雌激素对缺血性心脏病的保护作用

心血管病学进展2008年第29卷第1期　A dv Cardiovasc D is, January 2008, V ol . 29, N o . 1・81・

雌激素对缺血性心脏病的保护作用

吴　芹　综述　孙　红　审校(徐州医学院生理学教研室, 　江苏　徐州　221002)

Protecti ve Effects of Estrogen on Ischem i c Heart D isea ses

WU Q in, 　S UN Hong

(Physiology D epart m ent of Xuzhou M edical College, 　Xuzhou 　221002, 　China )

文章编号:100423934(2008) 0120081204　　　　　中图分类号:R335; R541. 4　　　　　文献标识码:A

　　摘要:　缺血性心脏病发生后, 除缺血缺氧损伤外, 再灌注损伤更为严重, 组织损伤的主要原因有再灌注区氧自由基、中性粒细胞聚集、各种细胞因子和炎症介质的释放, 一氧化氮(NO ) /内皮素比例失调, Ca 超载和β2肾上腺素受体表达的变化等。雌激素对缺血性心脏病具有保护作用, 其保护机制多样, 可通过影响氧自由基、钙离子通道、NO 合成、肾上腺素受体以及脂质代谢等, 以依赖或非依赖雌激素受体的途径对心血管系统发挥保护作用。

关键词:　雌激素; 缺血性心脏病; 保护

Abstract:　Apart fr om ische m ic injury, injury in the ischem ic heart is the revi ously ische m ic tis 2sues . The main causes of tissue da mage are oxygen free in regi on, the release of cyt okines

2+2+

and mediat ors of infla mmati on, the rati o of i of Ca channel, the influence of NO synthesis, changes t o t i m p r li p Key words:p r on

　　(m ic heart disease, I HD ) 是由于心脏冠状循环改变, 引起冠状血流和心肌需求之间不平衡而导致的心肌损害。包括冠状动脉功能性改变或器质性病变等引起的急性一过性或慢性冠状动脉供血不足等心肌缺血现象。以往的临床观察证实, 生育年龄的女性缺血性心脏病的发病率和死亡率明显低于

[1]

同龄男性, 但这种性别差异在绝经后消失, 提示女性激素尤其是雌激素可能在防治缺血性心脏病方面具有重要作用。实验研究和临床观察证明了雌激素替代疗法的益处。雌激素替代疗法是给绝经后妇女补充外源性雌激素, 提高循环血液的雌激素浓度, 可显著降低缺血性心脏病的发生率和死亡率。1997年Kol odgie 等通过动物实验证明了双侧卵巢切除的大鼠补充β217雌二醇可以降低急性缺血2再灌注(ische m ia /

[3]

reperfusi on, I R ) 后的心肌梗死面积。Zhai 等发现β217雌二醇预处理可提高全心缺血后的左室功能。其雌激素作用机理可能与增加血管内皮舒张、抗氧化应激及改变糖代谢等有关。另有研究证明雌二醇可通过

抑制心肌细胞内Ca 超载, 抗氧自由基, 稳定心肌细

胞膜, 保护线粒体, 恢复缺血心肌细胞Na 2K 2ATP 酶的活性, 减少心肌氧耗, 缩短心肌动作电位时程等多个环节发挥对心肌细胞的直接保护作用。现对雌激素保护缺血性心脏病的作用机制作一综述。

[2]

1　雌激素抗氧自由基

I R 时, 随着再灌注期氧气的大量涌入和中性粒细

胞的呼吸爆发等作用, 产生大量的氧自由基。氧自由基的产生超出了心肌本身的清除能力, 超氧化物歧化酶(S OD ) 活性降低, 氧自由基堆积, 使膜脂质过氧化产物心肌丙二醇(MDA ) 增多, 启动膜脂质的过氧化, 引起心肌细胞膜通透性增高, 细胞内酶溢出, 引起一系列损伤。因此, 抗自由基作用对改善再灌注损伤极为重要。S OD 是体内自由基清除剂, 通过清除自由基, 使细胞组织免受损害。雌激素具有明显的抗氧化功能, 雌激素处理的再灌注损伤心肌中S OD 含量明显增[4]

高。

还原型谷胱甘肽/二硫化谷胱甘肽(GSH /GSSG ) 氧化还原系统是生物体内重要的抗氧化自由基物质。GSH 在谷胱甘肽过氧化物酶的催化下接受大量电子氧化成GSSG 的同时减少了过氧化氢及脂质过氧化物的形成。在没有GSH 的情况下, 雌二醇所导致的内源性一氧化氮(NO ) 的产生反而会加重心肌缺血2再灌注损伤, 而在GSH 存在的情况下, GSH 与NO 形成GS NO, 一方面可减少心血管系统的过氧化物损伤, 另一方面又可以缓慢释放NO, 从而较长时间发挥NO 的心血管保护效应。GSH /GSSG 氧化还原系统能够通过调节Akt 酶的氧化还原状态保护H 2O 2诱导的细胞凋

3基金项目:徐州市社会发展项目58号资助。

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亡, 雌激素诱导了GSSG 和γ2谷氨酰半胱氨酸合成酶

[5]

的表达, 增强GSSG 基因转录。许多酚环类抗氧化物质如:V itE 、丁基大茴香醚(BHA ) 等正是通过调节GSH /GSSG 系统而发挥作用的。雌二醇结构内同样有

一个酚环结构, 因此, 雌二醇能够增加细胞内GSH 含量, 从而发挥抗氧自由基的作用。

正常情况下, 中性粒细胞在吞噬活动时耗氧量明显增加, 其摄入的氧约70%～90%经细胞内NADPH 氧化酶和NADP 氧化酶的作用形成氧自由基, 用以杀灭病原微生物。心肌缺血时激活补体产物C 5片段, 并且质膜上花生四烯酸经脂质过氧化物酶作用形成白三烯。补体和白三烯等均是强趋化因子, 能吸引、激活中性粒细胞, 加之再灌注时氧供增加, 促使中性粒细胞出现耗氧量骤增的呼吸爆发, 大量产生氧自由基。雌二醇能抑制中性粒细胞与血管内皮的黏附、聚集及在心

[6]

肌组织中的浸润, 从而减少氧自由基的产生。

此外, 雌二醇可拮抗磷脂过氧化, , 由基的破坏。

2　超载

Ca 超载是心肌缺血2再灌注损伤的重要机制之

一。心肌缺血时, 乏氧酵解增加使细胞内H 浓度升

高, 再灌注时细胞内外出现H 浓度梯度, 通过Na 2++

H 交换, 进入胞内的Na 增加, 同时由于心肌缺血时, 脂肪分解增强, 脂肪酸氧化障碍, 游离脂肪酸(FF A ) 及脂酰CoA 蓄积, 心肌细胞膜Na 2K 2ATP 酶活性被抑

+++

制, Na 泵出细胞减少。胞内Na 升高激活了Na 22+2+2+

Ca 交换, 细胞外Ca 大量内流, 胞浆Ca 显著增加,

激活Ca 依赖的蛋白酶作用于黄嘌呤脱氢酶, 使其转

对Ca 超载所导致的心肌损害起保护作用。

给双侧卵巢切除大鼠(Ovx ) 大剂量外源性雌激素替代治疗, 观察全心缺血后鼠的心肌收缩功能时发现:

超过生理量的雌激素能直接阻滞心肌Ca 通道, 并产生负性肌力作用, 最大收缩张力(P max ) 降低, 张力产生速率(±dp /dt ) 减慢, 减少心肌耗能, 防止心肌细胞

缺血时Ca 超载及心肌细胞的坏死, 保存心肌细胞的

[9]

收缩功能。

雌激素可使小鼠体外L 2型钙离子通道的活性降低, 敲除小鼠的雌激素受体(ER ) 可以导致心室肌细胞L 2型钙离子通道的mRNA 以及蛋白表达水平增加。

雌二醇对Ca 通道的阻滞作用使雌二醇对心肌的收缩呈负性肌力作用, 这种负性肌力作用有助于缺血心肌减少能量消耗。3, 具有自由基, 作用于细胞内的靶分子, 调, 如激活可溶性鸟苷酸(cG MP ) 、环氧化酶、蛋白激酶、铁调节蛋白等。其中激活cG MP 可使血管平滑肌松弛、抑制血小板聚集等。NOS 是NO 合成的关键酶, 根据其来源不同, 分为:神经元型(n NOS ) 、内皮型(e NOS ) 和诱导型(i N OS ) 。雌激素可使心肌中i N OS 和e NOS 表达增加, 而雌激素受体拮抗剂可抑制心肌细胞中i N OS 的表达。NOS 表达增加使NO 合成增多, 松弛血管平滑肌, 从而扩张血管使血压下降。

NO 的血管松弛作用主要是通过血管内皮细胞产生的, 内皮素可导致微血管收缩。缺血2再灌注损伤时, NO /内皮素比例失调极为常见, 因而常导致微循环紊乱, 加剧器官的进一步损伤。实验表明:雌激素可刺激血管内皮细胞产生NO , 增加NO 水平, 调整NO /内

[10]

皮素比例, 改善微循环, 从而减轻再灌注损伤。NO 合成酶抑制剂N 2硝基2L 2精氨酸甲酯可以部分废除雌激素缩小再灌注后心肌梗死面积的作用, 提示雌激素促进再灌注区域内NO 的合成对减轻心肌缺血2再

[11]

灌注损伤有重要意义。4　雌激素影响β2肾上腺素受体表达

交感神经系统通过刺激β2肾上腺素受体(β2AR s ) 对心肌的收缩功能起着重要的调节作用, β2AR s 激活可导致心率增快、心肌收缩增强。哺乳动物心肌细胞

β22上存在着β1、AR s, β2AR s 活化通过两条信号通路。第一条是G AMP /PK A 通路, 通过L 型2Ca 通αs /AC/c 道Ca 流增加, 心肌收缩力增强。第二条是非PK A

[12]

依赖的Ca MKII 介导的凋亡信号通路。心肌缺血时, 交感神经兴奋性增强活化了这两条通路, 导致心肌

2+[8]

变为黄嘌呤氧化酶, 后者参与氧自由基的形成, 而氧自由基引发的脂质过氧化反应又可使膜对钙离子的通透性特异性增加, 进一步加剧细胞内钙聚积, 加速缺血2

[7]2+

再灌注损伤的病理过程。Ca 超负荷通过以下几

种机制损伤心肌细胞:(1) 胞浆Ca 大量进入线粒体, 直接损害线粒体的呼吸功能, Ca 还可与线粒体内的无机磷结合形成磷酸钙结晶。目前认为磷酸钙结晶的

出现是线粒体不可逆损伤的标志。(2) Ca 可激活磷脂酶A , 破坏降解心肌细胞膜。(3) 激活心肌兴奋2收缩耦联, 使产能减少, 耗能增加, 从而造成心肌细胞损伤。在心肌Na 2Ca 交换蛋白过度表达的雄性转基

+2+

因鼠的研究中发现:Na 2Ca 交换蛋白的过度表达可

引起上述Ca 超载所导致的心肌损害。而雌性转基

+2+

因动物中Na 2Ca 交换蛋白表达水平虽与雄性一致, 但其所导致的心肌细胞损害则远较雄性动物轻。因此

推测雌激素可能通过影响Na 2Ca 交换蛋白的活性

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收缩力增强, 凋亡增多。除了凋亡以外, 氧供不足时心肌收缩力增强也加剧了心肌梗死的形成。研究表明, 雌激素在心肌缺血时通过影响β2AR s 表达发挥保护作用。双侧卵巢切除的大鼠β12AR 的蛋白表达、受体耦联位点和mRNA 水平增加。使用雌激素48h

[14]

后, 受体耦联位点和α22AR mRNA 水平降低。心肌缺血时激活β2AR s, 使Ovx 梗死面积增加。Ovx 心室肌细胞与雌激素共孵育24h 以上, β12AR 蛋白表达呈雌激素受体依赖性降低。长期雌激素替代疗法可抑制Ovx β12AR 表达, 减少缺血时β2AR s 激活、交感神经兴奋过度引起的心脏损伤。雌激素影响Gs 信号通

2+2+

路, 抑制PK A 活性, 通过L 型2Ca 通道减少Ca 流,

[16]

减弱心肌收缩力。说明雌激素在心肌I R 时的保护作用是通过抑制了β12AR 的作用, 从而减弱了心肌收缩力。

雌激素反应元件是否位于β12AR 启动子序列的上游有待进一步证实, β1, , β12AR mRNA 的转录。这些核因子是雌激素作用的有力靶目标, 因此雌激素与雌激素受体及其他蛋白质相互作用, 修饰细胞基因转录。雌激素是否通过与其他蛋白质共同作用影响心脏β12AR mRNA 稳定性, 有待进一步研究。5　雌激素改变脂蛋白代谢

雌激素除了在心肌缺血2再灌注后发挥保护作用, 还可通过改善体内血脂代谢, 升高高密度脂蛋白(HDL ) 及载脂蛋白A 2I, 降低低密度脂蛋白(LDL ) , 从而减少冠心病发病的危险性。LDL 水平的增加伴随着

[18]

HDL 水平的减少是心血管疾病发展的危险因子。Ovx 雌激素水平下降引起胆固醇合成加快或分解减

[17]

[15]

[13]

细胞内的ER 结合, 激发级联反应。心脏和血管有

α和ER β, 雌激素的大部分生物学效应是通过雌激ER

素受体介导的

[20]

。但近来发现, 内源性雌激素经酶转

换成几种非雌激素代谢产物, 其中某些代谢产物通过非ER 依赖机制起着有效的生物学效应。因此, 认为雌激素对心血管的保护作用是由内源性代谢产物介导的。基于这样的观点, 雌激素对心血管的保护作用是ER 依赖和ER 非依赖的

[21]

。

雌激素受体调节剂如idoxifene 有减轻再灌注损伤作用。与雌激素的作用机制相似, 雌激素受体调节剂

α(T NF 2α) 水平, 减降低再灌注后血清肿瘤坏死因子2

α介导的内皮损伤; 促进NO 合成, 改善内皮细轻T NF 2

胞功能, 减轻微循环障碍, 从而减轻再灌注损伤但Tsai 等

[23]

[22]

。

2再灌注损伤

, ER 依赖和非。

α是缺血后心功能恢复和MAPK , ER 2

信号通路的炎症信号的重要调节子。心肌缺血后,

α敲除雌鼠的心功能恢复低于正常雌鼠, 与正常雄ER 2

鼠相似, 正常雌鼠与其相比表现在ERK 活化增多, 活性JNK 减少

[24]

。

7　雌激素其他的保护机制

雌激素影响冠状动脉粥样硬化的慢性炎症过程。实验证明, 动情期雌性大鼠心脏缺血后的功能恢复明显优于雄性大鼠。雄性和切除双侧卵巢的雌性大鼠补

α、充雌激素后, 缺血后心功能恢复明显改善, T NF 2白β和I 介素(I L ) 21L 26生成减少, P38MAPK 和

cas pase 23活性降低。认为雌激素在心肌缺血再灌注时是通过抗炎症反应和抗凋亡发挥保护作用的8　展望

[25]

。

慢, 使血中胆固醇水平升高, 进而使体内储存脂肪增

多, 体重增加。实验证明, 雌激素可显著减少总胆固醇和LDL 并增加HDL; 另外, 小剂量雌激素(0. 3mg, 正常剂量为0. 625mg ) 可以显著改善脂质的形式。雌激素能直接与HDL 结合并脂化继而减少LDL 的氧化,

β2接受17雌二醇治疗的绝经后女性LDL 的氧化减少。

雌性小鼠的HDL 体外可刺激e NOS 使NO 生成增多, 而雄性小鼠的HDL 则没有这一作用。在临床试验中, 绝经前女性的HDL 可刺激NO 合成增加, 而绝经后女性的HDL 则不能。但接受雌激素替代治疗的绝经后

[19]

女性的HDL 也可诱导NO 的合成增加。6　雌激素通过依赖ER 和非依赖ER 途径

ER 属于甾体激素受体超家族, 具有核受体超家族成员的典型结构, 雌激素通过被动扩散进入细胞并与

雌激素对缺血性心脏病的保护作用在临床应用及动物实验中已得到证实, 对于其可能的机制目前正在探索之中, 并取得了一些进展。但也存在一些问题, 例如:雌激素发挥心脏保护作用机制多样, 具体的系列反应有待于进一步探索; 如何在临床中准确应用及可能存在的问题还需继续研究。相信在大家的共同努力下, 这些问题在不久的将来必能解决, 这将为缺血性心脏病的治疗提供有力保障。

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收稿日期:2007205211　修回日期:2007211201

(本文编辑部:郭　宪)

Hybrid 技术治疗复杂冠心病进展

蔡红雁　综述　肖践明　审校

(昆明医学院第一附属医院心内科, 　云南　昆明　650031)

Presen t Cond iti on s and D evelop m en ts i n Research i n to Trea t m en t of

Coronary Artery D isea se w ith Hybr i d Reva scul ar i za ti on

CA I Hong 2yan, 　X I A O J ian 2m ing

(D epart m ent of Cardiology, The First A ffliated Hospital of Kunm ing M edical College, 　Kunm ing 　650031, 　China )

文章编号:100423934(2008) 0120084204　　　　　中图分类号:R541. 4　　　　　文献标识码:A

　　摘要:　介绍Hybrid 技术在复杂冠心病中运用的历史与现状以及进展, 对其适应证、手术方法、疗效评估等方面进行综述。

关键词:　Hybrid 技术; 复杂冠心病

Abstract:　This article outlines the p resent conditi ons of hybrid revascularizati on used in cases of cor onary artery disease . The article als o revie ws the devel opment of the operati on, discusses surgery and surgical techniques and the assess ment of the curative effect of the oper 2ati on .

Key words:　hybrid revascularizati on; cor onary artery disease

　　冠心病是人类疾病死亡的主因, 我国每年为冠心病诊断、治疗、预防、康复耗费近3000亿元人民币且呈持续增加, 由于疗效有限或费用昂贵或技术复杂或

并发症凶险等等, 迄今尚无任何方法可以根治或基本