中华临床医师杂志（电子版）２０１０年８月第４卷第８期 ＣｈｉｎＪＣｌｉｎｉｃｉａｎｓ（ＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃＥｄｉｔｉｏｎ），Ａｕｇｕｓｔ１５，２０１０，Ｖｏｌ．４，Ｎｏ．８・１３０７・
・综述・
阿尔茨海默病发病机制的研究进展
赵蕾 钟春玖
自１９０６年ＡｌｏｉｓＡｌｚｈｅｉｍｅｒ开始，阿尔茨海默病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓｄｉｓｅａｓｅ，ＡＤ）研究已经历经百年历史。神经病理学研究证实脑内老年斑（ｓｅｎｉｌｅｐｌａｑｕｅ）及神经纤维缠结（ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｉｌｌａｒｙｔａｎｇｌｅ）是ＡＤ的两个主要病理特征，其核心成分分别是β淀粉样多肽
［１唱２］（Ａβ）和过磷酸化ｔａｕ蛋白。分子生物学研究表明，产生β淀粉样多肽的前体蛋白（ＡＰＰ）基因、早老素（ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ）基因突
［３唱４］变导致家族性ＡＤ发生，相应的基因突变痴呆动物模型成功制备也证明这些基因突变与ＡＤ的发生有关。载脂蛋白Ｅ４基
［５］因（ＡＰＯＥε４）是目前已知的与晚发性ＡＤ发生有关的遗传性发病危险因子之一。
百年的ＡＤ研究虽然取得显著进展，但临床研究发现，只有２０％～２５％的ＡＤ患者与已知的基因变异有关，而７５％～８０％的ＡＤ患者尚无法确定分子生物学原因。更为重要的是，包括已经确定与基因变异有关的ＡＤ病例在内，目前学术界尚无法
［６］确定ＡＤ到底是如何发病的，其确切的病理损害机制依然是迷雾重重，为当前学术界研究和争论的热点。
一、Ａβ假说
由于主要由Ａβ构成的老年斑是所有ＡＤ患者脑内最为突出的病理特征、寡聚Ａβ呈现显著的神经毒性作用，目前居于学术主流地位的ＡＤ病理损害机制依然是Ａβ假设。该假设认为经α通路降解可不形成Ａβ，ＡＰＰ表达后经由β唱分泌酶和γ唱分泌酶剪切形成Ａβ（β通路），Ａβ形成或代谢通路的异常，导致Ａβ寡聚体形成、沉积和老年斑形成，触发多元（如ＮＭＤＡ受体、Ａβ唱朊蛋白介导的信号通路以及细胞钙离子稳态失衡等）的神经损害机制发生，从而导致突触抑制、轴索变性和神经细胞死亡，促使ＡＤ发病（图１）
［７］。
然而，新近的研究业已对这个假设提出了强烈的质疑。首先，临床唱病理研究发现部分脑内老年斑广泛存在的患者并无痴
［８］［９］呆表现；其次，与老年斑相比，脑细胞内神经纤维缠结程度与患者临床痴呆程度有更好的相关性；此外，迄今为止，几乎所有基于Ａβ假设的治疗方案均被临床研究否决，而未能形成有效的治疗手段。例如，人源化的Ａβ单克隆抗体（Ｂａｐｉｎｅｕｚｕｍａｂ）
［１０］和Ａβ疫苗虽然能直接攻击和清除脑内Ａβ和老年斑，但并不能阻止痴呆发展；一种能直接与Ａβ结合、抑制老年斑形成的
小分子化合物（ｔｒａｍｉｐｒｏｓａｔｅ）和一种能抑制γ唱分泌酶活性、减少Ａβ形成的药物（ｔａｒｅｎｆｌｕｒｂｉｌ）也呈现出令人失望的临床研究结果。
残酷的现实不得不让我们怀疑Ａβ假设的局限性。在这个假设中，Ａβ的作用可能被过分强调而忽视了来源于ＡＰＰ的其
［１１］他组分（如Ｎ唱ＡＰＰ激活死亡受体唱６）、ｔａｕ蛋白过磷酸化、慢性炎症、氧化应激（ｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓ）、线粒体与能量代谢障碍等损
［１２］害机制的作用。甚至有学者提出，Ａβ沉积和老年斑并不是ＡＤ病理损害的初始和主要损害机制，而仅仅是ＡＤ病理损害过
程中伴发的病理标志，虽然它们在一定程度上可以反过来加重ＡＤ的病理损害。
ＤＯＩ：１０．３８７７／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４唱０７８５．２０１０．０８．０２５
通讯作者：钟春玖，Ｅｍａｉｌ：Ｚｈｏｎｇｃｈｊ＠１６３．ｃｏｍ作者单位：２０００３２ 上海，复旦大学附属中山医院神经内科
・１３０８・中华临床医师杂志（电子版）２０１０年８月第４卷第８期 ＣｈｉｎＪＣｌｉｎｉｃｉａｎｓ（ＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃＥｄｉｔｉｏｎ），Ａｕｇｕｓｔ１５，２０１０，Ｖｏｌ．４，Ｎｏ．８ 二、ｔａｕ蛋白异常磷酸化导致神经元纤维缠结
蛋白质的可逆性磷酸化是细胞信号转导等正常生理功能得以维系之不可或缺的调节机制，由具有磷酸转移酶作用的蛋白激酶完成。这是一个复杂而精细的系统，一旦蛋白质磷酸化过度或转变为不可逆性，正常蛋白质的功能、结构和清除代谢就会发生异常，从而触发细胞和组织病理损害机制，导致蛋白质异常沉积和铰链等病理现象发生。所谓ＡＤ患者脑细胞内神经纤维缠结就是过磷酸化的ｔａｕ蛋白在脑细胞内异常沉积而形成的。由于蛋白磷酸化是一个非常复杂的系统，除Ａβ可以导致ｔａｕ蛋白过磷酸化外，已经证明蛋白激酶Ｂ／糖合酶激酶唱３（Ａｋｔ／ＧＳＫ唱３）等信号转导通路可以促使ｔａｕ蛋白过磷酸化，导致ＡＤ发生。寻找低毒、高效的Ａｋｔ／ＧＳＫ唱３抑制剂已经成为ＡＤ治疗新的研究靶目标之一。三、Ａβ与ｔａｕ蛋白的双通道假说
自Ａβ假说提出后，关于Ａβ与ｔａｕ蛋白磷酸化的关系一直存在争议，一种认为：Ａβ过度沉积导致ｔａｕ蛋白异常磷酸化及ＡＤ的其他病理特征，另一种理论认为是Ａβ与ｔａｕ蛋白平行共同作用的双通道机制（图２）
［１３］。
双通道假说认为有某种分子机制可以共同导致Ａβ的增多和ｔａｕ蛋白异常磷酸化，进一步导致ＡＤ的各种病理损害。已
［１４］有研究证实ＡＰＯＥ基因变异与早发性ＡＤ有关，而最近关于晚发性ＡＤ的病理机制研究证实ＡＰＯＥ基因型也与其有关。ＡＰＯＥ编码３种基因型：ＡＰＯＥ２、ＡＰＯＥ３、ＡＰＯＥ４，自从１９９３年，Ｃｏｒｄｅｒ和Ｓａｕｎｄｅｒｓ研究证实ＡＰＯＥ４比其他变异型与晚发性ＡＤ的关系更加密切以来，关于ＡＰＯＥ基因与ＡＤ发生机制的研究层出不穷。但近年的研究发现，ＡＰＯＥ４可能与Ａβ异常沉积及
［１５唱１７］［１８］ｔａｕ异常磷酸化有关，其可能为这两条通路的共同上游通路。有研究发现ＡＰＯＥ可以增加ＧＳＫ唱３的活性，而ＧＳＫ唱３则
［１９唱２０］可导致ｔａｕ蛋白的异常磷酸化和海马功能下降，这进一步证实了双通道假说的可行性。
四、能量代谢障碍假说
脑细胞葡萄糖和能量代谢障碍是ＡＤ患者非常突出的早期现象，甚至在ＡＤ临床症候和特征性病理损害形成之前的数十年即已出现。此外，糖尿病是ＡＤ的独立危险因素，反之ＡＤ患者也容易罹患糖尿病。因而，有学者称ＡＤ为“脑胰岛素抵抗”
［２１］或“３型糖尿病”，胰岛素相关的信号通路在ＡＤ病理机制和干预研究中备受关注。糖代谢紊乱产生的晚期糖基化终末产
物（ａｄｖａｎｃｅｄｇｌｙｃａｔｉｏｎｅｎｄ唱ｐｒｏｄｕｃｔｓ，ＡＧＥｓ）等也可诱发蛋白质异常糖基化，从而导致蛋白质异常沉积和铰链，诱发ＡＤ等神经变形性疾病发生，抑制ＡＧＥｓ产生及其受体功能也已经成为ＡＤ治疗研究的另一个靶目标。
线粒体不仅是脑细胞葡萄糖和能量代谢的动力工厂，也是自由基产生、氧化损伤和诱导细胞凋亡的主要场所，加之线粒体ＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）损伤后的自身修复能力差，线粒体损伤在ＡＤ脑细胞糖和能量代谢障碍中的作用很早就受到研究者充分关注。已有翔实证据表明，Ａβ损害线粒体功能、线粒体损伤促使Ａβ产生和沉积的恶性循环在ＡＤ发病机制中扮演重要角色。拮抗氧化损伤及阻断Ａβ损伤线粒体机制、保护线粒体功能一直是学术界研究热点之一。
值得一提的是，与糖代谢和线粒体功能密切相关的维生素Ｂ１缺乏与老年人群年龄密切相关，而且缺乏程度与记忆力下降具有显著相关性，这与ＡＤ发生随年龄增加而增加的流行病学特点相吻合，而维生素Ｂ１缺乏在ＡＤ人群中也是一个非常普
［２２］遍的现象。维生素Ｂ１缺乏可能与ＡＤ的糖和能量代谢障碍及其发生发展相关。
总之，ＡＤ的发生是一个十分复杂的病理生理过程，探明其确切的病理损害机制可能还需要一段时间。目前的当务之急是寻找可早期诊断的疾病标志（特别是临床症候和病理损害发生前的生物学标志，如糖、胆固醇和能量代谢障碍的生物学标志等）和ＡＤ病理损害的最终共同通路可能是预防和治疗ＡＤ的关键所在。
中华临床医师杂志（电子版）２０１０年８月第４卷第８期 ＣｈｉｎＪＣｌｉｎｉｃｉａｎｓ（ＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃＥｄｉｔｉｏｎ），Ａｕｇｕｓｔ１５，２０１０，Ｖｏｌ．４，Ｎｏ．８・１３０９・
参 考 文 献
［１］ ＧｌｅｎｎｅｒＧＧ，ＷｏｎｇＣＷ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓｄｉｓｅａｓｅａｎｄＤｏｗｎ′ｓｓｙｎｄｒｏｍｅ：ｓｈａｒｉｎｇｏｆａｕｎｉｑｕｅｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒａｍｙｌｏｉｄｆｉｂｒｉｌｐｒｏｔｅｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ［２］ Ｇｒｕｎｄｋｅ唱ＩｑｂａｌＩ，ＩｑｂａｌＫ，ＱｕｉｎｌａｎＭ，ｅｔａｌ．Ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ唱ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｔａｕ．ＡｃｏｍｐｏｎｅｎｔｏｆＡｌｚｈｅｉｍｅｒｐａｉｒｅｄｈｅｌｉｃａｌｆｉｌａｍｅｎｔｓ．ＪＢｉｏｌ［３］ ＧｏａｔｅＡ，Ｃｈａｒｔｉｅｒ唱ＨａｒｌｉｎＭＣ，ＭｕｌｌａｎＭ，ｅｔａｌ．ＳｅｇｒｅｇａｔｉｏｎｏｆａｍｉｓｓｅｎｓｅｍｕｔａｔｉｏｎｉｎｔｈｅａｍｙｌｏｉｄｐｒｅｃｕｒｓｏｒｐｒｏｔｅｉｎｇｅｎｅｗｉｔｈｆａｍｉｌｉａｌＡｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓ［４］ Ｌｅｖｙ唱ＬａｈａｄＥ，ＷａｓｃｏＷ，ＰｏｏｒｋａｊＰ，ｅｔａｌ．Ｃａｎｄｉｄａｔｅｇｅｎｅｆｏｒｔｈｅｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ１ｆａｍｉｌｉａｌＡｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓｄｉｓｅａｓｅｌｏｃｕｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９５，２６９
（５２２６）：９７３唱９７７．
［５］ ＣｏｒｄｅｒＥＨ，ＳａｕｎｄｅｒｓＡＭ，ＳｔｒｉｔｔｍａｔｔｅｒＷＪ，ｅｔａｌ．ＧｅｎｅｄｏｓｅｏｆａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎＥｔｙｐｅ４ａｌｌｅｌｅａｎｄｔｈｅｒｉｓｋｏｆＡｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓｄｉｓｅａｓｅｉｎｌａｔｅｏｎｓｅｔ［６］ ＧｏｅｄｅｒｔＭ，ＳｐｉｌｌａｎｔｉｎｉＭＧ．ＡｃｅｎｔｕｒｙｏｆＡｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓｄｉｓｅａｓｅ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００６，３１４（５８００）：７７７唱７８１．
［７］ ＫｉｍＤ，ＴｓａｉＬＨ．ＢｒｉｄｇｉｎｇｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙａｎｄｐａｔｈｏｌｏｇｙｉｎＡＤ．Ｃｅｌｌ，２００９，１３７（６）：９９７唱１０００．
［８］ ＳａｖｖａＧＭ，ＷｈａｒｔｏｎＳＢ，ＩｎｃｅＰＧ，ｅｔａｌ．Ａｇｅ，ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，ａｎｄｄｅｍｅｎｔｉａ．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，２００９，３６０（２２）：２３０２唱２３０９．
［９］ ＩｑｂａｌＫ，Ｇｒｕｎｄｋｅ唱ＩｑｂａｌＩ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｎｅｕｒｏｆｉｂｒｉｌｌａｒｙｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ：ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ，ｅｔｉｏｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ，ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓａｎｄｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ．ＪＣｅｌｌＭｏｌＭｅｄ，
２００８，１２（１）：３８唱５５．
［１０］ ＨｏｌｍｅｓＣ，ＢｏｃｈｅＤ，ＷｉｌｋｉｎｓｏｎＤ，ｅｔａｌ．Ｌｏｎｇ唱ｔｅｒｍｅｆｆｅｃｔｓｏｆＡｂｅｔａ４２ｉｍｍｕｎｉｓａｔｉｏｎｉｎＡｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓｄｉｓｅａｓｅ：ｆｏｌｌｏｗ唱ｕｐｏｆａｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｐｌａｃｅｂｏ唱［１１］ ＮｉｋｏｌａｅｖｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｐｈａｓｅＩｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ，２００８，３７２（９６３４）：２１６唱２２３．Ａ，ＭｃＬａｕｇｈｌｉｎＴ，Ｏ′ＬｅａｒｙＤＤ，ｅｔ
Ｎａｔｕｒｅ，２００９，４５７（７２３２）：９８１唱９８９．ａｌ．ＡＰＰｂｉｎｄｓＤＲ６ｔｏｔｒｉｇｇｅｒａｘｏｎｐｒｕｎｉｎｇａｎｄｎｅｕｒｏｎｄｅａｔｈｖｉａｄｉｓｔｉｎｃｔｃａｓｐａｓｅｓ．ｆａｍｉｌｉｅｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９３，２６１（５１２３）：９２１唱９２３．ｄｉｓｅａｓｅ．Ｎａｔｕｒｅ，１９９１，３４９（６３１１）：７０４唱７０６．Ｃｈｅｍ，１９８６，２６１（１３）：６０８４唱６０８９．ＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍｕｎ，１９８４，１２２（３）：１１３１唱１１３５．［１２］ ＦｕｋｕｉＨ，ＭｏｒａｅｓＣＴ．Ｔｈｅｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ，ｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓａｎｄｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ：ｒｅａｌｉｔｙｏｒｊｕｓｔａｎａｔｔｒａｃｔｉｖｅｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ？［１３］ ＳｍａｌｌＳＡ，ＴｒｅｎｄｓＮｅｕｒｏｓｃｉ，２００８，３１（５）：２５１唱２５６．ＤｕｆｆＫ．ＬｉｎｋｉｎｇＡｂｅｔａａｎｄｔａｕｉｎｌａｔｅ唱ｏｎｓｅｔＡｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓｄｉｓｅａｓｅ：ａｄｕａｌｐａｔｈｗａｙｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ．Ｎｅｕｒｏｎ，２００８，６０（４）：５３４唱５４２．［１４］ ＰａｓｔｏｒＰ，ＲｏｅＣＭ，ＶｉｌｌｅｇａｓＡ，ｅｔａｌ．ＡｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎＥｅｐｓｉｌｏｎ４ｍｏｄｉｆｉｅｓＡｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓｄｉｓｅａｓｅｏｎｓｅｔｉｎａｎＥ２８０ＡＰＳ１ｋｉｎｄｒｅｄ．ＡｎｎＮｅｕｒｏｌ，２００３，
５４（２）：１６３唱１６９．
［１５］ ＴｉｒａｂｏｓｃｈｉＰ，ＨａｎｓｅｎＬＡ，ＭａｓｌｉａｈＥ，ｅｔａｌ．ＩｍｐａｃｔｏｆＡＰＯＥｇｅｎｏｔｙｐｅｏｎｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｎｄｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｃａｌｍａｒｋｅｒｓｏｆＡｌｚｈｅｉｍｅｒｄｉｓｅａｓｅ．［１６］ ＳｕｎｄｅｒｌａｎｄＴ，ＭｉｒｚａＮ，ＰｕｔｎａｍＫＴ，ｅｔａｌ．Ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌｆｌｕｉｄｂｅｔａ唱ａｍｙｌｏｉｄ１唱４２ａｎｄｔａｕｉｎｃｏｎｔｒｏｌｓｕｂｊｅｃｔｓａｔｒｉｓｋｆｏｒＡｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓｄｉｓｅａｓｅ：ｔｈｅ［１７］ Ｇｌｏｄｚｉｋ唱ＳｏｂａｎｓｋａＬ，ＰｉｒｒａｇｌｉａＥ，ＢｒｙｓＭ，ｅｔａｌ．ＴｈｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｎｏｒｍａｌａｇｉｎｇａｎｄＡｐｏＥｇｅｎｏｔｙｐｅｏｎｔｈｅｌｅｖｅｌｓｏｆＣＳＦｂｉｏｍａｒｋｅｒｓｆｏｒＡｌｚｈｅｉｍｅｒ′［１８］ ＨｏｅＨＳ，ＦｒｅｅｍａｎＪ，ＲｅｂｅｃｋＧＷ．ＡｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎＥｄｅｃｒｅａｓｅｓｔａｕｋｉｎａｓｅｓａｎｄｐｈｏｓｐｈｏ唱ｔａｕｌｅｖｅｌｓｉｎｐｒｉｍａｒｙｎｅｕｒｏｎｓ．ＭｏｌＮｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒ，２００６，１：
１８．
［１９］ ＥｎｇｅｌＴ，ＨｅｒｎáｎｄｅｚＦ，ＡｖｉｌａＪ，ｅｔａｌ．ＦｕｌｌｒｅｖｅｒｓａｌｏｆＡｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓｄｉｓｅａｓｅ唱ｌｉｋｅｐｈｅｎｏｔｙｐｅｉｎａｍｏｕｓｅｍｏｄｅｌｗｉｔｈｃｏｎｄｉｔｉｏｎａｌｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆ［２０］ ＪａｃｋｓｏｎＧＲ，Ｗｉｅｄａｕ唱ＰａｚｏｓＭ，ＳａｎｇＴＫ，ｅｔａｌ．Ｈｕｍａｎｗｉｌｄ唱ｔｙｐｅｔａｕｉｎｔｅｒａｃｔｓｗｉｔｈｗｉｎｇｌｅｓｓｐａｔｈｗａｙｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓａｎｄｐｒｏｄｕｃｅｓｎｅｕｒｏｆｉｂｒｉｌｌａｒｙ［２１］ ＳｔｅｅｎＥ，ＴｅｒｒｙＢＭ，ＲｉｖｅｒａＥＪ，ｅｔａｌ．Ｉｍｐａｉｒｅｄｉｎｓｕｌｉｎａｎｄｉｎｓｕｌｉｎ唱ｌｉｋｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｓｉｇｎａｌｉｎｇｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｉｎＡｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓｄｉｓｅａｓｅ唱［２２］ Ｇｌａｓ宝Ｍ，Ｎｏｒｄｂ宝Ｇ，ＤｉｅｐＬ，ｅｔａｌ．Ｒｅｄｕｃｅｄｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓｏｆｓｅｖｅｒａｌｖｉｔａｍｉｎｓｉｎｎｏｒｍａｌｗｅｉｇｈｔｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｌａｔｅ唱ｏｎｓｅｔｄｅｍｅｎｔｉａｏｆｔｈｅＡｌｚｈｅｉｍｅｒ
ｔｙｐｅｗｉｔｈｏｕｔｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅ．ＪＮｕｔｒＨｅａｌｔｈＡｇｉｎｇ，２００４，８（５）：４０７唱４１３．（收稿日期：２０１０唱０１唱２２）ｉｓｔｈｉｓｔｙｐｅ３ｄｉａｂｅｔｅｓ？ＪＡｌｚｈｅｉｍｅｒｓＤｉｓ，２００５，７（１）：６３唱８０．ｐａｔｈｏｌｏｇｙｉｎＤｒｏｓｏｐｈｉｌａ．Ｎｅｕｒｏｎ，２００２，３４（４）：５０９唱５１９．ｇｌｙｃｏｇｅｎｓｙｎｔｈａｓｅｋｉｎａｓｅ唱３．ＪＮｅｕｒｏｓｃｉ，２００６，２６（１９）：５０８３唱５０９０．ｓｄｉｓｅａｓｅ．ＮｅｕｒｏｂｉｏｌＡｇｉｎｇ，２００９，３０（５）：６７２唱６８１．ｅｆｆｅｃｔｏｆＡＰＯＥｅｐｓｉｌｏｎ４ａｌｌｅｌｅ．ＢｉｏｌＰｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２００４，５６（９）：６７０唱６７６．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００４，６２（１１）：１９７７唱１９８３．
（本文编辑：宋澍清）
阿尔茨海默病发病机制的研究进展［Ｊ／ＣＤ］．中华临床医师杂志：电子版，２０１０，４（８）：１３０７唱１３０９． 赵蕾，钟春玖．
中华临床医师杂志（电子版）２０１０年８月第４卷第８期 ＣｈｉｎＪＣｌｉｎｉｃｉａｎｓ（ＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃＥｄｉｔｉｏｎ），Ａｕｇｕｓｔ１５，２０１０，Ｖｏｌ．４，Ｎｏ．８・１３０７・
・综述・
阿尔茨海默病发病机制的研究进展
赵蕾 钟春玖
自１９０６年ＡｌｏｉｓＡｌｚｈｅｉｍｅｒ开始，阿尔茨海默病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓｄｉｓｅａｓｅ，ＡＤ）研究已经历经百年历史。神经病理学研究证实脑内老年斑（ｓｅｎｉｌｅｐｌａｑｕｅ）及神经纤维缠结（ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｉｌｌａｒｙｔａｎｇｌｅ）是ＡＤ的两个主要病理特征，其核心成分分别是β淀粉样多肽
［１唱２］（Ａβ）和过磷酸化ｔａｕ蛋白。分子生物学研究表明，产生β淀粉样多肽的前体蛋白（ＡＰＰ）基因、早老素（ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ）基因突
［３唱４］变导致家族性ＡＤ发生，相应的基因突变痴呆动物模型成功制备也证明这些基因突变与ＡＤ的发生有关。载脂蛋白Ｅ４基
［５］因（ＡＰＯＥε４）是目前已知的与晚发性ＡＤ发生有关的遗传性发病危险因子之一。
百年的ＡＤ研究虽然取得显著进展，但临床研究发现，只有２０％～２５％的ＡＤ患者与已知的基因变异有关，而７５％～８０％的ＡＤ患者尚无法确定分子生物学原因。更为重要的是，包括已经确定与基因变异有关的ＡＤ病例在内，目前学术界尚无法
［６］确定ＡＤ到底是如何发病的，其确切的病理损害机制依然是迷雾重重，为当前学术界研究和争论的热点。
一、Ａβ假说
由于主要由Ａβ构成的老年斑是所有ＡＤ患者脑内最为突出的病理特征、寡聚Ａβ呈现显著的神经毒性作用，目前居于学术主流地位的ＡＤ病理损害机制依然是Ａβ假设。该假设认为经α通路降解可不形成Ａβ，ＡＰＰ表达后经由β唱分泌酶和γ唱分泌酶剪切形成Ａβ（β通路），Ａβ形成或代谢通路的异常，导致Ａβ寡聚体形成、沉积和老年斑形成，触发多元（如ＮＭＤＡ受体、Ａβ唱朊蛋白介导的信号通路以及细胞钙离子稳态失衡等）的神经损害机制发生，从而导致突触抑制、轴索变性和神经细胞死亡，促使ＡＤ发病（图１）
［７］。
然而，新近的研究业已对这个假设提出了强烈的质疑。首先，临床唱病理研究发现部分脑内老年斑广泛存在的患者并无痴
［８］［９］呆表现；其次，与老年斑相比，脑细胞内神经纤维缠结程度与患者临床痴呆程度有更好的相关性；此外，迄今为止，几乎所有基于Ａβ假设的治疗方案均被临床研究否决，而未能形成有效的治疗手段。例如，人源化的Ａβ单克隆抗体（Ｂａｐｉｎｅｕｚｕｍａｂ）
［１０］和Ａβ疫苗虽然能直接攻击和清除脑内Ａβ和老年斑，但并不能阻止痴呆发展；一种能直接与Ａβ结合、抑制老年斑形成的
小分子化合物（ｔｒａｍｉｐｒｏｓａｔｅ）和一种能抑制γ唱分泌酶活性、减少Ａβ形成的药物（ｔａｒｅｎｆｌｕｒｂｉｌ）也呈现出令人失望的临床研究结果。
残酷的现实不得不让我们怀疑Ａβ假设的局限性。在这个假设中，Ａβ的作用可能被过分强调而忽视了来源于ＡＰＰ的其
［１１］他组分（如Ｎ唱ＡＰＰ激活死亡受体唱６）、ｔａｕ蛋白过磷酸化、慢性炎症、氧化应激（ｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓ）、线粒体与能量代谢障碍等损
［１２］害机制的作用。甚至有学者提出，Ａβ沉积和老年斑并不是ＡＤ病理损害的初始和主要损害机制，而仅仅是ＡＤ病理损害过
程中伴发的病理标志，虽然它们在一定程度上可以反过来加重ＡＤ的病理损害。
ＤＯＩ：１０．３８７７／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４唱０７８５．２０１０．０８．０２５
通讯作者：钟春玖，Ｅｍａｉｌ：Ｚｈｏｎｇｃｈｊ＠１６３．ｃｏｍ作者单位：２０００３２ 上海，复旦大学附属中山医院神经内科
・１３０８・中华临床医师杂志（电子版）２０１０年８月第４卷第８期 ＣｈｉｎＪＣｌｉｎｉｃｉａｎｓ（ＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃＥｄｉｔｉｏｎ），Ａｕｇｕｓｔ１５，２０１０，Ｖｏｌ．４，Ｎｏ．８ 二、ｔａｕ蛋白异常磷酸化导致神经元纤维缠结
蛋白质的可逆性磷酸化是细胞信号转导等正常生理功能得以维系之不可或缺的调节机制，由具有磷酸转移酶作用的蛋白激酶完成。这是一个复杂而精细的系统，一旦蛋白质磷酸化过度或转变为不可逆性，正常蛋白质的功能、结构和清除代谢就会发生异常，从而触发细胞和组织病理损害机制，导致蛋白质异常沉积和铰链等病理现象发生。所谓ＡＤ患者脑细胞内神经纤维缠结就是过磷酸化的ｔａｕ蛋白在脑细胞内异常沉积而形成的。由于蛋白磷酸化是一个非常复杂的系统，除Ａβ可以导致ｔａｕ蛋白过磷酸化外，已经证明蛋白激酶Ｂ／糖合酶激酶唱３（Ａｋｔ／ＧＳＫ唱３）等信号转导通路可以促使ｔａｕ蛋白过磷酸化，导致ＡＤ发生。寻找低毒、高效的Ａｋｔ／ＧＳＫ唱３抑制剂已经成为ＡＤ治疗新的研究靶目标之一。三、Ａβ与ｔａｕ蛋白的双通道假说
自Ａβ假说提出后，关于Ａβ与ｔａｕ蛋白磷酸化的关系一直存在争议，一种认为：Ａβ过度沉积导致ｔａｕ蛋白异常磷酸化及ＡＤ的其他病理特征，另一种理论认为是Ａβ与ｔａｕ蛋白平行共同作用的双通道机制（图２）
［１３］。
双通道假说认为有某种分子机制可以共同导致Ａβ的增多和ｔａｕ蛋白异常磷酸化，进一步导致ＡＤ的各种病理损害。已
［１４］有研究证实ＡＰＯＥ基因变异与早发性ＡＤ有关，而最近关于晚发性ＡＤ的病理机制研究证实ＡＰＯＥ基因型也与其有关。ＡＰＯＥ编码３种基因型：ＡＰＯＥ２、ＡＰＯＥ３、ＡＰＯＥ４，自从１９９３年，Ｃｏｒｄｅｒ和Ｓａｕｎｄｅｒｓ研究证实ＡＰＯＥ４比其他变异型与晚发性ＡＤ的关系更加密切以来，关于ＡＰＯＥ基因与ＡＤ发生机制的研究层出不穷。但近年的研究发现，ＡＰＯＥ４可能与Ａβ异常沉积及
［１５唱１７］［１８］ｔａｕ异常磷酸化有关，其可能为这两条通路的共同上游通路。有研究发现ＡＰＯＥ可以增加ＧＳＫ唱３的活性，而ＧＳＫ唱３则
［１９唱２０］可导致ｔａｕ蛋白的异常磷酸化和海马功能下降，这进一步证实了双通道假说的可行性。
四、能量代谢障碍假说
脑细胞葡萄糖和能量代谢障碍是ＡＤ患者非常突出的早期现象，甚至在ＡＤ临床症候和特征性病理损害形成之前的数十年即已出现。此外，糖尿病是ＡＤ的独立危险因素，反之ＡＤ患者也容易罹患糖尿病。因而，有学者称ＡＤ为“脑胰岛素抵抗”
［２１］或“３型糖尿病”，胰岛素相关的信号通路在ＡＤ病理机制和干预研究中备受关注。糖代谢紊乱产生的晚期糖基化终末产
物（ａｄｖａｎｃｅｄｇｌｙｃａｔｉｏｎｅｎｄ唱ｐｒｏｄｕｃｔｓ，ＡＧＥｓ）等也可诱发蛋白质异常糖基化，从而导致蛋白质异常沉积和铰链，诱发ＡＤ等神经变形性疾病发生，抑制ＡＧＥｓ产生及其受体功能也已经成为ＡＤ治疗研究的另一个靶目标。
线粒体不仅是脑细胞葡萄糖和能量代谢的动力工厂，也是自由基产生、氧化损伤和诱导细胞凋亡的主要场所，加之线粒体ＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）损伤后的自身修复能力差，线粒体损伤在ＡＤ脑细胞糖和能量代谢障碍中的作用很早就受到研究者充分关注。已有翔实证据表明，Ａβ损害线粒体功能、线粒体损伤促使Ａβ产生和沉积的恶性循环在ＡＤ发病机制中扮演重要角色。拮抗氧化损伤及阻断Ａβ损伤线粒体机制、保护线粒体功能一直是学术界研究热点之一。
值得一提的是，与糖代谢和线粒体功能密切相关的维生素Ｂ１缺乏与老年人群年龄密切相关，而且缺乏程度与记忆力下降具有显著相关性，这与ＡＤ发生随年龄增加而增加的流行病学特点相吻合，而维生素Ｂ１缺乏在ＡＤ人群中也是一个非常普
［２２］遍的现象。维生素Ｂ１缺乏可能与ＡＤ的糖和能量代谢障碍及其发生发展相关。
总之，ＡＤ的发生是一个十分复杂的病理生理过程，探明其确切的病理损害机制可能还需要一段时间。目前的当务之急是寻找可早期诊断的疾病标志（特别是临床症候和病理损害发生前的生物学标志，如糖、胆固醇和能量代谢障碍的生物学标志等）和ＡＤ病理损害的最终共同通路可能是预防和治疗ＡＤ的关键所在。
中华临床医师杂志（电子版）２０１０年８月第４卷第８期 ＣｈｉｎＪＣｌｉｎｉｃｉａｎｓ（ＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃＥｄｉｔｉｏｎ），Ａｕｇｕｓｔ１５，２０１０，Ｖｏｌ．４，Ｎｏ．８・１３０９・
参 考 文 献
［１］ ＧｌｅｎｎｅｒＧＧ，ＷｏｎｇＣＷ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓｄｉｓｅａｓｅａｎｄＤｏｗｎ′ｓｓｙｎｄｒｏｍｅ：ｓｈａｒｉｎｇｏｆａｕｎｉｑｕｅｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒａｍｙｌｏｉｄｆｉｂｒｉｌｐｒｏｔｅｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ［２］ Ｇｒｕｎｄｋｅ唱ＩｑｂａｌＩ，ＩｑｂａｌＫ，ＱｕｉｎｌａｎＭ，ｅｔａｌ．Ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ唱ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｔａｕ．ＡｃｏｍｐｏｎｅｎｔｏｆＡｌｚｈｅｉｍｅｒｐａｉｒｅｄｈｅｌｉｃａｌｆｉｌａｍｅｎｔｓ．ＪＢｉｏｌ［３］ ＧｏａｔｅＡ，Ｃｈａｒｔｉｅｒ唱ＨａｒｌｉｎＭＣ，ＭｕｌｌａｎＭ，ｅｔａｌ．ＳｅｇｒｅｇａｔｉｏｎｏｆａｍｉｓｓｅｎｓｅｍｕｔａｔｉｏｎｉｎｔｈｅａｍｙｌｏｉｄｐｒｅｃｕｒｓｏｒｐｒｏｔｅｉｎｇｅｎｅｗｉｔｈｆａｍｉｌｉａｌＡｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓ［４］ Ｌｅｖｙ唱ＬａｈａｄＥ，ＷａｓｃｏＷ，ＰｏｏｒｋａｊＰ，ｅｔａｌ．Ｃａｎｄｉｄａｔｅｇｅｎｅｆｏｒｔｈｅｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ１ｆａｍｉｌｉａｌＡｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓｄｉｓｅａｓｅｌｏｃｕｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９５，２６９
（５２２６）：９７３唱９７７．
［５］ ＣｏｒｄｅｒＥＨ，ＳａｕｎｄｅｒｓＡＭ，ＳｔｒｉｔｔｍａｔｔｅｒＷＪ，ｅｔａｌ．ＧｅｎｅｄｏｓｅｏｆａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎＥｔｙｐｅ４ａｌｌｅｌｅａｎｄｔｈｅｒｉｓｋｏｆＡｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓｄｉｓｅａｓｅｉｎｌａｔｅｏｎｓｅｔ［６］ ＧｏｅｄｅｒｔＭ，ＳｐｉｌｌａｎｔｉｎｉＭＧ．ＡｃｅｎｔｕｒｙｏｆＡｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓｄｉｓｅａｓｅ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００６，３１４（５８００）：７７７唱７８１．
［７］ ＫｉｍＤ，ＴｓａｉＬＨ．ＢｒｉｄｇｉｎｇｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙａｎｄｐａｔｈｏｌｏｇｙｉｎＡＤ．Ｃｅｌｌ，２００９，１３７（６）：９９７唱１０００．
［８］ ＳａｖｖａＧＭ，ＷｈａｒｔｏｎＳＢ，ＩｎｃｅＰＧ，ｅｔａｌ．Ａｇｅ，ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，ａｎｄｄｅｍｅｎｔｉａ．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，２００９，３６０（２２）：２３０２唱２３０９．
［９］ ＩｑｂａｌＫ，Ｇｒｕｎｄｋｅ唱ＩｑｂａｌＩ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｎｅｕｒｏｆｉｂｒｉｌｌａｒｙｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ：ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ，ｅｔｉｏｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ，ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓａｎｄｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ．ＪＣｅｌｌＭｏｌＭｅｄ，
２００８，１２（１）：３８唱５５．
［１０］ ＨｏｌｍｅｓＣ，ＢｏｃｈｅＤ，ＷｉｌｋｉｎｓｏｎＤ，ｅｔａｌ．Ｌｏｎｇ唱ｔｅｒｍｅｆｆｅｃｔｓｏｆＡｂｅｔａ４２ｉｍｍｕｎｉｓａｔｉｏｎｉｎＡｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓｄｉｓｅａｓｅ：ｆｏｌｌｏｗ唱ｕｐｏｆａｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｐｌａｃｅｂｏ唱［１１］ ＮｉｋｏｌａｅｖｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｐｈａｓｅＩｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ，２００８，３７２（９６３４）：２１６唱２２３．Ａ，ＭｃＬａｕｇｈｌｉｎＴ，Ｏ′ＬｅａｒｙＤＤ，ｅｔ
Ｎａｔｕｒｅ，２００９，４５７（７２３２）：９８１唱９８９．ａｌ．ＡＰＰｂｉｎｄｓＤＲ６ｔｏｔｒｉｇｇｅｒａｘｏｎｐｒｕｎｉｎｇａｎｄｎｅｕｒｏｎｄｅａｔｈｖｉａｄｉｓｔｉｎｃｔｃａｓｐａｓｅｓ．ｆａｍｉｌｉｅｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９３，２６１（５１２３）：９２１唱９２３．ｄｉｓｅａｓｅ．Ｎａｔｕｒｅ，１９９１，３４９（６３１１）：７０４唱７０６．Ｃｈｅｍ，１９８６，２６１（１３）：６０８４唱６０８９．ＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍｕｎ，１９８４，１２２（３）：１１３１唱１１３５．［１２］ ＦｕｋｕｉＨ，ＭｏｒａｅｓＣＴ．Ｔｈｅｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ，ｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓａｎｄｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ：ｒｅａｌｉｔｙｏｒｊｕｓｔａｎａｔｔｒａｃｔｉｖｅｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ？［１３］ ＳｍａｌｌＳＡ，ＴｒｅｎｄｓＮｅｕｒｏｓｃｉ，２００８，３１（５）：２５１唱２５６．ＤｕｆｆＫ．ＬｉｎｋｉｎｇＡｂｅｔａａｎｄｔａｕｉｎｌａｔｅ唱ｏｎｓｅｔＡｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓｄｉｓｅａｓｅ：ａｄｕａｌｐａｔｈｗａｙｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ．Ｎｅｕｒｏｎ，２００８，６０（４）：５３４唱５４２．［１４］ ＰａｓｔｏｒＰ，ＲｏｅＣＭ，ＶｉｌｌｅｇａｓＡ，ｅｔａｌ．ＡｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎＥｅｐｓｉｌｏｎ４ｍｏｄｉｆｉｅｓＡｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓｄｉｓｅａｓｅｏｎｓｅｔｉｎａｎＥ２８０ＡＰＳ１ｋｉｎｄｒｅｄ．ＡｎｎＮｅｕｒｏｌ，２００３，
５４（２）：１６３唱１６９．
［１５］ ＴｉｒａｂｏｓｃｈｉＰ，ＨａｎｓｅｎＬＡ，ＭａｓｌｉａｈＥ，ｅｔａｌ．ＩｍｐａｃｔｏｆＡＰＯＥｇｅｎｏｔｙｐｅｏｎｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｎｄｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｃａｌｍａｒｋｅｒｓｏｆＡｌｚｈｅｉｍｅｒｄｉｓｅａｓｅ．［１６］ ＳｕｎｄｅｒｌａｎｄＴ，ＭｉｒｚａＮ，ＰｕｔｎａｍＫＴ，ｅｔａｌ．Ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌｆｌｕｉｄｂｅｔａ唱ａｍｙｌｏｉｄ１唱４２ａｎｄｔａｕｉｎｃｏｎｔｒｏｌｓｕｂｊｅｃｔｓａｔｒｉｓｋｆｏｒＡｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓｄｉｓｅａｓｅ：ｔｈｅ［１７］ Ｇｌｏｄｚｉｋ唱ＳｏｂａｎｓｋａＬ，ＰｉｒｒａｇｌｉａＥ，ＢｒｙｓＭ，ｅｔａｌ．ＴｈｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｎｏｒｍａｌａｇｉｎｇａｎｄＡｐｏＥｇｅｎｏｔｙｐｅｏｎｔｈｅｌｅｖｅｌｓｏｆＣＳＦｂｉｏｍａｒｋｅｒｓｆｏｒＡｌｚｈｅｉｍｅｒ′［１８］ ＨｏｅＨＳ，ＦｒｅｅｍａｎＪ，ＲｅｂｅｃｋＧＷ．ＡｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎＥｄｅｃｒｅａｓｅｓｔａｕｋｉｎａｓｅｓａｎｄｐｈｏｓｐｈｏ唱ｔａｕｌｅｖｅｌｓｉｎｐｒｉｍａｒｙｎｅｕｒｏｎｓ．ＭｏｌＮｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒ，２００６，１：
１８．
［１９］ ＥｎｇｅｌＴ，ＨｅｒｎáｎｄｅｚＦ，ＡｖｉｌａＪ，ｅｔａｌ．ＦｕｌｌｒｅｖｅｒｓａｌｏｆＡｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓｄｉｓｅａｓｅ唱ｌｉｋｅｐｈｅｎｏｔｙｐｅｉｎａｍｏｕｓｅｍｏｄｅｌｗｉｔｈｃｏｎｄｉｔｉｏｎａｌｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆ［２０］ ＪａｃｋｓｏｎＧＲ，Ｗｉｅｄａｕ唱ＰａｚｏｓＭ，ＳａｎｇＴＫ，ｅｔａｌ．Ｈｕｍａｎｗｉｌｄ唱ｔｙｐｅｔａｕｉｎｔｅｒａｃｔｓｗｉｔｈｗｉｎｇｌｅｓｓｐａｔｈｗａｙｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓａｎｄｐｒｏｄｕｃｅｓｎｅｕｒｏｆｉｂｒｉｌｌａｒｙ［２１］ ＳｔｅｅｎＥ，ＴｅｒｒｙＢＭ，ＲｉｖｅｒａＥＪ，ｅｔａｌ．Ｉｍｐａｉｒｅｄｉｎｓｕｌｉｎａｎｄｉｎｓｕｌｉｎ唱ｌｉｋｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｓｉｇｎａｌｉｎｇｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｉｎＡｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓｄｉｓｅａｓｅ唱［２２］ Ｇｌａｓ宝Ｍ，Ｎｏｒｄｂ宝Ｇ，ＤｉｅｐＬ，ｅｔａｌ．Ｒｅｄｕｃｅｄｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓｏｆｓｅｖｅｒａｌｖｉｔａｍｉｎｓｉｎｎｏｒｍａｌｗｅｉｇｈｔｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｌａｔｅ唱ｏｎｓｅｔｄｅｍｅｎｔｉａｏｆｔｈｅＡｌｚｈｅｉｍｅｒ
ｔｙｐｅｗｉｔｈｏｕｔｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅ．ＪＮｕｔｒＨｅａｌｔｈＡｇｉｎｇ，２００４，８（５）：４０７唱４１３．（收稿日期：２０１０唱０１唱２２）ｉｓｔｈｉｓｔｙｐｅ３ｄｉａｂｅｔｅｓ？ＪＡｌｚｈｅｉｍｅｒｓＤｉｓ，２００５，７（１）：６３唱８０．ｐａｔｈｏｌｏｇｙｉｎＤｒｏｓｏｐｈｉｌａ．Ｎｅｕｒｏｎ，２００２，３４（４）：５０９唱５１９．ｇｌｙｃｏｇｅｎｓｙｎｔｈａｓｅｋｉｎａｓｅ唱３．ＪＮｅｕｒｏｓｃｉ，２００６，２６（１９）：５０８３唱５０９０．ｓｄｉｓｅａｓｅ．ＮｅｕｒｏｂｉｏｌＡｇｉｎｇ，２００９，３０（５）：６７２唱６８１．ｅｆｆｅｃｔｏｆＡＰＯＥｅｐｓｉｌｏｎ４ａｌｌｅｌｅ．ＢｉｏｌＰｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２００４，５６（９）：６７０唱６７６．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００４，６２（１１）：１９７７唱１９８３．
（本文编辑：宋澍清）
阿尔茨海默病发病机制的研究进展［Ｊ／ＣＤ］．中华临床医师杂志：电子版，２０１０，４（８）：１３０７唱１３０９． 赵蕾，钟春玖．