在上集心力衰竭金三角之外的药物选择，我们主要介绍了一下伊伐布雷定的作用机制及其在心衰和冠心病患者中的应用。并且我们提到了If电流主要存在于窦房结细胞中，按作用机制伊伐布雷定主要抑制窦性心律，但是很多的文献表明伊伐布雷定对于自律性房速或房颤患者的心室率有明显的抑制作用。因此我们这一期将介绍一下伊伐布雷定在房性心律失常中的应用。
病例1
首先我们先看一下发表于Journal of Cardiovascular Electrophysiology和Rev Esp Cardiol上的两个病例。
病例1: 15岁女孩，心悸，左室射血分数（LVEF）40%。，既往有房性心动过速。患者已服用最大剂量的β受体阻滞剂与胺碘酮3个月，但患者的症状仍未有任何减轻。其入院时候的心电图提示为左房起源的房速（I、aVL导联上P波呈负向，下壁导联的P波呈正向）。但是初次射频消融失败，患者仍然存在持续性房速，并且尽管患者已应用最大剂量的β受体阻滞剂与胺碘酮，心率仍然达到150次/分（图1），因此计划进行第二次射频消融手术。
图1：第一次射频消融失败1个月后，患者已应用最大剂量的β受体阻滞剂与胺碘酮，仍为房速（I、aVL导联上P波呈负向，下壁导联的P波呈正向）且心率达到150次/分。
在进行射频消融术之前，给予患者服用伊伐布雷定2.5mg bid。在服用伊伐布雷定2天后，患者心率降至90次/分，此时患者的心电图显示P波形态仍然呈房速表现（图2）。随后患者的症状完全消失，并且停用胺碘酮与地高辛。服用伊伐布雷定1个月后，患者LVEF恢复至60%。2个月后，患者自行停服伊伐布雷定，患者再次出现心悸的症状并且LVEF再次降低。患者遂成功于左上肺静脉和左心耳交界处进行二次射频消融术，且患者的症状完全消失。
图2：应用伊伐布雷定2天之后，患者心电图P波仍呈房速时的形态（I、aVL导联上P波呈负向，下壁导联的P波呈正向），房速频率明显降低。
讨论
我们回看此病例，患者在应用伊伐布雷定后的第三天，患者症状明显减轻，心率减慢。但患者心电图P波仍呈房速时的形态，表明患者异位起搏点的自律性降低，因此为伊伐布雷定降低了房速异位起搏点的自律性。并且在应用伊伐布雷定控制心率1个月后，患者的左室功能也恢复正常。而在自行停服依法布雷定后患者的症状又再次发作，这再次印证了伊伐布雷定可以降低房速异常起源点的自律性。
其分子机制具体不是很清楚，很可能为在房性高度自律性异位起搏点上存在If电流，并且If电流引发自律性房速。因此伊伐布雷定可以通过抑制If电流，进而降低自律性房速的心率。
因此，对常规抗心律失常药物已产生耐受的自律性房速患者，射频消融失败或在进行射频消融之前可应用伊伐布雷定药物。但伊伐布雷定可能对于折返性房速无效。
病例2
病例2:
60岁男性，既往因风湿性瓣膜病进行二尖瓣置换术，现存在持续性房颤伴左束支传导阻滞，并且出现严重的左室舒张性功能不全。遂植入CRT治疗，在植入CRT治疗之后，患者已应用最大剂量的比索洛尔（5mg/12h），并且设置为起搏阈值为70次/分的VVIR模式，但此时双室起搏仅占74%。由于患者既往有地高辛中毒史和肾功能不全而不能应用地高辛。在考虑给予患者房室结射频消融术之前，给予患者伊伐布雷定（5mg/12h）治疗。应用伊伐布雷定11天后，双室起搏的比例升高至95%（图3）；应用伊伐布雷定一个月后，双室起搏的比例升至96%，因此最终未给予患者进行房室结射频消融术。
图 3：在应用伊伐布雷定治疗之前与之后的CRT记录的数据。在应用伊伐布雷定治疗11天之后，心室起搏百分比由71.6%升高至94.8%。VP：心室起搏；VS：心室感知；VSR：心室感知后反应。
讨论
我们分析上面的病例，发现伊伐布雷定可以明显降低房颤患者的心室起搏百分比，进而提高CRT双室起搏的比例（由71.6%升高至94.8%）。If电流不仅存在于窦房结，也同样存在于房室结,因此If电流不仅可以影响窦房结的起搏也可以影响房室结的传导。对于房颤的患者，伊伐布雷定可以通过抑制If电流，进而减慢房室结的传导，最终降低房颤患者的心室率。其中伊伐布雷定对房颤患者心室率的是呈频率依赖性的。
2014年发表于Heart Rhythm上的一篇文章，报道了伊伐布雷定在房颤猪动物模型中，可通过延长A-H间期进而影响房室结的传导，进而降低房颤心室率，且对A-H间期的影响呈频率依赖性，如图4所示，在猪心离体试验中，当右房起搏心率为120bpm的时候，对照组A-H间期为96ms，伊伐布雷定组A-H间期为105ms；当右房起搏心率为180bpm时，对照组A-H间期为91ms，伊伐布雷定组A-H间期为113ms。我们可以分析出伊伐布雷定组的A-H间期比对照组延长，并且在伊伐布雷定组当起搏心率为180ms时的A-H间期大于起搏心率为120ms时的A-H间期，而H-V间期并没有明显的改变。
图4：猪心离体试验中，当右房起搏心率为120bpm的时候，对照组A-H间期为96ms，伊伐布雷定组A-H间期为105ms；当右房起搏心率为180bpm时，对照组A-H间期为91ms，伊伐布雷定组A-H间期为113ms。
并且也有研究报道，伊伐布雷定在人体上也可以延长A-H间期。如图5所示，患者在未应用伊伐布雷定时A-H间期为157ms，而在应用伊伐布雷定后的30min中时，我们可以看出心腔内电图A-H间期延长为185ms。
图5： 患者应用伊伐布雷定后，心腔内电图示A-H间期变化。
临床上仅有几种药物可以用于控制房颤伴左室功能不全患者的心室率，而许多研究报道伊伐布雷定可明显降低房颤患者心室率，并且其不影响心脏收缩功能。
小结
大家已经相对熟悉伊伐布雷定在心衰和冠心病患者中的应用，但是许多研究表明伊伐布雷定也可以降低自律性房速与房颤心室率。通过以上这两个病例的介绍，希望大家可以了解伊伐布雷定在自律性房速与房颤患者中的应用。
参考文献：
Verrier RL, Bonatti R, Silva AF, Batatinha JA, Nearing BD, Liu G, Rajamani S, Zeng D and Belardinelli L. If inhibition in the atrioventricular node by ivabradine causes rate-dependent slowing of conduction and reduces ventricular rate during atrial fibrillation. Heart Rhythm. 2014;11:2288-96.
Fossati C, Volterrani M, Punzo N, Campolongo G, Cascelli G and Caminiti G. Dose-dependent effects of ivabradine on heart rate during maximal efforts in a woman with permanent atrial fibrillation. Int J Cardiol. 2017;247:37
Tomcsanyi J, Toldy-Schedel E and Somloi M. Ivabradine and AV conduction. Int J Cardiol. 2015;181:53-4.
Wongcharoen W, Ruttanaphol A, Gunaparn S and Phrommintikul A. Ivabradine reduced ventricular rate in patients with non-paroxysmal atrial fibrillation. Int J Cardiol. 2016;224:252-255.
Fontenla A, Villagraz L, de Juan J, Lozano A, Giacoman S and Lopez-Gil M. Ivabradine as an Alternative to AV Node Ablation in a Patient With Permanent Atrial Fibrillation. Rev Esp Cardiol (Engl Ed). 2017;70:1019-1020.
Bohora S, Lokhandwala Y, Parekh P and Vasavda A. Reversal of tachycardiomyopathy due to left atrial tachycardia by ivabradine. J Cardiovasc Electrophysiol. 2011;22:340-2.
Meles E, Carbone C, Maggiolini S, Moretti P, CC DEC, Gentile G and Gnecchi-Ruscone T. A case of atrial tachycardia treated with ivabradine as bridge to ablation. J Cardiovasc Electrophysiol. 2015;26:565-8.
作者简介
在上集心力衰竭金三角之外的药物选择，我们主要介绍了一下伊伐布雷定的作用机制及其在心衰和冠心病患者中的应用。并且我们提到了If电流主要存在于窦房结细胞中，按作用机制伊伐布雷定主要抑制窦性心律，但是很多的文献表明伊伐布雷定对于自律性房速或房颤患者的心室率有明显的抑制作用。因此我们这一期将介绍一下伊伐布雷定在房性心律失常中的应用。
病例1
首先我们先看一下发表于Journal of Cardiovascular Electrophysiology和Rev Esp Cardiol上的两个病例。
病例1: 15岁女孩，心悸，左室射血分数（LVEF）40%。，既往有房性心动过速。患者已服用最大剂量的β受体阻滞剂与胺碘酮3个月，但患者的症状仍未有任何减轻。其入院时候的心电图提示为左房起源的房速（I、aVL导联上P波呈负向，下壁导联的P波呈正向）。但是初次射频消融失败，患者仍然存在持续性房速，并且尽管患者已应用最大剂量的β受体阻滞剂与胺碘酮，心率仍然达到150次/分（图1），因此计划进行第二次射频消融手术。
图1：第一次射频消融失败1个月后，患者已应用最大剂量的β受体阻滞剂与胺碘酮，仍为房速（I、aVL导联上P波呈负向，下壁导联的P波呈正向）且心率达到150次/分。
在进行射频消融术之前，给予患者服用伊伐布雷定2.5mg bid。在服用伊伐布雷定2天后，患者心率降至90次/分，此时患者的心电图显示P波形态仍然呈房速表现（图2）。随后患者的症状完全消失，并且停用胺碘酮与地高辛。服用伊伐布雷定1个月后，患者LVEF恢复至60%。2个月后，患者自行停服伊伐布雷定，患者再次出现心悸的症状并且LVEF再次降低。患者遂成功于左上肺静脉和左心耳交界处进行二次射频消融术，且患者的症状完全消失。
图2：应用伊伐布雷定2天之后，患者心电图P波仍呈房速时的形态（I、aVL导联上P波呈负向，下壁导联的P波呈正向），房速频率明显降低。
讨论
我们回看此病例，患者在应用伊伐布雷定后的第三天，患者症状明显减轻，心率减慢。但患者心电图P波仍呈房速时的形态，表明患者异位起搏点的自律性降低，因此为伊伐布雷定降低了房速异位起搏点的自律性。并且在应用伊伐布雷定控制心率1个月后，患者的左室功能也恢复正常。而在自行停服依法布雷定后患者的症状又再次发作，这再次印证了伊伐布雷定可以降低房速异常起源点的自律性。
其分子机制具体不是很清楚，很可能为在房性高度自律性异位起搏点上存在If电流，并且If电流引发自律性房速。因此伊伐布雷定可以通过抑制If电流，进而降低自律性房速的心率。
因此，对常规抗心律失常药物已产生耐受的自律性房速患者，射频消融失败或在进行射频消融之前可应用伊伐布雷定药物。但伊伐布雷定可能对于折返性房速无效。
病例2
病例2:
60岁男性，既往因风湿性瓣膜病进行二尖瓣置换术，现存在持续性房颤伴左束支传导阻滞，并且出现严重的左室舒张性功能不全。遂植入CRT治疗，在植入CRT治疗之后，患者已应用最大剂量的比索洛尔（5mg/12h），并且设置为起搏阈值为70次/分的VVIR模式，但此时双室起搏仅占74%。由于患者既往有地高辛中毒史和肾功能不全而不能应用地高辛。在考虑给予患者房室结射频消融术之前，给予患者伊伐布雷定（5mg/12h）治疗。应用伊伐布雷定11天后，双室起搏的比例升高至95%（图3）；应用伊伐布雷定一个月后，双室起搏的比例升至96%，因此最终未给予患者进行房室结射频消融术。
图 3：在应用伊伐布雷定治疗之前与之后的CRT记录的数据。在应用伊伐布雷定治疗11天之后，心室起搏百分比由71.6%升高至94.8%。VP：心室起搏；VS：心室感知；VSR：心室感知后反应。
讨论
我们分析上面的病例，发现伊伐布雷定可以明显降低房颤患者的心室起搏百分比，进而提高CRT双室起搏的比例（由71.6%升高至94.8%）。If电流不仅存在于窦房结，也同样存在于房室结,因此If电流不仅可以影响窦房结的起搏也可以影响房室结的传导。对于房颤的患者，伊伐布雷定可以通过抑制If电流，进而减慢房室结的传导，最终降低房颤患者的心室率。其中伊伐布雷定对房颤患者心室率的是呈频率依赖性的。
2014年发表于Heart Rhythm上的一篇文章，报道了伊伐布雷定在房颤猪动物模型中，可通过延长A-H间期进而影响房室结的传导，进而降低房颤心室率，且对A-H间期的影响呈频率依赖性，如图4所示，在猪心离体试验中，当右房起搏心率为120bpm的时候，对照组A-H间期为96ms，伊伐布雷定组A-H间期为105ms；当右房起搏心率为180bpm时，对照组A-H间期为91ms，伊伐布雷定组A-H间期为113ms。我们可以分析出伊伐布雷定组的A-H间期比对照组延长，并且在伊伐布雷定组当起搏心率为180ms时的A-H间期大于起搏心率为120ms时的A-H间期，而H-V间期并没有明显的改变。
图4：猪心离体试验中，当右房起搏心率为120bpm的时候，对照组A-H间期为96ms，伊伐布雷定组A-H间期为105ms；当右房起搏心率为180bpm时，对照组A-H间期为91ms，伊伐布雷定组A-H间期为113ms。
并且也有研究报道，伊伐布雷定在人体上也可以延长A-H间期。如图5所示，患者在未应用伊伐布雷定时A-H间期为157ms，而在应用伊伐布雷定后的30min中时，我们可以看出心腔内电图A-H间期延长为185ms。
图5： 患者应用伊伐布雷定后，心腔内电图示A-H间期变化。
临床上仅有几种药物可以用于控制房颤伴左室功能不全患者的心室率，而许多研究报道伊伐布雷定可明显降低房颤患者心室率，并且其不影响心脏收缩功能。
小结
大家已经相对熟悉伊伐布雷定在心衰和冠心病患者中的应用，但是许多研究表明伊伐布雷定也可以降低自律性房速与房颤心室率。通过以上这两个病例的介绍，希望大家可以了解伊伐布雷定在自律性房速与房颤患者中的应用。
参考文献：
Verrier RL, Bonatti R, Silva AF, Batatinha JA, Nearing BD, Liu G, Rajamani S, Zeng D and Belardinelli L. If inhibition in the atrioventricular node by ivabradine causes rate-dependent slowing of conduction and reduces ventricular rate during atrial fibrillation. Heart Rhythm. 2014;11:2288-96.
Fossati C, Volterrani M, Punzo N, Campolongo G, Cascelli G and Caminiti G. Dose-dependent effects of ivabradine on heart rate during maximal efforts in a woman with permanent atrial fibrillation. Int J Cardiol. 2017;247:37
Tomcsanyi J, Toldy-Schedel E and Somloi M. Ivabradine and AV conduction. Int J Cardiol. 2015;181:53-4.
Wongcharoen W, Ruttanaphol A, Gunaparn S and Phrommintikul A. Ivabradine reduced ventricular rate in patients with non-paroxysmal atrial fibrillation. Int J Cardiol. 2016;224:252-255.
Fontenla A, Villagraz L, de Juan J, Lozano A, Giacoman S and Lopez-Gil M. Ivabradine as an Alternative to AV Node Ablation in a Patient With Permanent Atrial Fibrillation. Rev Esp Cardiol (Engl Ed). 2017;70:1019-1020.
Bohora S, Lokhandwala Y, Parekh P and Vasavda A. Reversal of tachycardiomyopathy due to left atrial tachycardia by ivabradine. J Cardiovasc Electrophysiol. 2011;22:340-2.
Meles E, Carbone C, Maggiolini S, Moretti P, CC DEC, Gentile G and Gnecchi-Ruscone T. A case of atrial tachycardia treated with ivabradine as bridge to ablation. J Cardiovasc Electrophysiol. 2015;26:565-8.
作者简介