青蒿素抗肿瘤作用的研究进展

热带医学杂志2009年3月第9卷第3期

[文章编号]

1672-3619（2009）03-0341-02

··341

综述··

青蒿素抗肿瘤作用的研究进展

李燕飞，朱卫平*

（湖南农业大学生物科学技术学院，长沙410128）

【摘要】

青蒿素是一种高效、低毒的抗疟药物。近年来的研究表明，青蒿素对多种肿瘤细胞均有抑制作用，

且对正常组织细胞的毒性很低。进一步的研究揭示了其作用机制，发现青蒿素通过多种途径抑制癌细胞的生长、增殖与转移，最终诱导其凋亡。本文就近年来有关青蒿素抗肿瘤机制的研究进展作一综述。

【关键词】

青蒿素；抗肿瘤作用；细胞凋亡

文献标识码：A

中图分类号：R979．1

青蒿素是从传统中草药黄花蒿中分离得到的白色针状结晶，分子式为C15H22O5，是一种含过氧化基团的倍半萜内酯化合物。其衍生物包括蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯、双氢青蒿素等。青蒿素类药物作用广泛，具有抗疟、抗孕、抗纤维化、抗血吸虫、抗弓形虫、抗心律失常等。但近年来，人们发现青蒿素具有抗肿瘤的作用，其作用机制成为研究的热点。

胞增殖。青蒿素能抑制肿瘤细胞增殖，诱导不同的细胞停滞于不同的周期位点。Li等［8］发现青蒿素衍生物对P388细胞的抑制作用是由于细胞阻滞于G1期的结果。林芳等［9］利用青蒿素作用于体外培养的MCF7细胞后，结果显示细胞被阻滞在G0＋G1期，S期细胞显著减少。周晋等［10］发现青蒿素明显抑制NB4、K562和APL细胞的增殖，细胞周期阻滞于G2＋M期。由此可见青蒿素对不同肿瘤的细胞周期影响不同。

1青蒿素的抗肿瘤作用

大量研究证实了青蒿素类药物对白血病、结肠癌、黑

2．2诱导肿瘤细胞凋亡和胀亡

细胞凋亡是由基因严格调控的程序性死亡，当细胞接

色素瘤、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌等均有杀伤作用［1，2］。尤其最近几年，有关青蒿素抗肿瘤作用的研究日渐深入。

受凋亡信号，通过一系列的信号传递，影响相关的正负调节基因表达，最终导致细胞凋亡。研究表明，线粒体参与细胞凋亡的发生、发展及调控过程。董海鹰等［11］发现青蒿素使

Singh等［3］研究发现，青蒿素在16h内几乎将所有与之接

触的人乳腺癌细胞杀死。董海鹰等［4］报道了青蒿素对体外培养的人体Hela细胞有抑制作用，抑制率与药物浓度正相关，细胞有典型的凋亡特征。周志明等［5］发现青蒿素可诱导体外培养的大鼠主动脉平滑肌细胞凋亡，并使细胞周期阻滞于G0／G1期。邓小荣等［6］报道了青蒿素抑制小鼠肝癌细胞株H22增殖，且呈时间和浓度依赖性。由此可见，青蒿素对肿瘤细胞具有明显的抑制作用。

K562细胞线粒体跨膜电位下降，诱导细胞凋亡；并且随浓

度和作用时间的增加，细胞线粒体跨膜电位下降越明显。又有研究表明［12］，青蒿素通过下调肿瘤细胞中Bcl-2的表达和提高Bax基因的表达来诱导肿瘤细胞凋亡。因为线粒体膜上的Bcl-2是凋亡传导通路上的重要分子，Bcl-2表达水平的增高抑制线粒体中细胞色素c的释放，从而抑制细胞凋亡，而Bax可直接结合Bcl-2抑制其抗凋亡作用。这些报道指出，青蒿素通过作用线粒体来调控细胞的凋亡过程。

青蒿素不仅诱导细胞凋亡，而且导致细胞胀亡。周晋等［10］在研究青蒿素对人白血病细胞株和原代细胞的影响中，发现细胞内钙浓度随青蒿素浓度的增加和作用时间的延长而增高，细胞内Ca2＋浓度增加能激活calpain，导致

2青蒿素的抗肿瘤机制

大量体外和动物体内实验结果显示：青蒿素可阻滞细

胞周期、抑制或杀伤肿瘤细胞；诱导肿瘤细胞凋亡；抑制血管生成；与转铁蛋白结合可提高对肿瘤细胞的选择性杀伤作用；逆转肿瘤细胞的多药耐药性等。青蒿素对人体毒性低，与传统化学治疗药物有协同增效作用且无交叉耐药性。

caspase非依赖性细胞死亡，在ATP缺乏时导致胀亡发生。

青蒿素使白血病细胞内钙升高，通过凋亡及胀亡两种方式导致白血病细胞死亡。

2．1抑制肿瘤细胞生长和增殖

肿瘤细胞的基本特征是细胞生长失控和分化受阻，其

去分化的一个重要特征就是G1-S期卡点失常，进入S期的细胞异常增多［7］。肿瘤的本质实际上是细胞周期紊乱、细胞失控性生长所致的一类疾病。在肿瘤治疗中，大多将细胞阻滞在S期前抑制细胞DNA的正常合成从而抑制细

2．3抑制血管和淋巴管生成

肿瘤的生长与转移依赖血管生成，许多与血管关系密

切的肿瘤可以自分泌血管内皮生长因子（VEGF）受体，提高血管通透性，促进内皮细胞的增殖和迁移，最终导致肿瘤血管生长。青蒿素类药物可以通过下调肿瘤的VEGF表达及肿瘤细胞和血管内皮细胞KDR／flk-1受体的表达，从而阻止肿瘤新生血管的形成。Wartenberg等［13］报道青蒿素

作者简介：李燕飞（1986－），女，硕士，主要研究方向是肿瘤药理。

*

通讯作者：朱卫平（1962－），男，副教授，E-mail：wpzhu5161＠sina．com

342

可以抑制正常小鼠胚胎血管生成，并增加血管通透性，同时下调HIF-1、VEGF的表达。

淋巴结转移是多种肿瘤转移的重要途径，肿瘤可以诱导淋巴管生成，并促进肿瘤细胞通过新生的淋巴管向区域淋巴结转移［14］。青蒿素抗淋巴管生成的机制，与青蒿素的抗血管生成作用相类似。郭燕等［15］报道了青蒿素有效抑制小鼠体内Lewis肺癌淋巴管生成和肺转移，显著降低肺转移灶大小，并减少肺转移结节数。Wang等［16］指出青蒿素通过下调VEGF-C和肿瘤的血管再生从而防止淋巴管转移，延长小鼠的存活时间。

防。青蒿素还具有不易耐药和肿瘤靶向性的优点，弄清其抗肿瘤作用的机制，将其开发成为新型有效的化疗或辅助化疗药物运用于临床，具有广泛的应用前景。

［参

［1］

考

and

文献］

of

artemisininn-derived

PosnerGH，McRinerAJ，PalkIH，etal．Anticancerandantimalarial1299－1301．

efficacy

safety

trioxanedimersinrodents［J］．JMedChem，2004，47（5）：

［2］EfferthT，DwnstanH，SanerbregA，etal．Theanti-malarialartesunateisalsoactiveagainst-cancer2001，18（4）：767．

［J］．

2．4与Fe2＋作用的细胞毒作用

青蒿素类药物对肿瘤的细胞毒作用与其抗疟机制相

［3］［4］

ZntJOncol，

SinghNP，LaiH．Dihydroartemisininandholotransferrin［J］．LifeSciences，2001，70：49．

董海鹰，宋维华，孙建平，等．青篙素对体外培养的Hela细胞生长的影响［J］．哈尔滨医科大学学报，2002，36（6）：

符。与正常细胞相比，大部分癌细胞铁吸收率较高，因为癌细胞分裂时需要大量铁质才能复制染色体，且癌细胞表面转铁蛋白受体含量显著高于正常细胞。实验证明青蒿素类药物是在铁元素介导下，分子内过氧桥裂解，产生活性自由基，损伤细胞膜结构和氧化生物大分子，诱导肿瘤细胞凋亡

［17］

423－424．［5］［6］［7］

周志明，冯义柏．

青蒿素对血管平滑肌细胞增殖的影响

［J］．心肺血管病杂志，2005，24（2）：109－113．

邓小荣，余和平，王克强，等．青蒿素对肝癌抑制作用的实验研究［J］．实用临床医学，2007，8（11）：1－3，7．

。这样可选择性杀伤癌细胞而对正常细胞损伤较

小，且其作用与细胞内铁离子水平成正相关。

2．5

列

［18］

抑制端粒酶活性

端粒酶以自身RNA组分为模板，复制合成端粒序。在正常细胞周期中，细胞每分裂一次，端粒子链即

ShaoZM，DawsonMI，LiXS，etal．P53independentG0／G1arrestandapoptosisinducedbyanovelretinoidinhumanbreastcancercells［J］．Oncogene，1995，11：493．

缩短一次，经过若干分裂周期后，端粒缩短到临界长度时，细胞进入凋亡。而癌细胞则是在某些机制作用下，启动端粒酶表达而使染色体端粒稳定地维持在一定长度，从而使癌细胞得以持续增殖。刘加军等［19］报道了青蒿素降低

［8］LiY，ShanF，WuJM，etal．NovelantitumorartemisininderivativestargetingG1phaseofthecellcycle［J］．BioorgMedChemLett，2001，11（1）：5－8．

［9］林芳，钱之玉，薛红卫，等．青蒿素和青蒿琥酯对人乳腺癌

K562细胞端粒酶活性，抑制细胞的生长并诱导细胞发生

凋亡，并呈现出明显的时间与浓度依赖关系。这表明抑制细胞端粒酶活性也可能是青蒿素抗肿瘤作用机制。

MCF-7细胞的体外抑制作用比较研究［J］．中草药，2003，34（4）：347－349．

［10］周晋，孟然，李丽敏，等．青蒿素对人白血病细胞株和原代

细胞的影响［J］．中华内科杂志，2003，42（10）：713－715．［11］董海鹰，王知非，宋维华，等．青蒿素诱导K562细胞凋亡研

究［J］．中国肿瘤，2003，12（8）：473－475．

［12］王勤，吴理茂，赵一．青蒿琥酯抗肿瘤作用的机制研究［J］．

药学学报，2002，37（6）：477．［13］WartenbergM，WolfS，BuddeP，

2．6逆转多药耐药和增加化疗敏感性

多药耐药是指肿瘤对一种抗肿瘤药物出现耐药的同时，

对其他许多结构各异的抗肿瘤药物亦产生交叉耐药现象。通过抑制谷胱苷肽－S－转移酶的活性，青蒿素可以逆转肿瘤细胞对化疗药的多药抗性［20］。Sadava等［21］研究发现转铁蛋白联合青蒿素可以逆转小细胞肺癌H69VP细胞的多药耐药性。

研究还发现，青蒿素及其衍生物不仅能单独作用于肿瘤细胞，而且与5-FU、吡柔比星、多柔比星等抗肿瘤药物具有协同抗肿瘤作用。张居馨等［22］观察青蒿琥酯对人宫颈癌Hela细胞的辐射增敏影响，发现青蒿琥酯具有一定的辐射增敏作用。

etal．Theantimalaria

［J］．

agentartemisininexertsantiangiogeniceffectsinmouseembryonicstemcell-derivedembryoidbodiesInvest，2003，83（11）：1647－1655．［14］Achen

Lab

MG，MannGB，StackerSA．Targeting［J］．

lymphangiogenesistopreventtumourmetastasisCancer，2006，94（10）：1355－1360．

BrJ

［15］郭燕，王俊，章必成，等．青蒿素对小鼠Lewis肺癌移植瘤生

长和淋巴管生成的影响［J］．第四军医大学学报，2007，28（4）：357－360．

［16］WangJ，ZhangB，GuoY，etal．Artemisinininhibitstumor

3青蒿素的开发前景

青蒿素被发现有预防癌症的作用。华盛顿大学的亨

利·赖和纳伦德拉·辛格两名生物工程师在一项最新研究中发现，青蒿素看起来能够预防老鼠患上乳腺癌。这些小老鼠事先都喂了能诱发癌症的制剂。根据这项新的研究结果，青蒿素将成为极具吸引力的防癌候选药物。

由于青蒿素在治疗肿瘤方面具有显著的优势，如价格低廉，高效低毒等，可以用于单药、联合治疗肿瘤和肿瘤预

lymphangiogenesisbysuppressionofvascularendothelialgrowthfactorC［J］．Pharmacology，2008，82（2）：148－155．［17］RosenthalPJ，MeshnickSR．Hemoglobincatabolismandiron

utilizationbymalariaparasites［J］．MolBiochemParasitol，1996，83（2）：131－139．

［18］CollinsK．Structureandfunctionoftelomerase［J］．CurrOpin

CellBiol，1996，8（3）：374－380．

（下转第274页）

274

表1

结直肠扩张刺激后腹直肌肌电计数

［参

［1］

考文献］

Gastroenterology，

Tab．1组别

Countsofabdominalrectusabdominiselectromyogram

aftercolorectaldistention20mmHg193±20315±31240±17202±28*

40mmHg265±21415±23346±28270±15△

60mmHg362±27595±39472±26386±27△

DrossmanDA，CamilleriM，MayerEA，etal．AGAtechnicalreviewonirritablebowelsyndrome［J］．2002，123：2108－2131．

Neg组﹟NS组CZP组﹟RR组﹟，﹩

［2］［3］

MayerEA．Theneurobiologyofstressandgastrointestinaldisease［J］．Gut，2000，47：861－869．

SchwatzI，McRobertsJA，CoutinhoSV，etal．Corticotropin-releasingfactorreceptor1mediatesacuteanddelayedstress-inducedvisceralhyperalgesiainmaternallyseparatedLong-Evansrats［J］．AmJPhysiol，2005，289：G704－G712．

与NS组比较，﹟P＜0．01；与CZP组比较，*P＜0．05；与CZP组比较，△P＜0．01；与Neg组比较，

﹩

P＞0．05

［4］

虽然广泛分布于背根神经节、三叉神经节和迷走神经节中的中等和小型神经元上，但在腹腔内脏传入神经中的分布多于躯体传入神经，在肠道粘膜下神经丛及肌间神经丛均有VR1阳性神经元分布

［9］

BradesiS，SchwetaI，EnnesHS，etal．Repeatedexposuretowateravoidancestressinrats：anewmodelforsustainedvisceralhyperalgesia［J］．AmJphysiol，2005，289：G42－G53．

［5］梁杰贤，季文进，洪迅，等．辣椒素受体在肠易激惹综合征内脏痛觉过敏中的作用［J］．热带医学杂志，2007，7（4）：

。VR1在内脏痛中起重要作用，

［6］

我们发现内皮素－1腹腔内注射能引起内脏痛［10］，但在342－344．

MiampambaM，Chéry-CrozeS，Détolle-SarbachS，etal．AntinociceptiveeffectsoforalclonidineandS12813-4inacutecoloninflammationinrats［J］．EurJPharmacol，1996，308：251－259．［7］［8］

黄景辉，洪桢，王殿仕．大鼠直肠注入辣椒素内脏痛模型的建立［J］．神经解剖学杂志，2006，22（5）：568－572．

VR1基因敲除小鼠内脏痛明显减轻［11］。在炎性肠炎等病理

情况下，内脏标本的VR1表达上调，并且与疾病的严重程度有关［9］。

VR1由6个跨膜蛋白组成，存在多个磷酸化位点，这

些氨基酸残基被蛋白激酶A（proteinkinaseA，PKA）和／或蛋白激酶C（proteinkinaseC，PKC）磷酸化后，可增强VR1的活性，使离子通道的开放几率增加，引起VR1激活的温度阈值降低，有时可降低至37℃以下，从而在正常体温时也感觉疼痛。在多种痛觉过敏模型中，使VR1致敏有两种方式，单个VR1通道开放几率增加以及神经元细胞表面

［9］

CaterinaMJ，SchumacherMA，TominagaM，etal．capsaicinreceptor：CerveroF，

pathway［J］．Nature，1997，389：816－824．

LairdJM．

The

aheat-activatedionchannelinthepain

Understandingthesignalingand

transmissionofvisceralnociceptiveevents［J］．JNeurobiol，2004，61：45－54．

［10］洪迅，梁杰贤，季文进，等．腹腔内注射内皮素－1对硫酸镁引

起腹痛的影响［J］．热带医学杂志，2006，6（4）：455－456．［11］梁杰贤，洪迅，季文进，等．辣椒素受体在腹腔注射内皮素－

VR1的数量增加，单个VR1通道开放几率并不能增加全

细胞的饱和电流，而细胞表面VR1的数量增加可使饱和电流增加

［12］

。在腹部不适伴便秘或腹泻等症状的IBS患者

的直肠肌层、粘膜下层及粘膜层VR1阳性神经纤维增加，患者直肠对热刺激及直肠扩张刺激敏感性增强［13］，说明在

1引起内脏痛中的作用［J］．中国疼痛医学杂志，2006，12（3）：167－169．

［12］Planells-CasesR，Garcia-SanzN，Morenilla-PalaoC，etal．

IBS病人中VR1致敏的两种方式都存在。

本研究结果发现避水应激引起大鼠直肠对辣椒素敏感性增加，特异性VR1抑制剂与非特异性VR1抑制剂均能抑制应激后CRD引起的腹直肌EMG活动增加，说明辣椒素受体参与了应急引起的的内脏痛觉过敏的形成。但

FunctionalaspectsandmechanismsofTRPV1involvementinneurogenicinflammationthatleadstothermalhyperalgesia［J］．PflugersArch，2005，451：151－159．

［13］ChanCL，FacerP，DavisJB，etal．Sensoryfibresexpressing

CZP只能部分抑制应激后CRD引起的腹直肌EMG活动

增加，而RR则能完全抑制应激后CRD引起的腹直肌

capsaicin385－391．

receptorTRPV1inpatientswithrectal

EMG活动增加，RR除能抑制VR1以外还能抑制其它TRP

分子，说明其它TRP分子可能也参与了急性应激引起的内脏痛觉过敏的形成。

hypersensitivityandfaecalurgency［J］．Lancet，2003，361：

（收稿日期：2008－10－20；修回日期：2008－12－27）

△△△△△△△△△△△△△△△△△△△△△△△△△△△△△△△△△△△△△△△△△△△△△

（上接第342页）

［19］刘加军，黄仁魏，林东军，等．青蒿素对K562细胞的增殖抑

制作用及其作用机制［J］．中国新药杂志，2005，14（6）：

［21］SadavaD，PhillipsT，LinC，etal．Transferrinovercomes

drugresistancetoartemisinininhumansmall-celllungcarcinomacells［J］．CancerLett，2002，179（2）：151－156．［22］张居馨，王士贤，张富庚，等．青蒿琥酯对人宫颈癌HeLa细

胞的乏氧杀伤和辐射增敏作用初探［J］．癌症，2001，20（12）：1363－1366．

（收稿日期：2008－10－12；修回日期：2008－11－30）

711－713．

［20］MukanganyamaS，WiderstenM，NaikYS，etal．Inhibition

ofglutathioneStransferasesbyantimalarialdrugspossibleimplicationsforcircumventinganticancerdrugresistance［J］．IntJCancer，2002，97（5）：700－705．

热带医学杂志2009年3月第9卷第3期

[文章编号]

1672-3619（2009）03-0341-02

··341

综述··

青蒿素抗肿瘤作用的研究进展

李燕飞，朱卫平*

（湖南农业大学生物科学技术学院，长沙410128）

【摘要】

青蒿素是一种高效、低毒的抗疟药物。近年来的研究表明，青蒿素对多种肿瘤细胞均有抑制作用，

且对正常组织细胞的毒性很低。进一步的研究揭示了其作用机制，发现青蒿素通过多种途径抑制癌细胞的生长、增殖与转移，最终诱导其凋亡。本文就近年来有关青蒿素抗肿瘤机制的研究进展作一综述。

【关键词】

青蒿素；抗肿瘤作用；细胞凋亡

文献标识码：A

中图分类号：R979．1

青蒿素是从传统中草药黄花蒿中分离得到的白色针状结晶，分子式为C15H22O5，是一种含过氧化基团的倍半萜内酯化合物。其衍生物包括蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯、双氢青蒿素等。青蒿素类药物作用广泛，具有抗疟、抗孕、抗纤维化、抗血吸虫、抗弓形虫、抗心律失常等。但近年来，人们发现青蒿素具有抗肿瘤的作用，其作用机制成为研究的热点。

胞增殖。青蒿素能抑制肿瘤细胞增殖，诱导不同的细胞停滞于不同的周期位点。Li等［8］发现青蒿素衍生物对P388细胞的抑制作用是由于细胞阻滞于G1期的结果。林芳等［9］利用青蒿素作用于体外培养的MCF7细胞后，结果显示细胞被阻滞在G0＋G1期，S期细胞显著减少。周晋等［10］发现青蒿素明显抑制NB4、K562和APL细胞的增殖，细胞周期阻滞于G2＋M期。由此可见青蒿素对不同肿瘤的细胞周期影响不同。

1青蒿素的抗肿瘤作用

大量研究证实了青蒿素类药物对白血病、结肠癌、黑

2．2诱导肿瘤细胞凋亡和胀亡

细胞凋亡是由基因严格调控的程序性死亡，当细胞接

色素瘤、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌等均有杀伤作用［1，2］。尤其最近几年，有关青蒿素抗肿瘤作用的研究日渐深入。

受凋亡信号，通过一系列的信号传递，影响相关的正负调节基因表达，最终导致细胞凋亡。研究表明，线粒体参与细胞凋亡的发生、发展及调控过程。董海鹰等［11］发现青蒿素使

Singh等［3］研究发现，青蒿素在16h内几乎将所有与之接

触的人乳腺癌细胞杀死。董海鹰等［4］报道了青蒿素对体外培养的人体Hela细胞有抑制作用，抑制率与药物浓度正相关，细胞有典型的凋亡特征。周志明等［5］发现青蒿素可诱导体外培养的大鼠主动脉平滑肌细胞凋亡，并使细胞周期阻滞于G0／G1期。邓小荣等［6］报道了青蒿素抑制小鼠肝癌细胞株H22增殖，且呈时间和浓度依赖性。由此可见，青蒿素对肿瘤细胞具有明显的抑制作用。

K562细胞线粒体跨膜电位下降，诱导细胞凋亡；并且随浓

度和作用时间的增加，细胞线粒体跨膜电位下降越明显。又有研究表明［12］，青蒿素通过下调肿瘤细胞中Bcl-2的表达和提高Bax基因的表达来诱导肿瘤细胞凋亡。因为线粒体膜上的Bcl-2是凋亡传导通路上的重要分子，Bcl-2表达水平的增高抑制线粒体中细胞色素c的释放，从而抑制细胞凋亡，而Bax可直接结合Bcl-2抑制其抗凋亡作用。这些报道指出，青蒿素通过作用线粒体来调控细胞的凋亡过程。

青蒿素不仅诱导细胞凋亡，而且导致细胞胀亡。周晋等［10］在研究青蒿素对人白血病细胞株和原代细胞的影响中，发现细胞内钙浓度随青蒿素浓度的增加和作用时间的延长而增高，细胞内Ca2＋浓度增加能激活calpain，导致

2青蒿素的抗肿瘤机制

大量体外和动物体内实验结果显示：青蒿素可阻滞细

胞周期、抑制或杀伤肿瘤细胞；诱导肿瘤细胞凋亡；抑制血管生成；与转铁蛋白结合可提高对肿瘤细胞的选择性杀伤作用；逆转肿瘤细胞的多药耐药性等。青蒿素对人体毒性低，与传统化学治疗药物有协同增效作用且无交叉耐药性。

caspase非依赖性细胞死亡，在ATP缺乏时导致胀亡发生。

青蒿素使白血病细胞内钙升高，通过凋亡及胀亡两种方式导致白血病细胞死亡。

2．1抑制肿瘤细胞生长和增殖

肿瘤细胞的基本特征是细胞生长失控和分化受阻，其

去分化的一个重要特征就是G1-S期卡点失常，进入S期的细胞异常增多［7］。肿瘤的本质实际上是细胞周期紊乱、细胞失控性生长所致的一类疾病。在肿瘤治疗中，大多将细胞阻滞在S期前抑制细胞DNA的正常合成从而抑制细

2．3抑制血管和淋巴管生成

肿瘤的生长与转移依赖血管生成，许多与血管关系密

切的肿瘤可以自分泌血管内皮生长因子（VEGF）受体，提高血管通透性，促进内皮细胞的增殖和迁移，最终导致肿瘤血管生长。青蒿素类药物可以通过下调肿瘤的VEGF表达及肿瘤细胞和血管内皮细胞KDR／flk-1受体的表达，从而阻止肿瘤新生血管的形成。Wartenberg等［13］报道青蒿素

作者简介：李燕飞（1986－），女，硕士，主要研究方向是肿瘤药理。

*

通讯作者：朱卫平（1962－），男，副教授，E-mail：wpzhu5161＠sina．com

342

可以抑制正常小鼠胚胎血管生成，并增加血管通透性，同时下调HIF-1、VEGF的表达。

淋巴结转移是多种肿瘤转移的重要途径，肿瘤可以诱导淋巴管生成，并促进肿瘤细胞通过新生的淋巴管向区域淋巴结转移［14］。青蒿素抗淋巴管生成的机制，与青蒿素的抗血管生成作用相类似。郭燕等［15］报道了青蒿素有效抑制小鼠体内Lewis肺癌淋巴管生成和肺转移，显著降低肺转移灶大小，并减少肺转移结节数。Wang等［16］指出青蒿素通过下调VEGF-C和肿瘤的血管再生从而防止淋巴管转移，延长小鼠的存活时间。

防。青蒿素还具有不易耐药和肿瘤靶向性的优点，弄清其抗肿瘤作用的机制，将其开发成为新型有效的化疗或辅助化疗药物运用于临床，具有广泛的应用前景。

［参

［1］

考

and

文献］

of

artemisininn-derived

PosnerGH，McRinerAJ，PalkIH，etal．Anticancerandantimalarial1299－1301．

efficacy

safety

trioxanedimersinrodents［J］．JMedChem，2004，47（5）：

［2］EfferthT，DwnstanH，SanerbregA，etal．Theanti-malarialartesunateisalsoactiveagainst-cancer2001，18（4）：767．

［J］．

2．4与Fe2＋作用的细胞毒作用

青蒿素类药物对肿瘤的细胞毒作用与其抗疟机制相

［3］［4］

ZntJOncol，

SinghNP，LaiH．Dihydroartemisininandholotransferrin［J］．LifeSciences，2001，70：49．

董海鹰，宋维华，孙建平，等．青篙素对体外培养的Hela细胞生长的影响［J］．哈尔滨医科大学学报，2002，36（6）：

符。与正常细胞相比，大部分癌细胞铁吸收率较高，因为癌细胞分裂时需要大量铁质才能复制染色体，且癌细胞表面转铁蛋白受体含量显著高于正常细胞。实验证明青蒿素类药物是在铁元素介导下，分子内过氧桥裂解，产生活性自由基，损伤细胞膜结构和氧化生物大分子，诱导肿瘤细胞凋亡

［17］

423－424．［5］［6］［7］

周志明，冯义柏．

青蒿素对血管平滑肌细胞增殖的影响

［J］．心肺血管病杂志，2005，24（2）：109－113．

邓小荣，余和平，王克强，等．青蒿素对肝癌抑制作用的实验研究［J］．实用临床医学，2007，8（11）：1－3，7．

。这样可选择性杀伤癌细胞而对正常细胞损伤较

小，且其作用与细胞内铁离子水平成正相关。

2．5

列

［18］

抑制端粒酶活性

端粒酶以自身RNA组分为模板，复制合成端粒序。在正常细胞周期中，细胞每分裂一次，端粒子链即

ShaoZM，DawsonMI，LiXS，etal．P53independentG0／G1arrestandapoptosisinducedbyanovelretinoidinhumanbreastcancercells［J］．Oncogene，1995，11：493．

缩短一次，经过若干分裂周期后，端粒缩短到临界长度时，细胞进入凋亡。而癌细胞则是在某些机制作用下，启动端粒酶表达而使染色体端粒稳定地维持在一定长度，从而使癌细胞得以持续增殖。刘加军等［19］报道了青蒿素降低

［8］LiY，ShanF，WuJM，etal．NovelantitumorartemisininderivativestargetingG1phaseofthecellcycle［J］．BioorgMedChemLett，2001，11（1）：5－8．

［9］林芳，钱之玉，薛红卫，等．青蒿素和青蒿琥酯对人乳腺癌

K562细胞端粒酶活性，抑制细胞的生长并诱导细胞发生

凋亡，并呈现出明显的时间与浓度依赖关系。这表明抑制细胞端粒酶活性也可能是青蒿素抗肿瘤作用机制。

MCF-7细胞的体外抑制作用比较研究［J］．中草药，2003，34（4）：347－349．

［10］周晋，孟然，李丽敏，等．青蒿素对人白血病细胞株和原代

细胞的影响［J］．中华内科杂志，2003，42（10）：713－715．［11］董海鹰，王知非，宋维华，等．青蒿素诱导K562细胞凋亡研

究［J］．中国肿瘤，2003，12（8）：473－475．

［12］王勤，吴理茂，赵一．青蒿琥酯抗肿瘤作用的机制研究［J］．

药学学报，2002，37（6）：477．［13］WartenbergM，WolfS，BuddeP，

2．6逆转多药耐药和增加化疗敏感性

多药耐药是指肿瘤对一种抗肿瘤药物出现耐药的同时，

对其他许多结构各异的抗肿瘤药物亦产生交叉耐药现象。通过抑制谷胱苷肽－S－转移酶的活性，青蒿素可以逆转肿瘤细胞对化疗药的多药抗性［20］。Sadava等［21］研究发现转铁蛋白联合青蒿素可以逆转小细胞肺癌H69VP细胞的多药耐药性。

研究还发现，青蒿素及其衍生物不仅能单独作用于肿瘤细胞，而且与5-FU、吡柔比星、多柔比星等抗肿瘤药物具有协同抗肿瘤作用。张居馨等［22］观察青蒿琥酯对人宫颈癌Hela细胞的辐射增敏影响，发现青蒿琥酯具有一定的辐射增敏作用。

etal．Theantimalaria

［J］．

agentartemisininexertsantiangiogeniceffectsinmouseembryonicstemcell-derivedembryoidbodiesInvest，2003，83（11）：1647－1655．［14］Achen

Lab

MG，MannGB，StackerSA．Targeting［J］．

lymphangiogenesistopreventtumourmetastasisCancer，2006，94（10）：1355－1360．

BrJ

［15］郭燕，王俊，章必成，等．青蒿素对小鼠Lewis肺癌移植瘤生

长和淋巴管生成的影响［J］．第四军医大学学报，2007，28（4）：357－360．

［16］WangJ，ZhangB，GuoY，etal．Artemisinininhibitstumor

3青蒿素的开发前景

青蒿素被发现有预防癌症的作用。华盛顿大学的亨

利·赖和纳伦德拉·辛格两名生物工程师在一项最新研究中发现，青蒿素看起来能够预防老鼠患上乳腺癌。这些小老鼠事先都喂了能诱发癌症的制剂。根据这项新的研究结果，青蒿素将成为极具吸引力的防癌候选药物。

由于青蒿素在治疗肿瘤方面具有显著的优势，如价格低廉，高效低毒等，可以用于单药、联合治疗肿瘤和肿瘤预

lymphangiogenesisbysuppressionofvascularendothelialgrowthfactorC［J］．Pharmacology，2008，82（2）：148－155．［17］RosenthalPJ，MeshnickSR．Hemoglobincatabolismandiron

utilizationbymalariaparasites［J］．MolBiochemParasitol，1996，83（2）：131－139．

［18］CollinsK．Structureandfunctionoftelomerase［J］．CurrOpin

CellBiol，1996，8（3）：374－380．

（下转第274页）

274

表1

结直肠扩张刺激后腹直肌肌电计数

［参

［1］

考文献］

Gastroenterology，

Tab．1组别

Countsofabdominalrectusabdominiselectromyogram

aftercolorectaldistention20mmHg193±20315±31240±17202±28*

40mmHg265±21415±23346±28270±15△

60mmHg362±27595±39472±26386±27△

DrossmanDA，CamilleriM，MayerEA，etal．AGAtechnicalreviewonirritablebowelsyndrome［J］．2002，123：2108－2131．

Neg组﹟NS组CZP组﹟RR组﹟，﹩

［2］［3］

MayerEA．Theneurobiologyofstressandgastrointestinaldisease［J］．Gut，2000，47：861－869．

SchwatzI，McRobertsJA，CoutinhoSV，etal．Corticotropin-releasingfactorreceptor1mediatesacuteanddelayedstress-inducedvisceralhyperalgesiainmaternallyseparatedLong-Evansrats［J］．AmJPhysiol，2005，289：G704－G712．

与NS组比较，﹟P＜0．01；与CZP组比较，*P＜0．05；与CZP组比较，△P＜0．01；与Neg组比较，

﹩

P＞0．05

［4］

虽然广泛分布于背根神经节、三叉神经节和迷走神经节中的中等和小型神经元上，但在腹腔内脏传入神经中的分布多于躯体传入神经，在肠道粘膜下神经丛及肌间神经丛均有VR1阳性神经元分布

［9］

BradesiS，SchwetaI，EnnesHS，etal．Repeatedexposuretowateravoidancestressinrats：anewmodelforsustainedvisceralhyperalgesia［J］．AmJphysiol，2005，289：G42－G53．

［5］梁杰贤，季文进，洪迅，等．辣椒素受体在肠易激惹综合征内脏痛觉过敏中的作用［J］．热带医学杂志，2007，7（4）：

。VR1在内脏痛中起重要作用，

［6］

我们发现内皮素－1腹腔内注射能引起内脏痛［10］，但在342－344．

MiampambaM，Chéry-CrozeS，Détolle-SarbachS，etal．AntinociceptiveeffectsoforalclonidineandS12813-4inacutecoloninflammationinrats［J］．EurJPharmacol，1996，308：251－259．［7］［8］

黄景辉，洪桢，王殿仕．大鼠直肠注入辣椒素内脏痛模型的建立［J］．神经解剖学杂志，2006，22（5）：568－572．

VR1基因敲除小鼠内脏痛明显减轻［11］。在炎性肠炎等病理

情况下，内脏标本的VR1表达上调，并且与疾病的严重程度有关［9］。

VR1由6个跨膜蛋白组成，存在多个磷酸化位点，这

些氨基酸残基被蛋白激酶A（proteinkinaseA，PKA）和／或蛋白激酶C（proteinkinaseC，PKC）磷酸化后，可增强VR1的活性，使离子通道的开放几率增加，引起VR1激活的温度阈值降低，有时可降低至37℃以下，从而在正常体温时也感觉疼痛。在多种痛觉过敏模型中，使VR1致敏有两种方式，单个VR1通道开放几率增加以及神经元细胞表面

［9］

CaterinaMJ，SchumacherMA，TominagaM，etal．capsaicinreceptor：CerveroF，

pathway［J］．Nature，1997，389：816－824．

LairdJM．

The

aheat-activatedionchannelinthepain

Understandingthesignalingand

transmissionofvisceralnociceptiveevents［J］．JNeurobiol，2004，61：45－54．

［10］洪迅，梁杰贤，季文进，等．腹腔内注射内皮素－1对硫酸镁引

起腹痛的影响［J］．热带医学杂志，2006，6（4）：455－456．［11］梁杰贤，洪迅，季文进，等．辣椒素受体在腹腔注射内皮素－

VR1的数量增加，单个VR1通道开放几率并不能增加全

细胞的饱和电流，而细胞表面VR1的数量增加可使饱和电流增加

［12］

。在腹部不适伴便秘或腹泻等症状的IBS患者

的直肠肌层、粘膜下层及粘膜层VR1阳性神经纤维增加，患者直肠对热刺激及直肠扩张刺激敏感性增强［13］，说明在

1引起内脏痛中的作用［J］．中国疼痛医学杂志，2006，12（3）：167－169．

［12］Planells-CasesR，Garcia-SanzN，Morenilla-PalaoC，etal．

IBS病人中VR1致敏的两种方式都存在。

本研究结果发现避水应激引起大鼠直肠对辣椒素敏感性增加，特异性VR1抑制剂与非特异性VR1抑制剂均能抑制应激后CRD引起的腹直肌EMG活动增加，说明辣椒素受体参与了应急引起的的内脏痛觉过敏的形成。但

FunctionalaspectsandmechanismsofTRPV1involvementinneurogenicinflammationthatleadstothermalhyperalgesia［J］．PflugersArch，2005，451：151－159．

［13］ChanCL，FacerP，DavisJB，etal．Sensoryfibresexpressing

CZP只能部分抑制应激后CRD引起的腹直肌EMG活动

增加，而RR则能完全抑制应激后CRD引起的腹直肌

capsaicin385－391．

receptorTRPV1inpatientswithrectal

EMG活动增加，RR除能抑制VR1以外还能抑制其它TRP

分子，说明其它TRP分子可能也参与了急性应激引起的内脏痛觉过敏的形成。

hypersensitivityandfaecalurgency［J］．Lancet，2003，361：

（收稿日期：2008－10－20；修回日期：2008－12－27）

△△△△△△△△△△△△△△△△△△△△△△△△△△△△△△△△△△△△△△△△△△△△△

（上接第342页）

［19］刘加军，黄仁魏，林东军，等．青蒿素对K562细胞的增殖抑

制作用及其作用机制［J］．中国新药杂志，2005，14（6）：

［21］SadavaD，PhillipsT，LinC，etal．Transferrinovercomes

drugresistancetoartemisinininhumansmall-celllungcarcinomacells［J］．CancerLett，2002，179（2）：151－156．［22］张居馨，王士贤，张富庚，等．青蒿琥酯对人宫颈癌HeLa细

胞的乏氧杀伤和辐射增敏作用初探［J］．癌症，2001，20（12）：1363－1366．

（收稿日期：2008－10－12；修回日期：2008－11－30）

711－713．

［20］MukanganyamaS，WiderstenM，NaikYS，etal．Inhibition

ofglutathioneStransferasesbyantimalarialdrugspossibleimplicationsforcircumventinganticancerdrugresistance［J］．IntJCancer，2002，97（5）：700－705．