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．述评．
产前筛查与产前诊断的发展与思考
吕时铭朱宇宁
【摘要】产前筛查与诊断工作的快速普及，参与医疗机构的增多，要求必须完善质量管理体系。
实验室要重视室间质评，充分理解室间质评的意义，积极参与；要科学合适地运用质控规则做好室内
质控，对各实验室的室内质控要有评价与指导；重视实验前的质量管理。新技术推向临床应有适当的
评价，根据技术特点与足够的临床研究指出优势与不足，便于医生与孕妇知情选择；应同时建立或完
善技术规范，规范新技术的临床应用。ｒ手华检验医学杂峦，２０１４，３７：２４Ｊ－２私）
【关键词】遗传筛查；产前诊断；质量控制
Ｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｐｒｏｓｐｅｃｔｏｆｔｈｅｐｒｅｎａｔａｌｓｃｒｅｅｎｉｎｇ
ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔａｎｄｄｉａｇｎｏｓｉｓＬｙｕＳｈｉｍｉｎｇ，ＺｈｕＹｕｎｉｎｇ．Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＫｅｙｏｆＬａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｗｏｍｅｎ’Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＳｃｈｏｏｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｚｈｅｊｉａｎｇ
ＲｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅＧｅｎｅｔｗｓ，ＭｉｎｉｓｔｒｙｏｆＥｄｕｃａｔｉｏｎ，Ｈａｎｇｚｈｏｕ３１０００６，Ｃｈｉｎａ
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Ｃｏｎｔｒ０１ＪＬａｂＭｅｄ，２０１４，３７：２４１—２４４）【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】ＧｅｎｅｔｉｃＳｃｒｅｅｎｉｎｇ；ＰｒｅｎａｔａｌＤｉａｇｎｏｓｉｓ；Ｑｕａｌｉｔｙ
产前诊断工作开展已１０余年，在政府的推动、媒体的宣传以及专业技术人员的不懈努力下，无论从学术水平、社会效益，还是政府的投入以及百姓的接受程度均显著提高¨１。以唐氏综合征为主要目标的母血清筛查在不少地区已达到５０％以上，有效控制了唐氏儿等先天缺陷儿的出生。随着越来越多的地区把血清学产前筛查作为政府项目，越来越多的医疗机构热衷参与这项工作，越来越多的孕妇与家庭希望获得更好的服务，以及越来越多的趋于成熟的新技术推向临床，产前诊断工作正面临质量管理、新技术应用和规范建立等问题，这是新的挑战，也是发展机遇¨－。
一、进一步完善产前诊断的实验室质量管理
产前诊断技术及其质量管理有其本身的特点。鉴于母血清学产前筛查以风险的方式出具检验报告，而染色体核型分析诊断报告则常常可决定胎儿的命运，有必要再次强调重视室间质评，做好室内质控，加强实验前的标本管理。
１．室间质评：我国母血筛清学产前筛查开始于２０世纪９０年代末。２００２年原卫生部制定了产前诊断技术管理办法，从２００３年起卫生部临床检验中心开始了中孕期血清学筛查标志物甲胎蛋白、游离Ｂ亚单位人绒毛膜促性腺激素的室间质评工作，２０１３年起又开始了早孕期血清筛查标志物的室间质评。产前筛查机构参加室间质评应是开展血清学筛查工作的必要条件。但尽管室间质评参加单位已从开始时的３４家增加到２０１３年的５００家，仍有部分产前筛查机构未参加室间质评。已经开展的血清学标志物室间质评也存在不足，一方面，积累的经验远不及常规的生化检验项目；另一方面，产前筛查不同于常规的生化检验项目，不仅
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１００９．９１５８．２０１４．０４．１３０１
作者单位：３１０００６杭州，浙江大学医学院附属妇产科医院检验科生殖遗传教育部重点实验室通信作者：吕时铭，电子信箱：ｌｕｓｍ＠ｚｊｕ．ｅｄｕ．ｃｎ
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需要报告一个生化检验值还需要报告基于临床背景信息和软件分析基础的风险率，仅仅一个生化标志物的测定值评估显得不足。较理想的产前筛查室间质评应不仅能反映实验室的测定能力，也有必要反映与风险报告密切相关的生物标志物中位数值（ＭｏＭ）和软件分析能力口］。
参加室间质评的实验室应充分理解室间质评的意义，应认识到用于室间质评的质控品测定只是判断实验室测定能力的一种手段而已，而质控品不同于临床标本，可能存在基质效应；另外，同一体系的不同型号机器之间可能存在着测定误差，应采用临床标本进行规范的仪器比对。毕竟临床实验室是以检测临床标本为唯一目标，任何情况下，都应以临床标本检验结果的一致性为目标。染色体核型分析的室间质评近１—２年才开展，是采用读片（染色体核型图片）的方式进行，这对实验室的染色核型分析质量控制有推动与提升作用。但染色体核型分析涉及制片的质量，而制片质量又直接影响核型分析的准确性，然而目前因存在细胞来源、运送等一系列问题，近期尚难以开展制片质量的室间质评。此外，正逐渐开始应用于我国临床产前诊断的荧光原位杂交（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅｉｎｓｉｔｕｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ，ＦＩＳＨ）技术、基因扩增相关技术、芯片技术本身处于早期阶段，规范的室间质评方案也应提到议事日程。
２．室内质控：简单地说就是有规律地测定同一质控品，根据测定值观察分析在不同的测定时间或应用不同批次试剂情况下，在同一测定体系中该质控品测定值的差异程度。室内质控反映该测定体系的精密度与不同时段、不同批次测定间的可比性。根据质控规则，如果在某一次测定中该质控品测定值显著偏离了已获得的测定均值，即所谓失控，当然这个显著偏离的标准是应该根据临床需要规定的。失控后需要分析原因，消除失控原因后方能继续测定和报告结果。开展血清学标志物测定的多数产前筛查实验室均有室内质控，但是检验人员对所谓失控的理解、质控规则的把握，不同实验室间差距很大。有关质控规则有专门的著作介绍ＨＪ。必须说明的是，产前筛查血清标志物的测定误差可因风险率计算而放大，这是产前筛查不同于一般临床检测项目之处，在采用室内质控规则时必须加以考虑。
从实验室角度讲，任何一项检测均应追求尽可能的准确、精确，当然相应的成本增加与现实可行性问题是必须考虑的；而从临床应用出发，对实验结果精确的要求，只要不影响临床判断即可。对于有的生物变异度很小的指标，如果相差１０％就可能导致临床干预行为，则应采用相对严格的质控规则。同时，严格的质控规则应该与性能较好的检测体系相配合。如果按生物变异度对某一标志物的规格界限采用了±４仃，但检测体系的性能却是难以满足，那么４０ｒ就会失去意义。由于母血清标志物的变化会使计算出的唐氏风险出现明显变化，可能出现假阴性或假阳性的结果，因此，产前母血清标志物筛查检测应采用较为严格的质控规则，相应的也要求有较好性能的测定体系。根据２０１０年出台的卫生行业标准¨Ｊ，血清学标志物测定就要求批内变异系数（ＣＶ）应在３％以内。室内质控的管理评价，仅仅是专家有限的几次实验室实地检查是不够的。建议以省为单位，对所有筛查机构的室内质控进行汇总分析，发现问题，提出指导意见，帮助实验室提高室内质控水平。
３．实验前的质量控制：临床信息、标本的实验前管理仍然有待加强。浙江省产前诊断中心已经连续４年对省内的产前筛查机构的筛查资料进行质量分析，在资料中发现类似１７岁的孕妇及１９８ｋｇ超体重孕妇等不符合浙江省人群实际的情况，不排除临床资料失实的可能性。由此我们多次提到的孕妇年龄、体重、孕龄的准确采集仍是产前筛查中需高度重视的问题。这些临床资料是风险计算的重要参数，直接影响最后胎儿异常风险率的报告。为了方便孕妇及有更多的孕妇接受血清学筛查，不少地区通常利用妇幼保健的网络优势，一个筛查机构的覆盖地区常常设立若干个采血点。这样在标本的管理中，就涉及采血点管理的一致性、采血人员水平的同一性、采血器的同一性以及冷链运输等问题。从浙江省这几年的调查发现，这些因素均可影响血清标志物的结果。在同一筛查机构，同一个体系，同一操作人员，同一批检测中，由于采血单位不同可出现不同的测定结果。随着各地筛查全面的铺开，筛查采血点的增加，这类问题将不可避免。为使不同采血点引起的测定结果差异最小化，我们建议采血点必须统一技术规范、统一采血器，采血人员需统一培训、定期考核；标本运送采用专业物流，冷链运输。
二、重视新技术的评价与应用
近年分子生物学技术的发展使产前诊断的手段日益多样化。虽然在决定胎儿染色体异常的诊断上，羊水细胞染色体核型分析仍是金标准，在染色体异常筛查方面，母外周血血清标志物检测仍是最价廉方便的。
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但对出生缺陷的产前诊断，血清学筛查与羊水细胞染色体核型分析已经不再是唯一的选择。重要的是新兴技术仍需要得到临床进一步验证，需要有合适的评价与定位∞１。
１．外周血胎儿游离ＤＮＡ分析技术：利用孕妇外周血中存在胎儿游离ＤＮＡ，基于二代测序技术及生物信息学的分析，可以筛查目标染色体（如２１号、１８号、１３号染色体）等的数目异常。无论从原理还是现有的测序技术水平以及数万例的临床检测结果，均已证明该技术是非常精准的胎儿染色体数目异常筛查的“无创技术”Ｌ７引。但是“无创技术”要完全替代现有的血清生化标志物筛查尚需时日。一些瓶颈问题需解决：（１）目前虽有医院的筛查机构已经购买有关测序设备，由实验室自己完成，但多数医院的无创筛查都是与公司合作，采取院方采样、公司检测分析的合作模式。这种管理模式与受检者的知情告知等方面尚需完善，职责尚需进一步明确。（２）技术与相应试剂、分析软件等尚需获得政府有关部门的批准。（３）作为筛查检测技术，价格明显偏高，并非所有需要者均能承受。（４）作为一种价格昂贵的筛查技术需要与现有筛查体系有效衔接。诚然，外周血胎儿游离ＤＮＡ分析技术是一项颇受欢迎的无创技术，不少产前筛查机构正尝试着将其与现有技术接轨，从而获得产前筛查的最佳成本效益比。例如，有机构采用现行血清标志物、颈项透明层等传统技术筛查，风险率高于１／５０者直接行羊水细胞学检查染色体核型，风险率低于１／３０００者进行随访，风险率介于１／５０～１／３０００者做无创筛查。但如何才能将血清学标志物筛查的优点与胎儿游离ＤＮＡ分析技术的特点整合、达到最佳的成本效益比，仍需进一步的研究。
２．ＦＩＳＨ技术：ＦＩＳＨ是一项成熟的技术且已有用于染色体数目分析的商品化试剂盒（有国家食品药品监督局的批准文号）。与染色体核型分析不同的是，用ＦＩＳＨ方法进行染色体检测只能发现探针序列对应的染色体异常，获得的是染色体的有限信息，而染色体核型分析在其分辨率范围内是“全息性”的。ＦＩＳＨ的优势是不需要进行细胞培养，所以检测周期短于染色体核型分析，可较核型分析得到更快的检测报告。虽然ＦＩＳＨ染色体检测是一项诊断技术，但由于迄今国内尚无ＦＩＳＨ用于胎儿染色体检测的行业规范或技术标准，目前ＦＩＳＨ在产前诊断中大多只是作为羊水细胞染色体核型分析的一种补充或配套检测，对胎儿作出临床处置仍需核型分析的结果。另外，ＦＩＳＨ除了用于产前染色体数目检测，还可用于染色体微缺失检查、流产物染色体非整倍体诊断等。
３．基因扩增相关技术：基于体外基因扩增产物分析诊断染色体病的技术日益成熟，如荧光定量ＰＣＲ相关技术（ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔｐｏｌｙｍｅｒａｓｅｃｈａｉｎｒｅａｃｔｉｏｎ，ＱＦ—ＰＣＲ）、多重连接探针扩增技术、细菌人工染色体标记．磁珠分离技术等，这些技术均具有检测快速、检测通量高等特点，将在产前诊断中发挥越来越大的作用，必须作合理评价与选择。本文以ＱＦ—ＰＣＲ为例作简要说明。ＱＦ—ＰＣＲ技术于１９９５年开始用于染色体数目检查，近１０年来在欧洲已有成熟应用归ｏ。尽管ＱＦ—ＰＣＲ也属于荧光标记引物的定量ＰＣＲ技术，但与临床用于病原体诊断的实时定量ＰＣＲ等技术有所不同。在病原体的诊断中，一般体系中很少同时检测３种以上的特异性序列，且只需对被检基因进行定量分析，在ＰＣＲ仪上就可完成；在染色体数目的检测中，ＱＦ—ＰＣＲ是对多个（通常是１０个以上）具有高度异质性和多态性的短串联重复序列基因座进行检测，需同时进行定量分析和基因型分析，单独ＰＣＲ仪无法完成，还需要在测序仪上对扩增产物进行分析。ＱＦ—ＰＣＲ的优势是能对目标染色体数目进行快速诊断（可在２４ｈ内完成）；诊断准确性高；标本用量很少，无需培养，不局限于活细胞，产前诊断窗口期长；检测通量高，可半自动化；所提供的基因型有助于判别是否存在母体污染以及多余染色体来源；所费人工与成本少；检测结果可标准化，有利于实验室质量管理，等等。ＱＦ—ＰＣＲ的局限在于只能对目标染色体作数目分析，不能像染色体核型那样对整个核型进行分析；在产前诊断中仍需有创采集绒毛、羊水等标本进行检测；对检测平台也有一定要求（需要测序仪）。相信随着高质量试剂盒的相继问世，ＱＦ—ＰＣＲ以其稳定、操作简单、省时快速的优点将受到欢迎。需要指出的是，ＱＦ—ＰＣＲ、多重连接探针扩增技术、细菌人工染色体标记一磁珠分离技术等用于染色体数目检测的基因扩增相关技术与ＦＩＳＨ技术一样，目前均缺乏技术规范或行业标准，迫切需要规范开展。
４．染色体芯片技术：又称为染色体微阵列技术（ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌｍｉｃｒｏａｒｒａｙａｎａｌｙｓｉｓ，ＣＭＡ），是以微阵列为技
ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅｇｅｎｏｍｉｃ术基础的基因组拷贝数分析技术，主要包括基于比较基因组杂交的微阵列（ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ
ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ，ａＣＧＨ）和基于单核苷酸多态性的微阵列（ｓｉｎｇｌｅ
ａＣＧＨ能够检测染色体非整倍体异常和染色体微小拷贝数变异（ｃｏｐｙｎｕｍｂｅｒｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍａｒｒａｙ，ＳＮＰａｒｒａｙｓ）。ｖａｒｉａｔｉｏｎ，ＣＮＶ），但不能检测平
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衡易位和三倍体。ＳＮＰａｒｒａｙｓ是在ＣＮＶ探针的基础上增加了单核苷酸多态性检测探针，既可用ＣＮＶ分析，也可用于全基因组ＳＮＰ分型，不仅能检出染色体非整倍体、ＣＮＶ，还可通过ＳＮＰ分型信息鉴别杂合性缺失、单亲二体病、三倍体及嵌合现象（可以精确检测到２０％嵌合体）等。ＣＭＡ具有高灵敏度和高特异性，能够提供大量有临床价值的信息，大大提高了遗传异常疾病的检出率。临床上ＣＭＡ技术最初是用于产后诊断，尤其在评估儿童先天畸形、神经发育异常、自闭症病因方面，能够较常规染色体核型分析增加１２％～１５％的遗传异常检出率，现已经取代染色体核型分析作为一线的检测方法【ｌＯ－ｌｌｊ。２００８年以后，ＣＭＡ技术逐渐开始应用到产前诊断。在产前诊断领域，ＣＭＡ的优势明显：（１）具有高分辨率，能检出更多的有临床意义的遗传异常。ＣＭＡ能识别小于１００００００ｂｐ的染色体不平衡改变，而核型分析不能发现小于５００００００ｂｐ的染色体异常。研究发现，与染色体核型分析相比，ＣＭＡ能够在胎儿超声结构异常病例中增加６％的异常检出率，在高龄或产前筛查高风险病例中增加１．７％的异常检出率¨引；（２）无需细胞培养，检测周期缩短至２—３ｄ，且对培养困难的细胞也能够检测；（３）能够提供客观和自动分析的结果。ＣＭＡ的局限性主要在于：（１）不能检测平衡易位、倒位等拷贝数没有变化的染色体畸变；（２）由于临床积累不够，存在很多临床意义不明确的ＣＭＡ检测结果，给遗传咨询带来困难，可能导致孕妇及家属焦虑；随着ＣＮＶｓ的研究深入，原本认为良性的ＣＮＶｓ也可能在一定时间后被认为是致病性的，在产前诊断中可能导致法律纠纷；（３）成本高，价格昂贵，结果数据分析和验证要求高。尽管存在局限性，ＣＭＡ技术提高了人类对遗传疾病的认识水平，是分子细胞遗传学技术的最新发展。２０１３年１２月，美国妇产科学会发布指南，进一步提出芯片检测应用于产前遗传病诊断的建议和注意事项，开始规范芯片技术在产前诊断中的应用。随着研究的深入和技术成本的降低，染色体芯片技术有良好的临床应用前景。
三、结语
随着产前诊断工作重要性认同度的提高，以及参与这项工作医疗机构的增加，完善质量管理刻不容缓。实验室应认识到，从室间质评、室内质控等多方面加强质量管理，才能保障这项服务的有效性。产前诊断具有其特殊性，应探索更科学有效的质量管理与评价模式。新技术推向临床，产前诊断技术的多样化，无论是医生还是孕妇与家庭都有更多的选择，推荐应用时应充分告知技术的优势与局限；在新技术临床应用上应选择已经美国食品药品监督管理局和中国食品药品监督管理局认证的技术平台，对新技术要加强管理，在临床研究的基础上尽快建立技术规范。
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（收稿日期：２０１４－０１－０８）（本文编辑：武昱）
产前筛查与产前诊断的发展与思考作者：
作者单位：
刊名：
英文刊名：
年，卷(期)：吕时铭， 朱宇宁， Lyu Shiming， Zhu Yuning浙江大学医学院附属妇产科医院检验科生殖遗传教育部重点实验室,杭州,310006中华检验医学杂志Chinese Journal of Laboratory Medicine2014,37(4)
本文链接：http://d.g.wanfangdata.com.cn/Periodical_zhyxjy201404001.aspx
史堡捡坠医堂盘查！Ｑ！垒生！旦筮！！鲞筮垒塑￡！也』！生丛鲤：垒Ｐ亘！！！！！：！！！：卫：型！：兰
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ＲｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅＧｅｎｅｔｗｓ，ＭｉｎｉｓｔｒｙｏｆＥｄｕｃａｔｉｏｎ，Ｈａｎｇｚｈｏｕ３１０００６，Ｃｈｉｎａ
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ｆａｓｔｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｉｎＣｈｉｎａ，ｃａｌｌｉｎｇｆｏｒｏｐｔｉｍｉｚｅｄ
ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓｓｈｏｕｌｄｔａｋｅｍｕｃｈｃｏｕｎｔｏｆｅｘｔｅｒｎａｌｑｕａｌｉｔｙａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ，ｉｎｔｅｒｎａｌａ【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ，ｐｒｅｎａｔａｌｄｉａｇｎｏｓｉｓｈａｓｑｕａｌｉｔｙｃｏｎｔｒｏｌｓｙｓｔｅｍ．Ｔｈｅ
ｑｕａｌｉｔｙｃｏｎｔｒｏｌ，ａｎｄｐａｙｃｌｏｓｅａｔｔｅｎｔｉｏｎｔｏｐｒｅ－ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｑｕａｌｉｔｙｃｏｎｔｒｏｌａｓｗｅｌｌ．Ｔｈｅｒｅｓｐｏｎｓｉｂｌｅｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ
ｓｈｏｕｌｄｇｉｖｅｉｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎｓｏｎｌａｂｏｒａｔｏｒｙｑｕａｌｉｔｙｃｏｎｔｒｏｌａｎｄｔｈｅｎｅｗｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓｉｎｐｒｅｎａｔａｌ
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Ｃｏｎｔｒ０１ＪＬａｂＭｅｄ，２０１４，３７：２４１—２４４）【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】ＧｅｎｅｔｉｃＳｃｒｅｅｎｉｎｇ；ＰｒｅｎａｔａｌＤｉａｇｎｏｓｉｓ；Ｑｕａｌｉｔｙ
产前诊断工作开展已１０余年，在政府的推动、媒体的宣传以及专业技术人员的不懈努力下，无论从学术水平、社会效益，还是政府的投入以及百姓的接受程度均显著提高¨１。以唐氏综合征为主要目标的母血清筛查在不少地区已达到５０％以上，有效控制了唐氏儿等先天缺陷儿的出生。随着越来越多的地区把血清学产前筛查作为政府项目，越来越多的医疗机构热衷参与这项工作，越来越多的孕妇与家庭希望获得更好的服务，以及越来越多的趋于成熟的新技术推向临床，产前诊断工作正面临质量管理、新技术应用和规范建立等问题，这是新的挑战，也是发展机遇¨－。
一、进一步完善产前诊断的实验室质量管理
产前诊断技术及其质量管理有其本身的特点。鉴于母血清学产前筛查以风险的方式出具检验报告，而染色体核型分析诊断报告则常常可决定胎儿的命运，有必要再次强调重视室间质评，做好室内质控，加强实验前的标本管理。
１．室间质评：我国母血筛清学产前筛查开始于２０世纪９０年代末。２００２年原卫生部制定了产前诊断技术管理办法，从２００３年起卫生部临床检验中心开始了中孕期血清学筛查标志物甲胎蛋白、游离Ｂ亚单位人绒毛膜促性腺激素的室间质评工作，２０１３年起又开始了早孕期血清筛查标志物的室间质评。产前筛查机构参加室间质评应是开展血清学筛查工作的必要条件。但尽管室间质评参加单位已从开始时的３４家增加到２０１３年的５００家，仍有部分产前筛查机构未参加室间质评。已经开展的血清学标志物室间质评也存在不足，一方面，积累的经验远不及常规的生化检验项目；另一方面，产前筛查不同于常规的生化检验项目，不仅
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作者单位：３１０００６杭州，浙江大学医学院附属妇产科医院检验科生殖遗传教育部重点实验室通信作者：吕时铭，电子信箱：ｌｕｓｍ＠ｚｊｕ．ｅｄｕ．ｃｎ
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需要报告一个生化检验值还需要报告基于临床背景信息和软件分析基础的风险率，仅仅一个生化标志物的测定值评估显得不足。较理想的产前筛查室间质评应不仅能反映实验室的测定能力，也有必要反映与风险报告密切相关的生物标志物中位数值（ＭｏＭ）和软件分析能力口］。
参加室间质评的实验室应充分理解室间质评的意义，应认识到用于室间质评的质控品测定只是判断实验室测定能力的一种手段而已，而质控品不同于临床标本，可能存在基质效应；另外，同一体系的不同型号机器之间可能存在着测定误差，应采用临床标本进行规范的仪器比对。毕竟临床实验室是以检测临床标本为唯一目标，任何情况下，都应以临床标本检验结果的一致性为目标。染色体核型分析的室间质评近１—２年才开展，是采用读片（染色体核型图片）的方式进行，这对实验室的染色核型分析质量控制有推动与提升作用。但染色体核型分析涉及制片的质量，而制片质量又直接影响核型分析的准确性，然而目前因存在细胞来源、运送等一系列问题，近期尚难以开展制片质量的室间质评。此外，正逐渐开始应用于我国临床产前诊断的荧光原位杂交（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅｉｎｓｉｔｕｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ，ＦＩＳＨ）技术、基因扩增相关技术、芯片技术本身处于早期阶段，规范的室间质评方案也应提到议事日程。
２．室内质控：简单地说就是有规律地测定同一质控品，根据测定值观察分析在不同的测定时间或应用不同批次试剂情况下，在同一测定体系中该质控品测定值的差异程度。室内质控反映该测定体系的精密度与不同时段、不同批次测定间的可比性。根据质控规则，如果在某一次测定中该质控品测定值显著偏离了已获得的测定均值，即所谓失控，当然这个显著偏离的标准是应该根据临床需要规定的。失控后需要分析原因，消除失控原因后方能继续测定和报告结果。开展血清学标志物测定的多数产前筛查实验室均有室内质控，但是检验人员对所谓失控的理解、质控规则的把握，不同实验室间差距很大。有关质控规则有专门的著作介绍ＨＪ。必须说明的是，产前筛查血清标志物的测定误差可因风险率计算而放大，这是产前筛查不同于一般临床检测项目之处，在采用室内质控规则时必须加以考虑。
从实验室角度讲，任何一项检测均应追求尽可能的准确、精确，当然相应的成本增加与现实可行性问题是必须考虑的；而从临床应用出发，对实验结果精确的要求，只要不影响临床判断即可。对于有的生物变异度很小的指标，如果相差１０％就可能导致临床干预行为，则应采用相对严格的质控规则。同时，严格的质控规则应该与性能较好的检测体系相配合。如果按生物变异度对某一标志物的规格界限采用了±４仃，但检测体系的性能却是难以满足，那么４０ｒ就会失去意义。由于母血清标志物的变化会使计算出的唐氏风险出现明显变化，可能出现假阴性或假阳性的结果，因此，产前母血清标志物筛查检测应采用较为严格的质控规则，相应的也要求有较好性能的测定体系。根据２０１０年出台的卫生行业标准¨Ｊ，血清学标志物测定就要求批内变异系数（ＣＶ）应在３％以内。室内质控的管理评价，仅仅是专家有限的几次实验室实地检查是不够的。建议以省为单位，对所有筛查机构的室内质控进行汇总分析，发现问题，提出指导意见，帮助实验室提高室内质控水平。
３．实验前的质量控制：临床信息、标本的实验前管理仍然有待加强。浙江省产前诊断中心已经连续４年对省内的产前筛查机构的筛查资料进行质量分析，在资料中发现类似１７岁的孕妇及１９８ｋｇ超体重孕妇等不符合浙江省人群实际的情况，不排除临床资料失实的可能性。由此我们多次提到的孕妇年龄、体重、孕龄的准确采集仍是产前筛查中需高度重视的问题。这些临床资料是风险计算的重要参数，直接影响最后胎儿异常风险率的报告。为了方便孕妇及有更多的孕妇接受血清学筛查，不少地区通常利用妇幼保健的网络优势，一个筛查机构的覆盖地区常常设立若干个采血点。这样在标本的管理中，就涉及采血点管理的一致性、采血人员水平的同一性、采血器的同一性以及冷链运输等问题。从浙江省这几年的调查发现，这些因素均可影响血清标志物的结果。在同一筛查机构，同一个体系，同一操作人员，同一批检测中，由于采血单位不同可出现不同的测定结果。随着各地筛查全面的铺开，筛查采血点的增加，这类问题将不可避免。为使不同采血点引起的测定结果差异最小化，我们建议采血点必须统一技术规范、统一采血器，采血人员需统一培训、定期考核；标本运送采用专业物流，冷链运输。
二、重视新技术的评价与应用
近年分子生物学技术的发展使产前诊断的手段日益多样化。虽然在决定胎儿染色体异常的诊断上，羊水细胞染色体核型分析仍是金标准，在染色体异常筛查方面，母外周血血清标志物检测仍是最价廉方便的。
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但对出生缺陷的产前诊断，血清学筛查与羊水细胞染色体核型分析已经不再是唯一的选择。重要的是新兴技术仍需要得到临床进一步验证，需要有合适的评价与定位∞１。
１．外周血胎儿游离ＤＮＡ分析技术：利用孕妇外周血中存在胎儿游离ＤＮＡ，基于二代测序技术及生物信息学的分析，可以筛查目标染色体（如２１号、１８号、１３号染色体）等的数目异常。无论从原理还是现有的测序技术水平以及数万例的临床检测结果，均已证明该技术是非常精准的胎儿染色体数目异常筛查的“无创技术”Ｌ７引。但是“无创技术”要完全替代现有的血清生化标志物筛查尚需时日。一些瓶颈问题需解决：（１）目前虽有医院的筛查机构已经购买有关测序设备，由实验室自己完成，但多数医院的无创筛查都是与公司合作，采取院方采样、公司检测分析的合作模式。这种管理模式与受检者的知情告知等方面尚需完善，职责尚需进一步明确。（２）技术与相应试剂、分析软件等尚需获得政府有关部门的批准。（３）作为筛查检测技术，价格明显偏高，并非所有需要者均能承受。（４）作为一种价格昂贵的筛查技术需要与现有筛查体系有效衔接。诚然，外周血胎儿游离ＤＮＡ分析技术是一项颇受欢迎的无创技术，不少产前筛查机构正尝试着将其与现有技术接轨，从而获得产前筛查的最佳成本效益比。例如，有机构采用现行血清标志物、颈项透明层等传统技术筛查，风险率高于１／５０者直接行羊水细胞学检查染色体核型，风险率低于１／３０００者进行随访，风险率介于１／５０～１／３０００者做无创筛查。但如何才能将血清学标志物筛查的优点与胎儿游离ＤＮＡ分析技术的特点整合、达到最佳的成本效益比，仍需进一步的研究。
２．ＦＩＳＨ技术：ＦＩＳＨ是一项成熟的技术且已有用于染色体数目分析的商品化试剂盒（有国家食品药品监督局的批准文号）。与染色体核型分析不同的是，用ＦＩＳＨ方法进行染色体检测只能发现探针序列对应的染色体异常，获得的是染色体的有限信息，而染色体核型分析在其分辨率范围内是“全息性”的。ＦＩＳＨ的优势是不需要进行细胞培养，所以检测周期短于染色体核型分析，可较核型分析得到更快的检测报告。虽然ＦＩＳＨ染色体检测是一项诊断技术，但由于迄今国内尚无ＦＩＳＨ用于胎儿染色体检测的行业规范或技术标准，目前ＦＩＳＨ在产前诊断中大多只是作为羊水细胞染色体核型分析的一种补充或配套检测，对胎儿作出临床处置仍需核型分析的结果。另外，ＦＩＳＨ除了用于产前染色体数目检测，还可用于染色体微缺失检查、流产物染色体非整倍体诊断等。
３．基因扩增相关技术：基于体外基因扩增产物分析诊断染色体病的技术日益成熟，如荧光定量ＰＣＲ相关技术（ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔｐｏｌｙｍｅｒａｓｅｃｈａｉｎｒｅａｃｔｉｏｎ，ＱＦ—ＰＣＲ）、多重连接探针扩增技术、细菌人工染色体标记．磁珠分离技术等，这些技术均具有检测快速、检测通量高等特点，将在产前诊断中发挥越来越大的作用，必须作合理评价与选择。本文以ＱＦ—ＰＣＲ为例作简要说明。ＱＦ—ＰＣＲ技术于１９９５年开始用于染色体数目检查，近１０年来在欧洲已有成熟应用归ｏ。尽管ＱＦ—ＰＣＲ也属于荧光标记引物的定量ＰＣＲ技术，但与临床用于病原体诊断的实时定量ＰＣＲ等技术有所不同。在病原体的诊断中，一般体系中很少同时检测３种以上的特异性序列，且只需对被检基因进行定量分析，在ＰＣＲ仪上就可完成；在染色体数目的检测中，ＱＦ—ＰＣＲ是对多个（通常是１０个以上）具有高度异质性和多态性的短串联重复序列基因座进行检测，需同时进行定量分析和基因型分析，单独ＰＣＲ仪无法完成，还需要在测序仪上对扩增产物进行分析。ＱＦ—ＰＣＲ的优势是能对目标染色体数目进行快速诊断（可在２４ｈ内完成）；诊断准确性高；标本用量很少，无需培养，不局限于活细胞，产前诊断窗口期长；检测通量高，可半自动化；所提供的基因型有助于判别是否存在母体污染以及多余染色体来源；所费人工与成本少；检测结果可标准化，有利于实验室质量管理，等等。ＱＦ—ＰＣＲ的局限在于只能对目标染色体作数目分析，不能像染色体核型那样对整个核型进行分析；在产前诊断中仍需有创采集绒毛、羊水等标本进行检测；对检测平台也有一定要求（需要测序仪）。相信随着高质量试剂盒的相继问世，ＱＦ—ＰＣＲ以其稳定、操作简单、省时快速的优点将受到欢迎。需要指出的是，ＱＦ—ＰＣＲ、多重连接探针扩增技术、细菌人工染色体标记一磁珠分离技术等用于染色体数目检测的基因扩增相关技术与ＦＩＳＨ技术一样，目前均缺乏技术规范或行业标准，迫切需要规范开展。
４．染色体芯片技术：又称为染色体微阵列技术（ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌｍｉｃｒｏａｒｒａｙａｎａｌｙｓｉｓ，ＣＭＡ），是以微阵列为技
ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅｇｅｎｏｍｉｃ术基础的基因组拷贝数分析技术，主要包括基于比较基因组杂交的微阵列（ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ
ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ，ａＣＧＨ）和基于单核苷酸多态性的微阵列（ｓｉｎｇｌｅ
ａＣＧＨ能够检测染色体非整倍体异常和染色体微小拷贝数变异（ｃｏｐｙｎｕｍｂｅｒｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍａｒｒａｙ，ＳＮＰａｒｒａｙｓ）。ｖａｒｉａｔｉｏｎ，ＣＮＶ），但不能检测平
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衡易位和三倍体。ＳＮＰａｒｒａｙｓ是在ＣＮＶ探针的基础上增加了单核苷酸多态性检测探针，既可用ＣＮＶ分析，也可用于全基因组ＳＮＰ分型，不仅能检出染色体非整倍体、ＣＮＶ，还可通过ＳＮＰ分型信息鉴别杂合性缺失、单亲二体病、三倍体及嵌合现象（可以精确检测到２０％嵌合体）等。ＣＭＡ具有高灵敏度和高特异性，能够提供大量有临床价值的信息，大大提高了遗传异常疾病的检出率。临床上ＣＭＡ技术最初是用于产后诊断，尤其在评估儿童先天畸形、神经发育异常、自闭症病因方面，能够较常规染色体核型分析增加１２％～１５％的遗传异常检出率，现已经取代染色体核型分析作为一线的检测方法【ｌＯ－ｌｌｊ。２００８年以后，ＣＭＡ技术逐渐开始应用到产前诊断。在产前诊断领域，ＣＭＡ的优势明显：（１）具有高分辨率，能检出更多的有临床意义的遗传异常。ＣＭＡ能识别小于１００００００ｂｐ的染色体不平衡改变，而核型分析不能发现小于５００００００ｂｐ的染色体异常。研究发现，与染色体核型分析相比，ＣＭＡ能够在胎儿超声结构异常病例中增加６％的异常检出率，在高龄或产前筛查高风险病例中增加１．７％的异常检出率¨引；（２）无需细胞培养，检测周期缩短至２—３ｄ，且对培养困难的细胞也能够检测；（３）能够提供客观和自动分析的结果。ＣＭＡ的局限性主要在于：（１）不能检测平衡易位、倒位等拷贝数没有变化的染色体畸变；（２）由于临床积累不够，存在很多临床意义不明确的ＣＭＡ检测结果，给遗传咨询带来困难，可能导致孕妇及家属焦虑；随着ＣＮＶｓ的研究深入，原本认为良性的ＣＮＶｓ也可能在一定时间后被认为是致病性的，在产前诊断中可能导致法律纠纷；（３）成本高，价格昂贵，结果数据分析和验证要求高。尽管存在局限性，ＣＭＡ技术提高了人类对遗传疾病的认识水平，是分子细胞遗传学技术的最新发展。２０１３年１２月，美国妇产科学会发布指南，进一步提出芯片检测应用于产前遗传病诊断的建议和注意事项，开始规范芯片技术在产前诊断中的应用。随着研究的深入和技术成本的降低，染色体芯片技术有良好的临床应用前景。
三、结语
随着产前诊断工作重要性认同度的提高，以及参与这项工作医疗机构的增加，完善质量管理刻不容缓。实验室应认识到，从室间质评、室内质控等多方面加强质量管理，才能保障这项服务的有效性。产前诊断具有其特殊性，应探索更科学有效的质量管理与评价模式。新技术推向临床，产前诊断技术的多样化，无论是医生还是孕妇与家庭都有更多的选择，推荐应用时应充分告知技术的优势与局限；在新技术临床应用上应选择已经美国食品药品监督管理局和中国食品药品监督管理局认证的技术平台，对新技术要加强管理，在临床研究的基础上尽快建立技术规范。
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（收稿日期：２０１４－０１－０８）（本文编辑：武昱）
产前筛查与产前诊断的发展与思考作者：
作者单位：
刊名：
英文刊名：
年，卷(期)：吕时铭， 朱宇宁， Lyu Shiming， Zhu Yuning浙江大学医学院附属妇产科医院检验科生殖遗传教育部重点实验室,杭州,310006中华检验医学杂志Chinese Journal of Laboratory Medicine2014,37(4)
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