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・综述・
小儿地高辛代谢及合理临床应用研究进展
焦毅（综述）
刘晓燕（审校）
【摘要】地高辛是儿科临床最常用的强心苷类药物。由于地高辛治疗窗窄，治疗剂量与中毒剂量接近，个体差异大，临床中有关地高辛中毒或者剂量不足的病例时有报道，其影响因素众多。有研究表明，年
龄、体重、肝肾功能、肠道微生态及药物间相互作用等均可影响地高辛的代谢动力学。临床应用时除观察有无中毒的表现外，需综合各种影响因素，个体化调整用药，并严密监测地高辛血药浓度。
【关键词】地高辛；药物代谢动力学；合理用药；影响因素；ＪＬ童
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地高辛是儿科Ｉ临床上治疗心力衰竭¨Ｊ、终止室上性心动过速发作或预防复发心。、减慢房性心律失常心室率的常用药物。地高辛中毒可加重心力衰竭，发生严重心律失常，甚至死亡，故对给予地高辛治疗的每位患儿都应警惕地高辛中毒可能。血清地高辛浓度高及心肌敏感性增加是地高辛中毒的易患因素。血清地高辛浓度测定有助于了解患儿用药依从性、发现吸收和排泄的异常。因此严密监测血药浓度及对影响因素的分析对临床用药，防止地高辛中毒至关重要。影响地高辛体内代谢因素众多，ｄｘＪＬ作为一个特殊群体，有其独特的药动学及药效学，且地高辛临床应用中常与其他药物合用。现就近年来国内外关于地高辛代谢影响因素的相关研究作一综述，为临床合理用药提供参考。
１地高辛的体内过程
地高辛经口服后主要在小肠上端吸收，服后４５～
６０
婴儿的有效浓度为２～３ｎｇ／ｍｌ，年长儿为０．５－２ｎｇ／ｍｌ。地高辛在体内代谢较少，每日消除量为体存量的３５％左右，７０％以原形由肾脏排泄”１。
２小儿地高辛代谢的影响因素及合理临床应用２．１年龄患儿年龄越小，肝肾发育越不成熟，地高辛在肝脏的代谢及肾脏的排泄越缓慢，易导致地高辛在体内蓄积而中毒。李琴等Ｈ１回顾性分析５５８例服用地高辛患儿的血药浓度，发现新生儿＞２ｎｇ／ｒｒａ的比率明显高于非新生儿，且无中毒者。新生儿血药浓度偏高可能与新生儿肾脏对地高辛的排泄功能低有关，而随着年龄增长此功能逐渐成熟。新生儿地高辛半衰期约为成人的３倍，３～４月龄时半衰期与成人相仿。故新生儿使用地高辛时宜酌情减小剂量。另有研究亦证实新生儿血药浓度偏高，其中４８例婴儿血
药浓度＞２．２ｎｇ／ｒｒａ，无明显中毒症状，可能与婴儿
主观表达能力差有关＂１。有资料显示，婴儿与成人相比对地高辛有较大的耐受量，按单位体重计算地高辛用量，在ｄ，ＪＬ高于成人而不出现中毒反应，可能与以下因素有关：婴儿心肌受体较多，结合地高辛的能力高于成人；婴儿的血浆容量相比成人大；婴儿心脏占体重比例高于成人；婴儿地高辛组织内浓度与血浓度比值较成人高；婴儿心肌细胞膜钠泵活性较成人高‘３｜。
２．２体重地高辛吸收后约５０％分布于骨骼肌，其
次是肝脏＞心脏＞脑＞肾脏，故肌肉组织含量是影响
ｍｉｎ达药物峰值浓度，并开始起作用，４—６ｈ达最
大效应。血中地高辛浓度下降快并迅速分布到组织中
去，唯脂肪组织含量甚少。口服后６ｈ体内分布完
成，此时血中浓度降至稳定水平，血清与心肌药物浓度之比为１：３０—１：４０，此后开始相应的按比例下降。
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３—４４０８．２０１６．０８．００６作者单位：４０００１４重庆医科大学附属儿童医院心内科通信作者：刘晓燕，Ｅｍａｉｌ：ｌｘｙｌｘｙ６５＠１６３．ｃｏｍ
万方数据
地高辛代谢的另一因素。患儿常按体重给药，在肌肉萎缩或消瘦的患儿，药物分布容积减少，血药浓度偏高，宜减少地高辛用量。地高辛在脂肪组织中含量极少，对于体型偏胖的小儿若仍按常规剂量给药，易致中毒，故在给药时，应适当扣除脂肪组织的
重量‘６—７１。
日本的一项研究通过对１１７例住院患儿血药浓度监测及非线性多因素模型分析得出：地高辛清除率（ＣＬ／Ｆ；Ｌ／ｈ）与体重（ｔｏｔａｌ
ｂｏｄｙ
ｗｅｉｇｈｔ，ＴＢＷ）、
有无充血性心力衰竭（ｃｏｎｇｅｓｔｉｖｅ
ｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅ，ＣＨＦ；
有为１，无则为０）及地高辛谷浓度（ｔｒｏｕｇｈ
ｓｅｒｕｍ
ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｏｆｄｉｇｏｘｉｎ，Ｃｏｎｃ；＜１．７
ｎｇ／ｍｌ为１）
有关，建立模型：ＣＬ／Ｆ（Ｌ／ｈ）＝０．３０２ＴＢＷ
（埏）１‘”・０．９０５ｃ氓Ｃｏｎｃ‘０～，Ｆ为生物利用度，酏剂
为１，粉剂为０．７５４。此模型表明地高辛清除率与体重呈正相关，与地高辛谷浓度呈负相关，心力衰竭将导致地高辛清除率减低９．５％旧Ｊ。
２．３肝肾功能肝功能受损、相关代谢酶活性降低，地高辛在肝脏的代谢受影响。肾功能正常者，地高辛半衰期为３６ｈ，肾功能异常者，半衰期将延长导致地高辛蓄积。肾功能不全者推荐按以下两种方式之一调整用药：（１）调整剂量（常规用药间隔时间），肾小球滤过率低于１０ｍｌ／ｍｉｎ者，推荐剂量为常用剂量的１０％～２５％；肾小球滤过率为１０～５０ｍｌ／ｍｉｎ者，推荐剂量为常用剂量的２５％一７５％。（２）调整给药间隔时间（常规剂量），肾小球滤过率低于１０
ｍｌ／ｍｉｎ
者，每４８小时给药一次；肾小球滤过率为１０—５０
ｍｌ／ｍｉｎ者，每３６小时给药一次；肾小球滤过率大
于５０ｍｌ／ｍｉｎ者，每２４小时给药一次∽Ｊ。ｋｏｎｉｓｈｉ模
型，即血清地高辛浓度（ｎｇ／ｒｎｌ）＝地高辛日剂量
（∥ｄ）／［２２２Ｃｃｒ＋２５．７］，这一模型通过Ｃｃｒ预测
血清地高辛浓度在日本被广泛应用。将这一模型应用于７２例中国患者，所有患者按Ｃｃｒ分为５期，此模型仅在第３期（３０ｍｌ／ｍｉｎ＜Ｃｃｒ＜６０
ｍｌ／ｍｉｎ）患者
中血清地高辛浓度预测性较好，具体原因仍需进一步
大样本研究¨０。。
２．４性别成人研究表明，女性较男性更易发生地高辛中毒，且病死率明显高于男性【１１ｌ，可能与相同年龄的女性脂肪组织含量较男性多有关。关于小儿性别差异引起的中毒研究较少，婴儿地高辛血药浓度与性别无明显相关性Ｈ。５Ｊ。
２．５肠道微生态肠道微生态可以影响药物的生物利用度、活性及毒性。迟缓真杆菌是存在于肠道的正常菌群。经基因组学和蛋白质组学证实，迟缓真杆菌ＤＳＭ２２４３菌株含有强心苷还原酶基因。精氨酸是一
万方数据
种非必需氨基酸，在蛋白质丰富的食物中含量较多，亦可通过谷氨酸盐而合成。将迟缓真杆菌ＤＳＭ２２４３菌株感染无菌大鼠的实验研究中发现，喂养高蛋白的大鼠，血液和尿液中地高辛浓度明显高于喂养低蛋白大鼠，进一步研究证实精氨酸可以通过抑制强心苷还原酶基因操纵子的表达，从而增加地高辛的生物利用
度【１２｜。因此，肠道菌群失调或改变饮食结构尤其是
蛋白质饮食均可影响地高辛代谢。然而通过补充精氨酸，从而提高地高辛利用度的临床应用仍有待进一步研究。
２．６联合用药
２．６．１抗菌药物大环内酯类是目前与地高辛相互作用最常见的抗生素，其主要通过以下三方面发挥作用ｕ引：（１）抑制磷糖蛋白（Ｐ—ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ，Ｐ—ｇｐ）：Ｐ—ｇＰ是能量依耐型外向转运蛋白，在药物的体内处置过程中发挥重要作用。Ｐ—ｇＰ利用ＡＴＰ供能，将地高辛从肠上皮细胞主动转运至肠腔，同时，在地高辛的肾脏分泌过程中，Ｐ—ｇＰ是唯一的外排转运体。抗菌药物通过抑制Ｐ—ｇＰ，增加地高辛在肠道的吸收，同时减少其在肾脏的排泄。（２）抑制肠道内迟缓真杆菌：部分地高辛在肠道被迟缓杆菌降解为双氢地高辛和双氢地高辛苷元而失活，抑制肠道内真杆菌可以减少地高辛降解。（３）多药耐药（ｍｕｌｔｉｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔ—ａｌｉｃｅ，ＭＤＲ）１基因：ＭＤＲ是一种药物诱发，同时对其他多种化学结构和功能完全不同的化疗药物产生交叉耐药。在人类基因组中，ＭＤＲ基因家族含有ＭＤＲｌ和ＭＤＲ２两个基因，可分别编码两种结构相似、具有高度同源性的Ｐ—ｇＰ。其中ＭＤＲｌ的表达产物可将疏水性的化合物泵出细胞外，具有耐药特性。显然，ＭＤＲｌ基因多态性导致Ｐ—ｇｐ的表达差异将影响药物的代谢动力学。Ｌｅｉｒｉ等¨４ｏ证实地高辛的药物代谢动力学与ＭＤＲｌ基因变异有关。
通过对比研究地高辛配伍克拉霉素的不良反应，在排除其他可能影响因素下，联用克拉霉素组不良反应发生率明显高于单用地高辛组【ｌ５｜。一项病例对照研究中发现，地高辛联合克拉霉素导致因地高辛中毒而住院的风险升高了５５．４倍，临床中尽量避免合用，若不能避免，需严密监测地高辛血药浓度【ｌ６｜。３１６例长期口服地高辛且血药浓度稳定于（０．８—２．０）ｎｇ／“的患者，其中１５８例纳入试验组（口服或静注阿奇霉素），余下１５８例纳人对照组（未接受阿奇霉素），５ｄ后试验组地高辛血药浓度由（１．１±０．５）ｎｇ／ｍｌ升高至（１．５士０．５）ｎｇ／ｍｌ，其中大于２ｎｇ／ｍｌ占奇霉素可导致地高辛血药浓度升高，应尽量避免二者
８．２％，明显高于对照组的（１．１±０．３）ｎｇ／ｍｌ，证实阿
国匾』ｋ整堂塞盍２Ｑ！垒生！旦筮塑鲞筮！翅堕！！旦煎ｉ璺堕：垒骘！Ｑ！！，！型：塑，盟！：！
联合用药¨７｜。通过外翻小肠囊试验、原位肠袢给药法、荧光偏振免疫法测定透膜液或血浆中的浓度以及ｗｅｓｔｅｒｎ
ｂｌｏｔ测定Ｐ—ｇＰ的表达，表明合用阿奇霉素后
地高辛半透膜量大幅度增加，血浆中地高辛浓度升
高，Ｐ－ｇｐ表达明显降低，从而证实阿奇霉素对地高辛的肠道吸收有明显增强作用，可能与小肠Ｐ—ｇＰ药泵受到抑制有关¨引。
喹诺酮类除加替沙星外一般不影响地高辛的代谢。加替沙星对家兔体内地高辛血药浓度影响的研究证实，合用加替沙星比单用地高辛时吸收明显增多，维持时间更久，且消除更缓慢。加替沙星可显著增加地高辛的血药浓度，增加体内蓄积，尽量避免两者合用，若临床需联合用药，建议间隔时间至少相
差２
ｈ㈣。
除此之外，合用抗真菌药酮康唑也可影响地高辛
的代谢，酮康唑除抑制Ｐ—ｇＰ之外，还可抑制肝药酶ＣＹＰ３Ａ４的活性，而影响地高辛在肝脏的代谢；伊曲康唑亦可干扰ＣＹＰ３Ａ４，从而使血药浓度升高ⅢＪ。影响地高辛代谢。噻嗪类、呋塞米及依他尼酸等排钾利尿剂与地高辛联用，可造成体内低钾、低镁，使心肌对地高辛的敏感性增强，即使常规剂量也可能发生中毒；保钾利尿剂螺内酯可抑制肾小管对地高辛的分泌，使地高辛血药浓度增加２～３倍，故联用时地高辛剂量应减半，并监测血药浓度ｏ７’驯。高钙与地高辛在增加心肌收缩力上有协同作用，可引起严重心律失常，若低钙，可能达不到预期疗效一Ｊ。关于地高辛与钙剂能否同时使用尚有争议。地高辛过量时，钠泵受到抑制易引起高钾血症，高血钾常用钙剂纠正，但按传统观点，若因地高辛中毒而引起的高血钾，钙剂为使用的禁忌证。然而，在一项１５９例地高辛中毒的回顾性分析中，其中２３例高血钾，予静脉钙剂处理后其死亡率及恶性心律失常发生率并未明显升高旧１｜。２．６．３心血管类药物胺碘酮属于Ⅲ类抗心律失常药物，在与地高辛联合治疗慢性心力衰竭合并房颤时延缓地高辛的排泄，联用时应减少地高辛剂量。地高辛与奎尼丁合用可使９０％以上地高辛浓度升高１倍Ⅲ］，主要与两方面因素有关：（１）两者合用地高辛肾脏清除率降低４０％～５０％；（２）奎尼丁可将地高辛从组织中置换出来，从而增加地高辛的血药浓度。维拉帕米、硝苯地平均可不同程度升高地高辛血药浓度。扩血管药如硝酸酯类、硝普钠、肼屈嗪等通过增加肾脏排泄作用而降低地高辛血药浓度。普萘洛尔及卡维地洛可显著抑制Ｐ—ｇｐ介导的药物转运旧１，８例心力衰竭患儿在服用地高辛的基础上加用卡维地
万方数据
洛，其中２例出现消化道症状，且所有患儿地高辛清除率下降，两者联用时应减少地高辛用量∞Ｊ。替格瑞洛能可逆性与血小板Ｐ２Ｙ１２ＡＤＰ受体相互作用，阻断信号传导和血小板活化。替格瑞洛是一种弱Ｐ—ｇｐ抑制剂，与地高辛联用有较好的耐受性，仅需在初次或改变格替瑞洛剂量时额外监测地高辛血药浓度ⅢＪ。２．６．４消化系统药物促胃动力药如多潘立酮、甲氧氯普胺、莫沙必利及某些泻药通过促进胃排空，加快肠道蠕动，减少地高辛在小肠上段的吸收；氢氧化铝及活性炭可抑制地高辛的吸收，从而减少地高辛血药浓度；质子泵抑制剂如奥美拉唑通过升高胃内ｐＨ值，使地高辛在胃内破坏减少；某些抑制肠道蠕动的药物如溴丙胺太林可增加地高辛在肠道的吸收，从而增加其生物利用度。苯巴比妥作为肝药酶促进剂可加速地高辛在体内的代谢，降低其活性ⅢＪ。
２．６．５抗癫疴药抗癫痫药依佐加宾或瑞替加宾与地高辛共同服用时，其Ｎ一乙酰代谢产物通过抑制Ｐ—ｇｐ介导的地高辛转运，使血浆地高辛浓度稍升高及肾脏清除率略减少，但无明显临床意义，临床中联合用药时不需额外监测地高辛血药浓度ⅢＪ。抗癫疴药拉科酰胺对地高辛代谢动力学无明显影响旧引。２．６．６抗肿瘤药物
凡德他尼是一种口服的小分子
多靶点酪氨酸激酶抑制剂，对甲状腺髓样癌及非小细胞肺癌有较好疗效。凡德他尼与地高辛合用导致地高辛血药浓度升高，肾小球清除率降低９％，故在临床中若需联用，需减小地高辛剂量旧７１。环磷酰胺、长春新碱、甲氨蝶呤及阿糖胞苷等可损伤肠道黏膜，减少地高辛的吸收，使地高辛血药浓度下降Ⅲ１。
３其他
采血时间过早，地高辛尚未稳定分布于各组织，血药浓度错误升高，推荐采血时间在最后一次剂量后
至少６ｈ或在下次剂量前。是否有呕吐腹泻等消化道
症状、患者用药的依从性及不同厂家不同批次的地高辛均会影响地高辛的体内过程。
综上所述，影响ｄ，ＪＬ地高辛体内代谢的因素众多。一方面治疗剂量时地高辛中毒相关报道并不罕见，另一方面部分患者血药浓度明显升高而无中毒表现。因此，在使用地高辛时，剂量不能完全决定地高辛血药浓度，血清地高辛浓度亦不能完全反应药物疗效及毒性。地高辛是目前强心苷类相对安全且不会增加死亡率的药物，故在临床中，需严格把握用药指针，结合多种影响因素，制定出个性化治疗方案，严密监测血药浓度，使地高辛的临床应用更高效、安全、合理。
２．６．２利尿剂利尿剂主要通过引起电解质紊乱而
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ｆｏｒｄｉｇｏｘｉｎｕｓｅｒｓ？［Ｊ］．ＷｏｒｌｄＪＭｉｃｒｏｂｉｏｌＢｉｏ－ｏｖｆｆｌ＂ｔｒｉａｌ［Ｊ］．ｃｌｉＩＩ［２７］Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ
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（本文编辑：苏晗）
消。息・
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《国际儿科学杂志》（原刊名国外医学・儿科学分册）是中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会主管，中华医学会和中国医科大学主办的国家级儿科专业学术期刊，为中国科技论文统计源期刊，中国科技类核心期刊。曾荣获卫生部首届全国医药卫生优秀期刊二等奖、中华医学会系列杂志优秀期刊三等奖。主要栏目有综述、论著、临床应用研究等。报道内容涉及儿科各专业，是国内专门介绍国内＃ＦＪＬ科学界最新进展的国家级医学学术期刊之一，所刊文章基本代表了国内外近１０年来，特别是近５年儿科学术发展的水平。杂志为大１６开本，月刊，每月２６日出版，国内外公开发行，刊号为ＣＮ２１—１５２９／Ｒ，ＩＳＳＮｌ６７３－４４０８。通过邮局发行，
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《国际儿科学杂志》编辑部
万方数据
垦型Ｌ魁堂盘查垫！！生！旦筮塑鲞筮！翅丛！趔熊：垒竖垫！！：∑型：塑：№：！
・综述・
小儿地高辛代谢及合理临床应用研究进展
焦毅（综述）
刘晓燕（审校）
【摘要】地高辛是儿科临床最常用的强心苷类药物。由于地高辛治疗窗窄，治疗剂量与中毒剂量接近，个体差异大，临床中有关地高辛中毒或者剂量不足的病例时有报道，其影响因素众多。有研究表明，年
龄、体重、肝肾功能、肠道微生态及药物间相互作用等均可影响地高辛的代谢动力学。临床应用时除观察有无中毒的表现外，需综合各种影响因素，个体化调整用药，并严密监测地高辛血药浓度。
【关键词】地高辛；药物代谢动力学；合理用药；影响因素；ＪＬ童
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ｄｒｕｇｕｓｅ；Ｆａｃｔｏｒ；Ｃｈｉｌｄｒｅｎ
地高辛是儿科Ｉ临床上治疗心力衰竭¨Ｊ、终止室上性心动过速发作或预防复发心。、减慢房性心律失常心室率的常用药物。地高辛中毒可加重心力衰竭，发生严重心律失常，甚至死亡，故对给予地高辛治疗的每位患儿都应警惕地高辛中毒可能。血清地高辛浓度高及心肌敏感性增加是地高辛中毒的易患因素。血清地高辛浓度测定有助于了解患儿用药依从性、发现吸收和排泄的异常。因此严密监测血药浓度及对影响因素的分析对临床用药，防止地高辛中毒至关重要。影响地高辛体内代谢因素众多，ｄｘＪＬ作为一个特殊群体，有其独特的药动学及药效学，且地高辛临床应用中常与其他药物合用。现就近年来国内外关于地高辛代谢影响因素的相关研究作一综述，为临床合理用药提供参考。
１地高辛的体内过程
地高辛经口服后主要在小肠上端吸收，服后４５～
６０
婴儿的有效浓度为２～３ｎｇ／ｍｌ，年长儿为０．５－２ｎｇ／ｍｌ。地高辛在体内代谢较少，每日消除量为体存量的３５％左右，７０％以原形由肾脏排泄”１。
２小儿地高辛代谢的影响因素及合理临床应用２．１年龄患儿年龄越小，肝肾发育越不成熟，地高辛在肝脏的代谢及肾脏的排泄越缓慢，易导致地高辛在体内蓄积而中毒。李琴等Ｈ１回顾性分析５５８例服用地高辛患儿的血药浓度，发现新生儿＞２ｎｇ／ｒｒａ的比率明显高于非新生儿，且无中毒者。新生儿血药浓度偏高可能与新生儿肾脏对地高辛的排泄功能低有关，而随着年龄增长此功能逐渐成熟。新生儿地高辛半衰期约为成人的３倍，３～４月龄时半衰期与成人相仿。故新生儿使用地高辛时宜酌情减小剂量。另有研究亦证实新生儿血药浓度偏高，其中４８例婴儿血
药浓度＞２．２ｎｇ／ｒｒａ，无明显中毒症状，可能与婴儿
主观表达能力差有关＂１。有资料显示，婴儿与成人相比对地高辛有较大的耐受量，按单位体重计算地高辛用量，在ｄ，ＪＬ高于成人而不出现中毒反应，可能与以下因素有关：婴儿心肌受体较多，结合地高辛的能力高于成人；婴儿的血浆容量相比成人大；婴儿心脏占体重比例高于成人；婴儿地高辛组织内浓度与血浓度比值较成人高；婴儿心肌细胞膜钠泵活性较成人高‘３｜。
２．２体重地高辛吸收后约５０％分布于骨骼肌，其
次是肝脏＞心脏＞脑＞肾脏，故肌肉组织含量是影响
ｍｉｎ达药物峰值浓度，并开始起作用，４—６ｈ达最
大效应。血中地高辛浓度下降快并迅速分布到组织中
去，唯脂肪组织含量甚少。口服后６ｈ体内分布完
成，此时血中浓度降至稳定水平，血清与心肌药物浓度之比为１：３０—１：４０，此后开始相应的按比例下降。
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３—４４０８．２０１６．０８．００６作者单位：４０００１４重庆医科大学附属儿童医院心内科通信作者：刘晓燕，Ｅｍａｉｌ：ｌｘｙｌｘｙ６５＠１６３．ｃｏｍ
万方数据
地高辛代谢的另一因素。患儿常按体重给药，在肌肉萎缩或消瘦的患儿，药物分布容积减少，血药浓度偏高，宜减少地高辛用量。地高辛在脂肪组织中含量极少，对于体型偏胖的小儿若仍按常规剂量给药，易致中毒，故在给药时，应适当扣除脂肪组织的
重量‘６—７１。
日本的一项研究通过对１１７例住院患儿血药浓度监测及非线性多因素模型分析得出：地高辛清除率（ＣＬ／Ｆ；Ｌ／ｈ）与体重（ｔｏｔａｌ
ｂｏｄｙ
ｗｅｉｇｈｔ，ＴＢＷ）、
有无充血性心力衰竭（ｃｏｎｇｅｓｔｉｖｅ
ｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅ，ＣＨＦ；
有为１，无则为０）及地高辛谷浓度（ｔｒｏｕｇｈ
ｓｅｒｕｍ
ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｏｆｄｉｇｏｘｉｎ，Ｃｏｎｃ；＜１．７
ｎｇ／ｍｌ为１）
有关，建立模型：ＣＬ／Ｆ（Ｌ／ｈ）＝０．３０２ＴＢＷ
（埏）１‘”・０．９０５ｃ氓Ｃｏｎｃ‘０～，Ｆ为生物利用度，酏剂
为１，粉剂为０．７５４。此模型表明地高辛清除率与体重呈正相关，与地高辛谷浓度呈负相关，心力衰竭将导致地高辛清除率减低９．５％旧Ｊ。
２．３肝肾功能肝功能受损、相关代谢酶活性降低，地高辛在肝脏的代谢受影响。肾功能正常者，地高辛半衰期为３６ｈ，肾功能异常者，半衰期将延长导致地高辛蓄积。肾功能不全者推荐按以下两种方式之一调整用药：（１）调整剂量（常规用药间隔时间），肾小球滤过率低于１０ｍｌ／ｍｉｎ者，推荐剂量为常用剂量的１０％～２５％；肾小球滤过率为１０～５０ｍｌ／ｍｉｎ者，推荐剂量为常用剂量的２５％一７５％。（２）调整给药间隔时间（常规剂量），肾小球滤过率低于１０
ｍｌ／ｍｉｎ
者，每４８小时给药一次；肾小球滤过率为１０—５０
ｍｌ／ｍｉｎ者，每３６小时给药一次；肾小球滤过率大
于５０ｍｌ／ｍｉｎ者，每２４小时给药一次∽Ｊ。ｋｏｎｉｓｈｉ模
型，即血清地高辛浓度（ｎｇ／ｒｎｌ）＝地高辛日剂量
（∥ｄ）／［２２２Ｃｃｒ＋２５．７］，这一模型通过Ｃｃｒ预测
血清地高辛浓度在日本被广泛应用。将这一模型应用于７２例中国患者，所有患者按Ｃｃｒ分为５期，此模型仅在第３期（３０ｍｌ／ｍｉｎ＜Ｃｃｒ＜６０
ｍｌ／ｍｉｎ）患者
中血清地高辛浓度预测性较好，具体原因仍需进一步
大样本研究¨０。。
２．４性别成人研究表明，女性较男性更易发生地高辛中毒，且病死率明显高于男性【１１ｌ，可能与相同年龄的女性脂肪组织含量较男性多有关。关于小儿性别差异引起的中毒研究较少，婴儿地高辛血药浓度与性别无明显相关性Ｈ。５Ｊ。
２．５肠道微生态肠道微生态可以影响药物的生物利用度、活性及毒性。迟缓真杆菌是存在于肠道的正常菌群。经基因组学和蛋白质组学证实，迟缓真杆菌ＤＳＭ２２４３菌株含有强心苷还原酶基因。精氨酸是一
万方数据
种非必需氨基酸，在蛋白质丰富的食物中含量较多，亦可通过谷氨酸盐而合成。将迟缓真杆菌ＤＳＭ２２４３菌株感染无菌大鼠的实验研究中发现，喂养高蛋白的大鼠，血液和尿液中地高辛浓度明显高于喂养低蛋白大鼠，进一步研究证实精氨酸可以通过抑制强心苷还原酶基因操纵子的表达，从而增加地高辛的生物利用
度【１２｜。因此，肠道菌群失调或改变饮食结构尤其是
蛋白质饮食均可影响地高辛代谢。然而通过补充精氨酸，从而提高地高辛利用度的临床应用仍有待进一步研究。
２．６联合用药
２．６．１抗菌药物大环内酯类是目前与地高辛相互作用最常见的抗生素，其主要通过以下三方面发挥作用ｕ引：（１）抑制磷糖蛋白（Ｐ—ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ，Ｐ—ｇｐ）：Ｐ—ｇＰ是能量依耐型外向转运蛋白，在药物的体内处置过程中发挥重要作用。Ｐ—ｇＰ利用ＡＴＰ供能，将地高辛从肠上皮细胞主动转运至肠腔，同时，在地高辛的肾脏分泌过程中，Ｐ—ｇＰ是唯一的外排转运体。抗菌药物通过抑制Ｐ—ｇＰ，增加地高辛在肠道的吸收，同时减少其在肾脏的排泄。（２）抑制肠道内迟缓真杆菌：部分地高辛在肠道被迟缓杆菌降解为双氢地高辛和双氢地高辛苷元而失活，抑制肠道内真杆菌可以减少地高辛降解。（３）多药耐药（ｍｕｌｔｉｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔ—ａｌｉｃｅ，ＭＤＲ）１基因：ＭＤＲ是一种药物诱发，同时对其他多种化学结构和功能完全不同的化疗药物产生交叉耐药。在人类基因组中，ＭＤＲ基因家族含有ＭＤＲｌ和ＭＤＲ２两个基因，可分别编码两种结构相似、具有高度同源性的Ｐ—ｇＰ。其中ＭＤＲｌ的表达产物可将疏水性的化合物泵出细胞外，具有耐药特性。显然，ＭＤＲｌ基因多态性导致Ｐ—ｇｐ的表达差异将影响药物的代谢动力学。Ｌｅｉｒｉ等¨４ｏ证实地高辛的药物代谢动力学与ＭＤＲｌ基因变异有关。
通过对比研究地高辛配伍克拉霉素的不良反应，在排除其他可能影响因素下，联用克拉霉素组不良反应发生率明显高于单用地高辛组【ｌ５｜。一项病例对照研究中发现，地高辛联合克拉霉素导致因地高辛中毒而住院的风险升高了５５．４倍，临床中尽量避免合用，若不能避免，需严密监测地高辛血药浓度【ｌ６｜。３１６例长期口服地高辛且血药浓度稳定于（０．８—２．０）ｎｇ／“的患者，其中１５８例纳入试验组（口服或静注阿奇霉素），余下１５８例纳人对照组（未接受阿奇霉素），５ｄ后试验组地高辛血药浓度由（１．１±０．５）ｎｇ／ｍｌ升高至（１．５士０．５）ｎｇ／ｍｌ，其中大于２ｎｇ／ｍｌ占奇霉素可导致地高辛血药浓度升高，应尽量避免二者
８．２％，明显高于对照组的（１．１±０．３）ｎｇ／ｍｌ，证实阿
国匾』ｋ整堂塞盍２Ｑ！垒生！旦筮塑鲞筮！翅堕！！旦煎ｉ璺堕：垒骘！Ｑ！！，！型：塑，盟！：！
联合用药¨７｜。通过外翻小肠囊试验、原位肠袢给药法、荧光偏振免疫法测定透膜液或血浆中的浓度以及ｗｅｓｔｅｒｎ
ｂｌｏｔ测定Ｐ—ｇＰ的表达，表明合用阿奇霉素后
地高辛半透膜量大幅度增加，血浆中地高辛浓度升
高，Ｐ－ｇｐ表达明显降低，从而证实阿奇霉素对地高辛的肠道吸收有明显增强作用，可能与小肠Ｐ—ｇＰ药泵受到抑制有关¨引。
喹诺酮类除加替沙星外一般不影响地高辛的代谢。加替沙星对家兔体内地高辛血药浓度影响的研究证实，合用加替沙星比单用地高辛时吸收明显增多，维持时间更久，且消除更缓慢。加替沙星可显著增加地高辛的血药浓度，增加体内蓄积，尽量避免两者合用，若临床需联合用药，建议间隔时间至少相
差２
ｈ㈣。
除此之外，合用抗真菌药酮康唑也可影响地高辛
的代谢，酮康唑除抑制Ｐ—ｇＰ之外，还可抑制肝药酶ＣＹＰ３Ａ４的活性，而影响地高辛在肝脏的代谢；伊曲康唑亦可干扰ＣＹＰ３Ａ４，从而使血药浓度升高ⅢＪ。影响地高辛代谢。噻嗪类、呋塞米及依他尼酸等排钾利尿剂与地高辛联用，可造成体内低钾、低镁，使心肌对地高辛的敏感性增强，即使常规剂量也可能发生中毒；保钾利尿剂螺内酯可抑制肾小管对地高辛的分泌，使地高辛血药浓度增加２～３倍，故联用时地高辛剂量应减半，并监测血药浓度ｏ７’驯。高钙与地高辛在增加心肌收缩力上有协同作用，可引起严重心律失常，若低钙，可能达不到预期疗效一Ｊ。关于地高辛与钙剂能否同时使用尚有争议。地高辛过量时，钠泵受到抑制易引起高钾血症，高血钾常用钙剂纠正，但按传统观点，若因地高辛中毒而引起的高血钾，钙剂为使用的禁忌证。然而，在一项１５９例地高辛中毒的回顾性分析中，其中２３例高血钾，予静脉钙剂处理后其死亡率及恶性心律失常发生率并未明显升高旧１｜。２．６．３心血管类药物胺碘酮属于Ⅲ类抗心律失常药物，在与地高辛联合治疗慢性心力衰竭合并房颤时延缓地高辛的排泄，联用时应减少地高辛剂量。地高辛与奎尼丁合用可使９０％以上地高辛浓度升高１倍Ⅲ］，主要与两方面因素有关：（１）两者合用地高辛肾脏清除率降低４０％～５０％；（２）奎尼丁可将地高辛从组织中置换出来，从而增加地高辛的血药浓度。维拉帕米、硝苯地平均可不同程度升高地高辛血药浓度。扩血管药如硝酸酯类、硝普钠、肼屈嗪等通过增加肾脏排泄作用而降低地高辛血药浓度。普萘洛尔及卡维地洛可显著抑制Ｐ—ｇｐ介导的药物转运旧１，８例心力衰竭患儿在服用地高辛的基础上加用卡维地
万方数据
洛，其中２例出现消化道症状，且所有患儿地高辛清除率下降，两者联用时应减少地高辛用量∞Ｊ。替格瑞洛能可逆性与血小板Ｐ２Ｙ１２ＡＤＰ受体相互作用，阻断信号传导和血小板活化。替格瑞洛是一种弱Ｐ—ｇｐ抑制剂，与地高辛联用有较好的耐受性，仅需在初次或改变格替瑞洛剂量时额外监测地高辛血药浓度ⅢＪ。２．６．４消化系统药物促胃动力药如多潘立酮、甲氧氯普胺、莫沙必利及某些泻药通过促进胃排空，加快肠道蠕动，减少地高辛在小肠上段的吸收；氢氧化铝及活性炭可抑制地高辛的吸收，从而减少地高辛血药浓度；质子泵抑制剂如奥美拉唑通过升高胃内ｐＨ值，使地高辛在胃内破坏减少；某些抑制肠道蠕动的药物如溴丙胺太林可增加地高辛在肠道的吸收，从而增加其生物利用度。苯巴比妥作为肝药酶促进剂可加速地高辛在体内的代谢，降低其活性ⅢＪ。
２．６．５抗癫疴药抗癫痫药依佐加宾或瑞替加宾与地高辛共同服用时，其Ｎ一乙酰代谢产物通过抑制Ｐ—ｇｐ介导的地高辛转运，使血浆地高辛浓度稍升高及肾脏清除率略减少，但无明显临床意义，临床中联合用药时不需额外监测地高辛血药浓度ⅢＪ。抗癫疴药拉科酰胺对地高辛代谢动力学无明显影响旧引。２．６．６抗肿瘤药物
凡德他尼是一种口服的小分子
多靶点酪氨酸激酶抑制剂，对甲状腺髓样癌及非小细胞肺癌有较好疗效。凡德他尼与地高辛合用导致地高辛血药浓度升高，肾小球清除率降低９％，故在临床中若需联用，需减小地高辛剂量旧７１。环磷酰胺、长春新碱、甲氨蝶呤及阿糖胞苷等可损伤肠道黏膜，减少地高辛的吸收，使地高辛血药浓度下降Ⅲ１。
３其他
采血时间过早，地高辛尚未稳定分布于各组织，血药浓度错误升高，推荐采血时间在最后一次剂量后
至少６ｈ或在下次剂量前。是否有呕吐腹泻等消化道
症状、患者用药的依从性及不同厂家不同批次的地高辛均会影响地高辛的体内过程。
综上所述，影响ｄ，ＪＬ地高辛体内代谢的因素众多。一方面治疗剂量时地高辛中毒相关报道并不罕见，另一方面部分患者血药浓度明显升高而无中毒表现。因此，在使用地高辛时，剂量不能完全决定地高辛血药浓度，血清地高辛浓度亦不能完全反应药物疗效及毒性。地高辛是目前强心苷类相对安全且不会增加死亡率的药物，故在临床中，需严格把握用药指针，结合多种影响因素，制定出个性化治疗方案，严密监测血药浓度，使地高辛的临床应用更高效、安全、合理。
２．６．２利尿剂利尿剂主要通过引起电解质紊乱而
垦隧２ｂ挝堂苤盍！Ｑ！鱼生！旦筮箜鲞筮！翅丛！旦堂塑，垒蠼垫！垒：№！：箜：盟！：！
ｔｉｅｎｔｓ：ａｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ—ｂａｓｅｄ
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ＣｈａｒｔＡＬ，ＷａｎｇＮＩＴ，ＳｕＣＹ，ｅｔａ１．Ｒｉｓｋｏｆｄｉｇｏｘｉｎｉｎｔｏｘｉｃａｔｉｏｎ
ｃａｕｓｅｄｂｙ
ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ．ｄｉｇｏｘｉｎ
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（本文编辑：苏晗）
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