注射用缓释微球的国内外发展现状
122
梅兴国，黄似焕，白承之
（1. 军事医学科学院毒物药物研究所，北京100850；
2. 北京博恩特药业有限公司，北京102200）
［摘要］系统介绍几种国内外已经上市的医药缓释微球，对其适应证，出品商，药物释放特点，市场划分等情况作一概述。进一步介绍注射用缓释微球这一新型药物递送系统的技术背景，特点和应用前景。［关键词］缓释微球；乙交酯-丙交酯共聚物；亮丙瑞林；扩散-溶蚀模型［中图分类号］Ｒ944.9
［文献标识码］A
［文章编号］2095－3593（2014）01－0027－02
Worldwide Development Status of Injectable Microspheres for Sustained Ｒelease
MEI Xing-guo 1，HUANG Si-huan 2，BAI Cheng-zhi 2
（Institute of Pharmacology and Toxicology ，Academy of Military Medical Sciences ，Beijing 100850，China ；
Beijing Biote Pharmaceutical Co . ，Ltd ，Beijing 102200，China ）
［Abstract ］This review systematic introduce several injectable microspheres for sustained release which was already approved for mar-keting worldwide. The indications ，trademark holders ，characteristics of drug release ，market performance of these drugs was summa-rized. For fouther ，technical background ，advantage and application prospects for this type of new drug delivery system was introduced. ［key Words ］Microspheres for sustained release ；Poly lactide-co-glycolide （PLGA ）；Leuprolide ；Diffusion-dissolution model
注射用缓释微球是一种诞生于上世纪末的药物
［1］
新剂型。它可大大降低给药频率，稳定血药浓度达到提高治疗效果，降低药物毒副作用，并增加药物的稳定性和患者依从性，目前已广泛应用于多肽、蛋
［2］
白类药物制剂。该剂型一经面世即引起医药界的广泛关注，成为缓控释制剂研发的一个重要方向。
上市时间最长、品种最类药物的微球制剂研究最早、
多。瑞林类微球给药后，体内的性激素水平一过性的升高，随后降低至去势线以下，药物释放完毕后一段时间，性激素可回升至用药前水平，是理想的化学去势药品
［9］
。瑞林类药物在临床中主要应用有：男性雄激素
［10］依赖的前列腺癌，子宫内膜异位症，子宫肌瘤术前［11］减小肌瘤体积，中枢性性早熟。上市品种见表1。
co-glycolicacid ，聚乙交酯-丙交酯共聚物（poly lactic-PLGA ）是应用最广的注射用微球骨架材料，其在生
物体内可降解为羟基乙酸和乳酸，最终形成水和二氧化碳排出体外。PLGA 无毒、无刺激性、无免疫原性、无致癌作用，生物相容性好，降解彻底，被美国FDA 批准用于体内植入
［4］
［3］
表1
商品名LUPＲON抑那通达菲林达必佳
TＲELSTAＲ诺雷德
国外上市的瑞林类药物微球
药名
生产商
释放周期1，3，6个月1，3个月1，3，6个月1，3个月1，3，6个月1个月
。药物分子包埋在PLGA
醋酸亮丙瑞林赛诺菲-安万特（法国）
醋酸亮丙瑞林武田（日本）醋酸曲普瑞林益普生（法国）醋酸曲普瑞林辉凌（德国）醋酸曲普瑞林华生（美国）
醋酸戈舍瑞林阿斯利康（英国）
分子中，通过扩散-溶蚀方式向注射部位周围组织缓
［5］
放药物，释放周期从4 24周不等。现拟对国际市场主要的缓释微球药物特点展开介绍。1促性腺激素释放激素的类似物
瑞林类药物是促性腺激素释放激素（GnＲH）类似
［6］［7］［8］
物，包括亮丙瑞林，曲普瑞林，戈舍瑞林等，此
［作者简介］梅兴国，男，教授，博士生导师。研究方向：①创新制剂研究；mail ：newdds@126. com ②生物化学与分子生物学。E-
2生长激素和生长抑素的类似物
用于治疗生长激生长抑素类似物是环状八肽，
素过度分泌引起的肢端肥大症和一些罕见恶性肿瘤
［12］
。上市的微球品种主要有注射用奥曲肽微球
·27·
（诺华的善龙）和注射用醋酸兰瑞肽（益普生的索马杜林）。近期，诺华研究者发现的新的生长抑素类似物—帕瑞肽，其降低生长激素的能力显著高于奥曲肽。
［13］
目前，帕瑞肽已批准用于治疗库欣病，其释放1个月的微球（Signifor LAＲ）也已经进行到临床三期。
1995年，基因泰克和阿尔科姆斯合作开发出重组人生长激素微球（Nutropin Depot ），用于内源性生
［14］
长激素缺乏的儿童生长发育迟缓的治疗。它是全球第一个大分子蛋白质微球制剂，体现了微球制剂技术中稳定药物分子和制备工艺的最新水平。遗憾的是，该产品因生产成本过高而于2004年退市。3小分子有机药物利培酮
利培酮是一种选择性单胺能拮抗剂，用于精神［15］
病治疗。2006年，杨森的利培酮缓释微球在国内上市，商品名恒德。它可显著改善患者依从性，提高药物的疗效和安全性，降低复发风险。此外，阿尔科姆斯将阿片受体拮抗剂纳曲酮开发为缓释微球，用
［16］
于治疗酒精依赖，每月1次肌肉深部注射。4
——艾塞那肽抗Ⅱ型糖尿病中长链多肽药物—
1（GLP-1）的类艾塞那肽是人胰高血糖素样肽-capsulated proteins ［J ］．Pharmaceutical Ｒesearch，1998，15（2）：357-361.
［3］W Habraken ，J Wolke ，A Mikos．Injectable PLGA microsphere /calciumphos-phate cements ：physical properties and degradation characteristics ［J ］．Journal of Biomaterials ，2006，17（9）：1057-1074.
［4］
M Chaubal．Polylactides /glycolides-excipients for injectable drug delivery and beyond ［J ］．Drug Deliv Technol ，2002，5（2）：34-36.
［5］L Zhang ，C Long ，J Pan ，Y Qian．A Dissolution ‐Diffusion Model and
Quantitative Analysis of Drug Controlled Ｒeleasefrom Biodegradable Polymer Microspheres ［J ］．The Canadian Journal of Chemical Engineering ，2006，84（5）：558-566.
［6］H Okada．One-and three-month release injectable microspheres of the LH-ＲHsuperagonist leuprorelin acetate ［J ］．Advanced Drug Delivery Ｒeviews，1997，28：43-70.
［7］Ulrich C ，Heike O ，Hermann P．A randomized ，comparative trial of trip-torelin depot （D-Trp6-LHＲH）and danazol in the treatment of endometriosis ［J ］．European Journal of Obstetrics ＆Gynecology and ＲeproductiveBiolo-gy ，1995，59（1）：61-69.
［8］MＲWilliams ，KJ Walker ，A Turkes．The use of an LH-ＲHagonist （ICI
118630，Zoladex ）in advanced premenopausal breast cancer ［J ］．Br J Canc-er ，1986，53（5）：629–636.
［9］CF Heyns ，MP Simonin ，P Grosgurin ，et al．Porchet Comparative efficacy of
triptorelin pamoate and leuprolide acetate in men with advanced prostate cancer ［J ］．BJU International ，2003，92（3）：226-231.
［10］Agneta B ，Thorbjorn B ，Lars H．Effects of triptorelin versus placebo on the
symptoms of endometriosis ［J ］．Fertility and Sterility ，1998，69（4）：702-708.
. 中国［11］陈姗姗，俞建，田占庄．曲普瑞林治疗真性性早熟的中枢机制［J ］
2009，28（2）：134-137. 新药与临床杂志，
［12］L Saltz ，B Trochanowski．Octreotide as an antineoplastic agent in the treat-ment of functional and nonfunctional neuroendocrine tumors ［J ］．Cancer ，1993，72（1）：244-248.
［13］HA Schmid．Pasireotide （SOM230）：Development ，mechanism of action
and potential applications ［J ］．Molecular and cellular endocrinology ，2008，286（1-2）：69-74.
［14］DM Cook ，BM Biller ，ML Vance．The pharmacokinetic and pharmacodyna-mic characteristics of a long-acting growth hormone （GH ）preparation （nu-tropin depot ）in GH-deficient adults ［J ］．Endocrinology ＆Metabolism ，2002，87：4508-4514.
［15］SＲMarder．ＲCMeibach Ｒisperidonein the treatment of schizophrenia ［J ］．
The American journal of psychiatry ，1994，151（6）：825-835.
［16］JＲVolpicelli ，AI Alterman ，M Hayashida．Naltrexone in the treatment of al-cohol dependence ［J ］．Archives of General ，1992，49（11）：876-880.
［17］OG Kolterman ，DD Kim ，L Shen ，et al．Pharmacokinetics ，pharmacody-namics ，and safety of exenatide in patients with type 2diabetes mellitus ［J ］．American Journal of Health-System Pharmacy ，2005，62（2）：173-181.
［18］JA Haller ，F Bandello ，ＲBelfort．MS Blumenkranz Dexamethasone intravit-real implant in patients with macular edema related to branch or central reti-nal vein occlusion ：twelve-month study results ［J ］．Ophthalmology ，2011，118（12）：2453-2460.
［19］DL Thompson Jr ，PB Mitcham．ML ＲunlesProlactin and gonadotropin re-sponses in geldings to injections of estradiol benzoate in oil ，estradiol benzo-ate in biodegradable microspheres ，and estradiol cypionate ［J ］．Journal of Equine ，2008，28（4）：232-237.
［20］Ventzislav B．Vassilev ，Laura H ，et al．Donis Microparticle-mediated ＲNA
［1］Lynda M ，Georgia I ，Karen M．Controlled delivery of an LHＲHanalogue
from biodegradable injectable microspheres ［J ］．Journal of Controlled Ｒe-195. lease ，1985，11（2）：187-［2］P Herbert ，K Murphy ，N Dong．A large-scale process to produce microen-immunization against bovine viral diarrhea virus ［J ］．Vassilev Vaccine ，2001，19（15-16）：2012-2019.
［21］崔满华，李楷滨. 博恩诺康治疗子宫内膜异位症临床研究［J ］．中华全
2010，8（8）：958-959. 科医学，
似物，用于治疗II 型糖尿病，可避免使用胰岛素可能［17］
导致的低血糖风险，普通制剂每天皮下注射两次。2011年，礼来、阿米林和阿尔科姆斯联合开发出艾塞那肽每周注射一次的缓释微球，其缓释1月的微球正在开发中。
5其他已上市和在研发进程中的药物
此外，爱力根公司开发了玻璃体内的植入药物
［18］
PＲPharmaceuticals 公司开发了苯地塞米松微球，
。疫苗及ＲNA的缓释微球制剂
［20］
目前尚处在研究开发中。甲酸雌二醇微球6
微球药物在国内的应用和发展现状注射用微球由于生产工艺复杂、释药行为难以
［19］
控制、中试放大困难等技术壁垒原因，该技术长期被发达国家的药企所垄断。2000年以来，国内积极开2009年国内首个醋酸亮丙瑞林缓展了微球的研究，
［21］
。释微球获准上市（北京博恩特药业有限公司）亮丙瑞林微球（丽珠制药集团）也上市了。相同年，
信未来，我国会有更多的微球制剂上市，国产微球制剂将成为我国医药市场的主导。
参考文献
·28·
注射用缓释微球的国内外发展现状
122
梅兴国，黄似焕，白承之
（1. 军事医学科学院毒物药物研究所，北京100850；
2. 北京博恩特药业有限公司，北京102200）
［摘要］系统介绍几种国内外已经上市的医药缓释微球，对其适应证，出品商，药物释放特点，市场划分等情况作一概述。进一步介绍注射用缓释微球这一新型药物递送系统的技术背景，特点和应用前景。［关键词］缓释微球；乙交酯-丙交酯共聚物；亮丙瑞林；扩散-溶蚀模型［中图分类号］Ｒ944.9
［文献标识码］A
［文章编号］2095－3593（2014）01－0027－02
Worldwide Development Status of Injectable Microspheres for Sustained Ｒelease
MEI Xing-guo 1，HUANG Si-huan 2，BAI Cheng-zhi 2
（Institute of Pharmacology and Toxicology ，Academy of Military Medical Sciences ，Beijing 100850，China ；
Beijing Biote Pharmaceutical Co . ，Ltd ，Beijing 102200，China ）
［Abstract ］This review systematic introduce several injectable microspheres for sustained release which was already approved for mar-keting worldwide. The indications ，trademark holders ，characteristics of drug release ，market performance of these drugs was summa-rized. For fouther ，technical background ，advantage and application prospects for this type of new drug delivery system was introduced. ［key Words ］Microspheres for sustained release ；Poly lactide-co-glycolide （PLGA ）；Leuprolide ；Diffusion-dissolution model
注射用缓释微球是一种诞生于上世纪末的药物
［1］
新剂型。它可大大降低给药频率，稳定血药浓度达到提高治疗效果，降低药物毒副作用，并增加药物的稳定性和患者依从性，目前已广泛应用于多肽、蛋
［2］
白类药物制剂。该剂型一经面世即引起医药界的广泛关注，成为缓控释制剂研发的一个重要方向。
上市时间最长、品种最类药物的微球制剂研究最早、
多。瑞林类微球给药后，体内的性激素水平一过性的升高，随后降低至去势线以下，药物释放完毕后一段时间，性激素可回升至用药前水平，是理想的化学去势药品
［9］
。瑞林类药物在临床中主要应用有：男性雄激素
［10］依赖的前列腺癌，子宫内膜异位症，子宫肌瘤术前［11］减小肌瘤体积，中枢性性早熟。上市品种见表1。
co-glycolicacid ，聚乙交酯-丙交酯共聚物（poly lactic-PLGA ）是应用最广的注射用微球骨架材料，其在生
物体内可降解为羟基乙酸和乳酸，最终形成水和二氧化碳排出体外。PLGA 无毒、无刺激性、无免疫原性、无致癌作用，生物相容性好，降解彻底，被美国FDA 批准用于体内植入
［4］
［3］
表1
商品名LUPＲON抑那通达菲林达必佳
TＲELSTAＲ诺雷德
国外上市的瑞林类药物微球
药名
生产商
释放周期1，3，6个月1，3个月1，3，6个月1，3个月1，3，6个月1个月
。药物分子包埋在PLGA
醋酸亮丙瑞林赛诺菲-安万特（法国）
醋酸亮丙瑞林武田（日本）醋酸曲普瑞林益普生（法国）醋酸曲普瑞林辉凌（德国）醋酸曲普瑞林华生（美国）
醋酸戈舍瑞林阿斯利康（英国）
分子中，通过扩散-溶蚀方式向注射部位周围组织缓
［5］
放药物，释放周期从4 24周不等。现拟对国际市场主要的缓释微球药物特点展开介绍。1促性腺激素释放激素的类似物
瑞林类药物是促性腺激素释放激素（GnＲH）类似
［6］［7］［8］
物，包括亮丙瑞林，曲普瑞林，戈舍瑞林等，此
［作者简介］梅兴国，男，教授，博士生导师。研究方向：①创新制剂研究；mail ：newdds@126. com ②生物化学与分子生物学。E-
2生长激素和生长抑素的类似物
用于治疗生长激生长抑素类似物是环状八肽，
素过度分泌引起的肢端肥大症和一些罕见恶性肿瘤
［12］
。上市的微球品种主要有注射用奥曲肽微球
·27·
（诺华的善龙）和注射用醋酸兰瑞肽（益普生的索马杜林）。近期，诺华研究者发现的新的生长抑素类似物—帕瑞肽，其降低生长激素的能力显著高于奥曲肽。
［13］
目前，帕瑞肽已批准用于治疗库欣病，其释放1个月的微球（Signifor LAＲ）也已经进行到临床三期。
1995年，基因泰克和阿尔科姆斯合作开发出重组人生长激素微球（Nutropin Depot ），用于内源性生
［14］
长激素缺乏的儿童生长发育迟缓的治疗。它是全球第一个大分子蛋白质微球制剂，体现了微球制剂技术中稳定药物分子和制备工艺的最新水平。遗憾的是，该产品因生产成本过高而于2004年退市。3小分子有机药物利培酮
利培酮是一种选择性单胺能拮抗剂，用于精神［15］
病治疗。2006年，杨森的利培酮缓释微球在国内上市，商品名恒德。它可显著改善患者依从性，提高药物的疗效和安全性，降低复发风险。此外，阿尔科姆斯将阿片受体拮抗剂纳曲酮开发为缓释微球，用
［16］
于治疗酒精依赖，每月1次肌肉深部注射。4
——艾塞那肽抗Ⅱ型糖尿病中长链多肽药物—
1（GLP-1）的类艾塞那肽是人胰高血糖素样肽-capsulated proteins ［J ］．Pharmaceutical Ｒesearch，1998，15（2）：357-361.
［3］W Habraken ，J Wolke ，A Mikos．Injectable PLGA microsphere /calciumphos-phate cements ：physical properties and degradation characteristics ［J ］．Journal of Biomaterials ，2006，17（9）：1057-1074.
［4］
M Chaubal．Polylactides /glycolides-excipients for injectable drug delivery and beyond ［J ］．Drug Deliv Technol ，2002，5（2）：34-36.
［5］L Zhang ，C Long ，J Pan ，Y Qian．A Dissolution ‐Diffusion Model and
Quantitative Analysis of Drug Controlled Ｒeleasefrom Biodegradable Polymer Microspheres ［J ］．The Canadian Journal of Chemical Engineering ，2006，84（5）：558-566.
［6］H Okada．One-and three-month release injectable microspheres of the LH-ＲHsuperagonist leuprorelin acetate ［J ］．Advanced Drug Delivery Ｒeviews，1997，28：43-70.
［7］Ulrich C ，Heike O ，Hermann P．A randomized ，comparative trial of trip-torelin depot （D-Trp6-LHＲH）and danazol in the treatment of endometriosis ［J ］．European Journal of Obstetrics ＆Gynecology and ＲeproductiveBiolo-gy ，1995，59（1）：61-69.
［8］MＲWilliams ，KJ Walker ，A Turkes．The use of an LH-ＲHagonist （ICI
118630，Zoladex ）in advanced premenopausal breast cancer ［J ］．Br J Canc-er ，1986，53（5）：629–636.
［9］CF Heyns ，MP Simonin ，P Grosgurin ，et al．Porchet Comparative efficacy of
triptorelin pamoate and leuprolide acetate in men with advanced prostate cancer ［J ］．BJU International ，2003，92（3）：226-231.
［10］Agneta B ，Thorbjorn B ，Lars H．Effects of triptorelin versus placebo on the
symptoms of endometriosis ［J ］．Fertility and Sterility ，1998，69（4）：702-708.
. 中国［11］陈姗姗，俞建，田占庄．曲普瑞林治疗真性性早熟的中枢机制［J ］
2009，28（2）：134-137. 新药与临床杂志，
［12］L Saltz ，B Trochanowski．Octreotide as an antineoplastic agent in the treat-ment of functional and nonfunctional neuroendocrine tumors ［J ］．Cancer ，1993，72（1）：244-248.
［13］HA Schmid．Pasireotide （SOM230）：Development ，mechanism of action
and potential applications ［J ］．Molecular and cellular endocrinology ，2008，286（1-2）：69-74.
［14］DM Cook ，BM Biller ，ML Vance．The pharmacokinetic and pharmacodyna-mic characteristics of a long-acting growth hormone （GH ）preparation （nu-tropin depot ）in GH-deficient adults ［J ］．Endocrinology ＆Metabolism ，2002，87：4508-4514.
［15］SＲMarder．ＲCMeibach Ｒisperidonein the treatment of schizophrenia ［J ］．
The American journal of psychiatry ，1994，151（6）：825-835.
［16］JＲVolpicelli ，AI Alterman ，M Hayashida．Naltrexone in the treatment of al-cohol dependence ［J ］．Archives of General ，1992，49（11）：876-880.
［17］OG Kolterman ，DD Kim ，L Shen ，et al．Pharmacokinetics ，pharmacody-namics ，and safety of exenatide in patients with type 2diabetes mellitus ［J ］．American Journal of Health-System Pharmacy ，2005，62（2）：173-181.
［18］JA Haller ，F Bandello ，ＲBelfort．MS Blumenkranz Dexamethasone intravit-real implant in patients with macular edema related to branch or central reti-nal vein occlusion ：twelve-month study results ［J ］．Ophthalmology ，2011，118（12）：2453-2460.
［19］DL Thompson Jr ，PB Mitcham．ML ＲunlesProlactin and gonadotropin re-sponses in geldings to injections of estradiol benzoate in oil ，estradiol benzo-ate in biodegradable microspheres ，and estradiol cypionate ［J ］．Journal of Equine ，2008，28（4）：232-237.
［20］Ventzislav B．Vassilev ，Laura H ，et al．Donis Microparticle-mediated ＲNA
［1］Lynda M ，Georgia I ，Karen M．Controlled delivery of an LHＲHanalogue
from biodegradable injectable microspheres ［J ］．Journal of Controlled Ｒe-195. lease ，1985，11（2）：187-［2］P Herbert ，K Murphy ，N Dong．A large-scale process to produce microen-immunization against bovine viral diarrhea virus ［J ］．Vassilev Vaccine ，2001，19（15-16）：2012-2019.
［21］崔满华，李楷滨. 博恩诺康治疗子宫内膜异位症临床研究［J ］．中华全
2010，8（8）：958-959. 科医学，
似物，用于治疗II 型糖尿病，可避免使用胰岛素可能［17］
导致的低血糖风险，普通制剂每天皮下注射两次。2011年，礼来、阿米林和阿尔科姆斯联合开发出艾塞那肽每周注射一次的缓释微球，其缓释1月的微球正在开发中。
5其他已上市和在研发进程中的药物
此外，爱力根公司开发了玻璃体内的植入药物
［18］
PＲPharmaceuticals 公司开发了苯地塞米松微球，
。疫苗及ＲNA的缓释微球制剂
［20］
目前尚处在研究开发中。甲酸雌二醇微球6
微球药物在国内的应用和发展现状注射用微球由于生产工艺复杂、释药行为难以
［19］
控制、中试放大困难等技术壁垒原因，该技术长期被发达国家的药企所垄断。2000年以来，国内积极开2009年国内首个醋酸亮丙瑞林缓展了微球的研究，
［21］
。释微球获准上市（北京博恩特药业有限公司）亮丙瑞林微球（丽珠制药集团）也上市了。相同年，
信未来，我国会有更多的微球制剂上市，国产微球制剂将成为我国医药市场的主导。
参考文献
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