临床试验方案

临床试验方案

随机、对照、开放、前瞻性评估比较化疗埃克替尼序贯后埃克替尼维持和化疗后埃克替尼维持治疗 EGFR 突变的晚期非小细胞肺癌的临床研究

版日

本：期：

第 1.0 版 2014 年 3 月 27 日

主要研究者：胡晓桦教授申办者：广西医科大学附属第一医院

保密声明

本方案中所包含的所有信息的所有权归申办方所有，因此，仅提供给研究者、伦理委员会和监督管理部门等相关的医疗机构审阅。在未得到申办方书面的批准情况下，除了在与可能参加本研究的受试者签署知情同意书时，向其做必要的解释外，严禁将任何信息告知与本研究无关的第三方。

研究单位及主要研究者

主要研究者研究单位地邮址编胡晓桦教授广西医科大学附属第一医院南宁市双拥路6号 530021 电话 0771-5312980

第 1.0 版版本日期：2014-3-27

方案摘要

方案名称随机、对照、开放、前瞻性评估比较化疗埃克替尼序贯后埃克替尼维持和化疗后埃克替尼维持治疗 EGFR 突变的晚期非小细胞肺癌的临床研究版本号/日期主要研究者申办方适应症第 1.0 版/2014 年 3 月 27 日胡晓桦教授广西医科大学附属第一医院 IIIB/IV期非小细胞肺癌主要目的：比较化疗和埃克替尼序贯治疗后埃克替尼维持治疗、单纯化疗后埃克替尼维持治疗EGFR突变的晚期NSCLC患者的无进展生存时间(PFS)。试验目的次要目的：比较化疗和埃克替尼序贯治疗后埃克替尼维持治疗、单纯化疗后埃克替尼维持治疗 EGFR 突变的 NSCLC 患者的总生存时间(OS)、客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、安全性、药物经济学评价。试验设计病例总数研究期限随机、对照、前瞻性、开放临床研究试验组、对照组各50例（共100例）。本试验入组时间约为12个月，随访时间为24个月，估计整个研究周期约36个月：吉西他滨 A组（试验组：化疗与埃克替尼序贯后埃克替尼维持组）（1000mg/m2 iv）第1天和第8天，顺铂（75mg/m2 iv）第1天，第15-21天埃克替尼 125mg Tid 口服，每3周（即21天）为一周期，共4周期，继续接受埃克替尼125mg 研究药物 Tid 口服维持治疗，直到疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。 B组（对照组：化疗结束后埃克替尼维持组）：吉西他滨（1000mg/m2 iv）第 1天和第8天，顺铂（75mg/m2 iv）第1天，每3周（即21天）为一周期，共4周期，继续接受埃克替尼125mg Tid口服维持治疗，直到疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。入选标准：目标患者人群 1、不可切除的组织学或细胞学证实的 IIIB/IV 期（AJCC 7）非小细胞肺癌，一线使用 GP 方案【吉西他滨（1000mg/m2 iv）第 1 天和第 8 天，顺铂（75mg/m2

第 1.0 版版本日期：2014-3-27

iv）第 1 天，每 3 周（即 21 天）为一周期】化疗两个周期，疗效评定为 DCR （CR+PR+SD）患者； 2、 EGFR 基因检测敏感突变阳性； 3、年龄在 18-75 岁； 4、预期生存时间大于 12 周； 5、 ECOG 状态评分为 0-2 分； 6、根据 RECIST 1.1 标准，至少有一个可测量病灶； 7、器官功能水平必须符合下列要求：  血液学指标：中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L，血小板计数≥80×109/L，

血红蛋白≥ 9.0 g/dL（可以通过输血维持）；  肝功能：总胆红素≤1.5 倍正常值上限，谷丙转氨酶和谷草转氨酶≤2.5 倍

正常值上限，如有肝内转移转氨酶≤5 倍正常值上限；  肾功能：肌酐≤1.25 倍正常值上限，且肌酐清除率≥60ml/min；

8、育龄期妇女必须在开始治疗前 7 天内行尿妊娠试验且结果为阴性，且不处于哺乳期，男性须同意在试验期间和末次给予试验药物后 8 周内采用适当的方法避孕或已手术绝育； 9、能够依从研究和随访程序； 10、患者具有理解并自愿签署知情同意书的能力。排除标准：受试者符合下列任何一项排除标准，则没有资格参与本项研究： 1、目前或既往诊断的非小细胞肺癌在使用 GP 方案化疗前，进行过任何全身性抗癌治疗，包括细胞毒性药物治疗、靶向药物治疗、试验性治疗、辅助性化疗或新辅助化疗的患者（但停药 6 个月以上术后复发患者可入选）； 2、靶病灶局部既往接受过放射治疗或射频等局部治疗； 3、合并使用苯妥英钠、卡马西平、利福平、巴比妥或圣约翰草； 4、过去 5 年内患其他恶性肿瘤，除外已治愈的基底细胞癌、宫颈原位癌、手术治疗的局限性前列腺癌或手术切除的乳腺导管原位癌； 5、患者有如下一种及以上情况的：

第 1.0 版版本日期：2014-3-27

 

有症状的中枢神经系统转移或有脊髓压迫的患者；既往患间质性肺病、药物诱导的间质性疾病、需要激素治疗的放射性肺炎或任何有临床证据的活动性间质性肺病，基线时 CT 扫描发现存在特发性肺纤维化；

 

大量胸腔积液或心包积液；任何不稳定系统性疾病（包括活动性感染、控制不佳高血压、不稳定性心绞痛、充血性心力衰竭、肝、肾或代谢性疾病）；



任何明显眼部异常，特别是严重干眼综合征、干性角膜结膜炎、严重的暴露性角膜炎或其他可能增加上皮损害的疾病；



不能接受口服给药、需要静脉内高能营养、之前进行过影响吸收的手术、活动性消化道溃疡、慢性腹泻的患者；

 有任何临床证据提示中重度慢性阻塞性肺病-COPD （有慢阻肺病史或高危因素，肺功能检测 FEV1/ FVC

6、研究人员认为，受试者未必能完成本研究或未必能遵守本研究的要求（由于管理方面的原因或其他原因）。除研究药物外，在接受治疗期间不可使用已知对肺癌有效的系统治疗和靶病合并用药灶的放疗、介入等局部治疗。本研究筛选初治的 EGFR 基因敏感突变的晚期非小细胞肺癌患者，给予 2 周期的 GP 方案【吉西他滨（1000mg/m2 iv）第 1 天和第 8 天，顺铂（75mg/m2 iv）第 1 天，每 3 周（即 21 天）为一周期】化疗，DCR 患者 1:1 随机分配至 A、B 组。试验分组分层因素包括：疾病分期（IIIB/IV 期），ECOG 评分，吸烟（是/否）。随机化方法为 Pocock and Simon 最小随机化法。患者必须在随机化后的7天内开始研究治疗。本试验采用不重复随机。患者给予2周期的GP方案化疗后，DCR患者将进入本研究，签署知情同意书研究步骤及符合入选排除标准后，患者将被1:1随机分配至A（试验组）、B（对照组）组。共入组100例。

第 1.0 版版本日期：2014-3-27

访视计划：筛查期 D-7~0：影像学、基数资料、EGFR基因检测、查体、实验室检查、心电图等；治疗期患者1:1随机分组后，按规定给予研究药物治疗，每6周进行一次疗

效和安全性访视，但在化疗期间需每3周额外进行一次安全性访视，在埃克替尼维持治疗阶段，每8周进行一次疗效访视和安全性访视，直至疾病进展或毒副反应无法耐受。随访期每12周：生存随访（电话）。任何因进展以外（除外患者撤回知情同意、失访、死亡）的原因退出研究治疗的患者应继续每6周接受客观肿瘤评定以收集关于疾病进展的信息。疗效指标主要疗效指标：无进展生存期（PFS）。次要疗效指标：客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、总生存期（OS）。安全性指标药物经济学总费用、治疗费用、路费住宿费、人力费用、负相关费用。评价指标不良事件、生命体征以及临床实验室参数。

第 1.0 版版本日期：2014-3-27

目

录

缩写语与专业术语列表 .......................................................................................................................... 1 1 研究背景 .............................................................................................................................................. 3 2 研究目的 ............................................................................................................................................ 4 2.1 主要目的............................................................................................................................................ 4 2.2 次要目的............................................................................................................................................ 4 3 4 试验预计期限、研究中心数及计划病例数 ....................................................................................... 4 受试者的选择和退出 ......................................................................................................................... 4 4.1 入选标准............................................................................................................................................ 4 4.2 排除标准............................................................................................................................................ 5 4.3 退出标准 ............................................................................................................................................. 6 4.3.1 4.3.2 4.3.3 4.3.4 5

退出时间和方法 ....................................................................................................................... 6 退出程序 ................................................................................................................................... 6 退出病例的替换 ....................................................................................................................... 7 对退出病例的随访 ................................................................................................................... 7

研究设计 ............................................................................................................................................ 7 5.1 研究类型及设计原理 ........................................................................................................................ 7 5.2 目标人群............................................................................................................................................ 7 5.3 研究计划............................................................................................................................................ 7

6 7

随机化方法 ...................................................................................................................................... 12 研究计划和步骤（流程图见表 1） ................................................................................................. 12 7.1 筛选评估.......................................................................................................................................... 12 7.2 治疗期评估 ...................................................................................................................................... 12 7.3 治疗后随访 ...................................................................................................................................... 14 7.4 临时访视.......................................................................................................................................... 15

研究用药 .......................................................................................................................................... 15

第 1.0 版版本日期：2014-3-27

受试者的治疗 .................................................................................................................................. 15 9.1 研究药物.......................................................................................................................................... 15 9.2 剂量调整.......................................................................................................................................... 15 9.2.1 9.2.2

埃克替尼片剂量调整 ............................................................................................................. 15 吉西他滨/顺铂剂量调整 ........................................................................................................ 15

9.3 合并用药.......................................................................................................................................... 16 9.3.1 9.3.2

允许使用 ................................................................................................................................. 16 禁止使用 ................................................................................................................................. 17

9.4 受试者依从性 .................................................................................................................................. 17 10 疗效评估 ........................................................................................................................................ 17 10.1 主要疗效指标 ................................................................................................................................ 17 10.2 次要疗效指标 ................................................................................................................................ 18 11 安全性评估 .................................................................................................................................... 18 11.1 安全性指标 .................................................................................................................................... 18 11.1.1 11.1.2

生命体征和和体检 ............................................................................................................... 18 实验室检查 ........................................................................................................................... 18

11.2 不良事件........................................................................................................................................ 19 11.2.1 11.2.2 11.2.3 11.2.4 11.2.5 11.2.6 11.2.7

不良事件的定义 ................................................................................................................... 19 非预期不良事件 ................................................................................................................... 19 不良事件的观察、记录及报告 ........................................................................................... 20 不良事件严重程度的判断标准 ........................................................................................... 20 不良事件与试验药物关系的判断标准 ............................................................................... 20 发生不良事件病例的治疗、随访和持续时间 ................................................................... 22 实验室检测指标异常的判断和处理 ................................................................................... 22

11.3 严重不良事件 ................................................................................................................................ 22 11.3.1 11.3.2

严重不良事件的定义 ........................................................................................................... 22 严重不良事件/怀孕的记录及报告程序 .............................................................................. 23

12 药物经济学评价 ............................................................................................................................... 23

第 1.0 版版本日期：2014-3-27

数据管理 ........................................................................................................................................ 23

14 统计 .................................................................................................................................................. 23 14.1 样本量............................................................................................................................................ 23 14.2 分析集的定义和选择 .................................................................................................................... 23 14.3 假设检验........................................................................................................................................ 24 14.4 统计方法........................................................................................................................................ 24 14.4.1 14.4.2 14.4.3

基线及人口统计学特征 ....................................................................................................... 24 主要疗效分析 ....................................................................................................................... 24 安全性分析 ........................................................................................................................... 25

14.4.4 药物经济学评估分析 ............................................................................................................. 25 15 试验管理 ........................................................................................................................................ 25 15.1 声明................................................................................................................................................ 25 15.2 伦理部分........................................................................................................................................ 25 15.3 资料记录........................................................................................................................................ 25 15.4 记录的保存 .................................................................................................................................... 25 15.5 受试者须知及知情同意 ................................................................................................................ 25 15.6 保密................................................................................................................................................ 26 15.7 病例报告表 .................................................................................................................................... 26 15.8 临床研究监查员 ............................................................................................................................ 26 15.9 受试者隐私 .................................................................................................................................... 26 15.10 发表论文...................................................................................................................................... 26 15.11 资料存档.......................................................................................................................................27 16 附录 ................................................................................................................................................ 28 16.1 一般状况（ECOG 评分） .............................................................................................................. 28 16.2 TNM 分期－肺癌国际分期标准 ................................................................................................... 28 16.3 RECIST 肿瘤反应标准 .................................................................................................................... 29 16.4 皮肤不良反应的分级 .................................................................................................................... 36 16.5 EGFR TKIS 相关皮肤和腹泻的有效处理以及间质性肺炎的处理原则 ........................................ 36 16.5.1

皮疹的处理： ....................................................................................................................... 36

第 1.0 版版本日期：2014-3-27

16.5.2 16.5.3

腹泻的处理： ....................................................................................................................... 37 间质性肺病 (ILD)的简介： .................................................................................................. 37

16.6 纽约心脏协会心功能分级 ............................................................................................................ 38 17 方案签署页 .................................................................................................................................... 39

第 1.0 版版本日期：2014-3-27

缩写语与专业术语列表

以下是在研究方案中使用的缩略语和专业术语

缩写或专业术语

ADR AE ALP ALT ANC AST AUC BSA BSC BUN CI Cm CR CRF CT CTC DCR EDTA EGFR EORTC EWB FACT-L FWB GCP HCG HIV ICH IDMC IEC ILD INR ITT

解释药物不良反应不良事件碱性磷酸酶丙氨酸转氨酶绝对中性粒细胞计数天门冬氨酸转氨酶曲线下面积体表面积最佳支持疗法血尿素氮可信区间厘米完全缓解病例报告表

计算机X线断层摄影常见毒性反应评价标准疾病控制率乙二胺四乙酸表皮生长因子受体欧洲癌症研究组织

情感健康状况（Emotional well-being）肺癌的癌症治疗功能评定

功能健康状况（Functional Well-being）药物临床试验质量管理规范人类绒毛膜促性腺激素人类免疫缺陷病毒国际协调大会独立的数据监查委员会独立伦理委员会间质性肺病

国际标准化比率（International Normalized Ratio）意向治疗人群

缩写或专业术语

Kg LD LCS M Mg Min Ml Mm MRI NCI ND/NA OAE OS ORR PFS PD PK PP PR PRO PS QoL RECIST SAE SD SWB TOI TTP ULN

解释千克

最长径（longest diameter）肺癌子量表米毫克分钟毫升毫米核磁共振成像国立癌症研究所未完成/不适用其他显著不良事件总生存期客观反应率无进展生存期疾病进展药物代谢动力学

符合方案人群（Per-protocol）部分缓解

患者报告结果（Patient reported outcomes）行为状态评分生活质量

实体瘤疗效评价标准（Response Evaluation Criteria In Solid Tumors）严重不良事件疾病稳定

社会/家庭状况（Social/family well-being）试验结果指数 (Trial Outcome Index) 疾病进展时间

参考值范围上限（upper limit of normal range）

1 研究背景

非小细胞肺癌(NSCLC)占肺癌的绝大部分（约80%），外科治疗能提供最大的治愈机会。但是，尽管进行了外科切除仍有相当一部分患者出现远处转移，并且约40-50%的患者在诊断时已属于局部晚期或伴有远处转移性疾病，不适于进行根治性外科切除。以化疗为主的综合治疗是目前晚期NSCLC的主要治疗方式。

以铂类为基础的化疗是目前全世界范围内普遍采用的一线治疗方案，与最佳支持治疗相比，它能提高一年生存率约10%，即从25%提高到35%，总体缓解率为20%左右，中位生存时间约8个月左右，增加中位生存期1.5个月。目前临床常用的一线方案包括吉西他滨/顺铂、紫杉醇/顺铂、多烯他赛/顺铂以及紫杉醇/卡铂等。但这些一线化疗方案已达到疗效瓶颈，中位OS难以突破约11个月的上限。因此，我们需要在化疗基础上，探索新的治疗策略以期达到延长患者生存的目的，例如化疗与靶向药物联合，进一步提高治疗效果、改善晚期NSCLC患者生存质量。

表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR）酪氨酸激酶是目前抗癌药研究领域中最受瞩目的靶分子之一，EGFR-TKIs类药物以其良好的疗效和安全性用于非小细胞肺癌（NSCLC）的二三线治疗和EGFR突变阳性患者的一线治疗，亦有试验证实EGFR-TKIs类药物在维持治疗中较安慰剂能给患者带来生存获益。近年来研究者纷纷尝试在标准一线含铂方案基础上加用TKI是否能达到1+1＞2的疗效。较早进行的四项Ⅲ期临床研究INTACT-Ⅰ、INTACT-Ⅱ、TRIBUTE和TALENT共纳入超过4000例患者，探索了细胞毒药物与TKI同时使用能否为晚期NSCLC患者带来生存获益，但结果均未获成功，可能的原因是EGFR-TKI药物可诱导细胞停滞在G1期，而多数细胞毒药物对进入细胞周期的肿瘤细胞起作用，因此同时使用化疗药物及EGFR-TKI可能起不到协同杀伤肿瘤作用。基于上述认识，研究者开始尝试在临床研究设计时采用化疗和EGFR-TKI序贯使用的模式。坎达（Kanda S）等报告了一线吉非替尼与多西他赛/顺铂交替治疗EGFR突变的晚期NSCLC的Ⅱ期临床研究，初治晚期NSCLC EGFR敏感突变患者接受吉非替尼250 mg/d、多西他赛/顺铂、吉非替尼治疗，结果显示：首次吉非替尼治疗后患者的客观缓解率（Objective Response Rate，ORR）为69.7%，疾病控制率（Disease Control Rate，DCR）为94%；治疗结束后，患者1、2、3年的PFS率分别为67%、40.2%、36.9%，1、2、3年的OS率分别为90.6%、71.9%、64.8%。证实了化疗序贯靶向治疗可能有疗效改善的假设及其可行性。SATURN、INFORM研究均已证实，化疗后用EGFR-TKIs维持治疗，对EGFR突变的NSCLC患者不但可延长其PFS,还可延长OS，但目前尚无比较化疗联合

EGFR-TKI药物维持治疗和化疗与EGFR-TKI药物序贯后TKI维持治疗EGFR突变的NSCLC患者的疗效对比研究。

基于以上证据，我们设计了本研究，旨在探讨对比单纯化疗后埃克替尼维持治疗、化疗和埃克替尼序贯治疗后埃克替尼维持治疗EGFR突变的晚期NSCLC患者的疗效。 2 研究目的 2.1 主要目的

比较化疗和埃克替尼序贯治疗后埃克替尼维持治疗、单纯化疗后埃克替尼维持治疗EGFR突变的晚期NSCLC患者的无进展生存时间(PFS)。 2.2 次要目的

比较化疗和埃克替尼序贯治疗后埃克替尼维持治疗、单纯化疗后埃克替尼维持治疗EGFR突变的NSCLC患者的总生存时间(OS)、客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、安全性、药物经济学评价。

3 试验预计期限、研究中心数及计划病例数

本研究计划入组100例合格受试者。计划在12个月内完成入组，后续随访观察24个月，预计在36个月内完成患者的无进展生存期（PFS）的观察。 4 受试者的选择和退出

本研究人群为EGFR基因检测突变阳性的、不可切除的组织学或细胞学证实的ⅢB/Ⅳ期非小细胞肺癌、一线使用GP方案【吉西他滨（1000mg/m2 iv）第1天和第8天，顺铂（75mg/m2 iv）第1天，每3周（即21天）为一周期】化疗两个周期，疗效评定为DCR（CR+PR+SD）的患者。 4.1 入选标准

受试者必须符合所有下列入选标准才有资格参加本研究：

1、不可切除的组织学或细胞学证实的IIIB/IV期（AJCC 7）非小细胞肺癌，一线使用GP方案【吉西他滨（1000mg/m2 iv）第1天和第8天，顺铂（75mg/m2 iv）第1天，每3周（即21天）为一周期】化疗两个周期，疗效评定为DCR（CR+PR+SD）的患者；

2、EGFR基因敏感突变阳性； 3、年龄在18-75岁； 4、预期生存时间大于12周； 5、ECOG状态评分为0-2分；

6、根据RECIST 1.1标准，至少有一个可测量病灶；

7、器官功能水平必须符合下列要求：

 血液学指标：中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L，血小板计数≥80×109/L，血红蛋

白≥ 9.0 g/dL（可以通过输血维持）；

 肝功能：总胆红素≤1.5倍正常值上限，谷丙转氨酶和谷草转氨酶≤2.5倍正常值

上限，如有肝内转移转氨酶≤5倍正常值上限；

 肾功能：肌酐≤1.25倍正常值上限，且肌酐清除率≥60ml/min；

8、育龄期妇女必须在开始治疗前7天内行尿妊娠试验且结果为阴性，且不处于哺乳期，男性须同意在试验期间和末次给予试验药物后8周内采用适当的方法避孕或已手术绝育；

9、能够依从研究和随访程序；

10、患者具有理解并自愿签署知情同意书的能力。 4.2 排除标准

受试者符合下列任何一项排除标准，则没有资格参与本项研究：

1、目前或既往诊断的肺癌，使用GP方案化疗前，进行过任何全身性抗癌治疗，包括细胞毒性药物治疗、靶向药物治疗、试验性治疗、辅助性化疗或新辅助化疗的患者（但停药6个月以上术后复发患者可入选）；

2、靶病灶局部既往接受过放射治疗或射频等局部治疗； 3、合并使用苯妥英钠、卡马西平、利福平、巴比妥或圣约翰草；

4、过去5年内患其他恶性肿瘤，除外已治愈的基底细胞癌、宫颈原位癌、手术治疗的局限性前列腺癌或手术切除的乳腺导管原位癌；

5、患者有如下一种及以上情况的：

 有症状的中枢神经系统转移或有脊髓压迫的患者；

 既往患间质性肺病、药物诱导的间质性疾病、需要激素治疗的放射性肺炎或任

何有临床证据的活动性间质性肺病，基线时CT扫描发现存在特发性肺纤维化；  大量胸腔积液或心包积液；

 任何不稳定系统性疾病（包括活动性感染、控制不佳高血压、不稳定性心绞痛、

充血性心力衰竭、肝、肾或代谢性疾病）；

 任何明显眼部异常，特别是严重干眼综合征、干性角膜结膜炎、严重的暴露性

角膜炎或其他可能增加上皮损害的疾病；

 不能接受口服给药、需要静脉内高能营养、之前进行过影响吸收的手术、活动

性消化道溃疡、慢性腹泻的患者；

 有任何临床证据提示中重度慢性阻塞性肺病-COPD（有慢阻肺病史或高危因素，

肺功能检测FEV1/ FVC

6、研究人员认为，受试者未必能完成本研究或未必能遵守本研究的要求（由于管理方面的原因或其他原因）。 4.3 退出标准

4.3.1 退出时间和方法

患者可以在研究的任何阶段退出研究治疗和评定。退出原因如下：

1. 自愿退出，即撤回知情同意，患者可在任何时间自由退出研究，并不会影响以

后的治疗； 2. 患者死亡； 3. 患者失访；

4. 研究者认为有任何安全上的原因(不良事件)； 5. 研究者认为患者对研究方案的依从性很差； 6. 其他研究者认为应该退出研究的情况。 4.3.2 退出程序

对于退出研究的患者，研究者必须询问其退出原因和是否发生任何不良事件。如果可能，研究者应对退出研究的患者进行访视和评定。退出研究的原因和日期（最后一次用药的日期）必须要记录在病例报告表上（CRF）。患者应归还所有剩余的研究药物。

退出试验时，如有新发的或加重的CTC 3或4级的实验室检查值，患者必须接受进一步检查，结果应记录在CRF的相应部分直至实验室检查值恢复到CTC 1级或2级，除非检查值因疾病本身不可能得到改善。对这些病例，研究者必须在CRF和病历记录上记录他们的意见。

终止研究时所有存在的研究相关毒性和SAE必须随访到其缓解，除非根据研究者的意见，该状况因为患者的疾病本身而不可能缓解。

患者终止研究治疗后，研究者必须跟踪所有发生在最后一次研究用药后30日内的所有已存在或新发生的AE。并报告所有发生在这段时间范围内的新的AE和SAE（如果是SAE，必须在24小时内报告给贝达药业股份有限公司），并跟踪直至如上所述的不

良事件缓解。患者终止研究后，研究者需立即通知贝达药业股份有限公司。任何SAE均需相应SAE报告程序并与贝达药业股份有限公司及时联系。 4.3.3 退出病例的替换

对于提前退出研究的患者，将不给予替换。 4.3.4 对退出病例的随访

任何因进展以外（除外患者撤回知情同意、失访、死亡）的原因退出研究治疗的患者应继续每6周接受客观肿瘤评定以收集关于疾病进展的信息。

研究者在记录疾病进展后，需至少每12周1次电话联系患者、患者家庭或患者现在的治疗医师以收集生存期的长期随访信息。 5 研究设计

5.1 研究类型及设计原理

这是一项随机、对照、开放、前瞻性临床研究，筛选EGFR突变的、不可切除的晚期非小细胞肺癌患者，一线给予2周期的GP方案【吉西他滨（1000mg/m2 iv）第1天和第8天，顺铂（75mg/m2 iv）第1天，每3周（即21天）为一周期】化疗，DCR患者1:1随机分配至A、B组。

A组（试验组：化疗与埃克替尼序贯后埃克替尼维持组）：吉西他滨（1000mg/m2 iv）第1天和第8天，顺铂（75mg/m2 iv）第1天，第15-21天埃克替尼125mg Tid 口服，每3周（即21天）为一周期，共4周期，继续接受埃克替尼125mg Tid 口服维持治疗，直到疾病进展或出现不能耐受的毒性反应时，治疗结束，进入生存期随访。

B组（对照组：化疗结束后埃克替尼维持组）：吉西他滨（1000mg/m2 iv）第1天和第8天，顺铂（75mg/m2 iv）第1天，每3周（即21天）为一周期，共4周期，继续接受埃克替尼125mg Tid口服维持治疗，直到疾病进展或出现不能耐受的毒性反应时，治疗结束，进入生存期随访。 5.2 目标人群

本研究目标人群为EGFR突变的、不可切除的ⅢB期或Ⅳ期非小细胞肺癌一线使用GP方案化疗2个周期疗效评定为DCR的患者。所有患者可选择提供肿瘤标本和/或血液样本以进行EGFR基因检测。 5.3 研究计划

A组（试验组：化疗与埃克替尼序贯后埃克替尼维持组）：

一线治疗

吉西他滨 1000 mg/m2 iv d1，d8 顺铂 75 mg/m2 iv d1 第15-21天埃克替尼 125mg Tid 口服 21天为一周期，使用4个周期。

维持治疗

埃克替尼，125mg Tid，口服，持续到疾病进展。

备注：①化疗延迟超过2周(毒性不能耐受者除外)，退出试验，即每周期≤35天；

②实际使用剂量应在计划剂量的5%之间增减。

B组（对照组：化疗结束后埃克替尼维持组）

一线治疗

吉西他滨 1000 mg/m2 iv d1，d8 顺铂 75 mg/m2 iv d1 21天为一周期，使用4个周期。

维持治疗

埃克替尼，125mg Tid，口服，持续到疾病进展。

备注：①化疗延迟超过2周(毒性不能耐受者除外)，退出试验，即每周期≤35天；

②实际使用剂量应在计划剂量的5%之间增减。

在一线治疗阶段，患者每3周接受1次安全性访视，每6周接受1次疗效评估（基于RECIST标准1.1）和药物经济学评价；在维持治疗阶段，每8周接受1次安全性访视、疗效评估（基于RECIST标准1.1）和药物经济学评价，直至出现疾病进展，随后进行生存随访直至死亡、失访、撤回知情同意或研究分析的截止日期。

在治疗结束后（EOT），不考虑入组患者的停药原因，所有的患者将继续接受当地标准的治疗方案并接受每12周1次的有关生存信息更新的随访。

附表1给出了计划随访的数量和时间。主要研究者/其他研究者应遵守研究计划、步骤和按照方案规定对患者进行检查/观察。在筛选以后的每次评定都应在计划随访日前后7个工作日的时间窗内进行。

表1 研究流程图

周（窗口期7天）天访视知情同意人口学

内科和外科病史/吸烟史a 既往放射治疗和化疗 EGFR基因突变结果妊娠试验b 入选/排除标准c 体格检查d ECOG评分合并用药e ECG

血液学/血生化/尿分析f 肺功能检查肿瘤评估g 药物经济学评价毒性反应评估/不良事件h 生存期数据和抗肿瘤治疗i

*注：安全性访视详见正文。

筛选

－7~0天

1               

 

   

 

e  

3周 21±7 2

6周 42±7 3

治疗期 9周 63±7 4

根据临床需要

e  

根据临床需要

   



e  



12周 84±7 5

20周及其他 140±7 6

生存随访i N/A

第1.0版版本日期：2014-3-27 9

研究计划脚注

a. 须获取包括所有相关疾病的完整的内外科病史。应特别询问既往和现患肺部疾病和/或累及肺部的系统疾病（如结缔组织疾病）病史。只在筛选时询问病

人吸烟情况。

b. 绝经前有生育可能的妇女必须在首次用药前7天内有尿或血清妊娠试验阴性的结果。如果结果是阳性的，受试者将没有资格参加研究。如果在试验过程

中怀疑有怀孕的情况发生，应重复该试验。

c. 如果在首次用药前7天内进行了评定并且满足所列的入选排除标准（如适用），在首次用药当天就不需要重复进行，除非研究者认为可能发生明显变化。 d. 体格检查包括心率、血压、呼吸频率、体温、身高、体重和神经学检查。如果在筛选时测量过体重，则没有必要重复，除非有临床指征。体重需在筛选

时以及有临床指征时测量。

e. 收集合并用药的数据，包括药物剂量、给药途径、给药时间表、开始日期、适应症、结束日期和结束原因，且须从使用研究药物到停药后1个月一直记

录。治疗医生从病人的医院随访中得到这些信息。通过了解病人常规处方的药物的情况，治疗医生将根据患者过去几周内伴随用药的改变对是否可能导致临床意义的肺部症状改善做出评价。

f. 在首次用药前前7天内进行筛选期血常规/血生化/尿常规，随后的血常规、血生化和尿常规检查应该研究流程图规定的时间点前后7天内、行化疗治疗的

受试者需在每期化疗的每周进行血常规检查以及在有临床指征时完成。

g. 每个研究者自己决定采用何种影像学方式，但是筛选评定必须能够充分定义疾病的各方面并且可根据RECIST标准记录可测量病灶。之后，重复的影像

学检查（按照访视周期）也应遵循RECIST指南，这需要在筛选时和跟踪随访时使用相同的评定方法和相同的技术来处理每一个可识别的和报告过的病变。无需为确认CR和PR而额外进行扫描。如对任何部位怀疑出现新的病变，应适当行影像学检查。建议的影像学检查包括：胸部以及上腹部包括双侧肾上腺的增强CT扫描、脑部MRI增强、胸部X线、骨扫描（如果检查显示有新位置的异常，则需以X线确认疾病的位置）以及钆增强的脊椎MRI（对于怀疑有脊柱压迫者）。

h. 如果发生任何自觉眼部症状、新的或恶化的呼吸症状（如咳嗽、气喘），患者均应被马上给予适当的医疗帮助。任何症状均按临床常规处理，如符合定义，

还需按不良事件或严重不良事件（SAE）报告。不良事件的收集从患者签署知情同意书开始。在研究终止后，所有未愈的不良事件或严重不良事件均需

第1.0版版本日期：2014-3-27 10

被跟踪直至解决，除非研究者认为其因为患者自身的疾病不太可能缓解。所有在研究最后一次用药后30日内新发的不良事件和严重不良事件均需报告（如果是严重不良事件，需在24小时内报告申办方）并按如上所述跟踪至解决。在CRF中记录每个疗程内毒性反应的最严重级别。

i. 研究者在记录疾病进展后，需至少每12周1次电话联系患者、患者家庭或患者现在的治疗医师，以获取患者总体生存及研究后化疗的相关资料，直至患

者死亡。每次随访过程应获取以下信息：疾病状况、记录所有新的抗癌治疗以及死亡日期（如果适用）。

第1.0版版本日期：2014-3-27 11

6 随机化方法

本研究选用最小随机化法，进行动态随机，参加本试验的所有患者一旦入选资格得到确认后，根据分层因素将受试者随机分配到试验组和对照组，分层因素包括：疾病分期（IIIB/IV期），病理类型，ECOG评分，吸烟（是/否）。随机化方法为Pocock and Simon最小随机化法。

患者必须在随机化后的0-7天内开始研究治疗。本试验采用不重复随机。

7 研究计划和步骤（流程图见表1）

7.1 筛选评估

访视1

第–7天至第0天

1. 书面知情同意签字；

2. 确认受试者是否符合研究方案所规定的入组/排除标准；

3. 人口学资料；

4. 询问并记录病史（伴随的非肿瘤疾病，伴随的非肿瘤疾病的协同治疗，吸烟史，手术史，

月经史）和肺癌病史（主要诊断，既往肺癌治疗方法或药物，基线转移灶部位）；

5. 体格检查：心率、血压、呼吸频率、体温、身高、体重和神经学检查、肺功能检查和

ECOG 体能状况评分；

6. 实验室检查：血常规；血生化；尿常规；

7. 心电图检查；

8. 妊娠试验（根据临床需要）；

9. 肿瘤评估；

10. 记录不良事件及合并用药（取得知情同意书以后即开始）；

11. 记录EGFR基因突变结果。

注：骨骼及脊椎影像仅在有临床症状的患者进行；

7.2 治疗期评估

访视2

第3周±7天

1. 进行体格检查（心率、血压、呼吸、体温、体重和ECOG 体能状况评分）；

2. 实验室检查：血液学/血生化/尿常规；ECG/妊娠试验（根据临床需要）；

3. 记录自上次访视后出现的不良事件及合并用药；

4. 预约下次访视时间。

访视3

第6周±7天

1. 进行体格检查（心率、血压、呼吸频率、体温、体重和神经学检查和ECOG 体能状况评

分）；

2. 实验室检查：血液学/血生化/尿常规；ECG/妊娠试验（根据临床需要）；

3. 肿瘤评估；

4. 药物经济学评估；

5. 记录自上次访视后出现的不良事件及合并用药；

6. 预约下次访视时间。

访视4

第9周±7天

1. 进行体格检查（心率、血压、呼吸频率、体温、体重和神经学检查和ECOG 体能状况评

分）；

2. 实验室检查：血液学/血生化/尿常规；ECG/妊娠试验（根据临床需要）；

3. 记录自上次访视后出现的不良事件及合并用药；

4. 预约下次访视时间。

访视5

第12周±7天

1. 进行体格检查（心率、血压、呼吸频率、体温、体重和神经学检查和ECOG 体能状况评

分）；

2. 实验室检查：血液学/血生化/尿常规；ECG/妊娠试验（根据临床需要）；

3. 肿瘤评估；

4. 药物经济学评估；

5. 记录自上次访视后出现的不良事件及合并用药；

6. 预约下次访视时间。

访视6 及后续访视

第20周±7天

1. 进行体格检查（心率、血压、呼吸频率、体温、体重和神经学检查和ECOG 体能状况评

分）；

2. 实验室检查：血液学/血生化/尿常规；ECG/妊娠试验（根据临床需要）；

3. 肿瘤评估；

4. 药物经济学评估；

5. 记录自上次访视后出现的不良事件及合并用药；

6. 预约下次访视时间。

结束访视/退出研究时访视

如果受试者因任何原因（除死亡或失访外）而停止研究药物治疗，则应在停止用药时进行治疗结束评价，其中包括：

1. 简单的体格检查和生命体征检查、ECOG行为状态评估

2. 实验室检查：全血细胞计数(CBC)、生化检查、电解质检查、尿液化验

3. 12导联心电图

4. 不良事件的记录：如果治疗结束时仍持续的不良事件、或经研究者评判认为新发不良事件与试验药物有关，不良事件相关信息应收集至治疗结束后的30天（可通过电话访问采集）。除非研究者认为不良事件的产生是由患者本身的疾病引起，否则随访应一直持续至不良反应消失或稳定。如果患者在治疗结束访视后30天内死亡，研究者应在24小时之内通知申办者，并在严重不良事件（SAE）表格中记录死亡的详细原因。

5. 合并用药的记录

6. 如患者除了疾病进展外因任一原因中止治疗时，应进行影像学（CT/MRI）评估(依据RECIST标准1.1)

注意：每12周需联系1次患者确认生存状态。如果治疗结束时仍持续的不良事件，或经研究者评判认为新发不良事件与试验药物有关，不良事件相关信息应收集至治疗结束后的30天。所有因不良事件或者异常的实验室检查结果中止药物治疗的患者，随访应一直持续至该事件解决或者稳定，并记录后续结果及转归。

7.3 治疗后随访

对于任何因进展以外（除外患者撤回知情同意）的原因退出研究治疗的患者：

1. 肿瘤评估；

2. 记录自上次访视后的抗肿瘤治疗及其他合并用药。

注：若患者使用其它抗肿瘤治疗方法或药物，则不再进行肿瘤评估，继续生存评估直至死亡。

对于参加研究的其他患者：

1. 记录自上次访视后的抗肿瘤治疗及其他合并用药；

2. 生存评估至患者死亡。

7.4 临时访视

应根据临床需要进行临时访视。相应有临床意义的实验室检查异常及不良事件应在CRF和原始资料中记录。如果在同一天内进行了多次实验室检查，只需在CRF中记录其中一套检查值。但是所有重复进行的实验室检查中的异常值都应在CRF中记录。

8 研究用药

吉西他滨 1000mg/m2，静脉滴注超过30min，D1、8，每3周重复；

顺铂75mg/ m2, D1，每3周重复；

盐酸埃克替尼片，125mg，口服，每天3次（tid）。

9 受试者的治疗

9.1 研究药物

A组（试验组：化疗与埃克替尼序贯后埃克替尼维持组）：吉西他滨（1000mg/m2 iv）第1天和第8天，顺铂（75mg/m2 iv）第1天，第15-21天埃克替尼125mg Tid 口服，每3周（即21天）为一周期，共4周期，后继续接受埃克替尼125mg Tid 口服维持治疗，直到疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。

B组（对照组：化疗后埃克替尼维持组）：吉西他滨（1000mg/m2 iv）第1天和第8天，顺铂（75mg/m2 iv）第1天，每3周（即21天）为一周期，共4周期，后继续接受埃克替尼125mg Tid口服维持治疗，直到疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。

9.2 剂量调整

9.2.1 埃克替尼片剂量调整

根据毒性反应的严重程度来调整埃克替尼的剂量。

在发生3～4度毒性反应（参照NCI CTC-AE 4.0）时，经对症处理不能恢复或缓解应暂停用药，停药时间最多不超过14天。停药后，待毒性反应恢复到I-II度时，考虑以原剂量重新用药。若毒性仍不能缓解，则退出研究。

疑及间质性肺病（ILD）者，应立即停药，一旦确诊，不能再用。若排除ILD，可以考虑恢复用药。

9.2.2 吉西他滨/顺铂剂量调整

在本研究的化疗阶段，无论出现其中任何一种药物引起的严重毒性反应时，都应减少吉西他滨/顺铂的用量或暂停用药。

• 在化疗阶段，下一周期剂量调整将根据上一周期的毒性反应进行调整，每周期第一天化疗药物一旦减量将不允许再恢复原用量。

• 治疗过程中出现任何对于吉西他滨/顺铂严重超敏反应时，都应立即停止注射并记录。 • 如果患者在第1疗程第1天就出现严重的超敏反应，该患者应从该研究退出。

9.2.3.1 针对血液学毒性的剂量调整

前一周期若发生下列任何事件，下一周期两药剂量将减少25%:

• 中性粒细胞

• 中性粒细胞减少伴明确感染；

• 血小板计数

前一周期若发生下列任何事件，下一周期两药剂量将减少50%:

 中性粒细胞减少伴发热38.5℃；

 血小板计数

9.2.3.2 非血液学毒性反应时的剂量调整

对于除恶心/呕吐外的严重（3/4级）非血液学毒性，应停止吉西他滨/顺铂治疗或由医生判断减量治疗。当吉西他滨/顺铂剂量调整至初始剂量50%后，若患者仍然出现上述药物相关不良反应则患者退出本研究。

9.3 合并用药

所有合并用药（包括起始/终止日期和适应症）都必须在患者的原始资料以及病历报告表（纸质）的相应部分记录。

9.3.1 允许使用

1. 非常规性治疗（例如中草药或针灸）、维生素/微量元素在研究者同意且不影响研究

终点观察的情况下允许使用。

2. 所有按当地标准接受最佳支持治疗的患者可接受对原有疾病的姑息治疗及支持治疗。

为预防或治疗骨转移而接受二磷酸盐治疗的患者在研究期间可继续使用。最佳支持治疗不包括抗肿瘤治疗。

3. 允许存在骨转移的患者（基线期时存在已知骨转移者）接受姑息性放疗来控制局部症

状，但需满足以下条件：1)研究者判断患者未出现疾病进展；2)受照射范围不超过患者全身骨髓的10%；3)照射野不包含靶病灶；4）经研究者判断可准予患者在接受姑

息放疗期间继续服药治疗。

4. 在相应药物允许的适应症及研究者的同意下，治疗性G-CSF及其他造血生长因子可以

用于控制患者出现的急性毒性反应（如粒细胞缺少性发热），但这些措施不能替代必要的药物减量。

5. 允许入组接受促红素治疗的患者，但其剂量在开始研究用药（D1C1）前2月内及研究

过程中无需调整，并且患者血红蛋白不高于120g/L。

9.3.2 禁止使用

1. 埃克替尼尚未完成代谢酶相关的临床研究，但动物实验结果显示，埃克替尼主要通过

细胞色素P-450单加氧酶系统的CYP2C19和CYP3A4进行代谢，根据同类药物吉非替

尼和厄洛替尼的相关数据，建议合并用药时选择对此类酶没有或只有最小抑制/诱导

的药物，如：CYP3A4强抑制剂（如酮康唑）可增加本品的血浆浓度，CYP3A4诱导

剂（如利福平）可降低本品的血浆浓度。

2. 对接受治疗指数较窄的药物治疗的患者必须进行严密监测，这类药物包括：华法林，

苯妥英、奎尼丁、环孢霉素和地高辛。

3. 接受自体骨髓移植或干细胞移植。

4. 任何影响试验药物吸收及药代动力学参数的情况。

5. 除研究药物之外的系统性抗肿瘤治疗（包括生物制剂）。

9.4 受试者依从性

对每位受试者服药情况都应在CRF中记录。延迟给药、药物减量或漏服的原因也要在CRF中记录。

受试者对治疗及方案的依从性包括对方案的各个方面的自愿顺从，其中包括服从安全性评估所需的所有血液采集。受试者不按时回访或用药（时间），根据主要研究者意见可将其从该研究退出。

顺应性＝受试者实际服药量/受试者应服药量

如受试者顺应性 120％，则说明顺应性差；如顺应性

10 疗效评估

10.1 主要疗效指标

无进展生存期（PFS，Progress Free Survival）：PFS的定义是从随机分组之日起到首次观察到疾病进展（以影像学为准）之间的时间（天数），如果在疾病进展前因其它原因死亡的患者，则计算从随机分组之日起到死亡的天数。

肿瘤进展：定义为以从治疗开始起所记录到的最小总LD值为参考（longest diameter，

LD），被测量病灶的LD之和增加至少20％或出现一个或多个新病灶。除此之外，必须满足直径和的绝对值增加至少5 mm。

任何新病灶的出现即意味着疾病进展。在特殊情况下，不可测量病灶的明确进展也被接受作为疾病进展的证据。

截至分析之日尚存活且未出现进展的患者将以他们接受最后一次影像学评估的日期作为截止时间。

10.2 次要疗效指标

客观缓解率（ORR）：完全缓解（CR）和部分缓解（PR）在所有患者的比例。

疾病控制率（DCR）：完全缓解（CR）、部分缓解（PR）和疾病稳定（SD）在所有患者的比例。

截至分析之日尚存活且未出现进展的患者将以他们接受最后一次影像学评估的日期作为截止时间。

肿瘤缓解和疾病进展将由研究者根据RECIST标准1.1进行评估。

总生存期（OS）定义为从随机分组之日起至任何原因所致死亡之间的时间。截至分析之日尚存活的患者将以和他们最后一次取得联系的日期作为截止时间。

11 安全性评估

所有至少接受过一次研究药物治疗的患者将作为安全性分析的有效人群。患者的体检结果、生命体征、不良事件和实验室检查异常值都会被总结。所有不良事件都应按照NCI常见不良事件术语标准（CTCAE）4.0版进行报告和分级；但埃克替尼的皮疹分级参照EGFR-TKI相关皮肤不良反应的分级标准（详见方案16.4部分），针对皮疹、腹泻以及埃克替尼可能出现的间质性肺炎（ILD）的诊断和处理参照（方案16.5部分）。

11.1 安全性指标

11.1.1 生命体征和和体检

患者将进行全面体检，包括ECOG评分、神经学检查、身高、体重以及心率、血压、体温和呼吸频率等生命体征的测量。

11.1.2 实验室检查

常规的血液、生化分析、尿检和筛选期妊娠检测将在研究中心的临床实验室进行。本研究将评估以下实验室指标：

生化指标（血清凝胶管）

丙氨酸转氨酶 (ALT) 尿素氮(BUN)

天冬氨酸转氨酶(AST)

碱性磷酸酶 (ALP)

总胆红素（TB）

总蛋白（TP）

白蛋白（ALB）

血常规（乙二胺四乙酸[EDTA]管）

绝对中性白细胞计数（ANC）

血红蛋白（Hb）

11.2 不良事件肌酐（Cr）钾离子（K）钠离子（Na）钙离子（Ca）白细胞计数（WBC）血小板计数（PLT）

必须对受试者出现的不良事件进行密切监测。这种监测包括临床试验室检查。应按照不良事件的严重性、严重程度及与受试药物的关系等方面进行评估。

研究者负责评估所有不良事件与研究药物之间的关系。但是，主要研究者可以委托参加本研究的其他有资格的临床医生来判断，但仍需要对此负责。

11.2.1 不良事件的定义

不良事件是指在使用药物过程中或用药后发生的不可预见的医疗状况或原有的医疗状况恶化，无论其是否与研究药物有关。不可预见的医疗状况可能是症状（如：恶心、胸痛）、体征（如：心动过速、肝脏肿大）或者异常检查结果（如：实验室检查、心电图检查）。在临床研究中，从签署知情同意书开始，不良事件可以是发生在任何时间不可预见的不良医疗状况，包括筛选期，即使还没有接受研究治疗。

在人体发生的不良事件（无论是否与药物相关）包括以下方面：

 在专业人员使用药品的过程中发生的不良事件；

 药物过量（不论有意还是无意）引发的不良事件；

 滥用药物引发的不良事件；

 停止用药引发的不良事件；

 可能纯粹由于患者参加研究而引起的不良事件（例如由于洗脱期停用抗高血压药

引起的不良事件或严重不良事件），即使与研究用药无关，也必须作为不良事件

报告。

11.2.2 非预期不良事件

非预期不良事件是指任何特征或严重程度与上市产品包装内的说明书不一致的药物不良反应。对已知、已经记载的不良事件的特征或严重程度的重要信息进行补充也属于非预期不良事件报告的组成部分。例如，比研究者手册中描述的更为特殊或更为严重的事件应视为“非

预期的”。具体例如：（a）已经标明为不良事件的急性肾衰，其后又伴发间质性肾炎；以及（b）首次报告为急性肝坏死的肝炎。

11.2.3 不良事件的观察、记录及报告

受试者签署知情同意书以后发生的所有不良事件，都必须完整地记录在受试者的病例报告表中。记录文件必须有原始资料支持。对每起事件均应作出详细描述，包括起始和终止日期、严重程度、与受试产品的关系、采取的措施以及事件的结局。

11.2.3.1 发现不良事件的方法

每次随访时，可通过以下方法发现不良事件：

• 由患者或看护者主动提供的信息

• 每次随访时，对患者提出开放、非诱导性的问题：您的感觉如何？自从上次随访以来，您是否有任何（其它）的医学上的问题？

• 由研究者、其他医务人员及家属观察到的异常

11.2.3.2 收集不良事件的时间

本研究中记录非严重的不良事件的时间是从患者给予知情同意起，直至患者退出治疗后30天的跟踪期。

11.2.3.3 不良事件数据的收集

所有不良事件都应记录在CRF上。对该不良事件的描述包括其起止时间、是否符合严重不良事件、采取的措施（如研究治疗的改变、其他的治疗及后续检查）和转归，并请研究者进行因果关系评价（与研究治疗的关系）。对不良事件，应进行NCI CTC分级，其变化记录在相应的CRF上。

11.2.4 不良事件严重程度的判断标准

应使用以下分级标准：不良事件的严重程度应按照国立癌症研究所-常见毒性反应标准4.0版（NCI–CTCAE 4.0）进行记录。

11.2.5 不良事件与试验药物关系的判断标准

根据国家《药品不良反应报告和监测管理办法》，按不良反应／事件分析的五条标准将关联性评价分为不相关、可能有关、很可能有关、无关4级。

不良反应／事件分析的五条标准：

1．用药与不良反应／事件的出现有无合理的时间关系?

2．反应是否符合该药已知的不良反应类型?

3．停药或减量后，反应是否消失或减轻?

4．再次使用可疑药品是否再次出现同样反应／事件?

5．反应／事件是否可用并用药的作用、患者病情的进展、其他治疗的影响来解释?

如果认为肯定有关，很可能有关和可能有关，应视为药物引起的不良反应，并根据严重程度考虑是否为严重不良事件。

对某不良事件与使用研究药物之间关系的评价，是完成病历报告表填写时对所有获得的信息进行的综合考虑的临床决定。

• 评价“无关”的情况包括：

1. 有明确的其它解释（例如，手术部位的创伤性出血）；

或

2. 不合理（例如，受试者被汽车撞，但没有迹象表明是药物引发的定向障碍导致了这起事件；或开始给药仅数日后发生的癌症）。

• 评价“有关”表明有理由相信不良事件与研究药物的使用有关。

• 评价不良事件与受试药物关系时需要考虑的因素包括：

1. 与使用药物的时间顺序：该不良事件应发生在给药之后。对该事件进行临床评价时应考虑用药至该事件发生之间的时间长短。

2. 停止给药（停止刺激）后该事件消失，重新给药（重复刺激）后该事件再次发生：对可疑事件的临床过程进行分析时应充分考虑患者停药（停止刺激）后的反应或患者再次用药（重复刺激）后的反应。

3. 基础疾病、伴发疾病以及间发性疾病：每次报告都应根据相关疾病的自然病程、疾病治疗过程以及患者可能患有的其它所有疾病作出评估；

4. 合并用药或治疗：应当检查患者服用的其它药物或者接受的其它治疗，进而确定是否其中的一种可能导致该不良事件；

5. 对此类药物已知的不良反应类别：参考临床资料及临床前资料；

6. 研究药物的药理学和药代动力学：研究药物的药代动力学特征（吸收、分布、代谢和排泄）应与每一位患者的个体药效学反应结合分析。

7. 发生于多个评价时期/周期的不良事件，其与研究药物相关性评价结果应保持一致。本项研究中，单纯实验室检查指标的异常由研究者判断是否有临床意义，而无临床意义者不作为不良事件报道。出现不可解释的异常实验室检测结果时，检测结果应立即进行重复并随访直到恢复至正常范围和/或足以解释这一异常。将明确的解释记录在病例报告表中。

11.2.6 发生不良事件病例的治疗、随访和持续时间

研究者初次报告不良事件后需对该患者进行密切随访。研究过程中的所有不良事件，即使患者已完成研究或者结束治疗，也均应随访至缓解或至该患者的状况稳定，除非根据研究者的判断由于患者本身的病情，该不良事件不可能缓解，或是患者失访。

11.2.7 实验室检测指标异常的判断和处理

实验室检查数值的异常首先需由研究者和基线相比较并判断是否有临床意义；判断为有临床意义且和基线相比有变化的实验室检查数值异常作为不良事件报告，并且随访至恢复正常或基线水平；无临床意义或者有临床意义但是较基线期无变化的实验室检查数值异常不作为不良事件报告。所有的异常的实验室检查数值/生命体征应准确记录在相关的CRF上。 11.3 严重不良事件

11.3.1 严重不良事件的定义

严重不良事件是指发生在研究任何阶段（即筛选期、治疗期、随访期）、在使用任何剂量的研究药物、对照药物或者安慰剂时的不良事件且其符合下列一个或多个标准：

• 导致死亡

• 即刻危及生命

• 需要住院或延长住院时间

• 导致持续性或明显的伤残 / 机能丧失

• 先天畸形 / 出生缺陷

• 可能使患者受到损伤或者需要采取医疗处理来防止上述所列情况发生的重要的医学事件

任何明确由疾病的进展导致的事件或住院均不可作严重不良事件报告，但必须记录在 CRF上。

危及生命: 术语“危及生命”定义为“严重”，指某不良事件发生时受试者有死亡的危险。不指那些假设情况更为恶化时可能导致死亡的不良事件。

住院：导致患者住院或住院患者延长住院时间的任何不良事件都被认为是严重的，除非符合以下特例之一：

• 在医院留观不超过12小时；

• 入院是预先计划好的（即开始本研究前已安排好的手术或择期手术）；

• 入院与不良事件无关（如出于疗养目的的住院）。

残疾：意味着某人从事日常生活的能力严重受损。

11.3.2 严重不良事件/怀孕的记录及报告程序

发生严重不良时间后，研究者应当24小时内报告给医院伦理委员会。对于致死或危及生命的事件，当要求并且可以作到时，同时传真医院报告的复印件，例如任何相关的诊断性试验结果/报告，包括病理学报告、出院摘要、尸体剖检报告、死后发现、组织病理学结果以及其它文件。

研究人员必须采用所有必要的治疗措施解决SAE。处理SAE所需的任何药物都必须记录在该患者CRF的伴随用药栏中。

对不良事件的追踪要延续到研究的最后一天（包括研究的追踪期、停药期），直到研究人员认为患者的情况已经稳定，或直到最后一次给予受试药物后30天，至二者中最远时间点。 12 药物经济学评价

总费用：从随机分组之日起到首次观察到疾病进展（以影像学为准）时间计算。

治疗费用：包括住院所有费用。

路费、住宿费：包括就诊路费及住宿费用。

人工费用：包括陪护、额外护理及误工等损失费用。

负相关费用：包括患者创造价值及所有相关边际费用（包括患病期间的工作直接和间接收入），用负值计算。

13 数据管理

最原始记录为研究病历以便妥善保存。病例报告表来自研究病历，由研究者填写，每个入选病例必须完成病例报告表。完成的病例报告表经审查后，第一联交主要研究者单位，进行数据录入与管理工作。第一联移交后，病例报告表的内容不再作修改。

14 统计

14.1 样本量

本研究计划入组100例EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者，1：1随机分入A、B组。 14.2 分析集的定义和选择

本次临床试验采用三个统计数据集：

全分析集（FAS）：所有随机化入组、并至少使用过一次试验用药的受试者。

符合方案集（PPS）：全分析集中，按照方案使用了全部试验用药、没有使用违禁药物、无严重违反方案的受试者，因出现临终点事件而退出试验的受试者将纳入PP分析集。

疗效分析将同时采用FAS和PPS，结果以FAS为主。

安全性数据集（SS）：所有随机化入组、并至少使用过一次试验用药的受试者。

14.3 假设检验

本试验的主要疗效指标为无进展生存期（PFS），对中位无进展生存期将采用优效性检验，以评价试验组的中位无进展生存期优于对照组：

H 0 : HR ≥ 1 H 1 : HR ＜ 1

风险比HR及其95%CI采用COX比例风险模型估计，若HR的95%CI的上限值小于1，或组间比较的P值

14.4 统计方法

14.4.1 基线及人口统计学特征

基线数据包括：人口统计学特征、基线肿瘤特征、病史、既往接受过的抗癌治疗、合并用药、生命体征等。对于计量资料采用均数、标准差、中位数、最小值、最大值进行描述；对于计数资料，采用频率及百分比进行描述。基线指标的组间比较采用t检验或Wilcoxon秩和检验、χ2检验、fisher’s确切概率法。

14.4.2 主要疗效分析

主要疗效指标

无进展生存期（PFS）：从随机分组之日起到首次观察到疾病进展（以影像学为准）之间的时间（天数），如果在观察到疾病进展前就因其它原因死亡的患者，则计算从随机分组之日起到死亡的天数。计算时将采用肿瘤评估的实际时间。对于分析时仍未出现疾病进展或死亡的患者，无进展生存期将以最后一次肿瘤评估的时间作为截止日期。对从基线期后就未进行过肿瘤评价的无进展生存患者，将以1天作为截止日期。研究者的判断将用于确定进展时间。丢失或无效的肿瘤评价将用于无进展生存期的计算。

对于PFS，采用Kaplan-Meier法分别估计两组的生存曲线，采用COX比例风险模型做组间比较。

次要疗效分析

总生存期（OS）：定义为从接受随机分组之日起至出现任何原因所致死亡的时间。在分析时仍存活的患者将以其最后一次联系的日期作为截止日期。统计方法同无进展生存期。

客观缓解率（ORR）：将根据RECIST标准1.1对所有患者分别进行判定。不完整的或对肿瘤的部分评估结果将不用于计算缓解率，除非以上检查所包含的病灶已经表现出疾病进展。未进行病灶和肿瘤反应评估者将不计算在内，组间比较采用χ2检验或Fisher’确切概率法，若需要作多因素分析，将采用logistic回归模型分析

疾病控制率（DCR）：同客观缓解率。

14.4.3 安全性分析

将按照NCI CTCAE第4.0版的标准对不良事件及其最严重的反应级别进行总结，还将根据事件的严重性及其与研究药物的关系对不良事件进行总结。对实验室检查值的描述性总结主要针对异常值。实验室检查异常也将按照NCI CTCAE第4.0版中的最严重级别进行总结。但对皮肤毒性反应参照附录中皮疹共识进行。

14.4.4 药物经济学评估分析

组间比较用Wilcoxon秩和检验。

15 试验管理

15.1 声明

此项临床试验将会严格遵守方案、GCP和法规及SOP要求来进行。

15.2 伦理部分

根据ICH-GCP、当地法律、法规及有关组织的要求，所有参与研究的中心/国家都应于研究开始前获得相应伦理委员会/机构审查委员会的批准文件。必要时，任何延伸、修正或更新都必须获得伦理委员会的批准，并转交申办者。在申办者的要求下，伦理委员会(和/或相应国家的中心领导)必须向申办者提供参与投票的伦理委员会成员名单，以及提供证实伦理委员会的组成和运作符合GCP和相关法律及法规的声明。

15.3 资料记录

任何录入病历报告表（CRF）中的资料必须与原始文件相符合，或是直接记录入病历报告表中，在直接记录入CRF 的情况下，所记载的内容将被视为原始资料。原始资料参数必须得到证实，同时必须记录资料来源的信息。

15.4 记录的保存

研究文件和所有原始资料都应保存到收到申办者销毁的通知为止。

15.5 受试者须知及知情同意

研究的核心信息及知情同意书将会被提供。研究开始前，研究人员必须获得伦理委员会/机构审查委员会对于书面知情书和其他将要提供给患者的书面信息的批准或赞成意见。伦理委员会/机构审查委员会的书面批件及被批准的受试者须知/知情同意书必须一同存档于研究文件中。

实施任何具体研究步骤前必须获得书面的知情同意书（包括可选做的生物标记物的知情同意书）。受试者参加研究及签署知情同意书的日期应相应地记录在受试者的病历中。

15.6 保密

有关受试者身份的所有记录均予以保密，并且在相关法律和/或法规允许的范围之外，这些资料将不对外公开。受试者的姓名不会提供给申办者。病历报告表中仅记录受试者编号和姓名的缩写。如果受试者的姓名出现在任何其它文件（例如病理报告）中，在将文件的副本提供给申办者之前必须将其隐去。采用电脑储存的研究报告必须符合当地有关资料保护的法律。患者将得到书面通知，说明申办者、伦理委员会/机构审查委员会或药监当局的代表可能会审查他们的病历以核对收集的信息，审查时涉及的所有个人信息都将严格保密并遵从当地的资料保护法律。如果研究的结果发表，患者的个人身份仍将保密。研究者将保留一份名单以便核对患者的记录。

15.7 病例报告表

研究者必须保证完整和准确地填写病例报告表。每份病例报告表中只记录一个临床研究受试者的数据资料。所有填写错误的数据或文字不可以涂改，而必须用单线划出，然后在边上重新填写正确的数据或文字，并签署研究者的姓名和修改日期。病例报告表原件保存在申办方，研究中心保留复印件。数据录入需用病例报告表的原件。

15.8 临床研究监查员

临床研究监查员有责任熟悉所有研究者包括参与本次试验合作研究者（包括分发研究药物）、研究护士。监查员必须定期监查研究中心的工作情况，在第一个试验对象入组、研究进行中和研究结束后的不同阶段分别对研究中心进行定期监查。

监查员有责任与研究者一起核实临床试验是否严格遵照临床研究方案进行，并与研究者共同解决任何试验过程中出现的问题。监查员还有责任将临床研究记录与受试者的原始医学记录进行对照核实，以便保证临床资料的真实性。

监查员将按标准操作程序详细说明原始数据的核查结果。所有入组临床研究的受试者的知情同意书都必须进行核查。

15.9 受试者隐私

研究人员必须保证维护临床试验受试者的隐私。在所有提交申办方的文件资料中，只能以试验患者号及姓名缩写来确定临床试验受试者的身份，而不能注明受试者的全名。研究者必须妥善保管有关临床试验受试者的姓名地址和相对应的入组表。这些入组表由研究者严格保密保存而不能递交给申办方。

15.10 发表论文

从本研究中获得的所有资料和结果以及全部知识产权均属申办者所有，申办者可以以各

种形式利用这些资料，例如呈送政府药监部门或向其他研究者公开。与此同时，研究人员出于科学的目的可以单独使用从本研究中获得的资料，但在发表前必须同申办者协商并得到申办者的书面同意。申办者认可研究完成后研究者有权发表研究结果。

15.11 资料存档

按有关法规要求，研究者应妥善保存临床研究原始记录。所有临床研究资料按ICH GCP要求保存15年。

16 附录

16.1 一般状况（ECOG评分）分级

4 描述完全行为能力，能够不受限地进行患病前的所有行为。（Karnofsky 90－100分）剧烈的体力活动受限，但可步行，并且能够完成轻体力或坐姿的工作（例如家务和办公室工作）。（Karnofsky 70－80分）能够步行和完全照顾自己，但是无法完成任何工作活动。起床活动和清醒的时间大于50％。（Karnofsky 50－60分）只能够有限的照顾自己。大于50％的清醒时间需卧床或静坐。（Karnofsky 30－40分）完全残疾丧失活动能力。无任何自理能力。完全卧床或静坐。（Karnofsky 10－

20分）

16.2 TNM分期－肺癌国际分期标准

美国肿瘤联合会（AJCC）规定肺癌的分期按照TNM分期系统（2009第七版）进行。

TNM 的定义

原发肿瘤（T）分期

 Tx：原发肿瘤大小无法测量；或痰脱落细胞、或支气管冲洗液中找到癌细胞，但影像学检查和支气管镜

检查未发现原发肿瘤。

 T0：没有原发肿瘤的证据。

 Tis：原位癌。

 T1：原发肿瘤≤3cm

T1a 原发肿瘤≤2cm

T1b原发肿瘤>2cm，≤3cm

 T2：肿瘤累及主支气管，但距离隆突≥2cm；累及脏层胸膜；部分肺不张

T2a 肿瘤>3cm-5cm

T2b 肿瘤>5cm-7cm

 T3：肿瘤>7cm，累及胸壁、横膈、心包、纵隔胸膜或主支气管（距隆突＜2cm，但未及隆突）；全肺不

张；原发肿瘤同一肺叶出现分离的癌结节。

 T4 侵及纵隔、心脏、大血管、隆突、气管、食管或椎体；原发肿瘤同侧不同肺叶出现分离的癌结节。

区域淋巴结（N）

 NX：区域淋巴结不能评价。

 N0：无区域淋巴结转移。

 N1：转移至同侧支气管周围淋巴结和/或同侧肺门淋巴结，以及原发肿瘤直接累及肺内淋巴结。  N2：转移至同侧纵隔和/或隆突下淋巴结。

 N3：转移至对侧纵隔淋巴结、对侧肺门淋巴结、同侧或对侧斜角肌淋巴结，或锁骨上淋巴结。

远端转移（M）

 MX：远处转移情况不详。

 M0：无远处转移。

 M1a 胸膜播散（恶性胸腔积液、心包积液或胸膜结节）、原发肿瘤对侧肺叶出现分离的癌结节。

M1b 有远处转移（肺/胸膜外）

美国肿瘤联合会AJCC 分期

隐性癌 TX, N0, M0

O期 Tis, N0, M0

IA期 T1, N0, M0

IB期 T2a, N0, M0

IIA期 T1, N1, M0

T2a, N1, M0

T2b, N0, M0

IIB期 T2b, N1, M0

T3, N0, M0

IIIA期 T1-2, N2, M0

T3, N1-2, M0

T4, N0-1, M0

IIIB期任何T, N3, M0

T4, N2, M0

IV期任何 T, 任何 N, M1a-b

16.3 RECIST肿瘤反应标准

在本研究中将使用由RECIST（实体肿瘤的反应评价标准）委员会提出的国际标准来评价肿瘤缓解和进展。RECIST标准1.1的变化仅在于其中应用的是肿瘤病灶的最大直径（一维测量）。可测量病灶：可测量病灶的定义为那些至少在一维上可以精确测量（需记录最长直径），使用传统技术（PE、CT、XR、MRI）测量最大径≥ 20mm或使用螺旋CT扫描最大径≥ 10mm的病灶。为评估肿瘤反应所做的螺旋CT必须用5mm的层厚重建。所有的肿瘤测量都必须以毫米（或十分之一厘米）为单位进行记录。不可测量病灶：所有除可测量病灶外的其他病灶，包括小病灶（最长径＜10 mm或者病理淋巴结短径≥10 mm至＜15 mm）和无法测量的病灶。无法测量的病灶包括：脑膜疾病、腹水、胸膜或者心包积液、炎性乳腺癌、皮肤/肺的癌性淋巴管炎、影像学不能确诊和随诊的腹部包块，以及囊性病变。靶病灶：基线评估时有超过一个以上可测量病灶时，应记录并测量所有病灶，总数不超过5个（每个器官不超过2个），作为靶病灶代表所有累及器官（也就是说只有一个或两个累计器官的患者最多选择两个或四个靶病灶作为基线测量病灶）。

淋巴结因其为正常组织且即使没有肿瘤转移仍可为影像察觉而需要特别关注。定义为可测量结节甚至是靶病灶的病理性淋巴结必须符合以下标准：CT测量短直径≥15 mm。基线只需要检测短直径。通常借助结节的短直径来判断该结节是否已有肿瘤转移。结节大小一般用影像检测的两维数据来表示（CT用轴平面，MRI则从轴面、矢状面或冠状面中选择一个平面）。取最小值即为短直径。例如，一个20 mm× 30 mm的腹部结节短直径为20 mm，可视为恶性的、可测量的结节。在这个例子中，20 mm即是结节的测量值。直径≥10 mm 但

所有靶病灶的直径经过计算所求之和（包括非结节病灶的最长直径和结节病灶的短直径）将作为基线直径总和上报。如含有淋巴结直径，如上面提到的，只将短直径计算在内。基线直径总和将作为疾病基线水平的参考数值。

完全缓解（CR）：所有靶病灶消失，全部病理淋巴结(包括靶结节和非靶结节)短直径必须减少至＜10 mm。

部分缓解（PR）：靶病灶直径之和比基线水平减少至少30%。

疾病稳定（SD）：靶病灶减小的程度没达到PR，增加的程度也没达到PD水平，介于两者之间，研究时可以直径之和的最小值作为参考。

疾病进展（PD）：以整个实验研究过程中所有测量的靶病灶直径之和的最小值为参照，直径和相对增加至少20%（如果基线测量值最小就以基线值为参照）；除此之外，必须满足直径和的绝对值增加至少5 mm（出现一个或多个新病灶也视为疾病进展）。非靶病灶：靶病灶之外所有的病灶包括病理淋巴结可视为非靶病灶，无需进行测量，但应在基线评估时进行记录。如记录为“存在”，“缺失”或极少数情况下“明确进展”。广泛存在的靶病灶可与靶器官记录在一起(如大量扩增骨盆淋巴结或大规模肝转移)。

对非靶病灶肿瘤的缓解标准定义如下。虽然一些非靶病灶实际可测量，但无需测量，只需在方案规定的时间点进行定性评估即可。

完全缓解（CR）：所有非靶病灶消失，且肿瘤标记物恢复至正常水平。所有淋巴结为非病理尺寸（短径＜10 mm）。

非完全缓解/非疾病进展：存在一个或多个非靶病灶和/或持续存在肿瘤标记物水平超出正常水平。疾病进展：已存在的非靶病灶出现明确进展。注：出现一个或多个新病灶也被视为疾病进展。

另外，当患者存在可测量非靶病灶时，即使靶病灶评估为稳定或部分缓解，要在非靶病灶的基础上作出明确进展的定义，必须满足非靶病灶整体的恶化程度已达到必须终止治疗的程度。而一个或多个非靶病灶尺寸的一般性增大往往不足以达到进展标准，因此，在靶病灶为稳定或部分缓解时，一般不以非靶病灶的改变定义整体的肿瘤进展。新病灶：

新的恶性病灶的出现预示着疾病的进展；因此针对新病变的评价非常重要。目前没有针对影像学检测病灶的具体标准，然而一种新的病灶的发现应该是明确的。例如，进展不能归因于影像学技术的不同，成像形态的改变，或者肿瘤以外的其它病变（如：一些所谓新的骨病灶仅仅是原病灶的治愈，或原病灶的复

发）。当病人的基线病灶出现部分或完全反应时，这一点非常重要的，例如：肝脏病灶的坏死可能在CT报告上定为新的囊性病变，而其实不是。

在随访中已检测到的而在基线检查中未发现的病灶将视为新的病灶，并提示疾病进展。例如一个在基线检查中发现有病灶的患者，当他做CT或MRI的头颅检查时发现有转移灶，该患者的颅内转移病灶将被视为疾病进展的依据，即使他在基线检查时并未做头颅检查。

如果一个新的病灶是不明确的，如病灶较小，则需要进一步的治疗和随访评价以确认其是否是一个新的病灶。如果重复的检查证实其是一个新的病灶，那么疾病进展的时间应从其首次发现的时间算起。

病灶进行FDG-PET评估一般需要额外的检测进行补充确认，FDG-PET检查和补充CT检查结果相结合评价进展情况是合理的（尤其是新的可疑疾病）。新的病灶可通过FDG-PET检查予明确的，依据以下程序执行：

基线FDG-PET检查结果是阴性的，接下来随访的FDG-PET检查是阳性的，表明疾病的进展；

没有进行基线的FDG-PET检查，后续的FDG-PET检查结果是阳性的；

如果随访的FDG-PET阳性检查结果发现的新的病变灶与经CT检查结果相符，证明是疾病进展；如果随访的FDG-PET的阳性检查结果发现的新的病变灶未能得到CT检查结果的确认，需再行CT检查予以确认（如果得到确认，疾病进展时间从前期FDG-PET检查发现异常算起）；

如果随访的FDG-PET的阳性检查结果与经CT检查已存在的病灶相符，而该病灶在影像学检测上无进展，则疾病无进展。关于病灶测量的特殊考虑

骨病灶、囊性病灶和先前接受过局部治疗的病灶需要特别注明：

骨病灶：骨扫描，PET扫描或者平片不适合于测量骨病灶，但是可用于确认骨病灶的存在或者消失；溶骨性病灶或者混合性溶骨/成骨病灶有确定的软组织成分，且软组织成分符合上述可测量性定义时，如果这些病灶可用断层影像技术如CT或者MRI进行评价，那么这些病灶可以作为可测量病灶；成骨病灶属不可测量病灶。

囊性病灶：符合放射影像学单纯囊肿定义标准的病灶，不应因其为定义上的单纯性囊肿，而认为是恶性病灶，既不属于可测量病灶，也不属于不可测量病灶；若为囊性转移病灶，且符合上述可测量性定义的，可以作为是可测量病灶。但如果在同一病人中存在非囊性病灶，应优先选择非囊性病灶作为靶病灶。

局部治疗过的病灶：位于曾放疗过或经其他局部区域性治疗的部位的病灶，一般作为不可测量病灶，除非该病灶出现明确进展。研究方案应详细描述这些病灶属于可测量病灶的条件。缓解时间

缓解时间应从首次符合CR或PR（无论先记录到谁）标准的时间开始计算，直到首次记录到疾病复发或进展的日期为止。疾病稳定时间

疾病稳定时间应从治疗开始的时间计算，直至达到疾病进展为止，采用从治疗开始后病灶的最小测量值作为参考。测量方法

在基线期和随访过程中应当采用同样的评价标准和相同的测量技术对每个指定病灶进行描述和报告。所有关于肿瘤病灶大小的基线评定都应尽量在接近治疗开始前完成，且必须在治疗开始前的28天内（4周）完成。对病灶基线评估和后续测量应采用同样的技术和方法。除了不能用影像学检查，而仅能用临床检查来评价的病灶之外，所有病灶必须使用影像学检查进行评价。

临床病灶——临床病灶只有位于浅表且测量时直径≥10 mm时才能认为是可测量病灶（如皮肤结节等）。对于有皮肤病灶的患者，建议用含有标尺测量病灶大小的彩色照片作为存档。当病灶同时使用影像学和临床检查评价时，由于影像学更客观且研究结束时可重复审阅，应尽可能选用影像学评价。

胸部X片——当肿瘤进展作为重要研究终点时，应优先使用胸部CT，因为CT比X线更敏感，尤其对于新发病灶。胸部X片检测仅当被测量病灶边界清晰且肺部通气良好时适用。

CT、MRI——CT是目前用于疗效评价最好的可用可重复的方法。本指导原则对可测量性的定义建立在CT扫描层厚≤5 mm的基础上。如果CT层厚大于5 mm，可测量病灶最小应为层厚的2倍。MRI在部分情况下也可接受。

超声——超声不应作为一种测量方法用于测量病灶大小。超声检查因其操作依赖性，在测量结束后不具备可重复性，不能保证不同测量间技术和测量的同一性。如果在试验期间使用超声发现新病灶，应使用CT或者MRI进行确认。如果考虑到CT的放射线暴露，可以使用MRI代替。

肿瘤标志物——肿瘤标志物不能单独用来评价肿瘤客观缓解。但如果标志物水平在基线时超过正常值上限，用于评价完全缓解时必须回到正常水平。因为肿瘤标志物因病而异，在将测量标准写入方案中时需考虑到这个因素。

表 9-1 靶病灶和非靶病灶的响应新病灶总体反应此类最佳响应还需要

CR 无＞4 周后确认

PR 无＞4 周后确认 PR 无

SD 无从基线期起至少达到＞4周

有或PD PD 任何无

有或之前没有出现过 SD、 PR或 CR PD PD 任何无

PD 任何任何有

*出现健康状况整体恶化并需要停止治疗的患者，如果此时并无疾病进展的客观证据，则应作为“症状恶化”报告。即使在停止治疗后也应尽量观察和记录客观疾病进展。

最佳整体疗效评价

最佳整体疗效评价是从试验开始至试验结束的最佳疗效记录，同时要把任何必要条件考虑在内以便确认。有时疗效反应出现在治疗结束后，因此方案应该明确治疗结束后的疗效评价是否考虑在最佳整体疗效评价之内。方案必须明确任何进展前新的治疗如何影响最佳疗效反应。患者的最佳疗效反应主要依赖目标病灶和非目标病灶的结果以及新病灶的表现情况。此外，还依赖于试验性质、方案要求及结果衡量标准。具体来说，在非随机试验中，疗效反应情况是首要目标，PR或CR的疗效确认是必须的，以确认哪个是最靶病灶 CR CR PR SD 非靶病灶 CR 非CR/非PD Non-PD Non-PD

佳整体疗效反应。

（1）时间点

假设在每个方案的具体时间点上都会有疗效反应发生。表9-2将提供一个基线水平上疾病可测量的患者人群其在每个时间点上的总体疗效反应的总结。

如果患者无可测量病灶(无靶病灶)，评估可参见表9-3。

（2）评估缺失和不可评价说明

如果在某个特定时间点上无法进行病灶成像或测量，则该患者在该时间点上无法评价。如果在一个评价中只能对部分病灶进行评价，通常这种情况视为在那个时间点无法评价，除非有证据证实缺失的病灶不会影响指定时间点的疗效反应评价。这种情况很可能发生在疾病进展的情况。例如：一个患者在基线水平有3个总和为50 mm的病灶，但是随后只有2个病灶可评价，总和为80 mm，该患者将被评价为疾病进展，不管缺失的病灶影响有多大。

（3）最佳总缓解：全部时间点

一旦患者的所有资料都具备，其最佳总缓解可以确定。

当研究不需要对完全或部分疗效反应进行确认时最佳总缓解的评估：试验中最佳疗效反应是所有时间点上的最佳反应（例如：一个患者在第一周期疗效评价为SD，第二周期评价为PR，最后一周期评价为PD，但其最佳总缓解评价为PR。当最佳总缓解评价为SD时，其必须满足方案所规定的从基线水平算起的最短时间。如果没有达到最短时间的标准，即使最佳总缓解评价为SD也是不认可的，该患者的最佳总缓解将视随后的评价而定。例如：一个患者第一周期评价为SD，第二周期为PD，但其未达到SD的最短时间要求，其最佳总缓解评价为PD。同样的患者在第一周期评价为SD后失访将被视为不可评价。

当研究需要对完全或部分疗效反应进行确认时最佳总缓解的评估：只有当每一个受试者符合试验规定的部分或者完全缓解标准而且在方案中特别提及的在随后的时间点（一般是四周后）再次做疗效确认后才能宣称是完全或者部分缓解。在这种情况下，最佳总缓解见表9-4的说明。

（4）疗效评估的特别提示

当结节性病灶被包括在总的靶病灶评估中，同时该结节大小缩小到“正常”大小时（

若试验过程中需要进行疗效确认，重复的“不可测量”时间点将使最佳疗效评估变得复杂。试验的分析计划必须说明，在确定疗效时，这些缺失的数据/评估可以被解释清楚。比如，在大部分试验中，可以将某受试者PR-NE-PR的反应作为得到了疗效确认。

当受试者出现健康情况整体恶化要求停止给药治疗，但是没有客观证据证明时，应该被报道为症状性进展。即便在治疗终止后也应该尽量去评估客观进展的情况。症状性恶化不是客观反应的评估描述：它是停止治疗的原因。那样的受试者的客观反应情况将通过表1到3所示的目标和非目标病灶情况进行评估。

定义为早期进展，早期死亡和不可评估的情况是研究特例，且应该在每个方案中进行明确的描述（取决于治疗间期和治疗周期）。

在一些情况下，从正常组织中辨别局部病灶比较困难。当完全缓解的的评估基于这样的定义时，我们推荐在进行局部病灶完全缓解的疗效评估前进行活检。当一些受试者局部病灶影像学检测结果异常被认为是代表了病灶纤维化或者疤痕形成时，FDG-PET被当作与活检相似的评估标准，用来对完全缓解进行疗效确认。在此种情况下，应该在方案中对FDG-PET的应用进行前瞻性描述，同时以针对此情况专科医学文献的报告作为支持。但是必须意识到的是由于FDG-PET和活检本身的限制性（包括二者的分辨率和敏感性高低），将会导致完全缓解评估时的假阳性结果。

表9-2 时间点反应：有靶病灶的受试者（包括或者不包括非靶病灶）

靶病灶

不能完全评估

任何情况

CR=完全缓解非靶病灶 CR 非CR/非PD 不能评估非进展或者不能完全评估非进展或者不能完全评估非进展任何情况 PD 任何情况 PR=部分缓解

表9-3 时间点反应-仅有非靶病灶的受试者

非靶病灶

非CR或者非PD

不能完全评估

不能明确的PD

任何情况新病灶非非非是或否是总体缓解情况 CR 非CR或非PD 不能评估 PD PD 新病灶非非非非非非是或否是或否是 SD=疾病稳定总体缓解情况 CR PR PR PR SD NE PD PD PD PD=疾病进展NE=不能评估

注：对于非目标病灶，“非CR/非PD”是指优于SD的疗效。由于SD越来越多作为评价疗效的终点指标，因而制定非CR/非PD的疗效，以针对未规定无病灶可测量的情况。发现不明确的进展（如非常小的不确定的新病灶；原有病灶的囊性变或坏死病变），治疗可以持续到下一次评估。如果在下一次评估中，证实了疾病进展，进展日期应该是先前出现疑似进展的日期。

表9-4 CR和PR疗效需要确认的最佳总缓解

总体缓解情况

（第一个时间点）

总体缓解情况（随后时间点） CR PR SD PD NE CR 最佳总缓解 CR SD，PD或PRa 如果SD持续足够时间则为SD，否则应为PD 如果SD持续足够时间则为SD，否则应为PD 如果SD持续足够时间则为SD，否则应为NE PR

PR SD PD NE NE PR SD 如果SD持续足够时间则为SD，否则应为PD 如果SD持续足够时间则为SD，否则应为NE NE

注解：CR即是完全缓解，PR是部分缓解，SD是疾病稳定，PD是疾病进展，NE即不可评价。上标“a”：如果在第一个时间点CR真正出现，在随后的时间点出现的任何疾病，那么即便相对于基线该受试者疗效达到PR标准，其疗效评价在之后的时间点仍然为PD(因为在CR之后疾病将再次出现)。最佳缓解取决于是否在最短的治疗间隔内出现SD。然而有时第一次评价为CR，但随后的时间点扫描提示小病灶似乎依然出现，因而实际上受试者疗效在第一个时间点应该是PR而不是CR。在这种情况下，首次CR判断应该被修改为PR，同时最好的反应是PR。肿瘤重新评价的频率

治疗期间肿瘤重新评价的频率决定于治疗方案，并应与治疗的类型和日程安排相符。但是在治疗的受益效果不清楚的Ⅱ期试验中，每6~8周（时间设计在一个周期的结束点）进行随访是合理的，在特殊方案或情况下可调整时间间隔长度。方案应该具体指明哪些组织部位需要进行基线水平的评估（通常是那些最可能与所研究肿瘤类型的转移病变密切相关的组织部位）和评价重复的频率。正常情况下，靶病灶和非靶病灶在每次评估时都应进行评价，在一些可选择的情形下，某些非目标病灶评价频率可以小一些，例如，目标疾病的疗效评价确认为CR或怀疑有骨性病变进展时才需重复骨扫描。

治疗结束后，重新评价肿瘤取决于是否把缓解率或者是到出现某一事件（进展/死亡）的时间作为临床试验终点。如为出现某一事件时间（如：TTP/DFS/PFS）则需要进行方案中规定的常规重复评价。特别是在随机比较试验中，预定的评价应该列在时间表内（如：治疗中的6~8周，或治疗后的3~4个月），不应受到其他因素的影响，如治疗延迟、给药间隔和任何其他在疾病评价时间选择上可能导致治疗臂不均衡的事件等。

疗效评估/缓解期的确认

（1）确认

对于以疗效为主要研究终点的非随机临床研究，必须对PR和CR的疗效进行确认，以保证疗效不是评价失误的结果。这也允许在有历史数据的情况下，对结果进行合理的解释，但这些试验的历史数据中的疗效也应进行过确认。但在所有其他情况下，如随机试验（Ⅱ 或Ⅲ期）或者以疾病稳定或者疾病进展为主要研究终点的研究中，不再需要疗效确认，因为这对于试验结果的解释没有价值。然而取消疗效确认的要求，就会使防止偏移作用的中心审查显得更加重要，特别是在非盲态实验研究中。

SD的情况下，在试验开始后的最短时间间隔内（一般不少于6~8周），至少有一次测量符合方案中规定的SD标准。

（2）总缓解期

总缓解期是从测量首次符合CR或PR（无论哪个先测量到）标准的时间到首次真实记录疾病复发或进展的时间（把试验中记录的最小测量值作为疾病进展的参考）。总完全缓解时间是从测量首次符合CR标准

的时间到首次真实记录疾病复发或进展的时间。

（3）疾病稳定期

疾病稳定期是从治疗开始到疾病进展的时间（在随机化试验中，从随机分组的时间开始），以试验中最小的总和作为参考（如果基线总和最小，则作为PD计算的参考）。疾病稳定期的临床相关性因不同研究和不同疾病而不同。如果在某一特定的试验中，以维持最短时间稳定期的病人比例作为研究终点，方案应特别说明SD定义中两个测量间的最短时间间隔。

注意：缓解期、稳定期以及PFS受基线评价后随访频率的影响。定义标准随访频率不属于本指导原则范围。随访频率应考虑许多因素，如疾病类型和分期、治疗周期及标准规范等。但若需进行试验间的比较，应考虑这些测量终点准确度的限制。

16.4 皮肤不良反应的分级

对EGFRIs相关皮肤不良反应的准确分级是进行有效干预治疗的基础。专家一致认为EGFRIs相关皮肤不良反应程度应在NCI－CTCAE（4.0版）基础上进行简化，根据皮肤损害范围、有无主观症状、对日常生活影响与否及有无继发感染来确定，使之更好地指导临床的分级治疗。

皮肤不良反应的分级

Ⅰ级（轻度）：局限于头面部和上躯干部；几乎无主观症状；对日常生活无影响；无继发感染。

Ⅱ级（中度）：范围比较广泛；主观症状轻；对日常生活有轻微的影响；无继发感染征象。

Ⅲ级（重度）：范围广泛，主观症状严重；对日常生活影响较大；有继发感染的可能。

指甲/甲周改变的分级：按照NCI－CTCAE（4.0版）确定。

Ⅰ级：指甲脱色、褶皱、点蚀。

Ⅱ级：指甲部分或完全脱落，甲床疼痛。

Ⅲ级：影响日常生活。

16.5 EGFR TKIs相关皮肤和腹泻的有效处理以及间质性肺炎的处理原则

16.5.1 皮疹的处理：

在临床实践中，合理的预防性措施及患者教育是最关键的一步。

当皮肤损害发生后，首先确定病变程度，然后依照严重程度进行逐级处理：

 轻度毒性：患者可能毋需任何形式的干预，亦可局部使用皮炎平、氢化可的松（1％或2.5％

软膏）或氯林可霉素（10％凝胶）。不应因轻度毒性而更改EGFRI剂量。2周后对皮疹程度再

次评价，若情况恶化或无明显改善则进入中度毒性处理。

 中度毒性：局部使用2.5%氢化可的松软膏或红霉素软膏，并口服开瑞坦，有自觉症状者应尽

早口服美满霉素（强力霉素）；2周后对皮疹再行评估；若情况恶化或无明显改善则进入下一

级处理。

 重度皮疹：干预措施基本同中度皮疹，必要时可予冲击剂量的甲强龙，经对症处理不能恢复

或缓解应暂停用药，停药时间最多不超过14天。停药后，待毒性反应恢复到I-II度时，考虑

以原剂量重新用药。

16.5.2 腹泻的处理：

 止泻药如易蒙停可有效控制腹泻

 CTC 1-2级腹泻：一般不需要特殊的支持疗法，应鼓励患者多喝水。

 CTC 3或4级：必须立即采取支持疗法，并停用药物（最多不超过14天）直到腹泻缓解或腹

泻程度减轻到CTC 1级。如果3到4级腹泻再次发生，并且研究者认为暂时停用药物及其他

对症治疗不能缓解，则应停用药物。

 如果4级腹泻合并血液动力学紊乱，研究者应通知贝达药业股份有限公司，并作为严重不良

事件报告。

16.5.3 间质性肺病 (ILD)的简介：

间质性肺病，包括间质性肺炎，是晚期肺癌患者无论接受何种治疗都可能出现的较为常见的并发症。在既往使用化疗（发生率一般为3%到6%）和/或放疗（发生率一般为10%到15%）的晚期肺癌的临床研究中已观察到大量间质性肺病的发生。

间质性肺病，通常急性起病，这些患者常以急性呼吸困难为主要表现，有时伴有咳嗽、低热。通常症状在短期内加重，患者常需住院治疗。放射学检查，包括CT检查，常显示肺部渗出、间质阴影伴有毛玻璃样改变。患者常有呼吸窘迫、动脉血氧饱和度降低。细菌学培养常阴性。部分病例激素治疗有效，但也有部分患者治疗无效死亡。如果患者伴有特发性肺纤维化、间质性肺炎、肺尘症、放射性肺炎或药物性肺炎，其死亡率会增加。

如果患者原有的呼吸道症状急性加重或出现新发的呼吸道症状，或原有的呼吸道症状加重，包括呼吸困难、咳嗽、发热，应当停用，并同时进行相应检查以明确诊断。如果确诊为间质性肺病，则患者应停用药物，退出研究并施行恰当的治疗。

 对新发或原有呼吸道症状恶化及怀疑ILD患者的处理原则

研究过程中，患者如果新发或原呼吸道症状恶化，试验用药应暂时停用，研究者应着手确定症状发生原因。

强烈建议进行相应的临床检查（放射学检查和肺功能检查）。这些检查应至少包括胸部X线摄片和重复肺功能测定。同时应考虑邀请肺科专家会诊。根据检查结果和患者的临床状况确定其后的治疗方案。  临床表现和相应检查排除间质性肺病：

研究者应根据每例患者具体的诊断（如并发感染、疾病进展、肺水肿、肺栓塞），决定其相应的治疗。根据患者的临床状况，可以停用或不停用试验用药，这将由研究者判断，如果研究者对此有任何疑问，可与本研究的牵头单位唐都医院联系。

 临床表现和相应检查显示 / 提示间质性肺病：

研究者应让患者停用研究用药，同时采取进一步的检查手段以确定间质性肺病的程度和病因（如放射性肺炎、病毒或真菌感染、肺纤维化）。可能在检查中需要高分辨CT扫描（HRCT）和包括一氧化碳弥散功能测定的全肺功能测定。如果必要，也可以进行支气管肺泡灌洗、纤支镜肺活检或电视辅助经胸活检。强烈建议肺科专家会诊。

 患者应接受所有研究者认为恰当的治疗和支持，可以考虑使用皮质类固醇类药物。



 一旦得知，研究者应将间质性肺病作为严重不良事件在24小时内报告给申办方。临床表现和相应检查没有任何明确结论: 在这种情况下，由研究者判断是否让患者继续使用研究用药。如果研究者有任何疑问，应与申办方及时联系。

 研究者应严密观察患者的呼吸道症状，以判断是否需要其它或重复检查和/或邀请专家会诊。

如果其它或重复检查证实为ILD，研究者按上述程序处理。

16.6 纽约心脏协会心功能分级

I级

II级

III级

IV级纽约心脏协会NYHA 功能分级患者患有心脏病，但没有对体力活动造成限制。普通体力活动不会导致过度疲劳、心悸、呼吸困难或心绞痛。患者的心脏病导致体力活动轻度受限。在休息时无不适。轻度体力活动即会导致疲劳、心悸、呼吸困难或心绞痛。患者的心脏病导致体力活动明显受限。在休息时无不适。轻度体力活动即会导致疲劳、心悸、呼吸困难或心绞痛。患者的心脏病导致不能进行任何体力活动。即使在休息时也可能出现心功能衰竭或

心绞痛症状。如果进行任何体力活动则不适加重。

17 方案签署页

研究者声明

我已阅读过此方案，研究将根据赫尔辛基宣言和中国GCP规定的道德、伦理和科学原则进行。我同意按照本方案设计及规定开展此项临床研究。

我将负责做出与临床试验相关的医疗决定，保证受试者在试验期间出现AE时及时得到治疗。我知道正确报告SAE的程序和要求，我将根据要求记录和报告这些事件。

我保证将数据准确、完整、及时、合法地载入CRF。我将接受申办者派遣的监查员或稽查员的监查或稽查及药品监督管理部门的稽查和视察，确保临床试验的质量。

我同意研究结果用于药品注册。

我将在研究开始前提供一份履历，呈送伦理委员会，并可能呈送药政管理部门。

研究者（签名）：日期：

临床试验方案

随机、对照、开放、前瞻性评估比较化疗埃克替尼序贯后埃克替尼维持和化疗后埃克替尼维持治疗 EGFR 突变的晚期非小细胞肺癌的临床研究

版日

本：期：

第 1.0 版 2014 年 3 月 27 日

主要研究者：胡晓桦教授申办者：广西医科大学附属第一医院

保密声明

研究单位及主要研究者

主要研究者研究单位地邮址编胡晓桦教授广西医科大学附属第一医院南宁市双拥路6号 530021 电话 0771-5312980

第 1.0 版版本日期：2014-3-27

方案摘要

第 1.0 版版本日期：2014-3-27

血红蛋白≥ 9.0 g/dL（可以通过输血维持）；  肝功能：总胆红素≤1.5 倍正常值上限，谷丙转氨酶和谷草转氨酶≤2.5 倍

正常值上限，如有肝内转移转氨酶≤5 倍正常值上限；  肾功能：肌酐≤1.25 倍正常值上限，且肌酐清除率≥60ml/min；

第 1.0 版版本日期：2014-3-27

 

大量胸腔积液或心包积液；任何不稳定系统性疾病（包括活动性感染、控制不佳高血压、不稳定性心绞痛、充血性心力衰竭、肝、肾或代谢性疾病）；



任何明显眼部异常，特别是严重干眼综合征、干性角膜结膜炎、严重的暴露性角膜炎或其他可能增加上皮损害的疾病；



不能接受口服给药、需要静脉内高能营养、之前进行过影响吸收的手术、活动性消化道溃疡、慢性腹泻的患者；

 有任何临床证据提示中重度慢性阻塞性肺病-COPD （有慢阻肺病史或高危因素，肺功能检测 FEV1/ FVC

第 1.0 版版本日期：2014-3-27

目

录

6 7

研究用药 .......................................................................................................................................... 15

第 1.0 版版本日期：2014-3-27

9.3 合并用药.......................................................................................................................................... 16 9.3.1 9.3.2

11.3 严重不良事件 ................................................................................................................................ 22 11.3.1 11.3.2

12 药物经济学评价 ............................................................................................................................... 23

第 1.0 版版本日期：2014-3-27

数据管理 ........................................................................................................................................ 23

皮疹的处理： ....................................................................................................................... 36

第 1.0 版版本日期：2014-3-27

16.5.2 16.5.3

第 1.0 版版本日期：2014-3-27

缩写语与专业术语列表

以下是在研究方案中使用的缩略语和专业术语

缩写或专业术语

ADR AE ALP ALT ANC AST AUC BSA BSC BUN CI Cm CR CRF CT CTC DCR EDTA EGFR EORTC EWB FACT-L FWB GCP HCG HIV ICH IDMC IEC ILD INR ITT

计算机X线断层摄影常见毒性反应评价标准疾病控制率乙二胺四乙酸表皮生长因子受体欧洲癌症研究组织

情感健康状况（Emotional well-being）肺癌的癌症治疗功能评定

国际标准化比率（International Normalized Ratio）意向治疗人群

缩写或专业术语

Kg LD LCS M Mg Min Ml Mm MRI NCI ND/NA OAE OS ORR PFS PD PK PP PR PRO PS QoL RECIST SAE SD SWB TOI TTP ULN

解释千克

符合方案人群（Per-protocol）部分缓解

患者报告结果（Patient reported outcomes）行为状态评分生活质量

实体瘤疗效评价标准（Response Evaluation Criteria In Solid Tumors）严重不良事件疾病稳定

社会/家庭状况（Social/family well-being）试验结果指数 (Trial Outcome Index) 疾病进展时间

参考值范围上限（upper limit of normal range）

1 研究背景

EGFR-TKI药物维持治疗和化疗与EGFR-TKI药物序贯后TKI维持治疗EGFR突变的NSCLC患者的疗效对比研究。

比较化疗和埃克替尼序贯治疗后埃克替尼维持治疗、单纯化疗后埃克替尼维持治疗EGFR突变的晚期NSCLC患者的无进展生存时间(PFS)。 2.2 次要目的

3 试验预计期限、研究中心数及计划病例数

受试者必须符合所有下列入选标准才有资格参加本研究：

2、EGFR基因敏感突变阳性； 3、年龄在18-75岁； 4、预期生存时间大于12周； 5、ECOG状态评分为0-2分；

6、根据RECIST 1.1标准，至少有一个可测量病灶；

7、器官功能水平必须符合下列要求：

 血液学指标：中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L，血小板计数≥80×109/L，血红蛋

白≥ 9.0 g/dL（可以通过输血维持）；

 肝功能：总胆红素≤1.5倍正常值上限，谷丙转氨酶和谷草转氨酶≤2.5倍正常值

上限，如有肝内转移转氨酶≤5倍正常值上限；

 肾功能：肌酐≤1.25倍正常值上限，且肌酐清除率≥60ml/min；

9、能够依从研究和随访程序；

10、患者具有理解并自愿签署知情同意书的能力。 4.2 排除标准

受试者符合下列任何一项排除标准，则没有资格参与本项研究：

2、靶病灶局部既往接受过放射治疗或射频等局部治疗； 3、合并使用苯妥英钠、卡马西平、利福平、巴比妥或圣约翰草；

4、过去5年内患其他恶性肿瘤，除外已治愈的基底细胞癌、宫颈原位癌、手术治疗的局限性前列腺癌或手术切除的乳腺导管原位癌；

5、患者有如下一种及以上情况的：

 有症状的中枢神经系统转移或有脊髓压迫的患者；

 既往患间质性肺病、药物诱导的间质性疾病、需要激素治疗的放射性肺炎或任

何有临床证据的活动性间质性肺病，基线时CT扫描发现存在特发性肺纤维化；  大量胸腔积液或心包积液；

 任何不稳定系统性疾病（包括活动性感染、控制不佳高血压、不稳定性心绞痛、

充血性心力衰竭、肝、肾或代谢性疾病）；

 任何明显眼部异常，特别是严重干眼综合征、干性角膜结膜炎、严重的暴露性

角膜炎或其他可能增加上皮损害的疾病；

 不能接受口服给药、需要静脉内高能营养、之前进行过影响吸收的手术、活动

性消化道溃疡、慢性腹泻的患者；

 有任何临床证据提示中重度慢性阻塞性肺病-COPD（有慢阻肺病史或高危因素，

肺功能检测FEV1/ FVC

6、研究人员认为，受试者未必能完成本研究或未必能遵守本研究的要求（由于管理方面的原因或其他原因）。 4.3 退出标准

4.3.1 退出时间和方法

患者可以在研究的任何阶段退出研究治疗和评定。退出原因如下：

1. 自愿退出，即撤回知情同意，患者可在任何时间自由退出研究，并不会影响以

后的治疗； 2. 患者死亡； 3. 患者失访；

4. 研究者认为有任何安全上的原因(不良事件)； 5. 研究者认为患者对研究方案的依从性很差； 6. 其他研究者认为应该退出研究的情况。 4.3.2 退出程序

终止研究时所有存在的研究相关毒性和SAE必须随访到其缓解，除非根据研究者的意见，该状况因为患者的疾病本身而不可能缓解。

对于提前退出研究的患者，将不给予替换。 4.3.4 对退出病例的随访

任何因进展以外（除外患者撤回知情同意、失访、死亡）的原因退出研究治疗的患者应继续每6周接受客观肿瘤评定以收集关于疾病进展的信息。

研究者在记录疾病进展后，需至少每12周1次电话联系患者、患者家庭或患者现在的治疗医师以收集生存期的长期随访信息。 5 研究设计

5.1 研究类型及设计原理

A组（试验组：化疗与埃克替尼序贯后埃克替尼维持组）：

一线治疗

吉西他滨 1000 mg/m2 iv d1，d8 顺铂 75 mg/m2 iv d1 第15-21天埃克替尼 125mg Tid 口服 21天为一周期，使用4个周期。

维持治疗

埃克替尼，125mg Tid，口服，持续到疾病进展。

备注：①化疗延迟超过2周(毒性不能耐受者除外)，退出试验，即每周期≤35天；

②实际使用剂量应在计划剂量的5%之间增减。

B组（对照组：化疗结束后埃克替尼维持组）

一线治疗

吉西他滨 1000 mg/m2 iv d1，d8 顺铂 75 mg/m2 iv d1 21天为一周期，使用4个周期。

维持治疗

埃克替尼，125mg Tid，口服，持续到疾病进展。

备注：①化疗延迟超过2周(毒性不能耐受者除外)，退出试验，即每周期≤35天；

②实际使用剂量应在计划剂量的5%之间增减。

在治疗结束后（EOT），不考虑入组患者的停药原因，所有的患者将继续接受当地标准的治疗方案并接受每12周1次的有关生存信息更新的随访。

表1 研究流程图

周（窗口期7天）天访视知情同意人口学

内科和外科病史/吸烟史a 既往放射治疗和化疗 EGFR基因突变结果妊娠试验b 入选/排除标准c 体格检查d ECOG评分合并用药e ECG

血液学/血生化/尿分析f 肺功能检查肿瘤评估g 药物经济学评价毒性反应评估/不良事件h 生存期数据和抗肿瘤治疗i

*注：安全性访视详见正文。

筛选

－7~0天

1               

 

   

 

e  

3周 21±7 2

6周 42±7 3

治疗期 9周 63±7 4

根据临床需要

e  

根据临床需要

   



e  



12周 84±7 5

20周及其他 140±7 6

生存随访i N/A

第1.0版版本日期：2014-3-27 9

研究计划脚注

人吸烟情况。

b. 绝经前有生育可能的妇女必须在首次用药前7天内有尿或血清妊娠试验阴性的结果。如果结果是阳性的，受试者将没有资格参加研究。如果在试验过程

中怀疑有怀孕的情况发生，应重复该试验。

时以及有临床指征时测量。

e. 收集合并用药的数据，包括药物剂量、给药途径、给药时间表、开始日期、适应症、结束日期和结束原因，且须从使用研究药物到停药后1个月一直记

f. 在首次用药前前7天内进行筛选期血常规/血生化/尿常规，随后的血常规、血生化和尿常规检查应该研究流程图规定的时间点前后7天内、行化疗治疗的

受试者需在每期化疗的每周进行血常规检查以及在有临床指征时完成。

g. 每个研究者自己决定采用何种影像学方式，但是筛选评定必须能够充分定义疾病的各方面并且可根据RECIST标准记录可测量病灶。之后，重复的影像

还需按不良事件或严重不良事件（SAE）报告。不良事件的收集从患者签署知情同意书开始。在研究终止后，所有未愈的不良事件或严重不良事件均需

第1.0版版本日期：2014-3-27 10

i. 研究者在记录疾病进展后，需至少每12周1次电话联系患者、患者家庭或患者现在的治疗医师，以获取患者总体生存及研究后化疗的相关资料，直至患

者死亡。每次随访过程应获取以下信息：疾病状况、记录所有新的抗癌治疗以及死亡日期（如果适用）。

第1.0版版本日期：2014-3-27 11

6 随机化方法

患者必须在随机化后的0-7天内开始研究治疗。本试验采用不重复随机。

7 研究计划和步骤（流程图见表1）

7.1 筛选评估

访视1

第–7天至第0天

1. 书面知情同意签字；

2. 确认受试者是否符合研究方案所规定的入组/排除标准；

3. 人口学资料；

4. 询问并记录病史（伴随的非肿瘤疾病，伴随的非肿瘤疾病的协同治疗，吸烟史，手术史，

月经史）和肺癌病史（主要诊断，既往肺癌治疗方法或药物，基线转移灶部位）；

5. 体格检查：心率、血压、呼吸频率、体温、身高、体重和神经学检查、肺功能检查和

ECOG 体能状况评分；

6. 实验室检查：血常规；血生化；尿常规；

7. 心电图检查；

8. 妊娠试验（根据临床需要）；

9. 肿瘤评估；

10. 记录不良事件及合并用药（取得知情同意书以后即开始）；

11. 记录EGFR基因突变结果。

注：骨骼及脊椎影像仅在有临床症状的患者进行；

7.2 治疗期评估

访视2

第3周±7天

1. 进行体格检查（心率、血压、呼吸、体温、体重和ECOG 体能状况评分）；

2. 实验室检查：血液学/血生化/尿常规；ECG/妊娠试验（根据临床需要）；

3. 记录自上次访视后出现的不良事件及合并用药；

4. 预约下次访视时间。

访视3

第6周±7天

1. 进行体格检查（心率、血压、呼吸频率、体温、体重和神经学检查和ECOG 体能状况评

分）；

2. 实验室检查：血液学/血生化/尿常规；ECG/妊娠试验（根据临床需要）；

3. 肿瘤评估；

4. 药物经济学评估；

5. 记录自上次访视后出现的不良事件及合并用药；

6. 预约下次访视时间。

访视4

第9周±7天

1. 进行体格检查（心率、血压、呼吸频率、体温、体重和神经学检查和ECOG 体能状况评

分）；

2. 实验室检查：血液学/血生化/尿常规；ECG/妊娠试验（根据临床需要）；

3. 记录自上次访视后出现的不良事件及合并用药；

4. 预约下次访视时间。

访视5

第12周±7天

1. 进行体格检查（心率、血压、呼吸频率、体温、体重和神经学检查和ECOG 体能状况评

分）；

2. 实验室检查：血液学/血生化/尿常规；ECG/妊娠试验（根据临床需要）；

3. 肿瘤评估；

4. 药物经济学评估；

5. 记录自上次访视后出现的不良事件及合并用药；

6. 预约下次访视时间。

访视6 及后续访视

第20周±7天

1. 进行体格检查（心率、血压、呼吸频率、体温、体重和神经学检查和ECOG 体能状况评

分）；

2. 实验室检查：血液学/血生化/尿常规；ECG/妊娠试验（根据临床需要）；

3. 肿瘤评估；

4. 药物经济学评估；

5. 记录自上次访视后出现的不良事件及合并用药；

6. 预约下次访视时间。

结束访视/退出研究时访视

如果受试者因任何原因（除死亡或失访外）而停止研究药物治疗，则应在停止用药时进行治疗结束评价，其中包括：

1. 简单的体格检查和生命体征检查、ECOG行为状态评估

2. 实验室检查：全血细胞计数(CBC)、生化检查、电解质检查、尿液化验

3. 12导联心电图

5. 合并用药的记录

6. 如患者除了疾病进展外因任一原因中止治疗时，应进行影像学（CT/MRI）评估(依据RECIST标准1.1)

7.3 治疗后随访

对于任何因进展以外（除外患者撤回知情同意）的原因退出研究治疗的患者：

1. 肿瘤评估；

2. 记录自上次访视后的抗肿瘤治疗及其他合并用药。

注：若患者使用其它抗肿瘤治疗方法或药物，则不再进行肿瘤评估，继续生存评估直至死亡。

对于参加研究的其他患者：

1. 记录自上次访视后的抗肿瘤治疗及其他合并用药；

2. 生存评估至患者死亡。

7.4 临时访视

8 研究用药

吉西他滨 1000mg/m2，静脉滴注超过30min，D1、8，每3周重复；

顺铂75mg/ m2, D1，每3周重复；

盐酸埃克替尼片，125mg，口服，每天3次（tid）。

9 受试者的治疗

9.1 研究药物

9.2 剂量调整

9.2.1 埃克替尼片剂量调整

根据毒性反应的严重程度来调整埃克替尼的剂量。

疑及间质性肺病（ILD）者，应立即停药，一旦确诊，不能再用。若排除ILD，可以考虑恢复用药。

9.2.2 吉西他滨/顺铂剂量调整

在本研究的化疗阶段，无论出现其中任何一种药物引起的严重毒性反应时，都应减少吉西他滨/顺铂的用量或暂停用药。

• 在化疗阶段，下一周期剂量调整将根据上一周期的毒性反应进行调整，每周期第一天化疗药物一旦减量将不允许再恢复原用量。

9.2.3.1 针对血液学毒性的剂量调整

前一周期若发生下列任何事件，下一周期两药剂量将减少25%:

• 中性粒细胞

• 中性粒细胞减少伴明确感染；

• 血小板计数

前一周期若发生下列任何事件，下一周期两药剂量将减少50%:

 中性粒细胞减少伴发热38.5℃；

 血小板计数

9.2.3.2 非血液学毒性反应时的剂量调整

9.3 合并用药

所有合并用药（包括起始/终止日期和适应症）都必须在患者的原始资料以及病历报告表（纸质）的相应部分记录。

9.3.1 允许使用

1. 非常规性治疗（例如中草药或针灸）、维生素/微量元素在研究者同意且不影响研究

终点观察的情况下允许使用。

2. 所有按当地标准接受最佳支持治疗的患者可接受对原有疾病的姑息治疗及支持治疗。

为预防或治疗骨转移而接受二磷酸盐治疗的患者在研究期间可继续使用。最佳支持治疗不包括抗肿瘤治疗。

3. 允许存在骨转移的患者（基线期时存在已知骨转移者）接受姑息性放疗来控制局部症

息放疗期间继续服药治疗。

4. 在相应药物允许的适应症及研究者的同意下，治疗性G-CSF及其他造血生长因子可以

用于控制患者出现的急性毒性反应（如粒细胞缺少性发热），但这些措施不能替代必要的药物减量。

5. 允许入组接受促红素治疗的患者，但其剂量在开始研究用药（D1C1）前2月内及研究

过程中无需调整，并且患者血红蛋白不高于120g/L。

9.3.2 禁止使用

1. 埃克替尼尚未完成代谢酶相关的临床研究，但动物实验结果显示，埃克替尼主要通过

细胞色素P-450单加氧酶系统的CYP2C19和CYP3A4进行代谢，根据同类药物吉非替

尼和厄洛替尼的相关数据，建议合并用药时选择对此类酶没有或只有最小抑制/诱导

的药物，如：CYP3A4强抑制剂（如酮康唑）可增加本品的血浆浓度，CYP3A4诱导

剂（如利福平）可降低本品的血浆浓度。

2. 对接受治疗指数较窄的药物治疗的患者必须进行严密监测，这类药物包括：华法林，

苯妥英、奎尼丁、环孢霉素和地高辛。

3. 接受自体骨髓移植或干细胞移植。

4. 任何影响试验药物吸收及药代动力学参数的情况。

5. 除研究药物之外的系统性抗肿瘤治疗（包括生物制剂）。

9.4 受试者依从性

对每位受试者服药情况都应在CRF中记录。延迟给药、药物减量或漏服的原因也要在CRF中记录。

顺应性＝受试者实际服药量/受试者应服药量

如受试者顺应性 120％，则说明顺应性差；如顺应性

10 疗效评估

10.1 主要疗效指标

肿瘤进展：定义为以从治疗开始起所记录到的最小总LD值为参考（longest diameter，

LD），被测量病灶的LD之和增加至少20％或出现一个或多个新病灶。除此之外，必须满足直径和的绝对值增加至少5 mm。

任何新病灶的出现即意味着疾病进展。在特殊情况下，不可测量病灶的明确进展也被接受作为疾病进展的证据。

截至分析之日尚存活且未出现进展的患者将以他们接受最后一次影像学评估的日期作为截止时间。

10.2 次要疗效指标

客观缓解率（ORR）：完全缓解（CR）和部分缓解（PR）在所有患者的比例。

疾病控制率（DCR）：完全缓解（CR）、部分缓解（PR）和疾病稳定（SD）在所有患者的比例。

截至分析之日尚存活且未出现进展的患者将以他们接受最后一次影像学评估的日期作为截止时间。

肿瘤缓解和疾病进展将由研究者根据RECIST标准1.1进行评估。

11 安全性评估

11.1 安全性指标

11.1.1 生命体征和和体检

患者将进行全面体检，包括ECOG评分、神经学检查、身高、体重以及心率、血压、体温和呼吸频率等生命体征的测量。

11.1.2 实验室检查

常规的血液、生化分析、尿检和筛选期妊娠检测将在研究中心的临床实验室进行。本研究将评估以下实验室指标：

生化指标（血清凝胶管）

丙氨酸转氨酶 (ALT) 尿素氮(BUN)

天冬氨酸转氨酶(AST)

碱性磷酸酶 (ALP)

总胆红素（TB）

总蛋白（TP）

白蛋白（ALB）

血常规（乙二胺四乙酸[EDTA]管）

绝对中性白细胞计数（ANC）

血红蛋白（Hb）

11.2 不良事件肌酐（Cr）钾离子（K）钠离子（Na）钙离子（Ca）白细胞计数（WBC）血小板计数（PLT）

研究者负责评估所有不良事件与研究药物之间的关系。但是，主要研究者可以委托参加本研究的其他有资格的临床医生来判断，但仍需要对此负责。

11.2.1 不良事件的定义

在人体发生的不良事件（无论是否与药物相关）包括以下方面：

 在专业人员使用药品的过程中发生的不良事件；

 药物过量（不论有意还是无意）引发的不良事件；

 滥用药物引发的不良事件；

 停止用药引发的不良事件；

 可能纯粹由于患者参加研究而引起的不良事件（例如由于洗脱期停用抗高血压药

引起的不良事件或严重不良事件），即使与研究用药无关，也必须作为不良事件

报告。

11.2.2 非预期不良事件

预期的”。具体例如：（a）已经标明为不良事件的急性肾衰，其后又伴发间质性肾炎；以及（b）首次报告为急性肝坏死的肝炎。

11.2.3 不良事件的观察、记录及报告

11.2.3.1 发现不良事件的方法

每次随访时，可通过以下方法发现不良事件：

• 由患者或看护者主动提供的信息

• 每次随访时，对患者提出开放、非诱导性的问题：您的感觉如何？自从上次随访以来，您是否有任何（其它）的医学上的问题？

• 由研究者、其他医务人员及家属观察到的异常

11.2.3.2 收集不良事件的时间

本研究中记录非严重的不良事件的时间是从患者给予知情同意起，直至患者退出治疗后30天的跟踪期。

11.2.3.3 不良事件数据的收集

11.2.4 不良事件严重程度的判断标准

应使用以下分级标准：不良事件的严重程度应按照国立癌症研究所-常见毒性反应标准4.0版（NCI–CTCAE 4.0）进行记录。

11.2.5 不良事件与试验药物关系的判断标准

根据国家《药品不良反应报告和监测管理办法》，按不良反应／事件分析的五条标准将关联性评价分为不相关、可能有关、很可能有关、无关4级。

不良反应／事件分析的五条标准：

1．用药与不良反应／事件的出现有无合理的时间关系?

2．反应是否符合该药已知的不良反应类型?

3．停药或减量后，反应是否消失或减轻?

4．再次使用可疑药品是否再次出现同样反应／事件?

5．反应／事件是否可用并用药的作用、患者病情的进展、其他治疗的影响来解释?

如果认为肯定有关，很可能有关和可能有关，应视为药物引起的不良反应，并根据严重程度考虑是否为严重不良事件。

对某不良事件与使用研究药物之间关系的评价，是完成病历报告表填写时对所有获得的信息进行的综合考虑的临床决定。

• 评价“无关”的情况包括：

1. 有明确的其它解释（例如，手术部位的创伤性出血）；

或

2. 不合理（例如，受试者被汽车撞，但没有迹象表明是药物引发的定向障碍导致了这起事件；或开始给药仅数日后发生的癌症）。

• 评价“有关”表明有理由相信不良事件与研究药物的使用有关。

• 评价不良事件与受试药物关系时需要考虑的因素包括：

1. 与使用药物的时间顺序：该不良事件应发生在给药之后。对该事件进行临床评价时应考虑用药至该事件发生之间的时间长短。

3. 基础疾病、伴发疾病以及间发性疾病：每次报告都应根据相关疾病的自然病程、疾病治疗过程以及患者可能患有的其它所有疾病作出评估；

4. 合并用药或治疗：应当检查患者服用的其它药物或者接受的其它治疗，进而确定是否其中的一种可能导致该不良事件；

5. 对此类药物已知的不良反应类别：参考临床资料及临床前资料；

6. 研究药物的药理学和药代动力学：研究药物的药代动力学特征（吸收、分布、代谢和排泄）应与每一位患者的个体药效学反应结合分析。

11.2.6 发生不良事件病例的治疗、随访和持续时间

11.2.7 实验室检测指标异常的判断和处理

11.3.1 严重不良事件的定义

• 导致死亡

• 即刻危及生命

• 需要住院或延长住院时间

• 导致持续性或明显的伤残 / 机能丧失

• 先天畸形 / 出生缺陷

• 可能使患者受到损伤或者需要采取医疗处理来防止上述所列情况发生的重要的医学事件

任何明确由疾病的进展导致的事件或住院均不可作严重不良事件报告，但必须记录在 CRF上。

危及生命: 术语“危及生命”定义为“严重”，指某不良事件发生时受试者有死亡的危险。不指那些假设情况更为恶化时可能导致死亡的不良事件。

住院：导致患者住院或住院患者延长住院时间的任何不良事件都被认为是严重的，除非符合以下特例之一：

• 在医院留观不超过12小时；

• 入院是预先计划好的（即开始本研究前已安排好的手术或择期手术）；

• 入院与不良事件无关（如出于疗养目的的住院）。

残疾：意味着某人从事日常生活的能力严重受损。

11.3.2 严重不良事件/怀孕的记录及报告程序

研究人员必须采用所有必要的治疗措施解决SAE。处理SAE所需的任何药物都必须记录在该患者CRF的伴随用药栏中。

总费用：从随机分组之日起到首次观察到疾病进展（以影像学为准）时间计算。

治疗费用：包括住院所有费用。

路费、住宿费：包括就诊路费及住宿费用。

人工费用：包括陪护、额外护理及误工等损失费用。

负相关费用：包括患者创造价值及所有相关边际费用（包括患病期间的工作直接和间接收入），用负值计算。

13 数据管理

14 统计

14.1 样本量

本研究计划入组100例EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者，1：1随机分入A、B组。 14.2 分析集的定义和选择

本次临床试验采用三个统计数据集：

全分析集（FAS）：所有随机化入组、并至少使用过一次试验用药的受试者。

疗效分析将同时采用FAS和PPS，结果以FAS为主。

安全性数据集（SS）：所有随机化入组、并至少使用过一次试验用药的受试者。

14.3 假设检验

本试验的主要疗效指标为无进展生存期（PFS），对中位无进展生存期将采用优效性检验，以评价试验组的中位无进展生存期优于对照组：

H 0 : HR ≥ 1 H 1 : HR ＜ 1

风险比HR及其95%CI采用COX比例风险模型估计，若HR的95%CI的上限值小于1，或组间比较的P值

14.4 统计方法

14.4.1 基线及人口统计学特征

14.4.2 主要疗效分析

主要疗效指标

对于PFS，采用Kaplan-Meier法分别估计两组的生存曲线，采用COX比例风险模型做组间比较。

次要疗效分析

疾病控制率（DCR）：同客观缓解率。

14.4.3 安全性分析

14.4.4 药物经济学评估分析

组间比较用Wilcoxon秩和检验。

15 试验管理

15.1 声明

此项临床试验将会严格遵守方案、GCP和法规及SOP要求来进行。

15.2 伦理部分

15.3 资料记录

15.4 记录的保存

研究文件和所有原始资料都应保存到收到申办者销毁的通知为止。

15.5 受试者须知及知情同意

15.6 保密

15.7 病例报告表

15.8 临床研究监查员

监查员将按标准操作程序详细说明原始数据的核查结果。所有入组临床研究的受试者的知情同意书都必须进行核查。

15.9 受试者隐私

15.10 发表论文

从本研究中获得的所有资料和结果以及全部知识产权均属申办者所有，申办者可以以各

15.11 资料存档

按有关法规要求，研究者应妥善保存临床研究原始记录。所有临床研究资料按ICH GCP要求保存15年。

16 附录

16.1 一般状况（ECOG评分）分级

20分）

16.2 TNM分期－肺癌国际分期标准

美国肿瘤联合会（AJCC）规定肺癌的分期按照TNM分期系统（2009第七版）进行。

TNM 的定义

原发肿瘤（T）分期

 Tx：原发肿瘤大小无法测量；或痰脱落细胞、或支气管冲洗液中找到癌细胞，但影像学检查和支气管镜

检查未发现原发肿瘤。

 T0：没有原发肿瘤的证据。

 Tis：原位癌。

 T1：原发肿瘤≤3cm

T1a 原发肿瘤≤2cm

T1b原发肿瘤>2cm，≤3cm

 T2：肿瘤累及主支气管，但距离隆突≥2cm；累及脏层胸膜；部分肺不张

T2a 肿瘤>3cm-5cm

T2b 肿瘤>5cm-7cm

 T3：肿瘤>7cm，累及胸壁、横膈、心包、纵隔胸膜或主支气管（距隆突＜2cm，但未及隆突）；全肺不

张；原发肿瘤同一肺叶出现分离的癌结节。

 T4 侵及纵隔、心脏、大血管、隆突、气管、食管或椎体；原发肿瘤同侧不同肺叶出现分离的癌结节。

区域淋巴结（N）

 NX：区域淋巴结不能评价。

 N0：无区域淋巴结转移。

 N1：转移至同侧支气管周围淋巴结和/或同侧肺门淋巴结，以及原发肿瘤直接累及肺内淋巴结。  N2：转移至同侧纵隔和/或隆突下淋巴结。

 N3：转移至对侧纵隔淋巴结、对侧肺门淋巴结、同侧或对侧斜角肌淋巴结，或锁骨上淋巴结。

远端转移（M）

 MX：远处转移情况不详。

 M0：无远处转移。

 M1a 胸膜播散（恶性胸腔积液、心包积液或胸膜结节）、原发肿瘤对侧肺叶出现分离的癌结节。

M1b 有远处转移（肺/胸膜外）

美国肿瘤联合会AJCC 分期

隐性癌 TX, N0, M0

O期 Tis, N0, M0

IA期 T1, N0, M0

IB期 T2a, N0, M0

IIA期 T1, N1, M0

T2a, N1, M0

T2b, N0, M0

IIB期 T2b, N1, M0

T3, N0, M0

IIIA期 T1-2, N2, M0

T3, N1-2, M0

T4, N0-1, M0

IIIB期任何T, N3, M0

T4, N2, M0

IV期任何 T, 任何 N, M1a-b

16.3 RECIST肿瘤反应标准

完全缓解（CR）：所有靶病灶消失，全部病理淋巴结(包括靶结节和非靶结节)短直径必须减少至＜10 mm。

部分缓解（PR）：靶病灶直径之和比基线水平减少至少30%。

疾病稳定（SD）：靶病灶减小的程度没达到PR，增加的程度也没达到PD水平，介于两者之间，研究时可以直径之和的最小值作为参考。

对非靶病灶肿瘤的缓解标准定义如下。虽然一些非靶病灶实际可测量，但无需测量，只需在方案规定的时间点进行定性评估即可。

完全缓解（CR）：所有非靶病灶消失，且肿瘤标记物恢复至正常水平。所有淋巴结为非病理尺寸（短径＜10 mm）。

发）。当病人的基线病灶出现部分或完全反应时，这一点非常重要的，例如：肝脏病灶的坏死可能在CT报告上定为新的囊性病变，而其实不是。

基线FDG-PET检查结果是阴性的，接下来随访的FDG-PET检查是阳性的，表明疾病的进展；

没有进行基线的FDG-PET检查，后续的FDG-PET检查结果是阳性的；

如果随访的FDG-PET的阳性检查结果与经CT检查已存在的病灶相符，而该病灶在影像学检测上无进展，则疾病无进展。关于病灶测量的特殊考虑

骨病灶、囊性病灶和先前接受过局部治疗的病灶需要特别注明：

缓解时间应从首次符合CR或PR（无论先记录到谁）标准的时间开始计算，直到首次记录到疾病复发或进展的日期为止。疾病稳定时间

疾病稳定时间应从治疗开始的时间计算，直至达到疾病进展为止，采用从治疗开始后病灶的最小测量值作为参考。测量方法

表 9-1 靶病灶和非靶病灶的响应新病灶总体反应此类最佳响应还需要

CR 无＞4 周后确认

PR 无＞4 周后确认 PR 无

SD 无从基线期起至少达到＞4周

有或PD PD 任何无

有或之前没有出现过 SD、 PR或 CR PD PD 任何无

PD 任何任何有

最佳整体疗效评价

佳整体疗效反应。

（1）时间点

假设在每个方案的具体时间点上都会有疗效反应发生。表9-2将提供一个基线水平上疾病可测量的患者人群其在每个时间点上的总体疗效反应的总结。

如果患者无可测量病灶(无靶病灶)，评估可参见表9-3。

（2）评估缺失和不可评价说明

（3）最佳总缓解：全部时间点

一旦患者的所有资料都具备，其最佳总缓解可以确定。

（4）疗效评估的特别提示

当结节性病灶被包括在总的靶病灶评估中，同时该结节大小缩小到“正常”大小时（

定义为早期进展，早期死亡和不可评估的情况是研究特例，且应该在每个方案中进行明确的描述（取决于治疗间期和治疗周期）。

表9-2 时间点反应：有靶病灶的受试者（包括或者不包括非靶病灶）

靶病灶

不能完全评估

任何情况

CR=完全缓解非靶病灶 CR 非CR/非PD 不能评估非进展或者不能完全评估非进展或者不能完全评估非进展任何情况 PD 任何情况 PR=部分缓解

表9-3 时间点反应-仅有非靶病灶的受试者

非靶病灶

非CR或者非PD

不能完全评估

不能明确的PD

表9-4 CR和PR疗效需要确认的最佳总缓解

总体缓解情况

（第一个时间点）

PR SD PD NE NE PR SD 如果SD持续足够时间则为SD，否则应为PD 如果SD持续足够时间则为SD，否则应为NE NE

疗效评估/缓解期的确认

（1）确认

SD的情况下，在试验开始后的最短时间间隔内（一般不少于6~8周），至少有一次测量符合方案中规定的SD标准。

（2）总缓解期

的时间到首次真实记录疾病复发或进展的时间。

（3）疾病稳定期

16.4 皮肤不良反应的分级

皮肤不良反应的分级

Ⅰ级（轻度）：局限于头面部和上躯干部；几乎无主观症状；对日常生活无影响；无继发感染。

Ⅱ级（中度）：范围比较广泛；主观症状轻；对日常生活有轻微的影响；无继发感染征象。

Ⅲ级（重度）：范围广泛，主观症状严重；对日常生活影响较大；有继发感染的可能。

指甲/甲周改变的分级：按照NCI－CTCAE（4.0版）确定。

Ⅰ级：指甲脱色、褶皱、点蚀。

Ⅱ级：指甲部分或完全脱落，甲床疼痛。

Ⅲ级：影响日常生活。

16.5 EGFR TKIs相关皮肤和腹泻的有效处理以及间质性肺炎的处理原则

16.5.1 皮疹的处理：

在临床实践中，合理的预防性措施及患者教育是最关键的一步。

当皮肤损害发生后，首先确定病变程度，然后依照严重程度进行逐级处理：

 轻度毒性：患者可能毋需任何形式的干预，亦可局部使用皮炎平、氢化可的松（1％或2.5％

软膏）或氯林可霉素（10％凝胶）。不应因轻度毒性而更改EGFRI剂量。2周后对皮疹程度再

次评价，若情况恶化或无明显改善则进入中度毒性处理。

 中度毒性：局部使用2.5%氢化可的松软膏或红霉素软膏，并口服开瑞坦，有自觉症状者应尽

早口服美满霉素（强力霉素）；2周后对皮疹再行评估；若情况恶化或无明显改善则进入下一

级处理。

 重度皮疹：干预措施基本同中度皮疹，必要时可予冲击剂量的甲强龙，经对症处理不能恢复

或缓解应暂停用药，停药时间最多不超过14天。停药后，待毒性反应恢复到I-II度时，考虑

以原剂量重新用药。

16.5.2 腹泻的处理：

 止泻药如易蒙停可有效控制腹泻

 CTC 1-2级腹泻：一般不需要特殊的支持疗法，应鼓励患者多喝水。

 CTC 3或4级：必须立即采取支持疗法，并停用药物（最多不超过14天）直到腹泻缓解或腹

泻程度减轻到CTC 1级。如果3到4级腹泻再次发生，并且研究者认为暂时停用药物及其他

对症治疗不能缓解，则应停用药物。

 如果4级腹泻合并血液动力学紊乱，研究者应通知贝达药业股份有限公司，并作为严重不良

事件报告。

16.5.3 间质性肺病 (ILD)的简介：

 对新发或原有呼吸道症状恶化及怀疑ILD患者的处理原则

研究过程中，患者如果新发或原呼吸道症状恶化，试验用药应暂时停用，研究者应着手确定症状发生原因。

 临床表现和相应检查显示 / 提示间质性肺病：

 患者应接受所有研究者认为恰当的治疗和支持，可以考虑使用皮质类固醇类药物。



 研究者应严密观察患者的呼吸道症状，以判断是否需要其它或重复检查和/或邀请专家会诊。

如果其它或重复检查证实为ILD，研究者按上述程序处理。

16.6 纽约心脏协会心功能分级

I级

II级

III级

心绞痛症状。如果进行任何体力活动则不适加重。

17 方案签署页

研究者声明

我已阅读过此方案，研究将根据赫尔辛基宣言和中国GCP规定的道德、伦理和科学原则进行。我同意按照本方案设计及规定开展此项临床研究。

我同意研究结果用于药品注册。

我将在研究开始前提供一份履历，呈送伦理委员会，并可能呈送药政管理部门。

研究者（签名）：日期：

相关内容

热门内容

标签