我国生物技术制药现状和发展前景
一、 生物技术制药的发展现状
1、 中草药
传统草药有着悠久的历史, 人类对草药的使用已积累起丰富的实践经验并形成独特的理论体系。我国有丰富的药材资源, 其种类和质量在国际上一直享有很高的声誉。然而有资料表明, 目前全球的草药销售额中, 我国的中草药出口所占比例仅为3.3%, 而且我国草药出口的国家和地区又大都局限在东南亚、日本、韩国一带; 相反, 日本、韩国、德国等经济发达国家在购入我国的原药材后, 制成成药剂反销我国, 对我国的中草药行业冲击严重。比如: 我国银杏叶的产量为世界之最, 但我们一直把它作为一种原料药材出口, 很少以成品药出口。要发展我国的中草药事业, 必须正视并且努力改善这种状况, 本着“科技为本, 质量第一”的思想, 不断提高中草药在国内与国际医药市场的竞争力。笔者认为, 要提高中草药的市场竞争力, 既要充分发挥中草药的特色, 坚持传统中医方剂固有的“君臣佐使、相生相克”的配伍原理, 研究开发出更多、更好的适用方剂, 又要加大对单一成分新药的提取和分析力度, 全方位参与国际竞争, 提高中药在国际上的影响力和竞争力。
2、生物技术药物
2.1、单克隆抗体
单克隆抗体是生物技术医药行业增长最快的领域。由于单克隆抗体药物特异性高, 结构与性质均一稳定, 其制备技术日益完善, 因此, 临床应用越来越广泛, 这些特征使它成为未来治疗学上研究的热点。目前, 已有18种产品上市并用于人类疾病的诊断和治疗, 100多种单克隆抗体药物进入I期临床研究阶段。1999年全球抗体的销售额仅12亿美元, 2004年飙升到105亿美元, 占到全球药物市场销售总额的2%,年均复合增长超过50%。预计2010年全球单克隆抗体药物年销售额有望达到600～800亿美元。中国在单克隆抗体方面的研究和开发上也显示出了强劲的生命力。 以涉足单克隆抗体的医药公司华神集团为例, 该公司近年来研发的碘131美妥昔单抗注射液, 成为国际上第1个用于治疗原发性肝癌的单抗导向同位素药物, 该药的成功研制使我国肝癌的治疗取得很大进展。
2.2、基因工程
生物技术的核心技术是基因工程, 该项技术在药物研究和开发上有突出的贡献。我国在政府及有关部门的大力支持下(特别是国家“863”计划), 在该领域发展迅速, 逐步缩短了与先进国家的差距。目前我国登记在册的生物技术企业共有223家, 但其业务真正涉及到基因工程的企业只有97家, 而已取得基因工程药物试产或生产批文的制药企业仅为52家, 有15种基因工程药物和若干种疫苗批准上市, 另有十几种基因工程药物正在进行临床验证。国产干扰素α的销售市场占有率已经超过了进口产品。我国首创的一种新型重组人γ干扰素已具备向国外转让技术和承包工程的能力, 新一代干扰素正在研制之中。
3、我国生物技术制药存在的问题
从生物技术医药产业分析, 我国存在的突出问题是研发力量薄弱, 技术水平落后; 另外, 项目重复建设现象严重, 企业规模小, 设备落后。这使我国与欧美国家相比还有很大差距。目前国内基因工程药物大多数是由仿制而来, 国外研制一种新药需要5～8年时间, 平均花费3亿美元, 而我国仿制一种新药只需几百万元人民币和5年左右时间, 再加上生物药品的附加值相当高, 如PCR 诊断试剂成本仅十几元, 但市场上却卖到100多元, 因此许多企业纷纷上马生物医药项目, 造成了同一种产品多家重复生产的现象。我国生物技术制药公司虽然已有200多家, 但真正取得基因工程药物生产文号的不足30家。我国基因工程药物公司总销售额不及美国或日本一家中等公司的年产值。企业规模过小, 无法形成规模经济参与国际 竞争。另外, 我国生物技术制药投入不足也是一个主要问题。生物制药是一个需要高投入的新兴行业,若资金投入不足, 在新产品的研究上就缺乏竞争力。国外一项基因工程药物的研制需耗资1亿美元甚至更多, 而我国十几年来对生物制药的总投入还不到100亿元人民币。此外, 我国对申报药品专利权的重视也不高, 一旦国外竞争对手抢先申报药品专利权, 就会使国内的前期开发投资落空。
我国食品药品管理局( FDA) 批准上市的生物技术药物多以大肠杆菌表达的产品占绝对优势, 而欧美国家是哺乳动物细胞表达的产品占优势, 约占总量的60%～70%, 并且这个比例还有扩大的趋势。目前, 在我国已批准上市的生物技术药物中, 只有EPO、乙肝疫苗、p53重组腺病毒注射液等为哺乳动物细胞表达的产品。 这与欧美国家以CHO 细胞为代表的哺乳动物细胞表达产品占绝对优势形成了鲜明对比。另外, 同一产品有多家企业同时生产, 这造成了规模小和低水平重复建设现象, 浪费了大量宝贵资源。多数厂家的生产规模为每年十几克甚至几克的水平, 很少有生产能力超过100g重组蛋白的中试规模的生产商。这样造成了人力和财力的极大浪费, 使我国有限的资源不能分配到真正有发展前途以哺乳动物细胞表达产品的研究、开发与生产上。即使已得到的工程细胞, 其表达水平一般也比国外低, 每天106个细胞内表达量只是在微克级水平上。
总之, 中国由于构建基因工程哺乳动物细胞的上游技术和动物细胞大规模培养等下游技术的落后, 导致过多重复研发低分子量、结构简单的蛋白药物, 而基本放弃了高分子量、结构复杂的蛋白质的表达和生产, 这严重背离了生物制药发展的主流, 将对我国生物制药的未来发展带来严重危害。
二、生物技术制药的发展方向
总体来说, 我国生物技术制药产业的产值呈增长趋势。比尔·盖茨曾经说过: “下一个成为世界首富的人一定出自基因产业。”这从一个侧面说明生物医药产业的前途是光明的。综合对产业及市场要素的分析, 可以预测在未来3～5年内, 中国生物医药产业将会保持每年25%左右的发展速度快速增长。虽然一个科技含量极高的产品存在很多风险, 但是就整个制药行业看, 发展中国家得到更多的是机遇。综合起来考虑, 我国生物技术制药业今后的
发展方向可以确定为:
1) 中草药及其有效生物活性成分的发酵生产;
2) 改造抗生素工艺技术; 在目前各类药物中，抗生素用量最大，应研究采用基因工程与细胞工程技术和传统生产技术相结合的方法，选育优良菌种，研究并尽快使用大规模生产技术——表霉素酰化酶固定技术工艺生产半合成表霉素。还应加快应用现代生产技术生产高效低毒的广谱抗生素。
3) 大力开发疫苗与酶诊断试剂;这方面我国已有一定基础，开发重点是乙肝基因疫苗与单克隆抗体诊断试剂。
4) 开发活性蛋白与多肽类药物这方面的开发重点是干扰素、生活激素与等;
5) 开发研制靶向药物, 以开发肿瘤药物为重点; 轻骑海药开发研制的抗肿瘤药物“紫杉醇”注射液就属于该类药物。它已于年月正式投放市场。
6) 发展氨基酸工业和开发甾体激素; 应用微生物转化法与酶固定化技术发展氨基酸工业和开发甾体激素，并对现在传统生产工艺进行改造。
7) 人源化的单克隆抗体的研究与开发; 目前的单克隆抗体，多为鼠源抗体，注入人体后会产生抗体抗抗体或激发免疫反应。目前国外己研究噬菌体抗体技术，嵌合抗体技术，基因工程抗体技术以解决人源化抗体问题。
8) 血液替代品的研究与开发; 由于人血难免被各种病原体所污染，如爱滋病病毒及乙肝病毒等，通过输血而使患者感染爱滋病或乙型肝炎的案例时有发生，因此利用基因工程开发血液替代品引人注目。上海海济生物工程有限公司日前开发研制成功的基因工程血清白蛋白，给患者带来福音。
9) 人体基因组的研究。人体约有万个基因，由亿个核苷酸组成，美国从年起准备用年时间，耗资亿美元完成人体基因组测序计划。到目前人类巴克隆的基因还不到个，只占人体基因组的。
三、展望
生物制药是21世纪最核心的高新技术之一, 过去我们由于闭关锁国而错过工业革命的发展良机,由于文革而痛失信息技术革命带来的黄金发展机遇, 现在我们不能再次丧失生物技术带来的这次飞跃式发展机遇。我们要清醒认识到自身的差距与不足, 找出制约我国生物制药发展的瓶颈, 大力发展动物细胞大规模培养技术和治疗性抗体研究与开发的上中下游技术, 把握机会, 实现跨越式发展。相信在完成人体基因组测序后, 从人体基因组中寻找开发各种新药, 将是一个激动人心的壮举。
我国生物技术制药现状和发展前景
一、 生物技术制药的发展现状
1、 中草药
传统草药有着悠久的历史, 人类对草药的使用已积累起丰富的实践经验并形成独特的理论体系。我国有丰富的药材资源, 其种类和质量在国际上一直享有很高的声誉。然而有资料表明, 目前全球的草药销售额中, 我国的中草药出口所占比例仅为3.3%, 而且我国草药出口的国家和地区又大都局限在东南亚、日本、韩国一带; 相反, 日本、韩国、德国等经济发达国家在购入我国的原药材后, 制成成药剂反销我国, 对我国的中草药行业冲击严重。比如: 我国银杏叶的产量为世界之最, 但我们一直把它作为一种原料药材出口, 很少以成品药出口。要发展我国的中草药事业, 必须正视并且努力改善这种状况, 本着“科技为本, 质量第一”的思想, 不断提高中草药在国内与国际医药市场的竞争力。笔者认为, 要提高中草药的市场竞争力, 既要充分发挥中草药的特色, 坚持传统中医方剂固有的“君臣佐使、相生相克”的配伍原理, 研究开发出更多、更好的适用方剂, 又要加大对单一成分新药的提取和分析力度, 全方位参与国际竞争, 提高中药在国际上的影响力和竞争力。
2、生物技术药物
2.1、单克隆抗体
单克隆抗体是生物技术医药行业增长最快的领域。由于单克隆抗体药物特异性高, 结构与性质均一稳定, 其制备技术日益完善, 因此, 临床应用越来越广泛, 这些特征使它成为未来治疗学上研究的热点。目前, 已有18种产品上市并用于人类疾病的诊断和治疗, 100多种单克隆抗体药物进入I期临床研究阶段。1999年全球抗体的销售额仅12亿美元, 2004年飙升到105亿美元, 占到全球药物市场销售总额的2%,年均复合增长超过50%。预计2010年全球单克隆抗体药物年销售额有望达到600～800亿美元。中国在单克隆抗体方面的研究和开发上也显示出了强劲的生命力。 以涉足单克隆抗体的医药公司华神集团为例, 该公司近年来研发的碘131美妥昔单抗注射液, 成为国际上第1个用于治疗原发性肝癌的单抗导向同位素药物, 该药的成功研制使我国肝癌的治疗取得很大进展。
2.2、基因工程
生物技术的核心技术是基因工程, 该项技术在药物研究和开发上有突出的贡献。我国在政府及有关部门的大力支持下(特别是国家“863”计划), 在该领域发展迅速, 逐步缩短了与先进国家的差距。目前我国登记在册的生物技术企业共有223家, 但其业务真正涉及到基因工程的企业只有97家, 而已取得基因工程药物试产或生产批文的制药企业仅为52家, 有15种基因工程药物和若干种疫苗批准上市, 另有十几种基因工程药物正在进行临床验证。国产干扰素α的销售市场占有率已经超过了进口产品。我国首创的一种新型重组人γ干扰素已具备向国外转让技术和承包工程的能力, 新一代干扰素正在研制之中。
3、我国生物技术制药存在的问题
从生物技术医药产业分析, 我国存在的突出问题是研发力量薄弱, 技术水平落后; 另外, 项目重复建设现象严重, 企业规模小, 设备落后。这使我国与欧美国家相比还有很大差距。目前国内基因工程药物大多数是由仿制而来, 国外研制一种新药需要5～8年时间, 平均花费3亿美元, 而我国仿制一种新药只需几百万元人民币和5年左右时间, 再加上生物药品的附加值相当高, 如PCR 诊断试剂成本仅十几元, 但市场上却卖到100多元, 因此许多企业纷纷上马生物医药项目, 造成了同一种产品多家重复生产的现象。我国生物技术制药公司虽然已有200多家, 但真正取得基因工程药物生产文号的不足30家。我国基因工程药物公司总销售额不及美国或日本一家中等公司的年产值。企业规模过小, 无法形成规模经济参与国际 竞争。另外, 我国生物技术制药投入不足也是一个主要问题。生物制药是一个需要高投入的新兴行业,若资金投入不足, 在新产品的研究上就缺乏竞争力。国外一项基因工程药物的研制需耗资1亿美元甚至更多, 而我国十几年来对生物制药的总投入还不到100亿元人民币。此外, 我国对申报药品专利权的重视也不高, 一旦国外竞争对手抢先申报药品专利权, 就会使国内的前期开发投资落空。
我国食品药品管理局( FDA) 批准上市的生物技术药物多以大肠杆菌表达的产品占绝对优势, 而欧美国家是哺乳动物细胞表达的产品占优势, 约占总量的60%～70%, 并且这个比例还有扩大的趋势。目前, 在我国已批准上市的生物技术药物中, 只有EPO、乙肝疫苗、p53重组腺病毒注射液等为哺乳动物细胞表达的产品。 这与欧美国家以CHO 细胞为代表的哺乳动物细胞表达产品占绝对优势形成了鲜明对比。另外, 同一产品有多家企业同时生产, 这造成了规模小和低水平重复建设现象, 浪费了大量宝贵资源。多数厂家的生产规模为每年十几克甚至几克的水平, 很少有生产能力超过100g重组蛋白的中试规模的生产商。这样造成了人力和财力的极大浪费, 使我国有限的资源不能分配到真正有发展前途以哺乳动物细胞表达产品的研究、开发与生产上。即使已得到的工程细胞, 其表达水平一般也比国外低, 每天106个细胞内表达量只是在微克级水平上。
总之, 中国由于构建基因工程哺乳动物细胞的上游技术和动物细胞大规模培养等下游技术的落后, 导致过多重复研发低分子量、结构简单的蛋白药物, 而基本放弃了高分子量、结构复杂的蛋白质的表达和生产, 这严重背离了生物制药发展的主流, 将对我国生物制药的未来发展带来严重危害。
二、生物技术制药的发展方向
总体来说, 我国生物技术制药产业的产值呈增长趋势。比尔·盖茨曾经说过: “下一个成为世界首富的人一定出自基因产业。”这从一个侧面说明生物医药产业的前途是光明的。综合对产业及市场要素的分析, 可以预测在未来3～5年内, 中国生物医药产业将会保持每年25%左右的发展速度快速增长。虽然一个科技含量极高的产品存在很多风险, 但是就整个制药行业看, 发展中国家得到更多的是机遇。综合起来考虑, 我国生物技术制药业今后的
发展方向可以确定为:
1) 中草药及其有效生物活性成分的发酵生产;
2) 改造抗生素工艺技术; 在目前各类药物中，抗生素用量最大，应研究采用基因工程与细胞工程技术和传统生产技术相结合的方法，选育优良菌种，研究并尽快使用大规模生产技术——表霉素酰化酶固定技术工艺生产半合成表霉素。还应加快应用现代生产技术生产高效低毒的广谱抗生素。
3) 大力开发疫苗与酶诊断试剂;这方面我国已有一定基础，开发重点是乙肝基因疫苗与单克隆抗体诊断试剂。
4) 开发活性蛋白与多肽类药物这方面的开发重点是干扰素、生活激素与等;
5) 开发研制靶向药物, 以开发肿瘤药物为重点; 轻骑海药开发研制的抗肿瘤药物“紫杉醇”注射液就属于该类药物。它已于年月正式投放市场。
6) 发展氨基酸工业和开发甾体激素; 应用微生物转化法与酶固定化技术发展氨基酸工业和开发甾体激素，并对现在传统生产工艺进行改造。
7) 人源化的单克隆抗体的研究与开发; 目前的单克隆抗体，多为鼠源抗体，注入人体后会产生抗体抗抗体或激发免疫反应。目前国外己研究噬菌体抗体技术，嵌合抗体技术，基因工程抗体技术以解决人源化抗体问题。
8) 血液替代品的研究与开发; 由于人血难免被各种病原体所污染，如爱滋病病毒及乙肝病毒等，通过输血而使患者感染爱滋病或乙型肝炎的案例时有发生，因此利用基因工程开发血液替代品引人注目。上海海济生物工程有限公司日前开发研制成功的基因工程血清白蛋白，给患者带来福音。
9) 人体基因组的研究。人体约有万个基因，由亿个核苷酸组成，美国从年起准备用年时间，耗资亿美元完成人体基因组测序计划。到目前人类巴克隆的基因还不到个，只占人体基因组的。
三、展望
生物制药是21世纪最核心的高新技术之一, 过去我们由于闭关锁国而错过工业革命的发展良机,由于文革而痛失信息技术革命带来的黄金发展机遇, 现在我们不能再次丧失生物技术带来的这次飞跃式发展机遇。我们要清醒认识到自身的差距与不足, 找出制约我国生物制药发展的瓶颈, 大力发展动物细胞大规模培养技术和治疗性抗体研究与开发的上中下游技术, 把握机会, 实现跨越式发展。相信在完成人体基因组测序后, 从人体基因组中寻找开发各种新药, 将是一个激动人心的壮举。