t=25h），将血
MS仪器分析测定多西紫杉醇的血药浓样通过HPLC-h－1），然后利用NONMEM软件计算出血浆CL（L·度，
根据以下公式得出个体化给药剂量
［21］
初始剂量的多西紫杉醇，
－1
（m2）其余5%给予75mg·
剂量的多西紫杉醇
－1
［18］
；
在另一项二期临床试验中，对180名非小细胞肺癌（m2）患者同样给予100mg·醇
［19］
初始剂量的多西紫杉
，测得的药动学参数如表3所示。
表3
多西紫杉醇药动学参数测定
CL/L·h－1
中位数95%CI36．335．7
17．5－59．317．8－58．8
（L·h）－1AUC/mg·
中位数95%CI4．814．98
2．93－9．523．24－9．76
：给药剂量
－1
（mg）=CL（L·h－1）×AUC靶值〔mg·（L·h）疗效并降低不良反应的发生风险。4
展望
〕。如果
肿瘤类型乳腺癌、非小细胞肺癌等非小细胞肺癌
例数640180
实现对多西紫杉醇进行血药浓度监测，则有望提高其
基因检测、酶探针和TDM都是指导多西紫杉醇
（m2）从表中可知，给予同样剂量〔100mg·
－1
〕
个体化给药的重要技术手段，若单独应用均有不足之处，如果能有效结合这3种技术各自的优势联合指导多西紫杉醇个体化治疗，那么将能够有效提高多西紫杉醇的疗效及降低不良反应的发生风险。如利用药物基因组学技术检测患者的药物相关基因型初步评价患者使用多西紫杉醇的风险获益比，如果存在严重不良反应的风险则应更换其他合适的药物；而利用酶探针可以综合反映多种因素对药物体内浓度的影响，如年龄、性别、体质量、代谢酶活性等，据此为患者制定初始给药剂量方案；最后在药物使用过程中，可以利用TDM监测患者的血药浓度并适时调整给药剂量，并能够有效降低药物潜在相互作用引起的血药浓度升高的风险，如多柔比星、拓扑替康和酮康唑分别与多西紫杉醇联合用药可导致后者血浆清除率下降，血药浓度升高用药，将能造福广大癌症患者。
［22］
的多西紫杉醇后，个体间的血浆清除率（CL）值和
AUC值差异较大。有研究报道多西紫杉醇的CL值的降低与4度中性粒细胞减少症的发生风险密切相
CL降低50%可导致4度中性粒细胞减少症的关，
发生风险升高4．3倍；而多西紫杉醇的AUC值是疾
AUC值增大可病进展时间（TTP）的独立预测因子，
延缓疾病进展，当AUC值为4．81和9．52mg·（L·h）
－1
时，疾病进展风险分别下降11%和
20］
43%［18，。因此多西紫杉醇的血药浓度高低与其
不良反应及临床疗效的发生风险相关。
目前关于多西紫杉醇的药动学及最佳血药浓度数据相对较少，在前期研究的基础上，另一项临床试验初步确定了多西紫杉醇的合适血药浓度，肝功能正
（m2）－1剂量的多西常的癌症患者可以给予100mg·（L·h）其AUC靶值为4．9mg·紫杉醇，
－1
，因此若能实
，而对于同现联合利用这3种技术手段指导多西紫杉醇个体化
时伴有ALT（或AST）＞1．5倍正常范围上限和碱性
·442·解放军药学学报2015年10月20日第31卷第5期PharmJChinPLA，Vol．31，No．5，Oct20，2015
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（收稿日期：2015-02-28；修回日期：2015-09-29）
（本文编辑狄亚敏）
解放军药学学报2015年10月20日第31卷第5期PharmJChinPLA，Vol．31，No．5，Oct20，2015·439·
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［关键词］多西紫杉醇；药物基因组学；酶探针；治疗药物监测；个体化用药［中图分类号］Ｒ979．1
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CYP3A4有39个等位基因已经确定，有研究报道CYP3A4*1B突变使得CYP3A4酶活性降低，其发生频率在白种人、非洲人和亚洲人中分别为9%、53%和0%，在已发现的39个SNPs中CYP3A4*4、*5、*6、*18和*19在中国人中已确定，但它们的
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［6］
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BSA）确定初始给药据体表面积（bobysurfacearea，
剂量，但是由于多西紫杉醇的毒性和疗效存在广泛
而且高度不确定的个体间差异，其毒性和个体间药动学差异密切相关。基于BSA给药方式并不能解决上述问题，也无法充分解释个体间存在药动学差异的原因，使用该方式给药的患者容易发生严重的不良反应，因此在治疗期间需密切关注患者的病情。与基于BSA给药方式不同的基因检测、酶探针能够反映导致多西紫杉醇药动学和（或）药效学差异的影响因素，而治疗药物监测（TDM）能够直接根据多西紫杉醇的血药浓度调整给药剂量，本文将分别阐述以上3种技术对指导多西紫杉醇个体化用药的参考价值。1
基因检测
个体间的药物反应差异除了与药物的体内浓度有关外，还与个体对药物的敏感性不同有关，而影响药物体内浓度和个体敏感性的主要因素是基因多态性。通过对特异单核苷酸多态性（SNPs）进行基因型分型能够鉴别哪些药物对患者无效或存在不良反
［2］
6-应的高风险，进而选择合适的治疗药物。巯嘌
作者简介：陈泉金，硕士。研究方向：临床药学。Tel：（0591）22859783；E-mail：fuzhoucqj@163．com
作者单位：350025福建福州，南京军区福州总医院药学科Tel：（0591）22859459；E-mail：sohoto@vip．163．通讯作者：宋洪涛，com
·440·解放军药学学报2015年10月20日第31卷第5期PharmJChinPLA，Vol．31，No．5，Oct20，2015
合增加其代谢，从而降低多西紫杉醇的疗效，研究发现携带CYP1B1*3基因型的前列腺癌患者生存率或疗效显著低于野生型患者1．1．3
ABCB1
［7］
2酶探针
。
P-gp）是多药耐药基因糖蛋白（P-
影响药物体内浓度的主要决定因素是代谢酶的活性，而影响代谢酶活性的因素有很多，如药物相互作用、疾病状态或基因变异，与其单独计算每个因素
不如利用酶探针标记直接检测代谢酶的影响程度，
的活性。酶探针要与所检测的药物具有相同的代谢
途径并能够预估药物的代谢速率。利用酶探针确定合适的初始给药剂量，从而达到预期的药物体内浓度，最大程度地减少无效治疗或不良反应的发生。由于CYP3A参与了多西紫杉醇的代谢，因此下面将着重介绍反映CYP3A酶活性的探针。率2．1
红霉素探针红霉素探针已被证实能够用于
是研究多西紫杉醇药动在体检测CYP3A酶的活性，
14
学的重要试剂。标记C的红霉素经静脉注射后在
14
特定时间点检测呼出的带C标记的CO2含量，进而［12］
ABCB1编码的产物，它是一个膜蛋白，属于ATP结合家P-gp主要作用是能量依族，主要在肝脏和小肠中表达，赖性地将底物由细胞膜内转运至细胞膜外，即发挥跨膜gp活性增加时，底物将大量转运渗透泵的作用。当P-［8］
至膜外。有研究表明ABCB11236C＞T纯合子突变
型使多西紫杉醇的清除率下降（－25%；P＜0．05），导ABCB12677G＞致药时曲线下面积（AUC）增加。另外，
T/A和（或）3435C＞T突变型携带者发生神经毒性、中性粒细胞减少症、血液系统以及胃肠道毒性等风险增
［9］加，总体生存率与野生型携带者相比显著降低，以上
gp表效应的发生可能是由于这3个位点的突变使得P-达量下降，导致泵出细胞的药物量减少，引起胞内药物蓄积，从而增加不良反应的发生率。
药物基因组学面临的挑战和困难是确定药物疗效与候选基因是否存在相关性，确定相关性之后，通过基因型指导携带特异SNPs的患者调整治疗方案后最终应能获益。通常单个SNP很难完全解释药物疗效的个体间差异，导致药物疗效的个体差异可能是多基因相互作用的结果，因此指导多西紫杉醇个体化用药时需要综合评估一系列的SNPs，不同的SNP可显著影响多西紫杉醇的疗效及不良反应的发生
［10-11］
评估CYP3A酶的活性。红霉素探针能够解释67%
的多西紫杉醇药动学差异，老年患者或肝功能不全
［13］患者能够从该检测中获益。
2．2其他可供选择的探针通过尿液排泄的外源性皮质醇代谢物是一种具有前景的新型探针，已有
研究报道给予地塞米松或氢化可的松后，其在尿液
OHF）水平与羟基皮质醇（6-β-中的代谢产物6-β-2
多西紫杉醇的清除率具有相关性（r分别为0．78
［14］
。和0．75）
，见表1。
表1
基因型及对应的SNP与多西紫杉醇疗效或不良反应之间的关系
多西紫杉醇给药疗效或
2－1
不良反应（m）剂量/mg·
753075/100
胸腔积液↑总体生存率↓高敏反应↓
研究表明红霉素、地塞米松及氢化可的松探针与多西紫杉醇的药动学参数均存在显著的相关
［15］［16］
性（见表2）。Yamamoto等首次尝试利用该探研究发现与标针确定多西紫杉醇的初始给药剂量，
OHF代谢水平给予准BSA给药法相比，基于6-β-多西紫杉醇的个体间药动学差异（AUC值）减少了
46%〔2．64mg·（L·h）－1vs2．71mg·（L·h）－1〕。尽管大量证据表明CYP3A酶探针与多西紫杉醇的药动学参数存在相关性，然而是否也与其药效学存在相关性则尚无定论。在一项前瞻性研究中发［16］
OHF的代谢水平进行给药，现，基于6-β-同BSA3-4度中性粒细胞减少症的发生率仅有微小法相比，
OHF水平的给差异（86%vs93%），表明基于6-β-药方式也许并不能有效降低中性粒细胞减少症的发
生率。3
TDM
TDM是一种通过测定血液中或其他体液中的药物浓度水平调整给药剂量从而实现个体化治疗的
基因型SNPP0．0770．00040．0008
CYP3A5*36986A＞GCYP1B1*34326C＞G
ABCB13435C＞T2677G＞T＆3435C＞T
75～100中性粒细胞减少↑0．04630
总体生存率↓神经毒性↑
0．00170．035
中性粒细胞减少↑0．053
2677G＞T/A
75
临床疗效↓血液系统和胃肠道毒性↑
3435C＞T
100
0．0150．01
中性粒细胞减少↑0．015
注：↑↓代表疗效提高或降低；不良反应发生率增加或下降。
解放军药学学报2015年10月20日第31卷第5期PharmJChinPLA，Vol．31，No．5，Oct20，2015·441·
表2
探针红霉素
（m2）多西紫杉醇剂量/mg·
10040～75
地塞米松氢化可的松
75～10060
－1
酶探针与多西紫杉醇药动学参数的相关性
滴注时间/h
1111
14
酶探针参数CO2浓度对数LnC20min
14
多西紫杉醇药动学参数CL〔L·（h·m2）
LnCLuCL（L·h－1）CL（L·h－1）
－1
r20．670．60．780．75
P0．0001＜0．00010．01＜0．001
〕
CO2浓度C20minCL（L·h－1）C6-β-OHF
OHF水平。注：CLu：表示游离的多西紫杉醇；C6-β-OHF：表示24h尿液中总的6-β-
一种方式，能够将体内药物浓度水平调整在靶范围
之内，有利于提高药物的疗效并最大限度地降低不良反应的发生率。在临床上，对于同一剂量个体间出现较大的血药浓度差异、药物的有效血药浓度范围狭窄以及具有明确的靶浓度范围的药物需要进行
［17］
血药浓度监测。
在多西紫杉醇的一项二期临床试验中，对640名不同癌症患者进行了药动学参数测定，其中95%（m2）患者给予100mg·
－1
则磷酸酶＞2．5倍正常范围上限的肝功能受损患者，（m2）推荐多西紫杉醇的给药剂量为75mg·（L·h）靶值为4．9×0．75=3．68mg·
－1
，AUC
－1［18］
。根据
AUC的靶值通过贝叶斯分析可以计算出个体化给药剂量。多西紫杉醇的临床用法是根据标准体表面积静脉滴注时间为1h，在以下5个时每3周给药1次，
间点进行抽血取样（最后1个时间点可测可不测）：分滴注开始后30min（t=30别为滴注开始前（t=0），
min），滴注结束前（t=50～55min），滴注结束后2～5h（t=3～6h）以及滴注结束后24h（t=25h），将血
MS仪器分析测定多西紫杉醇的血药浓样通过HPLC-h－1），然后利用NONMEM软件计算出血浆CL（L·度，
根据以下公式得出个体化给药剂量
［21］
初始剂量的多西紫杉醇，
－1
（m2）其余5%给予75mg·
剂量的多西紫杉醇
－1
［18］
；
在另一项二期临床试验中，对180名非小细胞肺癌（m2）患者同样给予100mg·醇
［19］
初始剂量的多西紫杉
，测得的药动学参数如表3所示。
表3
多西紫杉醇药动学参数测定
CL/L·h－1
中位数95%CI36．335．7
17．5－59．317．8－58．8
（L·h）－1AUC/mg·
中位数95%CI4．814．98
2．93－9．523．24－9．76
：给药剂量
－1
（mg）=CL（L·h－1）×AUC靶值〔mg·（L·h）疗效并降低不良反应的发生风险。4
展望
〕。如果
肿瘤类型乳腺癌、非小细胞肺癌等非小细胞肺癌
例数640180
实现对多西紫杉醇进行血药浓度监测，则有望提高其
基因检测、酶探针和TDM都是指导多西紫杉醇
（m2）从表中可知，给予同样剂量〔100mg·
－1
〕
个体化给药的重要技术手段，若单独应用均有不足之处，如果能有效结合这3种技术各自的优势联合指导多西紫杉醇个体化治疗，那么将能够有效提高多西紫杉醇的疗效及降低不良反应的发生风险。如利用药物基因组学技术检测患者的药物相关基因型初步评价患者使用多西紫杉醇的风险获益比，如果存在严重不良反应的风险则应更换其他合适的药物；而利用酶探针可以综合反映多种因素对药物体内浓度的影响，如年龄、性别、体质量、代谢酶活性等，据此为患者制定初始给药剂量方案；最后在药物使用过程中，可以利用TDM监测患者的血药浓度并适时调整给药剂量，并能够有效降低药物潜在相互作用引起的血药浓度升高的风险，如多柔比星、拓扑替康和酮康唑分别与多西紫杉醇联合用药可导致后者血浆清除率下降，血药浓度升高用药，将能造福广大癌症患者。
［22］
的多西紫杉醇后，个体间的血浆清除率（CL）值和
AUC值差异较大。有研究报道多西紫杉醇的CL值的降低与4度中性粒细胞减少症的发生风险密切相
CL降低50%可导致4度中性粒细胞减少症的关，
发生风险升高4．3倍；而多西紫杉醇的AUC值是疾
AUC值增大可病进展时间（TTP）的独立预测因子，
延缓疾病进展，当AUC值为4．81和9．52mg·（L·h）
－1
时，疾病进展风险分别下降11%和
20］
43%［18，。因此多西紫杉醇的血药浓度高低与其
不良反应及临床疗效的发生风险相关。
目前关于多西紫杉醇的药动学及最佳血药浓度数据相对较少，在前期研究的基础上，另一项临床试验初步确定了多西紫杉醇的合适血药浓度，肝功能正
（m2）－1剂量的多西常的癌症患者可以给予100mg·（L·h）其AUC靶值为4．9mg·紫杉醇，
－1
，因此若能实
，而对于同现联合利用这3种技术手段指导多西紫杉醇个体化
时伴有ALT（或AST）＞1．5倍正常范围上限和碱性
·442·解放军药学学报2015年10月20日第31卷第5期PharmJChinPLA，Vol．31，No．5，Oct20，2015
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（收稿日期：2015-02-28；修回日期：2015-09-29）
（本文编辑狄亚敏）