・５４・ＷｂｒｌｄＮｏｔｅｓ
ｏｎ
Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２００９，、，０１．３０，Ｎｏ．２
鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类耐药机制研究进展
李春综述王中新。，沈继录审校
（安徽医科大学第一附属医院检验科，合肥２３００２２）
摘要：鲍曼不动杆菌是一种常见的院内感染菌，由于碳青霉烯类在临床上的经常使用，细菌对碳青霉烯类耐药率逐年增高。其耐药机制涉及因素较多，其中主要是产生碳青霉烯酶、膜孔道蛋白缺失、药物主动外排和青霉素结合
蛋白改变等。耐药性的产生通常是由其中一种或几种机制共同作用导致。在耐药性的传播方面，质粒和整合子可能起
到一定作用，但可能还是以克隆株的水平传播为主。
关键词：鲍曼不动杆菌，碳青霉烯类；耐药机制中图分类号：Ｒ３７８
文献标识码：Ａ
文章编号：１００１－８７５ｌ（２００９）０２－００５４－０５
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鲍曼不动杆菌是一类不发酵糖类、氧化酶阴性、没有动力的革兰阴性细菌。它广泛存在于自然界和人体表面，由于对湿热、紫外线和化学消毒剂有较强的抵抗力，可在医院环境中长期生存，在机
欧洲、北美、巴西、中国、台湾、香港、日本和韩
国等地区分离出的多重耐药鲍曼不动杆菌对美罗培
南耐药率在连续几年的递增情况…（表１）。张雪云等【２１报道辽宁省人民医院２００ｌ一２００３年分离鲍曼不动杆
菌对亚胺培南耐药率的动态观察结果为５．４％，７．７％和
体抵抗力下降或免疫功能受损时易引起各种感染，
包括肺炎、尿路感染、插管相关感染、菌血症等，是目前引起医院内感染的重要病原菌。随着抗生素广泛应用所产生的选择性压力，不动杆菌对临床常
１３．Ｏ％。崔颖鹏等【３】报道中山大学第一附属医院２００２—２００４年分离的鲍曼不动杆菌对亚胺培南的耐药率
分别为２１．１％，１７．３％和８．８％，３年的平均耐药率为１５．２％。王辉等【４１报道中国１０家教学医院数据显示，碳青霉烯类耐药率从２００３的年４．５％升至２００４年的１８．２％，多重耐药菌株从２００３年的３３％升至２００４年
用药物的耐药性正在逐年上升，特别是不动杆菌对
碳青霉烯的高耐药率。目前鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类药物耐药机制研究已成为全球热点。
１９９１年首先在美国发现耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌（ｃＲＡＢ），随后报道了多起由耐亚胺培南鲍曼不动杆菌引起的医院暴发流行。国外有学者统计出了
的４８％。朱德妹等【５】报道２００６年上海地区鲍曼不动杆
菌对亚胺培南的耐药率为１７．０％。可见全球和国内医
院感染鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类的耐药率已经达
收稿日期：２００８．１０－３ｌ
作者简介：李春，在读硕士研究生，主要从事细菌耐药性研究。
王中新，本文通讯作者．副教授，Ｅ－ｍｉｌ：ａｙｗｚｈｘ８７＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ．∞
万方数据
国外医药抗生素分册２００９年第３０卷第２期到相当高的程度，而且还有递增的趋势。
据文献【６】报道鲍曼不动杆菌对碳青霉烯耐药的
主要分子机制有：①产生碳青霉烯酶，②膜孔道蛋
白缺失，③药物主动外排泵的过度表达；④青霉素
结合蛋白改变等。
表ｌ鲍曼不动杆菌对美罗培南耐药状况
表ｌ
Ｍｅｒｏｐ曲伽ｒｅｓｉｓｔａＩｌｃｅｐｍｆｉｌｅ
ｏｆＡｃｉｎｅ幻６ａｃ出ｅｒ
ｂａ咖删豇ａ
１碳青霉烯酶
１．１
Ｂ类碳青霉烯酶在鲍曼不动杆菌耐药中的作用
鲍曼不动杆菌可以产Ｂ类金属ｐ一内酰胺酶
（ＭＢＬｓ），ＭＢＬｓ可水解青霉素、头孢菌素和碳青霉烯类抗生素，且不被Ｄ一内酰胺霉抑制剂所抑制，成
为治疗的一个重要难题。研究发现Ｂ类ＭＢＬｓ主要有
ＶＩＭ、ＩＭＰ和ＳＩＭ型３类，其中ＶＩＭ和ＩＭＰ型家族现已发现各有ｌＯ几种亚型。在日本、意大利、葡萄牙
和我国香港地区均已报道过产ＶＩＭ或ＩＭＰ型酶的鲍
曼不动杆菌株。２００２年韩国首次报道了产ＶＩＭ一２型ＭＢＬｓ的不动杆菌‘７１。２００６年赵旺胜等㈣从南京市几家医院分离的耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌中发现ＶＩＭ和ＩＭＰ的基因，尤其是检测到其中有２株产ＶＩＭ酶，
属中国内地首次报道。这说明碳青霉烯酶的地域分
布以及产生菌属存在一定的差异。１９８８年日本首次在铜绿假单胞菌中发现ＩＭＰ型ＭＢＬｓ，现已分布到
全球各个地方，最早是远东在鲍曼不动杆菌中发现
ＩＭＰ型ＭＢＬｓ，ＩＭＰ型ＭＢＬｓ通常位于鲍曼不动杆菌的
ｌ类整合子中。发现的亚型有ＩＭＰ—ｌ，ＩＭＰ一２，ＩＭＰ－４，
ＩＭＰ一５，ＩＭＰ一６和ＩＭＰ．１ｌ［９，１０１。英国发现的一型ＩＰＭ型ＭＢＬｓ是病人从巴西感染后传过去的，日本发现的几种ＩＭＰ型ＭＢＬｓ与香港早前报道的相同。ＩＭＰ型ＭＢＬｓ产生的对碳青霉烯耐药现已成为韩国和太平洋岛国严峻的问题。２００５年Ｌｅｅ等【１１１在ＣＲＡＢ中检测到
万方数据
・５５・
ＳＩＭ—ｌ蛋白，它是Ｂ１亚族的新成员，位于Ｉ类整合
子中，含有３个基因盒（ａｍ３，ｃａｆＢ３和ａａｄＡＪ），对碳
青霉烯酶有较强的水解活性。广谱的ＳＩＭ・１型ＭＢＬ与ＩＭＰ．１２拥有６９％的同源性，与ＩＭＰ－９拥有６４％的同源性。
１．２
Ｄ类碳青霉烯酶在鲍曼不动杆菌耐药中的作用
Ｄ类或ｏｘＡ型碳青霉烯酶属丝氨酸蛋白酶，通
常能水解苯唑西林、甲氧西林等。自从１９９３年首次报道水解碳青霉烯类抗生素的ｏｘＡ型碳青霉烯酶以来，已相继报道在分离的耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌中发现了几种可水解碳青霉烯的ＯｘＡ酶，如ｏｘＡ一
２３，ｏＸＡ－２４，ＯＸＡ－２５，ｏＸＡ一２６，ｏＸＡ一２７，ＯＸＡ－４０，
ＯｘＡ一５ｌ，ＯｘＡ一５８，ＯｘＡ一６９等。这些丝氨酸酶的某些氨基酸残基的替代，使其可以微弱水解亚胺培南。Ｄ类碳青霉烯酶可以分成４组：第ｌ组包括ｏｘＡ一２３，ｏｘＡ－２７和ＯｘＡ－４９，氨基酸同源性９９％Ｉ第２组ｏＸＡ一２４，ＯＸＡ－２５，ＯＸＡ一２６和ＯＸＡ一４０，氨基酸同源性９８％。前两组之间的氨基酸同源性为６０％ｌ第３组由ＯＸＡ－５１，ｏＸＡ一６４到ＯＸＡ一６６，ＯＸＡ一６８到ＯＸＡ－７１，ｏＸＡ一７５到ＯＸＡ－７８，ＯＸＡ－８３，ｏＸＡ一８４，ｏＸＡ－８６到
ｏＸＡ一８９，ＯＸＡ．９
１，ＯＸＡ一９２，ｏＸＡ・９４，ＯＸＡ一９５组成
【１２】，与前２组氨基酸同源性＜６３％，ｏｘＡ一５１与同组其他酶的氨基酸同源性达９８％一９９％；第４组有ｏｘＡ一５８和ＯｘＡ一９６，与前３组的氦基酸同源性＜５０％【１３】。
据报道国内大约有８０％的ＣＲＡＢ是由于产生ＯｘＡ一２３型碳青霉烯酶，ＯｘＡ－２３可能是鲍曼不动杆
菌耐药的主要原因。王辉等【１４ｌ研究发现，北京和广
州地区４家医院分离的ＣＲＡＢ绝大多数是因为产生ＯｘＡ一２３型碳青霉烯酶。ｚｈｏｕ等【１５】从浙江大学第一附
属医院２００３．０８—２００４－１２期间暴发的ＣＲＡＢ中，全部
检测到６ＪａｏｘＡ彩和ｂＪａｏｘ“ｓ基因。方平等【１６１在临床分离的ＣＲＡＢ发现０ｘＡ一２３型酶，未发现ＩＭＰ和ＶＩＭ型ｐ－内酰胺酶和ｏｘＡ－２４型酶。陆春雨［１７１等研究发现北京地区ＣＲＡＢ与ｏＸＡ・２３、ＰＥＲ－ｌ和ＡｍｐＣ酶密切相关。
国外流行的ＣＲＡＢ主要也是产生ｏｘＡ一２３型酶。Ｋｏｈ等１１８】研究发现新加坡总医院ｃＲＡＢ有９１％携带６ＪａｏｘＡ．２３基因。Ｖｉｌｌｅｇａｓ等【１９】于２００５从纽约市７家医院获得６６株ＣＲＡＢ，全部检测到ｂＪａｏｘＡ－２３和６ＪａｏｘＡ．５ｌ基
因。并且首次报道了６ＪａｏｘＭ，在美国南部广泛传播。
韩国Ｊｅｏｎ等也发现ＣＲＡＢ与６ＪａｏｘＡ．２３相关。值得注意
的是Ｑｉ等【２０】对美国芝加哥西北纪念医院临床微生物实验室分离的耐药菌分析发现从２００４—２００７年随
着Ａ型鲍曼不动杆菌在该院逐渐流行，对亚胺培南的耐药率也在逐年增高。基因检测与表型分析发现
・５６・６ＪａｏｘＡ彩和６ＪａｏｘＡ４０基因与亚胺培南的耐药相关，但与美罗培南的耐药不相关，美罗培耐的耐药可能还存在其他机制，例如膜蛋白缺失或外排泵等。希腊学者【２１１报道了由ｂＪａｏｘＡ－５８介导的ＣＲＡＢ流行，同时还发现ｏＸＡ一５ｌ酶水解活性较弱，ｂＪａｏｘＡ．５－基因天然存在于所有的鲍曼不动杆菌中。Ｈｕ等ｆ２２】在ｃＲＡＢ中发现ｂＪａｏｘＡ．５ｌ和６ＪａｏｘＡ－６６基因，也证实ｂＪａｏｘＡ．５ｌ基因几乎存在所有鲍曼不动杆菌中。
尽管许多文献报道ＯｘＡ酶的水解活性比较弱，但在不动杆菌对碳青霉烯类耐药机制中至关重要。
研究发现在６ＪａｏＸＡ基因的上游通常有段插入序列，可
以增强ｂＪａｏｘＡ基因的表达，因此有学者在研究６妇ｏｘＡ基因同时也对插入序列进行深入研究。王辉【１４】等和ｚｈｏｕ等【１５】都在ＣＲＡＢ中发现ｂＪａｏｘＡ＿２３上游含有ＩｓＡ６ａｊ
插入序列。Ｃｏｒｖｅｃ等㈣在ＣＲＡＢ中发现ｂＪａｏｘＡ．２３的
上游含有ＩＳＡｂａＪ和ＩｓＡｂａ４插入序列。Ｂｅｒｔｉｎｉ等在
ＣＲＡＢ中发现ＩＳ２６一ＩＳＡ６ａ２＿ｂＪａｏ）【Ａ．５８＿ＩＳＡ蚰３模块，
Ｉｓ２６、ＩｓＡｂａ２、ＩＳＡｂａ３对ｂＪａｏｘＡ－５８的表达起重要的作用。Ｈｕ等【２２】发现ＣＲＡＢ中的ｂＪａｏ】【Ａ－６６／６ＪａｏｘＡ－５１．１址。上游存在ＩＳＡｂａＪ插入序列，ＩｓＡＢ中的ｂＪａｏ）（Ａ．６６／ｂＪａｏ）ｃＡ－５ｌ－ｌｉｋｅ上游不存在ＩｓＡ６ａＪ插入序列。据统计发现通常仅在ｃＲＡＢ中可以检测到这些插入序列中的一种或几种，而在敏感菌株中，这些插入序列通常缺失。因此这些插入序列可能含有目的基因的启动子，能够促进目的基因的表达。
１．３碳青零烯酶的基因定位与ｃＲＡＢ的流行
全球一些地方的学者用脉冲场凝胶电泳（ＰＦＧＥ）
对临床分离的ＣＲＡＢ进行基因分型和流行病学研究，发现耐药菌在一定范围内的流行往往只与单个或少数几个基因型相关。杨青等发现浙江大学第一附属医院感染的ｃＲＡＢ以Ａ型为主，王辉等发现国内多家医院ｃＲＡＢ的流行株为Ｐ型，Ｑｉ等【ｚｏｌ发现美国芝加哥西北纪念医院ｃＲＡＢ的流行株在逐年变化，最后以Ａ型为主。基因克隆研究发现许多与耐药相关的基因位于染色体上，只有少数几种同时位于染色体和质粒（表２）。王辉【１４】等和ｚｈｏｕ等‘１５】用ｓｏｕｔｈｅｒｎ杂交法证实６ＪａｏｘＡ－２３位于染色体上。在西班牙北部Ｂｉｌｂａｏ城的一所医院分离出８株产ＯＸＡ一４０酶的鲍曼不动杆菌，耐亚胺培南，还有耐克拉维酸、三唑巴坦、舒巴坦和氯化钠的抑制作用。此ＯｘＡ．４０系ＯｘＡ．２４，ｏｘＡ．２５，ｏｘＡ－２６酶群变异而来，其基因【２４】位于于染色体上。Ｃｏｒ、，ｅｃ等‘２２】发现６Ｊａｏ）【Ａ．２３位于ｃＲＡＢ质粒上。意大利和希腊有学者１２１，２５ｊ发现６Ｊａｏｘ＾－５８位于质粒上。当耐药基因位于质粒上容易发生播散，而位于染色体
万方数据
ＷｂｒｌｄＮｏｔｅｓ
ｏｎ
Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２００９，、，０１．３０，Ｎｏ．２
上只能发生克隆株的水平传播，即通过病人或器械
相互接触传播。此外，有些学者对耐药菌的整合子
进行研究，发现存在于ＣＲＡＢ内的整合子几乎全是
Ｉ类整合子，ＭＢＬｓ通常位于Ｉ类整合子中，所以
ＣＲＡＢ也有可能通过整合子进行水平传播。
２外膜孔道蛋白（ｏＭＰｓ）缺失
细胞膜上有亲水性的药物通过蛋白，称为外膜
蛋白，主要有２种：分子较大的为ＯｍｐＦ和分子较小的Ｏｍｐｃ，外膜蛋白的缺失可导致细菌耐药性的发
生。有关ＯＭＰｓ的改变对不动杆菌耐药机制的作用研究已有很多报道。２００２年，阿根廷有家实验室在１６ｍｍｏｌ／Ｌ水杨酸的选择作用下，亚胺培南对鲍曼不动杆菌的ＭＩＣ从０．５ｐｇ／ｍＬ增至１６ｐｇ／ｍＬ；鲍曼不动杆
菌在亚胺培南的作用下，对其耐药性从ＭＩＣ
Ｏ．５ｐｇ／
ｍＬ增至８ｐｇ／ｍＬ。采用ｓＤｓ—ＰＡＧＥ电泳分析发现，这
２种情况下，ＯＭＰ
２９
０００均缺失［２６１。２００５年，这家实
验室发现编码此ＯＭＰ２９
０００的基因为ｃａｒｏ，它编码
表２鲍曼不动杆菌６ｈｏｘ＾基因亚型及定位、Ｏ）队酶的
等电点和发现的地区年份
’Ｉ＇ａｂｌｅ２Ｔｈｅｇｅｏｇｒａｐｈｉｃａｌｄｉｓｎ刊ｂｕｔｉｏｎａｎｄｙｅａｒｏｆｉｓｏＩａｔｉｏｎｏｆ
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ｏｆｏＸＡ∞ｚｙｍ韩
（染色体）为可能在染色体上
国外医药抗生素分册２００９年第３０卷第２期
・５７・
一个由２４７个氨基酸组成的蛋白质，Ｎ末端信号序列
表３鲍曼不动杆菌外排泵分类及其对一些抗生素的活性
及一个转膜圆桶状拓朴结构，参与鲍曼不动杆菌接疋Ｉｂｌｅ３１１圮ｃｌａｓｓｉ６ｃａｔｉｏｎｏｆＡｃｉｎｅ￡０ｂａｃｔｅｒｂ御ｌｍａｎｎｉｉｅ毋ｕｘ
受碳青霉烯抗生素的流入，但当ｃａｒｏ基因前有插入
ｐ岫ｐｓ姐ｄｔｌｌｅｉｒ粕ｔｉ＿ｄｍｇ
ａｃｔｉＶｉｔｉ髓
序列时，会发生插入失活导致ｃａ幻基因不表达【２６１。
王辉等１２７】通过亚胺培南体外突变筛选研究，
发现有ｌ株鲍曼不动杆菌的ｏＭＰ图谱发生很大的改
变，ＯＭＰ
２０
０００的缺失，导致ＯＭＰ
２９
０００和ＯＭＰ
２１
０００表达量降低。与此同时，该菌株对许多抗菌
药物的敏感性下降。因此断定这些ＯＭＰ，特别是
ＯＭＰ２００００的缺失，影响抗菌药物的渗透，由此
推测，这个突变子对多种抗菌药物耐药。同时还发
现耐药克隆株均产多种Ｄ－内酰胺酶，即ＯＸＡ一２３型碳青霉烯酶或ＩＭＰ－８型金属酶、ＰＥＲ．１型酶、高产Ａｍｐｃ酶和ＴＥＭ一１酶。整合子含有携带氨基糖苷类、ＭＦｓ：主要易化超家族（ｍａｊｏｒＢ圮ｉＩｉ协ｔ∞ｓ叩ｅ喻ｍｉＩｙ）ｌ
利福平、氯霉素的修饰酶及金属酶（ＩＭＰ－８型）。可见鼢ｍ：耐药结苇分化家族（ｆｃｓｊＩｌ卸ｃｅｍｏｄｌ】１ａｂｏｎ抽ｉｓｉｏｎ）－
ＣＲＡＢ的产生是多种机制共同作用结果。张雪云等【２８】ＭＡ瓶：＋多药及毒物外排家族（ｍｔｌｌｂｄｎ悸锄ｄｔｏｘｉｃｃｏｍｐｏｕｎｄｃｘ扛懈ｉ∞）
提取５个不同克隆株的ＣＲＡＢＯＭＰ并对其进行ｓＤＳ－用得到ＡｄｅＲＳ的调控【３１１。ＡｄｅＢ蛋白包含１２个跨膜片ＰＡＧＥ电泳分析发现，耐药株与敏感株相比，在一些段，显示出与几种ＲＮＤ类外排泵的蛋白高度一致性报道较多的热点蛋白带发现３１－ｋｕ的条带丢失，该处（大于５０％），属于ＲＮＤ类。能导致对喹诺酮、四环可能为鲍曼不动杆菌的孔蛋白，这些ＣＲＡＢ同时还素、氯霉素、红霉素、溴乙锭等多种药物耐药。除产生ＯｘＡ一２３型碳青霉烯酶。因此，ｃＲＡＢ的耐药机了ＡｄｅＡＢＣ外排泵还存在其他几种外排泵及其发挥的制可能是产酶和ＯＭＰ丢失共同作用。ｓｉｒｏｙ等ｆ２９】研究作用（表３）【３２１。陆春雨等【３３】以环丙沙星、四环素、阿
耐亚胺培南和美罗培南的多重耐药鲍曼不动杆菌，米卡星和亚胺培南作为底物。分别有１２，５，６，６株鲍
发现其耐药性与Ｃａｒｏ（一种２５／２９－ｋｕ外膜蛋白）丢失
曼不动杆菌在１０ｐｇ／ｍＬＣＣＣＰ或含２５ｐｇ／ｍＬ利血平有关，质谱分析蛋白条带发现伴随ｃａｒＯ还存在一种
的条件下ＭＩＣ值降低４倍或４倍以上，ａｄｅＢ基因检测ｏｍｐ２５（２５一ｋｕ）蛋白，这２种蛋白的二级结构都是Ｄ结果显示阳性，说明鲍曼不动杆菌在对碳青霉烯耐
折叠，Ｃａｒｏ可以形成孔道。ＣａｒＯ形成的离子通道具
药机制中存在药物外排。Ｈｕ等【２２ｌ研究发现台北地区
有较弱的阳离子选择性和电压差，但该孔道没有亚
对亚胺培南耐药的鲍曼不动杆菌除了ＯＸＡ一６６／ｏＸＡ－胺培南结合位点，属于非特异性通道。西班牙的ｄｅｌ５ｌ－ｌｉｋｅ酶外，主要机制是外排泵。ＭａｒＴ０ｍ矗ｓ等【３０】分析ｏＭＰｓＮ－末端的序列，通过纯４青霉素结合蛋白改变
化和ＳＤＳ－ＰＡＧＥ电泳分析发现３３～３６ｋｕ
ｏＭＰｓ丢失与
国外学者报道，西班牙分离的１１株耐亚胺培南鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类耐药相关。
鲍曼不动杆菌产生ｐ１６．３和ｐ１７．ｏ的内酰胺酶，缺乏
３药物主动外排表达
２２．５ｋｕ
ｏＭＰ，尚可见７３．２ｋｕＰＢＰ的缺失【３４１，具体机
在细菌的外膜上还有特殊的药物外排泵系统，
制还需进一步研究。目前未发现有国内学者对青霉
外排细菌体内的药物而使药物浓度不足以发挥抗菌素结合蛋白改变引起的耐药进行研究。
作用而导致耐药。这＿二过程需要能量，这一机制对５结束语
多种抗生素起作用。有学者对鲍曼不动杆菌的主动随着鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类耐药现象日益外排系统进行了研究，发现在ｌ株鲍曼不动杆菌多重
严峻，国内外学者纷纷就本地区或医院出现的ＣＲＡＢ
耐药株中存在ａｄｅＡＢＣ基因簇编码的外排泵系统。后进行了广泛深入的研究，发现鲍曼不动杆菌产生耐
得以证实，在不动杆菌属中，ＡｄｅＡＢｃ是鲍曼不动药有些是由于单产ＯｘＡ酶，还有些是由于单产ｏｘＡ
杆菌所特有的。生物信息学分析显示ＡｄｅＡＢＣ外排酶、孔蛋白丢失、药物主动外排或青霉素结合蛋白
泵由ＡｄｅＡ，ＡｄｅＢ，ＡｄｅＣ蛋白组成，其相应３个编码改变中的２种或２种以上共同起作用。此外，经流行
基因是连续的且与ａｄｅＳ和ａｄｅＲ毗连的反向转录体，
病学和现代分子生物学技术研究显示鲍曼不动杆菌
ＡｄｅＡＢｃ外排泵隐藏在野生的鲍曼不动杆菌中，其作
在病房内的播散途径和方式主要是由于克隆株水平
万方数据
・５８・ＷｂｒｌｄＮｏｔｃｓ
ｏｎ
Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２００９，Ｖ｜０１．３０，№．２
上进行的。所以提示和建议医院医生应当合理使用
抗生素，同时，还要严格执行院内的消毒、隔离制
度等。这样就有可能有效地减少耐药现象的产生和控制减少耐药株的传播。
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万方数据
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（下转第６２页）
・６２・
ＷｏｆｌｄＮｏｔｅｓｏｎＡｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２００９，、，０１．３０，Ｎｏ．２
提示Ａｓｐ－９在达托霉素的抗菌活性中不可或缺。在碱
１ｌ位氨基酸上，利用这种基因工程方法合成的许多类似物都显示出一定的活性。６结语
性条件下，达托霉素的初级降解产物则是由Ｔｈ卜４和
Ｋｙｎ一１３之间脂键水解而产生的。
对Ｏｒｎ－６保护后的达托霉素去酰化，然后进行埃
达托霉素对耐药菌的良好作用使其作为治疗复
杂皮肤感染和金黄色葡萄球菌感染的菌血症和心内
德曼降解，去除Ｔｒｐ一１和Ａｓｎ－２，再将Ｎ一癸酰－Ｌ－Ｔ叩・
Ｄ－Ａｓｎ和Ｎ－癸酰・．Ｌ－Ｔｒｐ・Ｌ．Ａｓｎ分别重新连接上，脱保护后发现具有Ｄ—Ａｓｎ结构的化合物与发酵产物达托霉
膜炎的药物而在临床上得到青睐。由于以达托霉素
为代表的脂肽类抗生素具有优良的理化性质，独特
素相同，抗菌活性是其同分异构体（具有Ｌ—Ａｓｎ结构
的化合物）的ｌｏ倍，可见化合物结构中氨基酸的立体构型对抗菌活性有影响。
的作用机制，赢得了广泛的研究兴趣。在未来研
究中，有以下几个方面可供深入挖掘：１）扩大适应证，进一步研究达托霉素对其他革兰阳性菌感染的
对Ｏｍ一６侧链的选择性酰化修饰表明，ｏｍ一６并非
抗菌活性必需，但必须至少保留Ｏｍ一６侧链氨基上的一个质子。方法之一是在Ｏｍ一６上再接一个氨基酸（如
作用；２）围绕达托霉素传统的化学结构改造未取得很大进展，直接改造基因获得大量组合分子库将成
为突破瓶颈的重要手段，３）提高产量，改良发酵条
唧），但此氨基酸的立体构型对抗菌活性也有影响。
通过比较达托霉素及相关的抗菌脂肽的结构，环外氨基酸侧链上ｌ位的Ｔ印，２位的Ｄ型氨基酸，１个酸性残基和１个Ａｓｎ被认为可能是抗革兰阳性菌必须的结构，但作用模式可能稍有差异。
此外，以达托霉素的生物合成基因为模板，通过对编码不同氨基酸的基因序列进行替换，可以快
件，尝试基因工程生产，４）目前达托霉素只有注射
剂一种剂型，口服制剂是未来开发的方向｛５）阐明达托霉素等脂肽类药物抗菌机制，发现新靶点，为筛选新型抗生素提供有效突破口。
总之，由于达托霉素具有抗ＭＲＳＡ，ＶＲＥＦ和
ＶＲｓＡ等耐药菌的优势，在未来一段时期内其应用前
景非常广阔。但在抗生素与细菌这场持久战中，积
速建立庞大的生物合成达托霉素衍生物的组合库，
并可进一步寻找抗菌药物。目前的工作集中在８位和
极变化才是取胜之道，这需要研究者们不懈努力。
（上接第５８页）
［２５】ＢｅｒｔｉｎｉＡ，Ｐｏｉｒｅｌ
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Ｃ，ｅｔａ１．Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎｔｉｏｎ，ｏｕｔｅｒ
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ｍｅｍｂｒａｎｅｐｒＯｔｅｉｎａｎｄｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ—ｂｉｎｄｉｎｇ
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万方数据
・５４・ＷｂｒｌｄＮｏｔｅｓ
ｏｎ
Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２００９，、，０１．３０，Ｎｏ．２
鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类耐药机制研究进展
李春综述王中新。，沈继录审校
（安徽医科大学第一附属医院检验科，合肥２３００２２）
摘要：鲍曼不动杆菌是一种常见的院内感染菌，由于碳青霉烯类在临床上的经常使用，细菌对碳青霉烯类耐药率逐年增高。其耐药机制涉及因素较多，其中主要是产生碳青霉烯酶、膜孔道蛋白缺失、药物主动外排和青霉素结合
蛋白改变等。耐药性的产生通常是由其中一种或几种机制共同作用导致。在耐药性的传播方面，质粒和整合子可能起
到一定作用，但可能还是以克隆株的水平传播为主。
关键词：鲍曼不动杆菌，碳青霉烯类；耐药机制中图分类号：Ｒ３７８
文献标识码：Ａ
文章编号：１００１－８７５ｌ（２００９）０２－００５４－０５
ＲｅｓｅａｒｃｈＡｄＶａｎｃｅｓｉｎ
Ｃａｒｂａｐｅｎｅｍ—ｒｅｓｉｓｔａｎｔ】Ⅵｅｃｈａｎｉｓｍｏｆ
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ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｉｎｃｌｕＩｄｃｐｒｏｄｌｌｃｔｉｏｎｏｆｃ响ａｐｅｎ啪鹊ｅ，ｌｏｓｓｅｓｏｆｐｏｒｉｎｐ｜．ｏｔｅｉｎｓａｎｄｃｈａｎｇｅｓｏｆｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ－ｂｉｎｄｉｎｇｐｍｔｃｉ璐，舔
ｓｅＶｅｒａｌｗｅｌｌ嬲ｔｈｅｅｘｉｓｔ∞ｃｅｏｆｅ伍ｕｘｐ啪ｐｓ．Ａｃ面ｅｆ０６ａｃｔｅｒ６ａ眦凹脚讲ｉｓｒｅｓｉｓｔａｎｔｔｏｃａｒｂａｐ∞铡啮ｕ鲫ａｌｌｙｍｒｏｕ曲ｏｎｅ
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ｗｏｒｄｓ：Ａｃｉｎｅｆｏｈａｃｔ盯６ａ啪ａｍ耐；ｃａｒｂａｐｅｎｃＩ】畸；ｄｎｌｇ—ｒｅｓｉｓｔ柚ｔ
鲍曼不动杆菌是一类不发酵糖类、氧化酶阴性、没有动力的革兰阴性细菌。它广泛存在于自然界和人体表面，由于对湿热、紫外线和化学消毒剂有较强的抵抗力，可在医院环境中长期生存，在机
欧洲、北美、巴西、中国、台湾、香港、日本和韩
国等地区分离出的多重耐药鲍曼不动杆菌对美罗培
南耐药率在连续几年的递增情况…（表１）。张雪云等【２１报道辽宁省人民医院２００ｌ一２００３年分离鲍曼不动杆
菌对亚胺培南耐药率的动态观察结果为５．４％，７．７％和
体抵抗力下降或免疫功能受损时易引起各种感染，
包括肺炎、尿路感染、插管相关感染、菌血症等，是目前引起医院内感染的重要病原菌。随着抗生素广泛应用所产生的选择性压力，不动杆菌对临床常
１３．Ｏ％。崔颖鹏等【３】报道中山大学第一附属医院２００２—２００４年分离的鲍曼不动杆菌对亚胺培南的耐药率
分别为２１．１％，１７．３％和８．８％，３年的平均耐药率为１５．２％。王辉等【４１报道中国１０家教学医院数据显示，碳青霉烯类耐药率从２００３的年４．５％升至２００４年的１８．２％，多重耐药菌株从２００３年的３３％升至２００４年
用药物的耐药性正在逐年上升，特别是不动杆菌对
碳青霉烯的高耐药率。目前鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类药物耐药机制研究已成为全球热点。
１９９１年首先在美国发现耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌（ｃＲＡＢ），随后报道了多起由耐亚胺培南鲍曼不动杆菌引起的医院暴发流行。国外有学者统计出了
的４８％。朱德妹等【５】报道２００６年上海地区鲍曼不动杆
菌对亚胺培南的耐药率为１７．０％。可见全球和国内医
院感染鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类的耐药率已经达
收稿日期：２００８．１０－３ｌ
作者简介：李春，在读硕士研究生，主要从事细菌耐药性研究。
王中新，本文通讯作者．副教授，Ｅ－ｍｉｌ：ａｙｗｚｈｘ８７＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ．∞
万方数据
国外医药抗生素分册２００９年第３０卷第２期到相当高的程度，而且还有递增的趋势。
据文献【６】报道鲍曼不动杆菌对碳青霉烯耐药的
主要分子机制有：①产生碳青霉烯酶，②膜孔道蛋
白缺失，③药物主动外排泵的过度表达；④青霉素
结合蛋白改变等。
表ｌ鲍曼不动杆菌对美罗培南耐药状况
表ｌ
Ｍｅｒｏｐ曲伽ｒｅｓｉｓｔａＩｌｃｅｐｍｆｉｌｅ
ｏｆＡｃｉｎｅ幻６ａｃ出ｅｒ
ｂａ咖删豇ａ
１碳青霉烯酶
１．１
Ｂ类碳青霉烯酶在鲍曼不动杆菌耐药中的作用
鲍曼不动杆菌可以产Ｂ类金属ｐ一内酰胺酶
（ＭＢＬｓ），ＭＢＬｓ可水解青霉素、头孢菌素和碳青霉烯类抗生素，且不被Ｄ一内酰胺霉抑制剂所抑制，成
为治疗的一个重要难题。研究发现Ｂ类ＭＢＬｓ主要有
ＶＩＭ、ＩＭＰ和ＳＩＭ型３类，其中ＶＩＭ和ＩＭＰ型家族现已发现各有ｌＯ几种亚型。在日本、意大利、葡萄牙
和我国香港地区均已报道过产ＶＩＭ或ＩＭＰ型酶的鲍
曼不动杆菌株。２００２年韩国首次报道了产ＶＩＭ一２型ＭＢＬｓ的不动杆菌‘７１。２００６年赵旺胜等㈣从南京市几家医院分离的耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌中发现ＶＩＭ和ＩＭＰ的基因，尤其是检测到其中有２株产ＶＩＭ酶，
属中国内地首次报道。这说明碳青霉烯酶的地域分
布以及产生菌属存在一定的差异。１９８８年日本首次在铜绿假单胞菌中发现ＩＭＰ型ＭＢＬｓ，现已分布到
全球各个地方，最早是远东在鲍曼不动杆菌中发现
ＩＭＰ型ＭＢＬｓ，ＩＭＰ型ＭＢＬｓ通常位于鲍曼不动杆菌的
ｌ类整合子中。发现的亚型有ＩＭＰ—ｌ，ＩＭＰ一２，ＩＭＰ－４，
ＩＭＰ一５，ＩＭＰ一６和ＩＭＰ．１ｌ［９，１０１。英国发现的一型ＩＰＭ型ＭＢＬｓ是病人从巴西感染后传过去的，日本发现的几种ＩＭＰ型ＭＢＬｓ与香港早前报道的相同。ＩＭＰ型ＭＢＬｓ产生的对碳青霉烯耐药现已成为韩国和太平洋岛国严峻的问题。２００５年Ｌｅｅ等【１１１在ＣＲＡＢ中检测到
万方数据
・５５・
ＳＩＭ—ｌ蛋白，它是Ｂ１亚族的新成员，位于Ｉ类整合
子中，含有３个基因盒（ａｍ３，ｃａｆＢ３和ａａｄＡＪ），对碳
青霉烯酶有较强的水解活性。广谱的ＳＩＭ・１型ＭＢＬ与ＩＭＰ．１２拥有６９％的同源性，与ＩＭＰ－９拥有６４％的同源性。
１．２
Ｄ类碳青霉烯酶在鲍曼不动杆菌耐药中的作用
Ｄ类或ｏｘＡ型碳青霉烯酶属丝氨酸蛋白酶，通
常能水解苯唑西林、甲氧西林等。自从１９９３年首次报道水解碳青霉烯类抗生素的ｏｘＡ型碳青霉烯酶以来，已相继报道在分离的耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌中发现了几种可水解碳青霉烯的ＯｘＡ酶，如ｏｘＡ一
２３，ｏＸＡ－２４，ＯＸＡ－２５，ｏＸＡ一２６，ｏＸＡ一２７，ＯＸＡ－４０，
ＯｘＡ一５ｌ，ＯｘＡ一５８，ＯｘＡ一６９等。这些丝氨酸酶的某些氨基酸残基的替代，使其可以微弱水解亚胺培南。Ｄ类碳青霉烯酶可以分成４组：第ｌ组包括ｏｘＡ一２３，ｏｘＡ－２７和ＯｘＡ－４９，氨基酸同源性９９％Ｉ第２组ｏＸＡ一２４，ＯＸＡ－２５，ＯＸＡ一２６和ＯＸＡ一４０，氨基酸同源性９８％。前两组之间的氨基酸同源性为６０％ｌ第３组由ＯＸＡ－５１，ｏＸＡ一６４到ＯＸＡ一６６，ＯＸＡ一６８到ＯＸＡ－７１，ｏＸＡ一７５到ＯＸＡ－７８，ＯＸＡ－８３，ｏＸＡ一８４，ｏＸＡ－８６到
ｏＸＡ一８９，ＯＸＡ．９
１，ＯＸＡ一９２，ｏＸＡ・９４，ＯＸＡ一９５组成
【１２】，与前２组氨基酸同源性＜６３％，ｏｘＡ一５１与同组其他酶的氨基酸同源性达９８％一９９％；第４组有ｏｘＡ一５８和ＯｘＡ一９６，与前３组的氦基酸同源性＜５０％【１３】。
据报道国内大约有８０％的ＣＲＡＢ是由于产生ＯｘＡ一２３型碳青霉烯酶，ＯｘＡ－２３可能是鲍曼不动杆
菌耐药的主要原因。王辉等【１４ｌ研究发现，北京和广
州地区４家医院分离的ＣＲＡＢ绝大多数是因为产生ＯｘＡ一２３型碳青霉烯酶。ｚｈｏｕ等【１５】从浙江大学第一附
属医院２００３．０８—２００４－１２期间暴发的ＣＲＡＢ中，全部
检测到６ＪａｏｘＡ彩和ｂＪａｏｘ“ｓ基因。方平等【１６１在临床分离的ＣＲＡＢ发现０ｘＡ一２３型酶，未发现ＩＭＰ和ＶＩＭ型ｐ－内酰胺酶和ｏｘＡ－２４型酶。陆春雨［１７１等研究发现北京地区ＣＲＡＢ与ｏＸＡ・２３、ＰＥＲ－ｌ和ＡｍｐＣ酶密切相关。
国外流行的ＣＲＡＢ主要也是产生ｏｘＡ一２３型酶。Ｋｏｈ等１１８】研究发现新加坡总医院ｃＲＡＢ有９１％携带６ＪａｏｘＡ．２３基因。Ｖｉｌｌｅｇａｓ等【１９】于２００５从纽约市７家医院获得６６株ＣＲＡＢ，全部检测到ｂＪａｏｘＡ－２３和６ＪａｏｘＡ．５ｌ基
因。并且首次报道了６ＪａｏｘＭ，在美国南部广泛传播。
韩国Ｊｅｏｎ等也发现ＣＲＡＢ与６ＪａｏｘＡ．２３相关。值得注意
的是Ｑｉ等【２０】对美国芝加哥西北纪念医院临床微生物实验室分离的耐药菌分析发现从２００４—２００７年随
着Ａ型鲍曼不动杆菌在该院逐渐流行，对亚胺培南的耐药率也在逐年增高。基因检测与表型分析发现
・５６・６ＪａｏｘＡ彩和６ＪａｏｘＡ４０基因与亚胺培南的耐药相关，但与美罗培南的耐药不相关，美罗培耐的耐药可能还存在其他机制，例如膜蛋白缺失或外排泵等。希腊学者【２１１报道了由ｂＪａｏｘＡ－５８介导的ＣＲＡＢ流行，同时还发现ｏＸＡ一５ｌ酶水解活性较弱，ｂＪａｏｘＡ．５－基因天然存在于所有的鲍曼不动杆菌中。Ｈｕ等ｆ２２】在ｃＲＡＢ中发现ｂＪａｏｘＡ．５ｌ和６ＪａｏｘＡ－６６基因，也证实ｂＪａｏｘＡ．５ｌ基因几乎存在所有鲍曼不动杆菌中。
尽管许多文献报道ＯｘＡ酶的水解活性比较弱，但在不动杆菌对碳青霉烯类耐药机制中至关重要。
研究发现在６ＪａｏＸＡ基因的上游通常有段插入序列，可
以增强ｂＪａｏｘＡ基因的表达，因此有学者在研究６妇ｏｘＡ基因同时也对插入序列进行深入研究。王辉【１４】等和ｚｈｏｕ等【１５】都在ＣＲＡＢ中发现ｂＪａｏｘＡ＿２３上游含有ＩｓＡ６ａｊ
插入序列。Ｃｏｒｖｅｃ等㈣在ＣＲＡＢ中发现ｂＪａｏｘＡ．２３的
上游含有ＩＳＡｂａＪ和ＩｓＡｂａ４插入序列。Ｂｅｒｔｉｎｉ等在
ＣＲＡＢ中发现ＩＳ２６一ＩＳＡ６ａ２＿ｂＪａｏ）【Ａ．５８＿ＩＳＡ蚰３模块，
Ｉｓ２６、ＩｓＡｂａ２、ＩＳＡｂａ３对ｂＪａｏｘＡ－５８的表达起重要的作用。Ｈｕ等【２２】发现ＣＲＡＢ中的ｂＪａｏ】【Ａ－６６／６ＪａｏｘＡ－５１．１址。上游存在ＩＳＡｂａＪ插入序列，ＩｓＡＢ中的ｂＪａｏ）（Ａ．６６／ｂＪａｏ）ｃＡ－５ｌ－ｌｉｋｅ上游不存在ＩｓＡ６ａＪ插入序列。据统计发现通常仅在ｃＲＡＢ中可以检测到这些插入序列中的一种或几种，而在敏感菌株中，这些插入序列通常缺失。因此这些插入序列可能含有目的基因的启动子，能够促进目的基因的表达。
１．３碳青零烯酶的基因定位与ｃＲＡＢ的流行
全球一些地方的学者用脉冲场凝胶电泳（ＰＦＧＥ）
对临床分离的ＣＲＡＢ进行基因分型和流行病学研究，发现耐药菌在一定范围内的流行往往只与单个或少数几个基因型相关。杨青等发现浙江大学第一附属医院感染的ｃＲＡＢ以Ａ型为主，王辉等发现国内多家医院ｃＲＡＢ的流行株为Ｐ型，Ｑｉ等【ｚｏｌ发现美国芝加哥西北纪念医院ｃＲＡＢ的流行株在逐年变化，最后以Ａ型为主。基因克隆研究发现许多与耐药相关的基因位于染色体上，只有少数几种同时位于染色体和质粒（表２）。王辉【１４】等和ｚｈｏｕ等‘１５】用ｓｏｕｔｈｅｒｎ杂交法证实６ＪａｏｘＡ－２３位于染色体上。在西班牙北部Ｂｉｌｂａｏ城的一所医院分离出８株产ＯＸＡ一４０酶的鲍曼不动杆菌，耐亚胺培南，还有耐克拉维酸、三唑巴坦、舒巴坦和氯化钠的抑制作用。此ＯｘＡ．４０系ＯｘＡ．２４，ｏｘＡ．２５，ｏｘＡ－２６酶群变异而来，其基因【２４】位于于染色体上。Ｃｏｒ、，ｅｃ等‘２２】发现６Ｊａｏ）【Ａ．２３位于ｃＲＡＢ质粒上。意大利和希腊有学者１２１，２５ｊ发现６Ｊａｏｘ＾－５８位于质粒上。当耐药基因位于质粒上容易发生播散，而位于染色体
万方数据
ＷｂｒｌｄＮｏｔｅｓ
ｏｎ
Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２００９，、，０１．３０，Ｎｏ．２
上只能发生克隆株的水平传播，即通过病人或器械
相互接触传播。此外，有些学者对耐药菌的整合子
进行研究，发现存在于ＣＲＡＢ内的整合子几乎全是
Ｉ类整合子，ＭＢＬｓ通常位于Ｉ类整合子中，所以
ＣＲＡＢ也有可能通过整合子进行水平传播。
２外膜孔道蛋白（ｏＭＰｓ）缺失
细胞膜上有亲水性的药物通过蛋白，称为外膜
蛋白，主要有２种：分子较大的为ＯｍｐＦ和分子较小的Ｏｍｐｃ，外膜蛋白的缺失可导致细菌耐药性的发
生。有关ＯＭＰｓ的改变对不动杆菌耐药机制的作用研究已有很多报道。２００２年，阿根廷有家实验室在１６ｍｍｏｌ／Ｌ水杨酸的选择作用下，亚胺培南对鲍曼不动杆菌的ＭＩＣ从０．５ｐｇ／ｍＬ增至１６ｐｇ／ｍＬ；鲍曼不动杆
菌在亚胺培南的作用下，对其耐药性从ＭＩＣ
Ｏ．５ｐｇ／
ｍＬ增至８ｐｇ／ｍＬ。采用ｓＤｓ—ＰＡＧＥ电泳分析发现，这
２种情况下，ＯＭＰ
２９
０００均缺失［２６１。２００５年，这家实
验室发现编码此ＯＭＰ２９
０００的基因为ｃａｒｏ，它编码
表２鲍曼不动杆菌６ｈｏｘ＾基因亚型及定位、Ｏ）队酶的
等电点和发现的地区年份
’Ｉ＇ａｂｌｅ２Ｔｈｅｇｅｏｇｒａｐｈｉｃａｌｄｉｓｎ刊ｂｕｔｉｏｎａｎｄｙｅａｒｏｆｉｓｏＩａｔｉｏｎｏｆ
Ａｃｉｎｅ幻ｂａｃｔｅｒ
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ｔｌｌｅｐＩＶａｌｕｅｓ
ｏｆｏＸＡ∞ｚｙｍ韩
（染色体）为可能在染色体上
国外医药抗生素分册２００９年第３０卷第２期
・５７・
一个由２４７个氨基酸组成的蛋白质，Ｎ末端信号序列
表３鲍曼不动杆菌外排泵分类及其对一些抗生素的活性
及一个转膜圆桶状拓朴结构，参与鲍曼不动杆菌接疋Ｉｂｌｅ３１１圮ｃｌａｓｓｉ６ｃａｔｉｏｎｏｆＡｃｉｎｅ￡０ｂａｃｔｅｒｂ御ｌｍａｎｎｉｉｅ毋ｕｘ
受碳青霉烯抗生素的流入，但当ｃａｒｏ基因前有插入
ｐ岫ｐｓ姐ｄｔｌｌｅｉｒ粕ｔｉ＿ｄｍｇ
ａｃｔｉＶｉｔｉ髓
序列时，会发生插入失活导致ｃａ幻基因不表达【２６１。
王辉等１２７】通过亚胺培南体外突变筛选研究，
发现有ｌ株鲍曼不动杆菌的ｏＭＰ图谱发生很大的改
变，ＯＭＰ
２０
０００的缺失，导致ＯＭＰ
２９
０００和ＯＭＰ
２１
０００表达量降低。与此同时，该菌株对许多抗菌
药物的敏感性下降。因此断定这些ＯＭＰ，特别是
ＯＭＰ２００００的缺失，影响抗菌药物的渗透，由此
推测，这个突变子对多种抗菌药物耐药。同时还发
现耐药克隆株均产多种Ｄ－内酰胺酶，即ＯＸＡ一２３型碳青霉烯酶或ＩＭＰ－８型金属酶、ＰＥＲ．１型酶、高产Ａｍｐｃ酶和ＴＥＭ一１酶。整合子含有携带氨基糖苷类、ＭＦｓ：主要易化超家族（ｍａｊｏｒＢ圮ｉＩｉ协ｔ∞ｓ叩ｅ喻ｍｉＩｙ）ｌ
利福平、氯霉素的修饰酶及金属酶（ＩＭＰ－８型）。可见鼢ｍ：耐药结苇分化家族（ｆｃｓｊＩｌ卸ｃｅｍｏｄｌ】１ａｂｏｎ抽ｉｓｉｏｎ）－
ＣＲＡＢ的产生是多种机制共同作用结果。张雪云等【２８】ＭＡ瓶：＋多药及毒物外排家族（ｍｔｌｌｂｄｎ悸锄ｄｔｏｘｉｃｃｏｍｐｏｕｎｄｃｘ扛懈ｉ∞）
提取５个不同克隆株的ＣＲＡＢＯＭＰ并对其进行ｓＤＳ－用得到ＡｄｅＲＳ的调控【３１１。ＡｄｅＢ蛋白包含１２个跨膜片ＰＡＧＥ电泳分析发现，耐药株与敏感株相比，在一些段，显示出与几种ＲＮＤ类外排泵的蛋白高度一致性报道较多的热点蛋白带发现３１－ｋｕ的条带丢失，该处（大于５０％），属于ＲＮＤ类。能导致对喹诺酮、四环可能为鲍曼不动杆菌的孔蛋白，这些ＣＲＡＢ同时还素、氯霉素、红霉素、溴乙锭等多种药物耐药。除产生ＯｘＡ一２３型碳青霉烯酶。因此，ｃＲＡＢ的耐药机了ＡｄｅＡＢＣ外排泵还存在其他几种外排泵及其发挥的制可能是产酶和ＯＭＰ丢失共同作用。ｓｉｒｏｙ等ｆ２９】研究作用（表３）【３２１。陆春雨等【３３】以环丙沙星、四环素、阿
耐亚胺培南和美罗培南的多重耐药鲍曼不动杆菌，米卡星和亚胺培南作为底物。分别有１２，５，６，６株鲍
发现其耐药性与Ｃａｒｏ（一种２５／２９－ｋｕ外膜蛋白）丢失
曼不动杆菌在１０ｐｇ／ｍＬＣＣＣＰ或含２５ｐｇ／ｍＬ利血平有关，质谱分析蛋白条带发现伴随ｃａｒＯ还存在一种
的条件下ＭＩＣ值降低４倍或４倍以上，ａｄｅＢ基因检测ｏｍｐ２５（２５一ｋｕ）蛋白，这２种蛋白的二级结构都是Ｄ结果显示阳性，说明鲍曼不动杆菌在对碳青霉烯耐
折叠，Ｃａｒｏ可以形成孔道。ＣａｒＯ形成的离子通道具
药机制中存在药物外排。Ｈｕ等【２２ｌ研究发现台北地区
有较弱的阳离子选择性和电压差，但该孔道没有亚
对亚胺培南耐药的鲍曼不动杆菌除了ＯＸＡ一６６／ｏＸＡ－胺培南结合位点，属于非特异性通道。西班牙的ｄｅｌ５ｌ－ｌｉｋｅ酶外，主要机制是外排泵。ＭａｒＴ０ｍ矗ｓ等【３０】分析ｏＭＰｓＮ－末端的序列，通过纯４青霉素结合蛋白改变
化和ＳＤＳ－ＰＡＧＥ电泳分析发现３３～３６ｋｕ
ｏＭＰｓ丢失与
国外学者报道，西班牙分离的１１株耐亚胺培南鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类耐药相关。
鲍曼不动杆菌产生ｐ１６．３和ｐ１７．ｏ的内酰胺酶，缺乏
３药物主动外排表达
２２．５ｋｕ
ｏＭＰ，尚可见７３．２ｋｕＰＢＰ的缺失【３４１，具体机
在细菌的外膜上还有特殊的药物外排泵系统，
制还需进一步研究。目前未发现有国内学者对青霉
外排细菌体内的药物而使药物浓度不足以发挥抗菌素结合蛋白改变引起的耐药进行研究。
作用而导致耐药。这＿二过程需要能量，这一机制对５结束语
多种抗生素起作用。有学者对鲍曼不动杆菌的主动随着鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类耐药现象日益外排系统进行了研究，发现在ｌ株鲍曼不动杆菌多重
严峻，国内外学者纷纷就本地区或医院出现的ＣＲＡＢ
耐药株中存在ａｄｅＡＢＣ基因簇编码的外排泵系统。后进行了广泛深入的研究，发现鲍曼不动杆菌产生耐
得以证实，在不动杆菌属中，ＡｄｅＡＢｃ是鲍曼不动药有些是由于单产ＯｘＡ酶，还有些是由于单产ｏｘＡ
杆菌所特有的。生物信息学分析显示ＡｄｅＡＢＣ外排酶、孔蛋白丢失、药物主动外排或青霉素结合蛋白
泵由ＡｄｅＡ，ＡｄｅＢ，ＡｄｅＣ蛋白组成，其相应３个编码改变中的２种或２种以上共同起作用。此外，经流行
基因是连续的且与ａｄｅＳ和ａｄｅＲ毗连的反向转录体，
病学和现代分子生物学技术研究显示鲍曼不动杆菌
ＡｄｅＡＢｃ外排泵隐藏在野生的鲍曼不动杆菌中，其作
在病房内的播散途径和方式主要是由于克隆株水平
万方数据
・５８・ＷｂｒｌｄＮｏｔｃｓ
ｏｎ
Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２００９，Ｖ｜０１．３０，№．２
上进行的。所以提示和建议医院医生应当合理使用
抗生素，同时，还要严格执行院内的消毒、隔离制
度等。这样就有可能有效地减少耐药现象的产生和控制减少耐药株的传播。
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ｅｆｎｕｘ
ｐｕｍｐ
ａｒｅ
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ｓｉｏｎｏｆ
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［２４】Ｄａｎａ—Ｃｏｓｔａ
Ｌ
Ｍ，ＣｏｅｌｈｏＪＭ，ＳｏｕｚａＨＡ，ｅｔａ１．０ｕｔｂｒ－
ｅａｋ
ｏｆｃａＩ．ｂａｐｅｎｅｍ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔＡｃｊｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｂａｕｍａｎｎｊｊ
ｐｒｏｄｕｃｉｎｇｔｈｅｏＸＡ・２３
ｅｎｚｙｍｅｉｎＣｕｒｉｔｉｂａ【Ｊ】．ＪＣｌｉｎ
Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，２００３，４ｌ（７）：３４０３
（下转第６２页）
・６２・
ＷｏｆｌｄＮｏｔｅｓｏｎＡｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２００９，、，０１．３０，Ｎｏ．２
提示Ａｓｐ－９在达托霉素的抗菌活性中不可或缺。在碱
１ｌ位氨基酸上，利用这种基因工程方法合成的许多类似物都显示出一定的活性。６结语
性条件下，达托霉素的初级降解产物则是由Ｔｈ卜４和
Ｋｙｎ一１３之间脂键水解而产生的。
对Ｏｒｎ－６保护后的达托霉素去酰化，然后进行埃
达托霉素对耐药菌的良好作用使其作为治疗复
杂皮肤感染和金黄色葡萄球菌感染的菌血症和心内
德曼降解，去除Ｔｒｐ一１和Ａｓｎ－２，再将Ｎ一癸酰－Ｌ－Ｔ叩・
Ｄ－Ａｓｎ和Ｎ－癸酰・．Ｌ－Ｔｒｐ・Ｌ．Ａｓｎ分别重新连接上，脱保护后发现具有Ｄ—Ａｓｎ结构的化合物与发酵产物达托霉
膜炎的药物而在临床上得到青睐。由于以达托霉素
为代表的脂肽类抗生素具有优良的理化性质，独特
素相同，抗菌活性是其同分异构体（具有Ｌ—Ａｓｎ结构
的化合物）的ｌｏ倍，可见化合物结构中氨基酸的立体构型对抗菌活性有影响。
的作用机制，赢得了广泛的研究兴趣。在未来研
究中，有以下几个方面可供深入挖掘：１）扩大适应证，进一步研究达托霉素对其他革兰阳性菌感染的
对Ｏｍ一６侧链的选择性酰化修饰表明，ｏｍ一６并非
抗菌活性必需，但必须至少保留Ｏｍ一６侧链氨基上的一个质子。方法之一是在Ｏｍ一６上再接一个氨基酸（如
作用；２）围绕达托霉素传统的化学结构改造未取得很大进展，直接改造基因获得大量组合分子库将成
为突破瓶颈的重要手段，３）提高产量，改良发酵条
唧），但此氨基酸的立体构型对抗菌活性也有影响。
通过比较达托霉素及相关的抗菌脂肽的结构，环外氨基酸侧链上ｌ位的Ｔ印，２位的Ｄ型氨基酸，１个酸性残基和１个Ａｓｎ被认为可能是抗革兰阳性菌必须的结构，但作用模式可能稍有差异。
此外，以达托霉素的生物合成基因为模板，通过对编码不同氨基酸的基因序列进行替换，可以快
件，尝试基因工程生产，４）目前达托霉素只有注射
剂一种剂型，口服制剂是未来开发的方向｛５）阐明达托霉素等脂肽类药物抗菌机制，发现新靶点，为筛选新型抗生素提供有效突破口。
总之，由于达托霉素具有抗ＭＲＳＡ，ＶＲＥＦ和
ＶＲｓＡ等耐药菌的优势，在未来一段时期内其应用前
景非常广阔。但在抗生素与细菌这场持久战中，积
速建立庞大的生物合成达托霉素衍生物的组合库，
并可进一步寻找抗菌药物。目前的工作集中在８位和
极变化才是取胜之道，这需要研究者们不懈努力。
（上接第５８页）
［２５】ＢｅｒｔｉｎｉＡ，Ｐｏｉｒｅｌ
６ＪａｏｘＡ．５８ｇｅｎｅ
ｔｏ
ａｓ
【３０】ｄｅｌＭ盯Ｔｏｍ矗ｓＭ，Ｂｅｃｅｉｒｏ
Ｌ，Ｂｅｒｎａｂｅｕ
ａ
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Ａ，Ｐ６ｒｅｚＡ，ｅｔａ１．Ｃｌｏｎｉｎｇ
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