摘要：有风湿热病史患者在继发GAS（A组乙型溶血性链球菌）咽炎后风湿热复发及继发风湿性心脏病的风险很大，宜进行持续数年的抗生素预防治疗（二级预防） 。预防治疗的疗程根据既往风湿热发生的次数、距最后一次风湿热发生的间隔时间、继发GAS感染的危险性、患者的年龄以及心脏是否受累而定。二级预防治疗首选青霉素，对青霉素过敏者可口服磺胺嘧啶或大环内酯类/氮杂内酯类药物。 关键词：风湿热，A组乙型溶血性链球菌，咽炎，二级预防 风湿热（rheumatism fever，RF）为结缔组织即胶原病的一种，以心脏病变为最严重；主要表现为多关节炎、心脏炎、舞蹈症、环形红斑、皮下结节；次要表现为发热、关节痛、急性反应指标（血沉、C 反应蛋白）值增高、抗链球菌溶血素O 抗体滴度增高、心电图P- R 间期延长等[1]，二级预防主要是预防风湿热复发或继发风湿性心脏病。 A 组β溶血性链球菌（GAS）是一群革兰阳性致病菌，能导致急性扁桃体炎、咽炎，风湿热、中毒性休克综合征、肾炎等各种疾病；其中风湿热是GAS 感染咽喉部后引起的重要变态反应疾病，可累及全身多个系统，长期、反复发作导致慢性心瓣膜损害，形成风湿性心脏病。曾患过风湿热患者若未常规应用抗生素预防治疗，当再次感染GAS时，风湿热复发的风险很高[2]；初发累及心脏的患者复发时可能会加重心脏损害，初发未累及心脏的患者复发时有可能累及心脏；故预防GAS咽炎复发是预防严重风湿性心脏病最有效的手段。 无症状的GAS感染也可能导致风湿热复发，在治疗症状性GAS感染时亦有可能出现复发。因此，预防风湿热复发（二级预防）需要持续的抗生素治疗而不单是对急性GAS咽炎的早期诊断与治疗。有风湿热病史者及风湿性心脏病患者应持续预防治疗（I A：有证据证明或已达成共识，处理或治疗可获益或有效；数据来自多中心随机临床试验或荟萃分析）。 预防治疗在确诊急性风湿热或风湿性心脏病后尽早进行。即使咽培养阴性的急性风湿热患者也应当给予完整疗程的青霉素治疗（见表2）。链球菌感染患者的家庭成员中的现症或既往风湿热者都应当接受适当治疗（I B：有证据证明和（或） 已达成共识，处理有效；数据来自单中心随机临床试验或非随机研究）。 1预防治疗的疗程 预防风湿热复发最有效的方法是持续的抗生素预防治疗。复发有很多危险因素，既往风湿热反复发生者复发的危险很高，而距最后一次风湿热间隔时间长者复发的危险低，此外需要注意出现GAS上呼吸道感染可能，儿童、青少年、幼儿的父母、与儿童人群有接触的教师、医师、护士以及其他医务人员、军人、其他居住在拥挤环境（如大学宿舍） 者罹患GAS上呼吸道感染可能性大。 医生在确定合适的预防疗程时除了考虑上述复发危险因素，还需考虑患者是否有风湿性心脏病及心脏后遗症（瓣膜病）。 参照Jones标准，风湿性心脏病患者风湿热复发的诊断条件是在新近组链球菌感染基础上， 患者具有一项主要表现， 或缺乏主要表现而具备次要表现五项中两项以上者即可诊断为风湿热复发。若仅具备次要表现一项， 并伴有贫血、腹痛、鼻蛆、心前区隐痛等症状两项和具有IgG、IgA、循环免疫复合物， 血清补体C3值增高一项以上者， 若能排出其他原因， 亦可认为有复发之可能性[3]。 既往风湿性心脏炎患者无论有无瓣膜病，心脏炎复发的危险都很大，且随复发的次数增加，病情将越来越重。 一般来说，预防治疗的疗程根据既往风湿热发生的次数、距最后一次风湿热的间隔时间、继发GAS感染的危险性、患者的年龄以及心脏是否受累而定。见表1。 风湿性心脏炎患者应持续预防应用抗生素至成年甚或终生（I C：有证据证明和（或） 已达成共识，处理有效；数据来自专家意见、病例报告或诊疗标准），对于有永久性心脏瓣膜病患者，建议持续用药至间隔最后一次风湿热10年以上或至少至40岁。人工瓣膜置换术等瓣膜手术后应持续预防用药。 无心脏后遗症（永久性心脏瓣膜病）者，应持续治疗10年或至少至21岁（I C）。 尽管无风湿性心脏炎的风湿热患者复发的可能性很小但仍应注意。一般来说，应持续用药至21岁或间隔最后一次风湿热发生5年以上（I C）。 对于心脏瓣膜病行瓣膜手术患者，术后应终生应用抗生素预防治疗[4]。 2预防治疗的方案 风湿热的二级预防治疗首选青霉素，对于青霉素过敏者可选择口服磺胺嘧啶或大环内酯类/氮杂内酯类药物。 2.1肌注苄星青霉素G（比西林L-A） 每4 周注射长效青霉素120 万u 是推荐的二级预防方案，适用于美国多数地区（I A），见表2，有报导称：对于预防风湿热复发及预防继发风湿性心脏病每2～3w注射一次长效青霉素较每4w注射一次效果更好[2～5]；但在美国，仅对坚持每4 w肌内注射1 次苄星青霉素仍有复发者才推荐每3 w注射1 次（I C）；对于风湿热高发人群建议每3w注射1次，因为在肌注青霉素后的第4w青霉素血药浓度可能已降至有效保护浓度以下（I A）；长效青霉素对复发风险高尤其是一旦复发病情重的风心病患者特别有效。给药不便、注射疼痛和过敏反应是其缺点，虽应注意严重过敏反应发生的可能，但目前国际上关于肌注长效苄星青霉素发生威胁生命过敏反应的报道罕见，这不应成为长效青霉素预防治疗的阻碍。 2.2口服药物 口服药物成功预防风湿热复发很大程度上有赖于患者的依从性，预防失败多发生于依从性差的患者。对于预防风湿热复发及咽部链球菌感染，即使是依从性好的患者，口服预防用药也较肌注苄星青霉素的效果差 [5]。口服药物适用于风湿热复发风险小的患者，因此，对于青春期晚期或即将成年的青年人、风湿热5年内未复发者，医生会考虑改为口服预防用药（IIb C：治疗有效观点/证据尚不充分；数据来自专家意见、病例报告或诊疗标准）。 ①青霉素V：推荐的口服药物是青霉素V（I B），儿童和成人用量相同：250mg BID。②磺胺嘧啶：对青霉素过敏者推荐使用磺胺嘧啶（I B），尽管磺胺嘧啶根除GAS的效果欠佳，但可预防感染，磺胺嘧啶的推荐用量是：≤27kg（60ib）：0.5g/d；>27kg（60ib）：1 g/d。磺胺异恶唑与磺胺嘧啶等同，因此其二级预防用量与文献中推荐的磺胺嘧啶相同（IIa C：观点/ 证据倾向于治疗有效；数据来自专家意见、病例报告或诊疗标准）。磺胺嘧啶可经胎盘与胆红素竞争白蛋白结合位点，故禁用于晚期孕妇。③大环内酯类：对青霉素和磺胺异恶唑均过敏者推荐口服大环内酯类（红霉素/克林霉素）或氮杂内酯类（阿奇霉素）药物（I C），无论是大环内酯类（红霉素/克林霉素）还是作用谱窄的氮杂内酯类（阿奇霉素）药都可引起剂量依赖性QT间期延长，由于大环内酯类药是通过细胞色素P-450 3A代谢的，因此不能与抑制细胞色素P-450 3A的药物如氮二烯五环抗真菌药、HIV蛋白酶抑制剂、某些选择性5羟色胺再吸收抑制剂抗抑郁药等联用[6，7]。 总之，有风湿热病史患者在继发GAS（A组乙型溶血性链球菌）咽炎后极易出现风湿热复发，宜进行持续数年的抗生素治疗以预防复发（二级预防） 。预防疗程根据既往风湿热发生的次数、距最后一次风湿热的间隔时间、继发GAS感染的危险性、患者的年龄以及心脏是否受累而定。二级预防首选青霉素，对青霉素过敏者可口服磺胺嘧啶或大环内酯类/氮杂内酯类药物。 参考文献： [1]梁福君.特殊风湿热的诊治体会[J].医学文选，2006，25（4）：701. [2]Manyemba J， Mayosi BM. Penicillin for secondary prevention of rheumatic fever.Cochrane Database Syst Rev.2002；（3）. [3]黄传富.风湿性心脏病患者风湿热复发的诊断探讨[J].中华内科杂志，1995，34（10）：687-689. [4]World Health Organization.Rheumatic fever and rheumatic heart disease.Report of a WHO expert consultation，Geneva，29 October-1 November 2001（last accessed 15 November 2009）. [5]Manyemba J， Mayosi BM. Intramuscular penicillin is more effective than oral penicillin in secondary prevention of rheumatic fever-a systematic review.S Afr Med J.2003 Mar；93（3）. [6]Ray WA， Murray KT， Meredith S， Narasimhulu SS， Hall K， Stein CM. Oral erythromycin and the risk of sudden death from cardiac causes.N Engl J Med.2004；351：1089-1096. [7]Huang BH， Wu CH， Hsia CP， Yin Chen C. Azithromycin-induced torsade de pointes.Pacing Clin Electrophysiol.2007；30：1579-1582. 编辑/许言
摘要：有风湿热病史患者在继发GAS（A组乙型溶血性链球菌）咽炎后风湿热复发及继发风湿性心脏病的风险很大，宜进行持续数年的抗生素预防治疗（二级预防） 。预防治疗的疗程根据既往风湿热发生的次数、距最后一次风湿热发生的间隔时间、继发GAS感染的危险性、患者的年龄以及心脏是否受累而定。二级预防治疗首选青霉素，对青霉素过敏者可口服磺胺嘧啶或大环内酯类/氮杂内酯类药物。 关键词：风湿热，A组乙型溶血性链球菌，咽炎，二级预防 风湿热（rheumatism fever，RF）为结缔组织即胶原病的一种，以心脏病变为最严重；主要表现为多关节炎、心脏炎、舞蹈症、环形红斑、皮下结节；次要表现为发热、关节痛、急性反应指标（血沉、C 反应蛋白）值增高、抗链球菌溶血素O 抗体滴度增高、心电图P- R 间期延长等[1]，二级预防主要是预防风湿热复发或继发风湿性心脏病。 A 组β溶血性链球菌（GAS）是一群革兰阳性致病菌，能导致急性扁桃体炎、咽炎，风湿热、中毒性休克综合征、肾炎等各种疾病；其中风湿热是GAS 感染咽喉部后引起的重要变态反应疾病，可累及全身多个系统，长期、反复发作导致慢性心瓣膜损害，形成风湿性心脏病。曾患过风湿热患者若未常规应用抗生素预防治疗，当再次感染GAS时，风湿热复发的风险很高[2]；初发累及心脏的患者复发时可能会加重心脏损害，初发未累及心脏的患者复发时有可能累及心脏；故预防GAS咽炎复发是预防严重风湿性心脏病最有效的手段。 无症状的GAS感染也可能导致风湿热复发，在治疗症状性GAS感染时亦有可能出现复发。因此，预防风湿热复发（二级预防）需要持续的抗生素治疗而不单是对急性GAS咽炎的早期诊断与治疗。有风湿热病史者及风湿性心脏病患者应持续预防治疗（I A：有证据证明或已达成共识，处理或治疗可获益或有效；数据来自多中心随机临床试验或荟萃分析）。 预防治疗在确诊急性风湿热或风湿性心脏病后尽早进行。即使咽培养阴性的急性风湿热患者也应当给予完整疗程的青霉素治疗（见表2）。链球菌感染患者的家庭成员中的现症或既往风湿热者都应当接受适当治疗（I B：有证据证明和（或） 已达成共识，处理有效；数据来自单中心随机临床试验或非随机研究）。 1预防治疗的疗程 预防风湿热复发最有效的方法是持续的抗生素预防治疗。复发有很多危险因素，既往风湿热反复发生者复发的危险很高，而距最后一次风湿热间隔时间长者复发的危险低，此外需要注意出现GAS上呼吸道感染可能，儿童、青少年、幼儿的父母、与儿童人群有接触的教师、医师、护士以及其他医务人员、军人、其他居住在拥挤环境（如大学宿舍） 者罹患GAS上呼吸道感染可能性大。 医生在确定合适的预防疗程时除了考虑上述复发危险因素，还需考虑患者是否有风湿性心脏病及心脏后遗症（瓣膜病）。 参照Jones标准，风湿性心脏病患者风湿热复发的诊断条件是在新近组链球菌感染基础上， 患者具有一项主要表现， 或缺乏主要表现而具备次要表现五项中两项以上者即可诊断为风湿热复发。若仅具备次要表现一项， 并伴有贫血、腹痛、鼻蛆、心前区隐痛等症状两项和具有IgG、IgA、循环免疫复合物， 血清补体C3值增高一项以上者， 若能排出其他原因， 亦可认为有复发之可能性[3]。 既往风湿性心脏炎患者无论有无瓣膜病，心脏炎复发的危险都很大，且随复发的次数增加，病情将越来越重。 一般来说，预防治疗的疗程根据既往风湿热发生的次数、距最后一次风湿热的间隔时间、继发GAS感染的危险性、患者的年龄以及心脏是否受累而定。见表1。 风湿性心脏炎患者应持续预防应用抗生素至成年甚或终生（I C：有证据证明和（或） 已达成共识，处理有效；数据来自专家意见、病例报告或诊疗标准），对于有永久性心脏瓣膜病患者，建议持续用药至间隔最后一次风湿热10年以上或至少至40岁。人工瓣膜置换术等瓣膜手术后应持续预防用药。 无心脏后遗症（永久性心脏瓣膜病）者，应持续治疗10年或至少至21岁（I C）。 尽管无风湿性心脏炎的风湿热患者复发的可能性很小但仍应注意。一般来说，应持续用药至21岁或间隔最后一次风湿热发生5年以上（I C）。 对于心脏瓣膜病行瓣膜手术患者，术后应终生应用抗生素预防治疗[4]。 2预防治疗的方案 风湿热的二级预防治疗首选青霉素，对于青霉素过敏者可选择口服磺胺嘧啶或大环内酯类/氮杂内酯类药物。 2.1肌注苄星青霉素G（比西林L-A） 每4 周注射长效青霉素120 万u 是推荐的二级预防方案，适用于美国多数地区（I A），见表2，有报导称：对于预防风湿热复发及预防继发风湿性心脏病每2～3w注射一次长效青霉素较每4w注射一次效果更好[2～5]；但在美国，仅对坚持每4 w肌内注射1 次苄星青霉素仍有复发者才推荐每3 w注射1 次（I C）；对于风湿热高发人群建议每3w注射1次，因为在肌注青霉素后的第4w青霉素血药浓度可能已降至有效保护浓度以下（I A）；长效青霉素对复发风险高尤其是一旦复发病情重的风心病患者特别有效。给药不便、注射疼痛和过敏反应是其缺点，虽应注意严重过敏反应发生的可能，但目前国际上关于肌注长效苄星青霉素发生威胁生命过敏反应的报道罕见，这不应成为长效青霉素预防治疗的阻碍。 2.2口服药物 口服药物成功预防风湿热复发很大程度上有赖于患者的依从性，预防失败多发生于依从性差的患者。对于预防风湿热复发及咽部链球菌感染，即使是依从性好的患者，口服预防用药也较肌注苄星青霉素的效果差 [5]。口服药物适用于风湿热复发风险小的患者，因此，对于青春期晚期或即将成年的青年人、风湿热5年内未复发者，医生会考虑改为口服预防用药（IIb C：治疗有效观点/证据尚不充分；数据来自专家意见、病例报告或诊疗标准）。 ①青霉素V：推荐的口服药物是青霉素V（I B），儿童和成人用量相同：250mg BID。②磺胺嘧啶：对青霉素过敏者推荐使用磺胺嘧啶（I B），尽管磺胺嘧啶根除GAS的效果欠佳，但可预防感染，磺胺嘧啶的推荐用量是：≤27kg（60ib）：0.5g/d；>27kg（60ib）：1 g/d。磺胺异恶唑与磺胺嘧啶等同，因此其二级预防用量与文献中推荐的磺胺嘧啶相同（IIa C：观点/ 证据倾向于治疗有效；数据来自专家意见、病例报告或诊疗标准）。磺胺嘧啶可经胎盘与胆红素竞争白蛋白结合位点，故禁用于晚期孕妇。③大环内酯类：对青霉素和磺胺异恶唑均过敏者推荐口服大环内酯类（红霉素/克林霉素）或氮杂内酯类（阿奇霉素）药物（I C），无论是大环内酯类（红霉素/克林霉素）还是作用谱窄的氮杂内酯类（阿奇霉素）药都可引起剂量依赖性QT间期延长，由于大环内酯类药是通过细胞色素P-450 3A代谢的，因此不能与抑制细胞色素P-450 3A的药物如氮二烯五环抗真菌药、HIV蛋白酶抑制剂、某些选择性5羟色胺再吸收抑制剂抗抑郁药等联用[6，7]。 总之，有风湿热病史患者在继发GAS（A组乙型溶血性链球菌）咽炎后极易出现风湿热复发，宜进行持续数年的抗生素治疗以预防复发（二级预防） 。预防疗程根据既往风湿热发生的次数、距最后一次风湿热的间隔时间、继发GAS感染的危险性、患者的年龄以及心脏是否受累而定。二级预防首选青霉素，对青霉素过敏者可口服磺胺嘧啶或大环内酯类/氮杂内酯类药物。 参考文献： [1]梁福君.特殊风湿热的诊治体会[J].医学文选，2006，25（4）：701. [2]Manyemba J， Mayosi BM. Penicillin for secondary prevention of rheumatic fever.Cochrane Database Syst Rev.2002；（3）. [3]黄传富.风湿性心脏病患者风湿热复发的诊断探讨[J].中华内科杂志，1995，34（10）：687-689. [4]World Health Organization.Rheumatic fever and rheumatic heart disease.Report of a WHO expert consultation，Geneva，29 October-1 November 2001（last accessed 15 November 2009）. [5]Manyemba J， Mayosi BM. Intramuscular penicillin is more effective than oral penicillin in secondary prevention of rheumatic fever-a systematic review.S Afr Med J.2003 Mar；93（3）. [6]Ray WA， Murray KT， Meredith S， Narasimhulu SS， Hall K， Stein CM. Oral erythromycin and the risk of sudden death from cardiac causes.N Engl J Med.2004；351：1089-1096. [7]Huang BH， Wu CH， Hsia CP， Yin Chen C. Azithromycin-induced torsade de pointes.Pacing Clin Electrophysiol.2007；30：1579-1582. 编辑/许言