细胞生物学杂志 Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２００９， ３１（２）： １７８−１８２ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｊｃｂ．ｏｒｇ
组蛋白磷酸化的机制及其作用研究进展
赵树靓 房静远＊
（上海交通大学医学院附属仁济医院， 上海市消化疾病研究所， 上海２００００１）
摘要 组蛋白磷酸化是组蛋白修饰方式之一， 属表观遗传修饰的一种。各种不同亚型的组蛋白磷酸化分别参与了基因转录、ＤＮＡ修复、细胞凋亡及染色体浓缩等过程， 与组蛋白的乙酰化等其他修饰方式一起在细胞的生长、分裂等一系列生命活动中起调控作用。
关键词 组蛋白磷酸化； 组蛋白修饰； 染色质； 细胞周期
组蛋白磷酸化属于表观遗传范畴， 系指对组蛋白Ｎ端氨基酸残基的磷酸化修饰。物理学研究显示，磷酸化能破坏组蛋白与ＤＮＡ间的相互作用， 而使染色质结构不稳定。这样一种不稳定性对有丝分裂时染色质凝集成为同源染色体过程中的结构重组是必要的。总的来说， 组蛋白磷酸化修饰和其他表观遗传修饰一样也可能是通过两种机制影响染色体的结构和功能： ①磷酸基团携带的负电荷中和了组蛋白上的正电荷， 造成组蛋白与ＤＮＡ之间亲和力的下降； ②修饰能够产生与蛋白质识别模块（ｐｒｏｔｅｉｎ ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎｍｏｄｕｌｅｓ）结合的表面， 与特异的蛋白质复合物相互作用。组蛋白磷酸化与染色体的浓缩／分离、转录的激活、细胞凋亡以及ＤＮＡ损伤的修复均有关。组蛋白分为核小体核心组蛋白（Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、Ｈ４）和核小体连接蛋白（Ｈ１）五种， 对不同组蛋白的磷酸化的作用也不尽相同。本文分别对其作用及机制的研究进展作一综述。
１ 组蛋白Ｈ３磷酸化
目前已知的组蛋白Ｈ３的磷酸化主要在其第１０、２８位丝氨酸（Ｓｅｒ１０／Ｓｅｒ２８）和第３、１１位苏氨酸（Ｔｈｒ３／Ｔｈｒ１１）上。
１．１ Ｈ３磷酸化与细胞分裂
组蛋白Ｈ３的Ｓｅｒ１０在Ｇ２期初始阶段会发生磷酸化， 从而进一步影响基因转录的起始和有丝分裂期染色体浓缩时形态结构的改变。如： 果蝇热休克基因的调节就伴随Ｓｅｒ１０的大量磷酸化； 而用表皮生长因子（ＥＧＦ）刺激静息期的成纤维细胞， 组蛋白Ｓｅｒ１０在Ｒｓｋ－２激酶的催化下迅速被磷酸化， 同时还伴随早期反应基因ｃ－ｆｏｓ的诱导表达。科－勒二氏综合征（Ｃｏｆｆｉｎ－Ｌｏｗｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ， ＣＬＳ）是一种Ｒｓｋ－２基因缺陷的ｃ－ｆｏｓ转录活性受损和ＥＧＦ诱导的Ｈ３磷酸化的
缺失而导致的疾病。对该类患者的皮肤成纤维细胞研究发现， 添加ＥＧＦ处理， 既没有ｃ－ｆｏｓ催化的磷酸化也没有ＥＧＦ诱导的一系列反应［１］。
最初仅发现Ｓｅｒ１０磷酸化与染色体的浓缩和分离有关［２］， 而随着研究的进展已发现其越来越多的其他作用［３］。Ｈ３ Ｓｅｒ１０的磷酸化开始于细胞分裂前期，在分裂中期达到高峰， 在分裂末期随着整体磷酸化水平的下降而下降［２］。减数分裂中也可见类似现象， 如在嗜热四膜虫中Ｈ３ Ｓｅｒ１０的缺失会抑制减数分裂的进行［６］。在有丝分裂中组蛋白磷酸化始于臂间异染色质， 在Ｇ２／Ｍ转变期扩展到整个基因［７］。细胞磷酸化酶上有能与Ｓｅｒ１０相结合的活性位点， 在生理状态下， 两者能在Ｇ２／Ｍ交界期相互结合， 如果用显微注射的方法将带有Ｓｅｒ１０序列的多肽注射入Ｓ期的细胞，使这类活性位点达到饱和， 那么细胞将阻滞在Ｇ２晚期。这一现象虽然并不能直接说明Ｓｅｒ１０磷酸化在Ｇ２／Ｍ转化期中是必须的， 但至少说明Ｓｅｒ１０磷酸化酶在该期是起关键作用的［８］。更深入的分析显示， 在组蛋白Ｈ３ Ｓｅｒ１０突变（丝氨酸被丙氨酸替代）的四膜虫中， 不仅染色体浓缩发生变化， 染色体分离也出现异常［９］。有丝分裂中Ｈ３磷酸化也许是染色体浓缩的起始阶段所必需的。不过这种作用可能与物种相关：在酵母中这种磷酸化就不是必须的， 同时Ｈ２Ｂ的磷酸化也显得多余［１０］。而在玉米的研究中发现， Ｈ３ Ｓｅｒ１０的磷酸化发生在有丝分裂和减数分裂前期， 且在染色体浓缩启动后， 因此其似乎不是与染色体浓缩（ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ）相关， 而是与染色体凝聚（ｃｏｈｅｓｉｏｎ）相关［１１］。有丝分裂特异性的Ｈ３磷酸化还可发生在Ｓｅｒ２８和Ｔｈｒ１１上［４，５］， 目前还不清楚这些修饰之间是
收稿日期： ２００８－０８－１２ 接收日期： ２００８－１２－１２
＊通讯作者。Ｔｅｌ： ０２１－６３２００８７４， Ｆａｘ： ０２１－６３２６６０２７， Ｅ－ｍａｉｌ：
ｊｉｎｇｙｕａｎｆａｎｇ＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ
赵树靓等： 组蛋白磷酸化的机制及其作用研究进展179
否有因果关系。
目前已发现ａｕｒｏｒａ激酶（ａｕｒｏｒａ ｋｉｎａｓｅ， ＡｒＫ）家族与Ｈ３ Ｓｅｒ１０的磷酸化有关［１２］。这些激酶的活性对Ｈ３磷酸化依赖型的凝缩复合物的适当募集和纺锤体的正确组装是必须的。这类激酶作用与１型磷酸酶（ＰＰ１）相反， 而磷酸酶是有丝分裂中控制Ｈ３磷酸化的主要途径。因此， Ｈ３磷酸化的调节是通过包括ＡｒＫ家族和ＰＰ１等各种酶的相互作用来实现的， 最终促进恰当的染色体浓缩和分离。
１．２ Ｈ３磷酸化与转录： 快速诱导的修饰
１９９１年Ｍａｈａｄｅｖａｎ等［１３］描述了用生长因子等刺激成纤维细胞而出现的核小体反应（伴随着ｃ－ｆｏｓ和ｃ－ｊｕｎ早期应答基因出现的快速Ｈ３磷酸化）， 并发现Ｈ３磷酸化的时间进程能反映已知基因的表达谱， 从而猜想Ｈ３和转录活性间存在关联。进一步的研究表明，这种外来刺激下产生的Ｈ３磷酸化是快速而短暂的，能影响一类不同于在正常分裂细胞中能检测到的磷酸化的Ｈ３。同时， 这种Ｈ３的磷酸化水平与乙酰化水平呈正相关， 说明在通过ＭＡＰＫ途径的转录激活中，这两种组蛋白修饰可能是成对出现的。用卵泡刺激素（ＦＳＨ）处理幼鼠的卵巢颗粒细胞能产生蛋白激酶Ａ依赖性的快速的Ｈ３磷酸化， 说明Ｈ３磷酸化在细胞分化途径确立的过程中起一定作用， 且基因分化也涉及其中。另外， 用光脉冲刺激大鼠视交叉上核（ＳＣＮ）也能诱导Ｈ３磷酸化， 并且其分布的改变与早期即刻基因（ｉｍｍｅｄｉａｔｅ ｅａｒｌｙ ｇｅｎｅ， ＩＥ 基因） ｃ－ｆｏｓ及昼夜节律基因Ｐｅｒ１转录谱的改变一致； 而用多巴胺等激动剂进行神经元激活后会出现类似的Ｈ３ Ｓｅｒ１０磷酸化及基因表达的改变。这些也为Ｈ３ Ｓｅｒ１０磷酸化在基因表达中的作用提供了证据。
倍体细胞Ｈ４ Ｓｅｒ１Ａ中丙氨酸取代了１位丝氨酸后会对孢子形成产生障碍， 但是作用于Ｈ４其他残基的突变对孢子形成没有影响， 说明Ｓｅｒ１Ａ突变对孢子形成的影响并不是由于Ｈ４非特异性的修饰。基于上述结果， 如果在二倍体细胞中用天冬氨酸Ａｓｐ代替Ｈ４中Ｓｅｒ１是否会引起与孢子形成有关的染色质的紧密呢？类似的假设都还需要进一步的研究证实。２．２ Ｈ４ Ｓｅｒ１磷酸化的ＳＰＳ１依赖性
色氨酸／苏氨酸蛋白激酶ＳＭＫ１／ＳＰＳ１属于孢子形成中期蛋白， 与包括染色质凝集在内的减数分裂的机制相关， 其中ＳＰＳ１为Ｈ４ Ｓｅｒ１磷酸化所需。ＳＰＳ１基因水平的高峰出现于孢子形成的中期（相当于Ｈ４Ｓｅｒ１磷酸化出现的时间）， 此后就出现下降， 而Ｈ４ Ｓｅｒ１的磷酸化水平在ＳＰＳ１消失后仍然维持， 故有人猜测Ｈ４ Ｓｅｒ１磷酸化是孢子形成中恰当的染色质紧密度所必需的稳定的分子标志。此外， 虽然孢子形成过程中的ＳＰＳ１的缺失会导致Ｈ４ Ｓｅｒ１丧失， 但是在体外用细菌无法模拟出ＳＰＳ１对Ｈ４的磷酸化作用， 因此，ＳＰＳ１可能不是直接催化Ｈ４ Ｓｅｒ１的磷酸化； 或者， 也可能是ＳＰＳ１需要通过一种未知的翻译后修饰或某种辅蛋白的激活才具有催化磷酸化的功能， 正如其他的染色质修饰酶如ＲＡＤ６／ＢＲＥ１需要辅因子的参与才能发挥功能一样［１５］。还有一个似是而非的说法是， 其他的染色质翻译后修饰是ＳＰＳ１对Ｈ４ Ｓｅｒ１磷酸化的必要条件， 而类似交叉调节（ｃｒｏｓｓ－ｔａｌｋ）的方式在染色质领域已是确定存在的。对Ｈ４ Ｓｅｒ１磷酸化所需的关键因子的检测将会进一步揭示这一过程的分子机制，并且了解ＳＰＳ１对Ｈ４ Ｓｅｒ１是否有直接的磷酸化作用。２．３ Ｈ４ Ｓｅｒ１的磷酸化的作用
虽然大量组蛋白Ｗｅｓｔｅｒｎ印迹结果说明磷酸化的Ｈ４ Ｓｅｒ１在孢子形成过程中是一个稳定的分子标志， 但是染色质免疫共沉淀（ＣｈＩＰ）的结果显示同源染色体中Ｈ４ Ｓｅｒ１的稳定性有待商榷： ＳＰＳ１和磷酸化的Ｈ４ Ｓｅｒ１在染色质中均有广泛定位， 且在孢子形成特异性的基因和染色体组的其他部位富集； 然而， 当进入孢子形成期后， 其丰度就出现了持续性的下降； 其丰度的高峰出现在孢子形成的１０ ｈ内， 且到２４ ｈ已出现下降。为了解释Ｗｅｓｔｅｒｎ印迹和ＣｈＩＰ结果的差异， 研究者分别检测了野生株和ｓｐｓ缺失株， 以判断ＣｈＩＰ结果中Ｈ４ Ｓｅｒ１磷酸化的缺失是否是由于染色质紧密性而使其难以接近相关分子。他们发现在ｓｐｓ１缺失的情况下， Ｈ３和Ｈ４ ＣｈＩＰ的信号比野生株要高， 说明磷酸化Ｈ４ Ｓｅｒ１的丧失能降低染色质的紧
２ 组蛋白Ｈ４磷酸化
目前对组蛋白Ｈ４磷酸化的研究主要集中在Ｓｅｒ１上。
２．１ Ｈ４ Ｓｅｒ１磷酸化的发生时间
Ｋｒｉｓｈｎａｍｏｏｒｔｈｙ等［１４］报道了Ｈ４ Ｓｅｒ１在进入孢子形成期８￣１２ ｈ后出现的大量的磷酸化。Ｈ４ Ｓｅｒ１磷酸化与Ｈ３ Ｓｅｒ１０磷酸化不同的是， 后者在孢子形成的早期出现高峰， 随后即下降； 而前者则出现在减数分裂Ⅰ、Ⅱ期的终末， 且此后一直维持高水平， 只在孢子发芽后才出现下降。由此可知， Ｈ３ Ｓｅｒ１０的磷酸化出现于孢子形成早期， 而Ｈ４ Ｓｅｒ１的磷酸化则激活于孢子发芽后， 与孢子形成无关。此外， 当二
180·综述·
密性， 并使其更易接近组蛋白。此外， 在ｓｐｓ１缺失或Ｈ４Ｓｅｒ１Ａ替代突变的情况下胞核的容积会增大， 这一现象进一步证实了此结论。诱导的Ｈ２ＡＸ磷酸化与ＤＳＢｓ的激活密切相关。ＡＴＭ的活化和ＤＳＢｓ的磷酸化可以作为ＤＳＢｓ诱导激活的有力证据和ＤＮＡ损伤的标志。
３ 组蛋白Ｈ２Ａ／Ｈ２Ｂ磷酸化
Ｈ２的磷酸化也和减数分裂时染色质的凝聚相关。该过程中丝氨酸发挥了重要功能， 例如， 组蛋白Ｈ２Ａ Ｓｅｒ１０突变的四膜虫在细胞分裂时表现出异常的染色质凝集和分离。最近发现， 酵母中的Ｉｐｌ１激酶和构巢曲霉中的ＮＩＭＡ激酶与１０位丝氨酸的磷酸化有关， 上述两种激酶表达异常会造成染色质凝集和分离的异常， 减数分裂后Ｈ３会在Ｇｌｃ７／ＰＰ１的作用下发生去磷酸化反应； 而由Ｍｉｓｔ１激酶催化的Ｈ２Ｂ Ｓｅｒ１４部位的磷酸化则发生在人ＨＬ－６０细胞的凋亡过程中。Ｍｓｔ１催化的鸡和人类细胞Ｈ２Ｂ Ｓｅｒ１４磷酸化与凋亡中的染色体压缩和ＤＮＡ双螺旋的崩解有关。甚至有人认为， Ｈ２Ｂ磷酸化是ＤＮＡ双螺旋崩解、凋亡、有丝分裂和转录激活的关键步骤， 但具体机制还未被阐明［１０，１６，１７］。
组蛋白Ｈ２部位的磷酸化也和ＤＮＡ的损伤修复机制有关。如酵母和人体中Ｈ２Ａ的突变体Ｈ２ＡＸ在ＤＮＡ诱变剂的作用下会迅速发生磷酸化。该反应是在Ｍｅｃｉ的催化下发生的， 与１３９位的丝氨酸位点有关，是ＤＮＡ损伤的高效修复所必需的。这说明磷酸化介导了染色体结构的变化， 这种变化对损伤修复有利。
Ｈ２Ａ的变体Ｈ２ＡＸ Ｓｅｒ１３９上的磷酸化与ＤＮＡ损伤， 尤其是涉及ＤＮＡ双链结构断裂的损伤有关。Ｓｅｒ１３９磷酸化的Ｈ２ＡＸ称为γ-Ｈ２ＡＸ， 它与一些信号蛋白和修复蛋白有相同的定位， 如Ｍ／Ｒ／Ｎ复合物（Ｍｒｅ１１／Ｒａｄ５０／Ｎｂｓ１）、Ｂｒｃａ１和ｐ５３结合蛋白１（５３ＢＰ１）等。此外， ＤＮＡ损伤能通过其Ｓｅｒ１３９的磷酸化激活毛细血管扩张性共济失调突变（ａｔａｘｉａ ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉａｍｕｔａｔｅｄ， ＡＴＭ）蛋白， 该酶的底物即为Ｈ２ＡＸ， 而ＡＴＭ
４ 组蛋白Ｈ１磷酸化
Ｈ１的磷酸化与细胞周期进程相关， 在Ｇ１期时水平很低， 随着有丝分裂的进行逐渐增高至最高峰， 但是癌基因转化的细胞或者Ｒｂ缺失的细胞会出现Ｇ１期Ｈ１磷酸化水平的升高。在分裂间期和有丝分裂期，Ｈ１的磷酸化是非随机性的， 且Ｈ１每个亚基在细胞周期中的磷酸化程度是不同的［１８］。对人Ｔ细胞的研究显示， 在所有亚型（Ｈ１．５、Ｈ１．４、Ｈ１．３、Ｈ１．２）中， 分裂间期的磷酸化只发生在丝氨酸残基上［１９］。对Ｈ１．５的分析发现， 在分裂间期的主要磷酸化受体在Ｓｅｒ１７位［１８］。
一般认为， Ｈ１磷酸化的作用是中和正电荷， 削减其与ＤＮＡ的结合力， 使染色质结构不稳定。但目前发现， Ｈ１磷酸化和染色质凝集间可能不是单一的联系： 中期染色体中高度凝集的染色质中包括高度磷酸化的连接组蛋白， 而在成熟的有核红细胞中高度凝聚的染色质中则包括低磷酸化的连接组蛋白； 同样，细胞化学ＤＡＰＩ法结果显示， 在原位的染色质中， 连接组蛋白的表面亲和力与染色质凝集无关， 中期染色体和成熟的蛙红细胞中有结合疏松的连接组蛋白， 而成熟的鸡红细胞中的连接组蛋白则结合紧密［２０］。因此， 连接组蛋白的亲和力及染色质的凝集可能受多种水平的调控， 包括连接组蛋白亚型的构成及其磷酸化的水平， 其他的核因子等。但是， 在体外以Ｈ１磷酸化为唯一变量的情况下， 磷酸化会降低其在染色质中的亲和力。此外， 在体内研究中发现， Ｈ１磷酸化水平的增高会增加Ｈ１的动态活动性［２１］。
５ 总结与展望
［２２］
Ｆｉｇ．１ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｈｉｓｔｏｎｅ Ｈ３ Ｎ－ｔｅｒｍｉｎａｌ ｔａｉｌ ｄｏｍａｉｎ
赵树靓等： 组蛋白磷酸化的机制及其作用研究进展181
[10]Kang TH, Park DY, Choi YH, et al. Mitotic histone H3 phos-phorylation by vaccinia-related kinase 1 in mammalian cells,Mol Cell Biol, 2007, 27(24): 8533-8546
[11]Zhang W, Lee HR, Koo DH, et al. Epigenetic modification of
centromeric chromatin: hypomethylation of DNA sequencesin the CENH3-associated chromatin in Arabidopsis thalianaand maize, Plant Cell, 2008, 20(1): 25-34
[12]Song L, Li D, Liu R, et al. Ser-10 phosphorylated histone H3 is
involved in cytokinesis as a chromosomal passenger, Cell BiolInt, 2007, 31(10): 1184-90
[13]Hazzalin CA, Mahadevan LC. Dynamic acetylation of all lysine
4-methylated histone H3 in the mouse nucleus: analysis at c-fos and c-jun, PLoS Biol, 2005, 3(12): e393
[14]Krishnamoorthy T, Chen X, Govin J, et al. Phosphorylation
of histone H4 Ser1 regulates sporulation in yeast and is con-served in fly and mouse spermatogenesis, Genes Dev, 2006, 20(18): 2580-2592
[15]Wood A, Schneider J, Dover J, et al. The Bur1/Bur2 complex is
required for histone H2B monoubiquitination by Rad6/Bre1and histone methylation by COMPASS, Mol Cell, 2005, 20(4):589-599
[16]Cheung WL, Ajiro K, Samejima K, et al. Apoptotic phospho-rylation of histone H2B is mediated by mammalian steriletwenty kinase, Cell, 2003, 113(4): 507-517
[17]Ayoub N, Jeyasekharan AD, Bernal JA, et al. HP1-β mobiliza-tion promotes chromatin changes that initiate the DNA dam-age response, Nature, 2008, 453(7195): 682-686
[18]Sarg B, Helliger W, Talasz H, et al. Histone H1 phosphoryla-tion occurs site-specifically during interphase and mitosis: iden-tification of a novel phosphorylation site on histone H1, JBiol Chem, 2006, 281(10): 6573-6580
[19]Sarg B, Gréen A, Söderkvist P, et al. Characterization of se-quence variations in human histone H1.2 and H1.4 subtypes,FEBS J, 2005, 272(14): 3673-3683
[20]Rao J, Bhattacharya D, Banerjee B, et al. Trichostatin-A in-duces differential changes in histone protein dynamics andexpression in HeLa cells, Biochem Biophys Res Commun, 2007,363(2): 263-268
[21]Deterding LJ, Bunger MK, Banks GC, et al. Global changes in
and characterization of specific sites of phosphorylation inmouse and human histone H1 isoforms upon CDK inhibitortreatment using mass spectrometry, J Proteome Res, 2008, 7(6): 2368-2379
[22]Nowak SJ, Corces VG. Phosphorylation of histone H3: a bal-ancing act between chromosome condensation and transcrip-tional activation, Trends Genet, 2004, 20(4): 214-220
随着组蛋白磷酸化研究的深入， 它在基因转录、ＤＮＡ修复、细胞凋亡及染色质凝集等过程中的调控作用越来越多地被发现。组蛋白修饰是表观遗传学研究的重要内容， 组蛋白中被修饰氨基酸的种类、位置和修饰类型被称为组蛋白密码， 它决定了基因表达调控的状态。不同类型的修饰在细胞生命活动中各个时期出现， 发挥其各自的作用， 推进其生命活动的进行（以Ｈ３为例， 图１［２２］）。 对包括组蛋白磷酸化在内的组蛋白修饰的研究亦将继续成为从表观遗传学角度窥探生命奥秘的窗口。
参考文献（Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓ）
[1]
Cho YY, Yao K, Kim HG, et al. Ribosomal S6 kinase 2 is a keyregulator in tumor promoter induced cell transformation, Can-cer Res, 2007, 67(17): 8104-8112[2]
Gurley LR, D’Anna JA, Barham SS, et al. Histone phosphory-lation and chromatin structure duringmitosis in Chinese ham-ster cells, Eur J Biochem, 1978, 84: 1-15[3][4]
Ito T. Role of histone modification in chromatin dynamics, JBiochem, 2007, 141(5): 609-614
Lee K, Song K. Basal c-Jun N-terminal kinases promote mi-totic progression through histone H3 phosphorylation, CellCycle, 2008, 7(2): 216-221[5]
Casas-Mollano JA, Jeong BR, Xu J, et al. The MUT9p kinasephosphorylates histone H3 threonine 3 and is necessary forheritable epigenetic silencing in Chlamydomonas, Proc NatlAcad Sci USA, 2008, 105(17): 6486-6491[6]
Au WC, Crisp MJ, DeLuca SZ, et al. Altered dosage andmislocalization of histone H3 and Cse4p lead to chromosome lossin Saccharomyces cerevisiae, Genetics, 2008, 179(1): 263-275[7]
Eberlin A, Grauffel C, Oulad-Abdelghani M, et al. Histone H3tails containing dimethylated lysine and adjacent phosphory-lated serine modifications adopt a specific conformation dur-ing mitosis and meiosis, Mol Cell Biol, 2008, 28(5): 1739-1754[8]
Swain JE, Ding J, Brautigan DL, et al. Proper chromatin con-densation and maintenance of histone H3 phosphorylationduring mouse oocyte meiosis requires protein phosphataseactivity, Biol Reprod, 2007, 76(4): 628-638[9]
Song L, Li D, Liu R, et al. Ser-10 phosphorylated histone H3 isinvolved in cytokinesis as a chromosomal passenger, Cell BiolInt, 2007, 31(10): 1184-1190
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Advances in Research on Histone Phosphorylation
Shu-Liang Zhao, Jing-Yuan Fang*
(Shanghai Institute of Digestive Diseases, Renji Hospital, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200001, China)
Abstract Histone phosphorylation is one kind of histone modification and belongs to epigenetic modification.Phosphorylation in various histone subtypes can take part in genetic transcription, DNA rapair, cell apoptosis,chromatin condensation and so on. It may regulate a series of life activities together with other histone modificationsuch as acetylation.
Key words histone phosphorylation; histone modification; chromatin; cell cycle
Received: August 12, 2008 Accepted: December 12, 2008
*Corresponding author. Tel: 86-21-63200874, Fax: 86-21-63266027, E-mail: [email protected]
细胞生物学杂志 Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２００９， ３１（２）： １７８−１８２ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｊｃｂ．ｏｒｇ
组蛋白磷酸化的机制及其作用研究进展
赵树靓 房静远＊
（上海交通大学医学院附属仁济医院， 上海市消化疾病研究所， 上海２００００１）
摘要 组蛋白磷酸化是组蛋白修饰方式之一， 属表观遗传修饰的一种。各种不同亚型的组蛋白磷酸化分别参与了基因转录、ＤＮＡ修复、细胞凋亡及染色体浓缩等过程， 与组蛋白的乙酰化等其他修饰方式一起在细胞的生长、分裂等一系列生命活动中起调控作用。
关键词 组蛋白磷酸化； 组蛋白修饰； 染色质； 细胞周期
组蛋白磷酸化属于表观遗传范畴， 系指对组蛋白Ｎ端氨基酸残基的磷酸化修饰。物理学研究显示，磷酸化能破坏组蛋白与ＤＮＡ间的相互作用， 而使染色质结构不稳定。这样一种不稳定性对有丝分裂时染色质凝集成为同源染色体过程中的结构重组是必要的。总的来说， 组蛋白磷酸化修饰和其他表观遗传修饰一样也可能是通过两种机制影响染色体的结构和功能： ①磷酸基团携带的负电荷中和了组蛋白上的正电荷， 造成组蛋白与ＤＮＡ之间亲和力的下降； ②修饰能够产生与蛋白质识别模块（ｐｒｏｔｅｉｎ ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎｍｏｄｕｌｅｓ）结合的表面， 与特异的蛋白质复合物相互作用。组蛋白磷酸化与染色体的浓缩／分离、转录的激活、细胞凋亡以及ＤＮＡ损伤的修复均有关。组蛋白分为核小体核心组蛋白（Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、Ｈ４）和核小体连接蛋白（Ｈ１）五种， 对不同组蛋白的磷酸化的作用也不尽相同。本文分别对其作用及机制的研究进展作一综述。
１ 组蛋白Ｈ３磷酸化
目前已知的组蛋白Ｈ３的磷酸化主要在其第１０、２８位丝氨酸（Ｓｅｒ１０／Ｓｅｒ２８）和第３、１１位苏氨酸（Ｔｈｒ３／Ｔｈｒ１１）上。
１．１ Ｈ３磷酸化与细胞分裂
组蛋白Ｈ３的Ｓｅｒ１０在Ｇ２期初始阶段会发生磷酸化， 从而进一步影响基因转录的起始和有丝分裂期染色体浓缩时形态结构的改变。如： 果蝇热休克基因的调节就伴随Ｓｅｒ１０的大量磷酸化； 而用表皮生长因子（ＥＧＦ）刺激静息期的成纤维细胞， 组蛋白Ｓｅｒ１０在Ｒｓｋ－２激酶的催化下迅速被磷酸化， 同时还伴随早期反应基因ｃ－ｆｏｓ的诱导表达。科－勒二氏综合征（Ｃｏｆｆｉｎ－Ｌｏｗｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ， ＣＬＳ）是一种Ｒｓｋ－２基因缺陷的ｃ－ｆｏｓ转录活性受损和ＥＧＦ诱导的Ｈ３磷酸化的
缺失而导致的疾病。对该类患者的皮肤成纤维细胞研究发现， 添加ＥＧＦ处理， 既没有ｃ－ｆｏｓ催化的磷酸化也没有ＥＧＦ诱导的一系列反应［１］。
最初仅发现Ｓｅｒ１０磷酸化与染色体的浓缩和分离有关［２］， 而随着研究的进展已发现其越来越多的其他作用［３］。Ｈ３ Ｓｅｒ１０的磷酸化开始于细胞分裂前期，在分裂中期达到高峰， 在分裂末期随着整体磷酸化水平的下降而下降［２］。减数分裂中也可见类似现象， 如在嗜热四膜虫中Ｈ３ Ｓｅｒ１０的缺失会抑制减数分裂的进行［６］。在有丝分裂中组蛋白磷酸化始于臂间异染色质， 在Ｇ２／Ｍ转变期扩展到整个基因［７］。细胞磷酸化酶上有能与Ｓｅｒ１０相结合的活性位点， 在生理状态下， 两者能在Ｇ２／Ｍ交界期相互结合， 如果用显微注射的方法将带有Ｓｅｒ１０序列的多肽注射入Ｓ期的细胞，使这类活性位点达到饱和， 那么细胞将阻滞在Ｇ２晚期。这一现象虽然并不能直接说明Ｓｅｒ１０磷酸化在Ｇ２／Ｍ转化期中是必须的， 但至少说明Ｓｅｒ１０磷酸化酶在该期是起关键作用的［８］。更深入的分析显示， 在组蛋白Ｈ３ Ｓｅｒ１０突变（丝氨酸被丙氨酸替代）的四膜虫中， 不仅染色体浓缩发生变化， 染色体分离也出现异常［９］。有丝分裂中Ｈ３磷酸化也许是染色体浓缩的起始阶段所必需的。不过这种作用可能与物种相关：在酵母中这种磷酸化就不是必须的， 同时Ｈ２Ｂ的磷酸化也显得多余［１０］。而在玉米的研究中发现， Ｈ３ Ｓｅｒ１０的磷酸化发生在有丝分裂和减数分裂前期， 且在染色体浓缩启动后， 因此其似乎不是与染色体浓缩（ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ）相关， 而是与染色体凝聚（ｃｏｈｅｓｉｏｎ）相关［１１］。有丝分裂特异性的Ｈ３磷酸化还可发生在Ｓｅｒ２８和Ｔｈｒ１１上［４，５］， 目前还不清楚这些修饰之间是
收稿日期： ２００８－０８－１２ 接收日期： ２００８－１２－１２
＊通讯作者。Ｔｅｌ： ０２１－６３２００８７４， Ｆａｘ： ０２１－６３２６６０２７， Ｅ－ｍａｉｌ：
ｊｉｎｇｙｕａｎｆａｎｇ＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ
赵树靓等： 组蛋白磷酸化的机制及其作用研究进展179
否有因果关系。
目前已发现ａｕｒｏｒａ激酶（ａｕｒｏｒａ ｋｉｎａｓｅ， ＡｒＫ）家族与Ｈ３ Ｓｅｒ１０的磷酸化有关［１２］。这些激酶的活性对Ｈ３磷酸化依赖型的凝缩复合物的适当募集和纺锤体的正确组装是必须的。这类激酶作用与１型磷酸酶（ＰＰ１）相反， 而磷酸酶是有丝分裂中控制Ｈ３磷酸化的主要途径。因此， Ｈ３磷酸化的调节是通过包括ＡｒＫ家族和ＰＰ１等各种酶的相互作用来实现的， 最终促进恰当的染色体浓缩和分离。
１．２ Ｈ３磷酸化与转录： 快速诱导的修饰
１９９１年Ｍａｈａｄｅｖａｎ等［１３］描述了用生长因子等刺激成纤维细胞而出现的核小体反应（伴随着ｃ－ｆｏｓ和ｃ－ｊｕｎ早期应答基因出现的快速Ｈ３磷酸化）， 并发现Ｈ３磷酸化的时间进程能反映已知基因的表达谱， 从而猜想Ｈ３和转录活性间存在关联。进一步的研究表明，这种外来刺激下产生的Ｈ３磷酸化是快速而短暂的，能影响一类不同于在正常分裂细胞中能检测到的磷酸化的Ｈ３。同时， 这种Ｈ３的磷酸化水平与乙酰化水平呈正相关， 说明在通过ＭＡＰＫ途径的转录激活中，这两种组蛋白修饰可能是成对出现的。用卵泡刺激素（ＦＳＨ）处理幼鼠的卵巢颗粒细胞能产生蛋白激酶Ａ依赖性的快速的Ｈ３磷酸化， 说明Ｈ３磷酸化在细胞分化途径确立的过程中起一定作用， 且基因分化也涉及其中。另外， 用光脉冲刺激大鼠视交叉上核（ＳＣＮ）也能诱导Ｈ３磷酸化， 并且其分布的改变与早期即刻基因（ｉｍｍｅｄｉａｔｅ ｅａｒｌｙ ｇｅｎｅ， ＩＥ 基因） ｃ－ｆｏｓ及昼夜节律基因Ｐｅｒ１转录谱的改变一致； 而用多巴胺等激动剂进行神经元激活后会出现类似的Ｈ３ Ｓｅｒ１０磷酸化及基因表达的改变。这些也为Ｈ３ Ｓｅｒ１０磷酸化在基因表达中的作用提供了证据。
倍体细胞Ｈ４ Ｓｅｒ１Ａ中丙氨酸取代了１位丝氨酸后会对孢子形成产生障碍， 但是作用于Ｈ４其他残基的突变对孢子形成没有影响， 说明Ｓｅｒ１Ａ突变对孢子形成的影响并不是由于Ｈ４非特异性的修饰。基于上述结果， 如果在二倍体细胞中用天冬氨酸Ａｓｐ代替Ｈ４中Ｓｅｒ１是否会引起与孢子形成有关的染色质的紧密呢？类似的假设都还需要进一步的研究证实。２．２ Ｈ４ Ｓｅｒ１磷酸化的ＳＰＳ１依赖性
色氨酸／苏氨酸蛋白激酶ＳＭＫ１／ＳＰＳ１属于孢子形成中期蛋白， 与包括染色质凝集在内的减数分裂的机制相关， 其中ＳＰＳ１为Ｈ４ Ｓｅｒ１磷酸化所需。ＳＰＳ１基因水平的高峰出现于孢子形成的中期（相当于Ｈ４Ｓｅｒ１磷酸化出现的时间）， 此后就出现下降， 而Ｈ４ Ｓｅｒ１的磷酸化水平在ＳＰＳ１消失后仍然维持， 故有人猜测Ｈ４ Ｓｅｒ１磷酸化是孢子形成中恰当的染色质紧密度所必需的稳定的分子标志。此外， 虽然孢子形成过程中的ＳＰＳ１的缺失会导致Ｈ４ Ｓｅｒ１丧失， 但是在体外用细菌无法模拟出ＳＰＳ１对Ｈ４的磷酸化作用， 因此，ＳＰＳ１可能不是直接催化Ｈ４ Ｓｅｒ１的磷酸化； 或者， 也可能是ＳＰＳ１需要通过一种未知的翻译后修饰或某种辅蛋白的激活才具有催化磷酸化的功能， 正如其他的染色质修饰酶如ＲＡＤ６／ＢＲＥ１需要辅因子的参与才能发挥功能一样［１５］。还有一个似是而非的说法是， 其他的染色质翻译后修饰是ＳＰＳ１对Ｈ４ Ｓｅｒ１磷酸化的必要条件， 而类似交叉调节（ｃｒｏｓｓ－ｔａｌｋ）的方式在染色质领域已是确定存在的。对Ｈ４ Ｓｅｒ１磷酸化所需的关键因子的检测将会进一步揭示这一过程的分子机制，并且了解ＳＰＳ１对Ｈ４ Ｓｅｒ１是否有直接的磷酸化作用。２．３ Ｈ４ Ｓｅｒ１的磷酸化的作用
虽然大量组蛋白Ｗｅｓｔｅｒｎ印迹结果说明磷酸化的Ｈ４ Ｓｅｒ１在孢子形成过程中是一个稳定的分子标志， 但是染色质免疫共沉淀（ＣｈＩＰ）的结果显示同源染色体中Ｈ４ Ｓｅｒ１的稳定性有待商榷： ＳＰＳ１和磷酸化的Ｈ４ Ｓｅｒ１在染色质中均有广泛定位， 且在孢子形成特异性的基因和染色体组的其他部位富集； 然而， 当进入孢子形成期后， 其丰度就出现了持续性的下降； 其丰度的高峰出现在孢子形成的１０ ｈ内， 且到２４ ｈ已出现下降。为了解释Ｗｅｓｔｅｒｎ印迹和ＣｈＩＰ结果的差异， 研究者分别检测了野生株和ｓｐｓ缺失株， 以判断ＣｈＩＰ结果中Ｈ４ Ｓｅｒ１磷酸化的缺失是否是由于染色质紧密性而使其难以接近相关分子。他们发现在ｓｐｓ１缺失的情况下， Ｈ３和Ｈ４ ＣｈＩＰ的信号比野生株要高， 说明磷酸化Ｈ４ Ｓｅｒ１的丧失能降低染色质的紧
２ 组蛋白Ｈ４磷酸化
目前对组蛋白Ｈ４磷酸化的研究主要集中在Ｓｅｒ１上。
２．１ Ｈ４ Ｓｅｒ１磷酸化的发生时间
Ｋｒｉｓｈｎａｍｏｏｒｔｈｙ等［１４］报道了Ｈ４ Ｓｅｒ１在进入孢子形成期８￣１２ ｈ后出现的大量的磷酸化。Ｈ４ Ｓｅｒ１磷酸化与Ｈ３ Ｓｅｒ１０磷酸化不同的是， 后者在孢子形成的早期出现高峰， 随后即下降； 而前者则出现在减数分裂Ⅰ、Ⅱ期的终末， 且此后一直维持高水平， 只在孢子发芽后才出现下降。由此可知， Ｈ３ Ｓｅｒ１０的磷酸化出现于孢子形成早期， 而Ｈ４ Ｓｅｒ１的磷酸化则激活于孢子发芽后， 与孢子形成无关。此外， 当二
180·综述·
密性， 并使其更易接近组蛋白。此外， 在ｓｐｓ１缺失或Ｈ４Ｓｅｒ１Ａ替代突变的情况下胞核的容积会增大， 这一现象进一步证实了此结论。诱导的Ｈ２ＡＸ磷酸化与ＤＳＢｓ的激活密切相关。ＡＴＭ的活化和ＤＳＢｓ的磷酸化可以作为ＤＳＢｓ诱导激活的有力证据和ＤＮＡ损伤的标志。
３ 组蛋白Ｈ２Ａ／Ｈ２Ｂ磷酸化
Ｈ２的磷酸化也和减数分裂时染色质的凝聚相关。该过程中丝氨酸发挥了重要功能， 例如， 组蛋白Ｈ２Ａ Ｓｅｒ１０突变的四膜虫在细胞分裂时表现出异常的染色质凝集和分离。最近发现， 酵母中的Ｉｐｌ１激酶和构巢曲霉中的ＮＩＭＡ激酶与１０位丝氨酸的磷酸化有关， 上述两种激酶表达异常会造成染色质凝集和分离的异常， 减数分裂后Ｈ３会在Ｇｌｃ７／ＰＰ１的作用下发生去磷酸化反应； 而由Ｍｉｓｔ１激酶催化的Ｈ２Ｂ Ｓｅｒ１４部位的磷酸化则发生在人ＨＬ－６０细胞的凋亡过程中。Ｍｓｔ１催化的鸡和人类细胞Ｈ２Ｂ Ｓｅｒ１４磷酸化与凋亡中的染色体压缩和ＤＮＡ双螺旋的崩解有关。甚至有人认为， Ｈ２Ｂ磷酸化是ＤＮＡ双螺旋崩解、凋亡、有丝分裂和转录激活的关键步骤， 但具体机制还未被阐明［１０，１６，１７］。
组蛋白Ｈ２部位的磷酸化也和ＤＮＡ的损伤修复机制有关。如酵母和人体中Ｈ２Ａ的突变体Ｈ２ＡＸ在ＤＮＡ诱变剂的作用下会迅速发生磷酸化。该反应是在Ｍｅｃｉ的催化下发生的， 与１３９位的丝氨酸位点有关，是ＤＮＡ损伤的高效修复所必需的。这说明磷酸化介导了染色体结构的变化， 这种变化对损伤修复有利。
Ｈ２Ａ的变体Ｈ２ＡＸ Ｓｅｒ１３９上的磷酸化与ＤＮＡ损伤， 尤其是涉及ＤＮＡ双链结构断裂的损伤有关。Ｓｅｒ１３９磷酸化的Ｈ２ＡＸ称为γ-Ｈ２ＡＸ， 它与一些信号蛋白和修复蛋白有相同的定位， 如Ｍ／Ｒ／Ｎ复合物（Ｍｒｅ１１／Ｒａｄ５０／Ｎｂｓ１）、Ｂｒｃａ１和ｐ５３结合蛋白１（５３ＢＰ１）等。此外， ＤＮＡ损伤能通过其Ｓｅｒ１３９的磷酸化激活毛细血管扩张性共济失调突变（ａｔａｘｉａ ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉａｍｕｔａｔｅｄ， ＡＴＭ）蛋白， 该酶的底物即为Ｈ２ＡＸ， 而ＡＴＭ
４ 组蛋白Ｈ１磷酸化
Ｈ１的磷酸化与细胞周期进程相关， 在Ｇ１期时水平很低， 随着有丝分裂的进行逐渐增高至最高峰， 但是癌基因转化的细胞或者Ｒｂ缺失的细胞会出现Ｇ１期Ｈ１磷酸化水平的升高。在分裂间期和有丝分裂期，Ｈ１的磷酸化是非随机性的， 且Ｈ１每个亚基在细胞周期中的磷酸化程度是不同的［１８］。对人Ｔ细胞的研究显示， 在所有亚型（Ｈ１．５、Ｈ１．４、Ｈ１．３、Ｈ１．２）中， 分裂间期的磷酸化只发生在丝氨酸残基上［１９］。对Ｈ１．５的分析发现， 在分裂间期的主要磷酸化受体在Ｓｅｒ１７位［１８］。
一般认为， Ｈ１磷酸化的作用是中和正电荷， 削减其与ＤＮＡ的结合力， 使染色质结构不稳定。但目前发现， Ｈ１磷酸化和染色质凝集间可能不是单一的联系： 中期染色体中高度凝集的染色质中包括高度磷酸化的连接组蛋白， 而在成熟的有核红细胞中高度凝聚的染色质中则包括低磷酸化的连接组蛋白； 同样，细胞化学ＤＡＰＩ法结果显示， 在原位的染色质中， 连接组蛋白的表面亲和力与染色质凝集无关， 中期染色体和成熟的蛙红细胞中有结合疏松的连接组蛋白， 而成熟的鸡红细胞中的连接组蛋白则结合紧密［２０］。因此， 连接组蛋白的亲和力及染色质的凝集可能受多种水平的调控， 包括连接组蛋白亚型的构成及其磷酸化的水平， 其他的核因子等。但是， 在体外以Ｈ１磷酸化为唯一变量的情况下， 磷酸化会降低其在染色质中的亲和力。此外， 在体内研究中发现， Ｈ１磷酸化水平的增高会增加Ｈ１的动态活动性［２１］。
５ 总结与展望
［２２］
Ｆｉｇ．１ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｈｉｓｔｏｎｅ Ｈ３ Ｎ－ｔｅｒｍｉｎａｌ ｔａｉｌ ｄｏｍａｉｎ
赵树靓等： 组蛋白磷酸化的机制及其作用研究进展181
[10]Kang TH, Park DY, Choi YH, et al. Mitotic histone H3 phos-phorylation by vaccinia-related kinase 1 in mammalian cells,Mol Cell Biol, 2007, 27(24): 8533-8546
[11]Zhang W, Lee HR, Koo DH, et al. Epigenetic modification of
centromeric chromatin: hypomethylation of DNA sequencesin the CENH3-associated chromatin in Arabidopsis thalianaand maize, Plant Cell, 2008, 20(1): 25-34
[12]Song L, Li D, Liu R, et al. Ser-10 phosphorylated histone H3 is
involved in cytokinesis as a chromosomal passenger, Cell BiolInt, 2007, 31(10): 1184-90
[13]Hazzalin CA, Mahadevan LC. Dynamic acetylation of all lysine
4-methylated histone H3 in the mouse nucleus: analysis at c-fos and c-jun, PLoS Biol, 2005, 3(12): e393
[14]Krishnamoorthy T, Chen X, Govin J, et al. Phosphorylation
of histone H4 Ser1 regulates sporulation in yeast and is con-served in fly and mouse spermatogenesis, Genes Dev, 2006, 20(18): 2580-2592
[15]Wood A, Schneider J, Dover J, et al. The Bur1/Bur2 complex is
required for histone H2B monoubiquitination by Rad6/Bre1and histone methylation by COMPASS, Mol Cell, 2005, 20(4):589-599
[16]Cheung WL, Ajiro K, Samejima K, et al. Apoptotic phospho-rylation of histone H2B is mediated by mammalian steriletwenty kinase, Cell, 2003, 113(4): 507-517
[17]Ayoub N, Jeyasekharan AD, Bernal JA, et al. HP1-β mobiliza-tion promotes chromatin changes that initiate the DNA dam-age response, Nature, 2008, 453(7195): 682-686
[18]Sarg B, Helliger W, Talasz H, et al. Histone H1 phosphoryla-tion occurs site-specifically during interphase and mitosis: iden-tification of a novel phosphorylation site on histone H1, JBiol Chem, 2006, 281(10): 6573-6580
[19]Sarg B, Gréen A, Söderkvist P, et al. Characterization of se-quence variations in human histone H1.2 and H1.4 subtypes,FEBS J, 2005, 272(14): 3673-3683
[20]Rao J, Bhattacharya D, Banerjee B, et al. Trichostatin-A in-duces differential changes in histone protein dynamics andexpression in HeLa cells, Biochem Biophys Res Commun, 2007,363(2): 263-268
[21]Deterding LJ, Bunger MK, Banks GC, et al. Global changes in
and characterization of specific sites of phosphorylation inmouse and human histone H1 isoforms upon CDK inhibitortreatment using mass spectrometry, J Proteome Res, 2008, 7(6): 2368-2379
[22]Nowak SJ, Corces VG. Phosphorylation of histone H3: a bal-ancing act between chromosome condensation and transcrip-tional activation, Trends Genet, 2004, 20(4): 214-220
随着组蛋白磷酸化研究的深入， 它在基因转录、ＤＮＡ修复、细胞凋亡及染色质凝集等过程中的调控作用越来越多地被发现。组蛋白修饰是表观遗传学研究的重要内容， 组蛋白中被修饰氨基酸的种类、位置和修饰类型被称为组蛋白密码， 它决定了基因表达调控的状态。不同类型的修饰在细胞生命活动中各个时期出现， 发挥其各自的作用， 推进其生命活动的进行（以Ｈ３为例， 图１［２２］）。 对包括组蛋白磷酸化在内的组蛋白修饰的研究亦将继续成为从表观遗传学角度窥探生命奥秘的窗口。
参考文献（Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓ）
[1]
Cho YY, Yao K, Kim HG, et al. Ribosomal S6 kinase 2 is a keyregulator in tumor promoter induced cell transformation, Can-cer Res, 2007, 67(17): 8104-8112[2]
Gurley LR, D’Anna JA, Barham SS, et al. Histone phosphory-lation and chromatin structure duringmitosis in Chinese ham-ster cells, Eur J Biochem, 1978, 84: 1-15[3][4]
Ito T. Role of histone modification in chromatin dynamics, JBiochem, 2007, 141(5): 609-614
Lee K, Song K. Basal c-Jun N-terminal kinases promote mi-totic progression through histone H3 phosphorylation, CellCycle, 2008, 7(2): 216-221[5]
Casas-Mollano JA, Jeong BR, Xu J, et al. The MUT9p kinasephosphorylates histone H3 threonine 3 and is necessary forheritable epigenetic silencing in Chlamydomonas, Proc NatlAcad Sci USA, 2008, 105(17): 6486-6491[6]
Au WC, Crisp MJ, DeLuca SZ, et al. Altered dosage andmislocalization of histone H3 and Cse4p lead to chromosome lossin Saccharomyces cerevisiae, Genetics, 2008, 179(1): 263-275[7]
Eberlin A, Grauffel C, Oulad-Abdelghani M, et al. Histone H3tails containing dimethylated lysine and adjacent phosphory-lated serine modifications adopt a specific conformation dur-ing mitosis and meiosis, Mol Cell Biol, 2008, 28(5): 1739-1754[8]
Swain JE, Ding J, Brautigan DL, et al. Proper chromatin con-densation and maintenance of histone H3 phosphorylationduring mouse oocyte meiosis requires protein phosphataseactivity, Biol Reprod, 2007, 76(4): 628-638[9]
Song L, Li D, Liu R, et al. Ser-10 phosphorylated histone H3 isinvolved in cytokinesis as a chromosomal passenger, Cell BiolInt, 2007, 31(10): 1184-1190
182·综述·
Advances in Research on Histone Phosphorylation
Shu-Liang Zhao, Jing-Yuan Fang*
(Shanghai Institute of Digestive Diseases, Renji Hospital, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200001, China)
Abstract Histone phosphorylation is one kind of histone modification and belongs to epigenetic modification.Phosphorylation in various histone subtypes can take part in genetic transcription, DNA rapair, cell apoptosis,chromatin condensation and so on. It may regulate a series of life activities together with other histone modificationsuch as acetylation.
Key words histone phosphorylation; histone modification; chromatin; cell cycle
Received: August 12, 2008 Accepted: December 12, 2008
*Corresponding author. Tel: 86-21-63200874, Fax: 86-21-63266027, E-mail: [email protected]