口服缓控释制剂研究进展及临床应用

现代预防医学２００８年第３５卷第１０期Ｍｏｄｅｒｎ

ＰｒｅｖｅｎｔｉｖｅＭｅｄｉｃｉｎｅ．２００８．Ｖ０１．３５．ＮＯ．１０

・１９８３・

文章编号：１００３—８５０７（２００８）１０—１９８３—０３中图分类号：Ｒ９４４．９文献标识码：Ａ

【临床与预防】

口服缓控释制剂研究进展及临床应用

朱兰，顾鹏，李健，张志勇

关键词：缓控释制剂；最新研究动态；临床应用

随着科学的发展。由于普通制剂的吸收特性造成血药浓度的峰谷现象．使其在血药浓度较大或生理条件变化时超过药物中毒剂量．故人们逐渐把目光投入到缓控释制剂上。它释药缓慢，血药浓度平稳。作用时间长，从而减少了其毒副反应。缓控释制剂应用历史已久，传统医学认为蜡丸作用缓和而持久，是最早的一种缓释制剂。国外从２０世纪５０年代末开始研究缓释控释制剂，７０年代以后，国外一些大型制药公司研制和生产取得了很大突破。至今已有４０多年历史。适宜于制成缓控

释制剂的药物范围广泛：

（１）首过作用强的药物中已有不少

被研制成缓释及控释制剂；

（２）一些半衰期很短或很长的药

物；

（３）抗菌类药物；（４）一些成瘾性药物制。每日给药１砣次的制剂，便于患者服用，在保证有效治疗浓度的同时，降低药物的毒副作用，避免耐药性的产生。

在口服固体缓控释制剂中，典型的给药系统包括骨架片、

渗透泵制剂、多单元给药系统等几大类别。这几类制剂是口服

缓控释制剂的研究热点和主流．也是与生产应用结合最为紧密的制剂类型。故本文对这几类口服缓控释制剂的最新研究动态以及临床应用作一综述。

ｌ缓控释制剂类型及特点

１．１

骨架片

骨架缓控释制剂是目前临床上使用较多的口服缓控释制剂

之一。系指将高分子辅料与药物混合制备缓控释骨架达到控制药物释放的一类技术。主要采用凝胶型、溶蚀型和不溶型高分

子材料。传统骨架片可分为：（１）亲水凝胶骨架片：其特点

是生物利用度较高。常用的品种有盐酸曲马多缓释片（奇曼丁＠）、

格列奇特缓释片（达美康＠）、非洛地平缓释片（波依定＠）

等。

（２）生物溶蚀性骨架片：其主要骨架材料为不溶于水但

在体液中可逐渐溶蚀的蜡质材料．通过孔道扩散与骨架蚀解控制药物释放。例如氯化钾缓释片（施乐凯）和硫酸吗啡控释片

（美施康定＠）。

（３）不溶性骨架片：其骨架材料为不溶于水或

水溶性极小的高分子聚合物等。胃肠液渗入骨架孔隙后，药物溶解并通过骨架中错综复杂的微小孔道缓慢向外扩散而释放。单硝酸异山梨酯缓释片（依姆多＠）采用的即是这种技术ｔ．ｔ］。

有研究者以坦索罗辛为模型药物，开发了一种新型的口服

控制吸收系统（ｏｒａｌｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄａｂｓｏｒｐｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍ．ＯＣＡＳ）Ｃ２３，与

一般骨架片相比。新型骨架片主要是在制备工艺方面进行了改进，通过多层骨架缓控释技术、几何异型骨架技术等方式使药

物实现定速、定位、定时释放的目的。１．２渗透泵制荆

作者简介：朱兰（１９５７一），双大专。主管药师作者单位：四川大学华西医院药剂科。成都，６１００４１

万　

方数据渗透泵制剂是口服缓控释制剂中释药行为最理想的给药系的。１２１服渗透泵制剂以零级释药过程为基本特征。能够以恒定的释药速率释放出一定量的治疗药物．体内药物动力学研究表明．它能够避免普通口服片剂必然造成的血药浓度波动较大的１．２．１

单室渗透泵单室渗透泵是最简单的渗透泵。它由外层

和内层两部分组成：外层是具有释药小孔的半透膜，内层是由释放出来．达到了缓释的作用。

地尔硫卓（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）的水溶性极强，当不加任何修饰时，制成的渗透泵制剂释药速率很快。还有可能产生突释现象。素（ＨＰＭＯ与羧甲基纤维素钠（ＣＭＣ—Ｎａ）的混合物，以及甘露醇混合以聚乙烯吡咯烷酮（ＰＶＰｋ２５）为黏合剂制粒，然ｈ之久。２４ｈ的累积释放量超过９５％。

１．２．２多室渗透泵

１．２．２．１

带有可扩展渗透室的渗透泵

用一层不渗透的具有弹

格列吡嗪ｆ５】、维拉帕米㈣等药物的渗透泵片，均属本类型．

１．２．２．２带有不可扩展室的双室型渗透泵

由于从渗透泵释出

的药物溶液为饱和溶液，所以，对于一些有较强刺激性的药物的刺激性．例如，早期的吲哚美辛渗透泵片就因其强烈的胃肠刺激性等副作用而被淘汰．不可扩展室的双室型渗透泵在使用时。药室内释出的高浓度药物饱和溶液。先进入稀释室，被其中的液体稀释后再释出本装置。这样，刺激性较强的药物也可从而进一步扩大了双室型渗透泵的适用范围．

１．２．２．３

三层渗透片三层渗透片是有中间推进层和两臂昂两

制了硝苯地平夹芯渗透泵片，可持续恒速释药达２４ｈ之久，而且释药速率不受胃肠道ｐＨ值的影响。

１．２．３其他类型的渗透泵在一些多剂量的延迟释药的小丸系

丸与水接触后。外层衣膜中的水溶性物质溶解形成微孔膜，内

统之一，其释药速度不受胃肠道ｐＨ值影响，且个体差异的影响较小。目前开发的制剂多是以水溶性药物为主的单室渗透泵，这和渗透泵的释药原理有关。难溶性药物通常采取双层渗透泵（或称推拉型渗透泵）技术，使药物与含药层高分子以混悬液形式被助推层高分子推出释药孔．以达到恒速释药的目现象。减少用药次数与全身副作用。提高药物的安全性和有效性。

辅料和主药组成的片芯．药物通过半透膜上的释药小孔不断地

Ｐｒａｂａｋａｒａｎ等ｂ１将地尔硫卓和一些亲水凝胶如羟丙基甲基纤维后压制成片再包衣打孑Ｌ。制得的渗透泵片具有良好的零级释药

特征．并能维持１８性的或可移动的隔膜将刚性半膜隔室分成两个：一为药室，另一室为渗透室。目前。国外上市的产品中主要有：伊拉地平［４】、来说，可能会在释药孔部位（因局部药物浓度过高）引起一定采用双室型渗透泵装置给药，而不会产生胃肠刺激等副作用，层药室组成，三层外面包了一层半透膜。此系统优点是避免某

些药物从一个ｄｑＬ释放时产生的胃肠道黏膜副作用。ＫＵｔ７１等研统中．微丸表面包裹了一层含有水溶性物质的半透膜，当此微

・１９８４－

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Ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ

Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００８．Ｖ０１．３５．ＮＯ．１０

层的药物从微孔中缓慢释放出来【８．９】。吴宁苹等ｌ帕ｊ以乙基纤维索（ＥＣ）为包衣材料，以聚乙二醇（ＰＥＧ）为致孑Ｌ剂，经薄膜

包衣制备双氯芬酸钠缓释微丸胶囊，体外释放度实验结果表明，

释药行为符合零级方程。１．３缓控释微丸

是指直径‘２．５ｍｍ的小球状口服剂型。与单剂量剂型相

比，它能提高药物与胃肠道的接触面积。使药物吸收完全：从而提高生物利用度；通过几种不同释药速率的小丸组合，可获得理想的释药速率，取得预期的血药浓度．并能维持较长的作

用时间，避免对胃黏膜的刺激等不良反应；可由不同药物分别

制成小丸组成复方制剂。可增加药物的稳定性．而且也便于质量控制；制成小丸可改变药物的某些性质。如成丸后流动性好、不易碎等。它既可袋装后服用。也可作为制备片剂、胶囊剂等的基础，易制成缓、控释或定位制剂…】。１．４薄膜包表缓控释制荆

在片芯和小丸的表面包制一层适宜的衣层．使其在一定条件下溶解或部分溶解而释出药物，从而达到缓控释作用。其原理属于扩散释放，能源是基于膜腔内的渗透压（如微孔膜控释片和渗透泵型控释片），或者药物分子在聚合物中的溶出扩散行为［埘（如透皮治疗系统）。包衣缓控释制剂是口服缓控释制剂中最广泛应用的类型之一。国内外缓控释制剂的开发，约有４０％一５０％的制剂采用了膜控技术。

１．５

胃内漂浮缓控释制剂

胃内漂浮滞留制剂是根据流体动力学平衡原理设计制作．

口服后可以漂浮于胃液之上的一种特殊缓释制剂。漂浮体系能较长时间在胃中呈漂浮状态，而不受胃排空速率的影响。体系漂浮在胃内容物之上的同时。药物以预期的速率从体系中缓慢释放。药物释放完毕后，体系残存部分从胃中排出，使药物的胃内滞留时间延长。为了达到漂浮的目的，该制剂的密度要低

于胃液的密度１ｍｇ／ｍｌ。胃内漂浮制剂按剂型可以分为：漂浮

片剂、漂浮胶囊剂、微球剂和微丸剂等。

２缓控释液体制剂

缓控释液体制剂是一种通过液体混旋或乳剂形式供口服给药的口服缓控释制剂，分散的微粒可以是微囊、微球或乳滴。分散介质可以是水、糖浆或其他可以供药用的油性溶液．除以上类型外。口服缓控释制剂还有乳剂、微囊剂、膜剂等。口服缓控释药物对于减少药物用量，控制药物作用区域，提高药物作用效力，降低不良反应，无疑是～种非常好的手段，使得人们对药物的利用更加充分和必要。同时多种药物口服缓控释释放系统的迅猛发展，为新药物的研制、老药新用途的开发提供

了更为广阔的前景。

应用中的误区服用次数过多

ｌ临床用药调查表明．用药次数过多的差错率最高。占品种的６０％以上。虽然药品说明书已标明药品的口服间隔时间为１２ｈ，每天服用２次就可达到有效浓度，而

ｈ，

每日早晨服用１次即可．而有些人每天用２次或３次。使用万　

方数据剂的价格都比普通片贵．无形中使患者的治疗费用增加。２．１．２服用次数过少

用药次数不够．药物的血药浓度维持在

较低的水平，达不到应有的疗效。如茶碱缓释片，每天服用１次，就不能有效地防治夜间哮喘的发作。

２．１．３掰断使用

缓、控释制剂一般不可以掰开使用。如硝苯

地平控释片，是通过膜调控的推拉渗透泵原理制成的，必须整

粒服用。氯化钾控释片采用膜控法制成。也不可以掰断服用。只有基质控制法（骨架控制法）的少数品种，如曲马多缓释片采用特殊缓释技术，使其可使用半粒，其目的是方便患者及时调整用药剂量。有一点必须说明，所有的口服缓、控释制剂，要求患者不能嚼碎．以免破坏剂型失去其缓释作用。

２．１．４服用剂量过大如硝苯地平控释片。早晚各服一次，每

次服６０ｍｇ，日剂量达１２０ｍｇ。按其血浆半衰期规定，每日１

次，每次３０一６０ｍｇ即可。另据报道，用３０、６０、９０ｍｇ／ｄ的硝苯地平控释片治疗稳定性心绞痛疗效比较。效果相同，但每

日用量以低于６０ｍｇ为宜，不良反应发生率９０ｍｓ／ｄ组要高于

３０、６０

ｍｇ／ｄ组㈣。还有氯化钾缓释片每日３次，每次０．５一

１．０９，用量也偏大。

２．１５剂量突释具有缓释作用的药物一般比常规剂量大２￣４

倍。因此若药物释放控制不合理很容易造成血药浓度过高从而

导致患者中毒。有几种情况可导致剂量突释。一是制剂工艺不合格。没有达到规定的释放速率标准。二种情况是服药方法不当，比如在咀嚼或辗碎后服用。另外一种可造成剂量突释的因素最常见但也容易被人忽略，即进食。自１９８５年Ｈｅｎｄｅｌｅｓ等发现高脂餐引起茶碱缓释胶囊“Ｔｈｅｏ一２４”剂量突释而使病人中毒后ｆ¨】．大量关学者开始重视食物对缓控释制剂吸收的影响。２．２缓控释制荆的正确服用方法

２．２．１

服用方法整片吞服或按照说明在片剂的划痕外掰开。

这是口服控释／缓释剂的共同特点，这与包衣材料及释放原理有关。无论是骨架片、复释片、渗透泵片等。药物都是进入胃

中后，通过胃液的作用从胶团上、骨架中、片心内缓慢释放而

发挥药效的，分剂量后药物可能突然释放，达不到长效作用，

还增加了毒性反应㈣。服用控释／缓释剂一般选用高脂餐．在

服完高脂餐５ｍｍ后以水送服。即服药的同时需要服用一定量

的水Ｉｒａ，１７】。水对药物的速释和缓释部分都有重要意义。速释部分是将药物分散在水溶性高分子材料中制成水溶性分散体，到胃液中可迅速释放。缓释部分是用油脂材料包裹而成，在脂溶性消化液中可缓慢释放。高脂餐可延缓胃排空．延缓药物的释放．以发挥长效作用。水份对亲水性凝胶骨架片有着重要作用。例如用羟丙基甲基纤维素（ＨＰＭＣ）为主要材料的亲水凝胶骨架片．遇水首先在片剂表面湿润，形成水凝胶层，使表面药物溶出；凝胶继续水化，骨架溶胀，凝胶层增高。延缓了药物的释放。这时水溶性的药物可透过凝胶层向胃液或肠液中扩散；片剂骨架逐渐水化并溶蚀．水份向片心渗透至骨架完全溶蚀．最后药物全部释放ｍ］。

２．２．２注意食物对口服控释／缓释剂的影响

口服控释／缓释制

剂与食物同服后，吸收速度或程度增加或减少，即生物利用度

发生显著变化。由于控释／缓释剂为常释剂的２￣４倍。如受食物影响，使剂量突释会影响用药的安全性。食物进入胃内，可使ｐＨ值上升，某些品种可出现溶出度增高；脂肪含量越高，胃排空越慢；低热量食物往往表现比高热量食物排空速度快，吸收速度也因此加快。根据文献报道，一般情况下，渗透泵

２缓控释制剂的临床应用

２．１２．１．１

半衰期，但患者使用时仍按普通药物的用法，如氯化钾控释片

许多人依然是每日３次；又如非洛地平缓释片半衰期为２５

次数过多，血药浓度过高，会使不良反应增加，而缓、控释制

现代预防医学２００８年第３５卷第１０期ＭｏｄｅｍＰｒｅｖｅｎｔｉｖｅ

Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００８，Ｖｏｉ．３５．ＮＯ．１０

・１９８５・

片，复释片不受食物影响，或较少受食物影响，而对骨架片影响最为复杂，可表现为吸收速度不变，吸收浓度增加或减少。

ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ［．ＥＢ／ＯＬ］．ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｗｉｋｉｐａｔｅｎｔｓ．ｃｏｒｎ／ｃａ／５０２４８４３．ｈｔｍｌ，

１９９ｌ—０６一１８．

也可表现为吸收程度不变。吸收速度增加或减少等“引。许多控释／缓释剂的商品的说明书中，除个别标明为渗透泵片或骨架片外。大多数未标明该药的具体剂型，因此很难判断食物的影响大小．最好仔细阅读该品种的用药说明。２．３缓控释制剂的中毒救治

由于缓释剂型释放时间较长。而且多为吸收滞后．达峰时

【６】ＴｈｅｅｕｗｅｓＦ．Ｏｓｍｏｔｉｃ

ｈａｖｉｎｇ

ｖａｒｙｉｎｇ

ｓｙｓｔｅｍ

ｏｆ

ｆｏｒ

ｄｅｌｉｖｅｒｉｎｇｓｅｌｅｃｔｅｄｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ

ａｇｅｎｔｓ

ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ［ＥＢ／ＯＬ］．ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｒｅｅｐ－

ａｔｅｎｔｓｏｎｌｉｎｅ．ｃｏｒｎ／４１ｌ１２０１．ｈｔｍｌ．１９９１－（１６－１８．

ｄｅｇｒｅｅｓ

Ｌ，Ｋｕ

【７］Ｉｊｕ

Ｊ，ＫｈａｎｇＧ，ｅｔａ１．Ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｄｅｈｖｅｒｙｂｙ

ｔａｂｌｅｔ

ｓａｎｄｗｉｃｈｅｄＯｓｍｏｔｉｃ

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ｓｙｓｔｅｍ［Ｊ］．Ｊｃｏｎｔｒｏｌｒｅｌｅａｓｅ，２０００，６８

［８］ＳｅｈｕｌｔｚＰ，ＫｌｅｉｎｅｂｕｄｄｅＰ．Ａｎｗ

ｓｙｓｔｅｍ．Ｐａｒｔ

ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｅｕｌａｔｅ

ａｎｄ

ｄｅｌａｙｅｄｒｅｌｅａｓｅ

问以及血药浓度维持时间都较长．所以中毒症状也可能维持较长时间。例如，在Ｂｏｒｒａｓ报告的一个病例中，１名３２岁的男子因摄入５０片碳酸锂缓释片而被送至急诊室。医生立即对他实施了洗胃和活性炭灌洗肠道。在服药５ｈ后。碳酸锂的血浆浓度为０．７５

ｍＥｑ／Ｌ；２２

Ｉ．Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ

ｒｅｌｅａｓｅ

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ｒｅｌｅａｓｅ

ｓｙｓｔｅｍ．Ｐａｒｔ

Ｐ．Ａ

ｎｅｗ

ｍｕｈｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅｄｅｌａｙｅｄ

１Ｉ．Ｃｏａｔｉｎｇ

ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎａｎｄ

ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｏｆｆｒｅｅ

ｈ时血药浓度为３．１５ｍＥｑ／Ｌ。医生

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ｓｙｓｔｅｍ

８

对其施行了血液透析。７３ｈ时浓度为０．６ｍＥｑ／Ｌｔ驯。在Ｊｅｐｓｅｎ报道的丁氨苯丙酮中毒病例中。作者也观察到了中毒症状维持较长时间的现象啪】，因此，在确定患者为服用缓释制剂导致中毒中应该。必须对患者进行较普通制剂更长时间的治疗、监测

和观察。

ｍｕｌｔｉｐｌｅ

ｕｎｉｔ

ｄｒｎｇｄｅｌｉｖｅｒｙ

综上所述，控释／缓释迅速发展．已经面市并应用于临床

的品种越来越多，因其具有给药次数少，峰谷血药浓度波动

ｆｏｒｔｈｅ

ｇａｓｔｒｏ

ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ

ｔｒａｃｔ［Ｊ］．ＪＣｏｎｔｒｏｌＲｅｌ，１９９１，１５

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小，胃肠道刺激轻。疗效特久、安全等优点，越来越受到临床的重视。但由于口服的控释／缪释剂在剂量、药物动力学、辅

料、工艺等方面与常释制剂有所不同，因此在应用方面有其特点，应加以注意。相信缓释控制制剂的应用前景将更加广泛。

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ｆｏｒｍ

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｛收稿日期：２００８＿ｏｌ－２３）

４９５０４８６．ｈｉｎｄ，１９９０－０８—２１．

［５］Ｋｕｃｚｙｎｓｋｉ

ＡＬ。Ａｙｅｒ

ＡＤ，ＷｏｎｇＰＳＬＯｒａｌｈｙｐｏｇｌｙ－－ｅｅｍｉｃｇｌｉｐｉｚｉｄｅ

【读者・作者・编者】

优先征集国家、省部级基金项目及重点攻关项目论文启事

为了提高本刊的学术水平，促进本刊发展，特向各医学院校、医院、医学科研机构广泛征集国家、省部级自然科学基金资助项目和重点攻关项目的论文。范围包括基础医学、预防医学和临床医学各专业的论著、调查报告、技术与方法等。对上述专业范围的基金项目或攻关项目产出的文稿须在首页下注明项目名称、项目编号，并提交有关证明的复印件，本刊一经审查合格，将优先发表，免收审稿费。

～

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万方数据　

口服缓控释制剂研究进展及临床应用

作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：被引用次数：

朱兰， 顾鹏， 李健， 张志勇

四川大学华西医院药剂科,成都,610041现代预防医学

MODERN PREVENTIVE MEDICINE2008,35(10)3次

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本文链接：http://d.g.wanfangdata.com.cn/Periodical_xdyfyx200810080.aspx

现代预防医学２００８年第３５卷第１０期Ｍｏｄｅｒｎ

ＰｒｅｖｅｎｔｉｖｅＭｅｄｉｃｉｎｅ．２００８．Ｖ０１．３５．ＮＯ．１０

・１９８３・

文章编号：１００３—８５０７（２００８）１０—１９８３—０３中图分类号：Ｒ９４４．９文献标识码：Ａ

【临床与预防】

口服缓控释制剂研究进展及临床应用

朱兰，顾鹏，李健，张志勇

关键词：缓控释制剂；最新研究动态；临床应用

随着科学的发展。由于普通制剂的吸收特性造成血药浓度的峰谷现象．使其在血药浓度较大或生理条件变化时超过药物中毒剂量．故人们逐渐把目光投入到缓控释制剂上。它释药缓慢，血药浓度平稳。作用时间长，从而减少了其毒副反应。缓控释制剂应用历史已久，传统医学认为蜡丸作用缓和而持久，是最早的一种缓释制剂。国外从２０世纪５０年代末开始研究缓释控释制剂，７０年代以后，国外一些大型制药公司研制和生产取得了很大突破。至今已有４０多年历史。适宜于制成缓控

释制剂的药物范围广泛：

（１）首过作用强的药物中已有不少

被研制成缓释及控释制剂；

（２）一些半衰期很短或很长的药

物；

（３）抗菌类药物；（４）一些成瘾性药物制。每日给药１砣次的制剂，便于患者服用，在保证有效治疗浓度的同时，降低药物的毒副作用，避免耐药性的产生。

在口服固体缓控释制剂中，典型的给药系统包括骨架片、

渗透泵制剂、多单元给药系统等几大类别。这几类制剂是口服

缓控释制剂的研究热点和主流．也是与生产应用结合最为紧密的制剂类型。故本文对这几类口服缓控释制剂的最新研究动态以及临床应用作一综述。

ｌ缓控释制剂类型及特点

１．１

骨架片

骨架缓控释制剂是目前临床上使用较多的口服缓控释制剂

之一。系指将高分子辅料与药物混合制备缓控释骨架达到控制药物释放的一类技术。主要采用凝胶型、溶蚀型和不溶型高分

子材料。传统骨架片可分为：（１）亲水凝胶骨架片：其特点

是生物利用度较高。常用的品种有盐酸曲马多缓释片（奇曼丁＠）、

格列奇特缓释片（达美康＠）、非洛地平缓释片（波依定＠）

等。

（２）生物溶蚀性骨架片：其主要骨架材料为不溶于水但

在体液中可逐渐溶蚀的蜡质材料．通过孔道扩散与骨架蚀解控制药物释放。例如氯化钾缓释片（施乐凯）和硫酸吗啡控释片

（美施康定＠）。

（３）不溶性骨架片：其骨架材料为不溶于水或

水溶性极小的高分子聚合物等。胃肠液渗入骨架孔隙后，药物溶解并通过骨架中错综复杂的微小孔道缓慢向外扩散而释放。单硝酸异山梨酯缓释片（依姆多＠）采用的即是这种技术ｔ．ｔ］。

有研究者以坦索罗辛为模型药物，开发了一种新型的口服

控制吸收系统（ｏｒａｌｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄａｂｓｏｒｐｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍ．ＯＣＡＳ）Ｃ２３，与

一般骨架片相比。新型骨架片主要是在制备工艺方面进行了改进，通过多层骨架缓控释技术、几何异型骨架技术等方式使药

物实现定速、定位、定时释放的目的。１．２渗透泵制荆

作者简介：朱兰（１９５７一），双大专。主管药师作者单位：四川大学华西医院药剂科。成都，６１００４１

万　

方数据渗透泵制剂是口服缓控释制剂中释药行为最理想的给药系的。１２１服渗透泵制剂以零级释药过程为基本特征。能够以恒定的释药速率释放出一定量的治疗药物．体内药物动力学研究表明．它能够避免普通口服片剂必然造成的血药浓度波动较大的１．２．１

单室渗透泵单室渗透泵是最简单的渗透泵。它由外层

和内层两部分组成：外层是具有释药小孔的半透膜，内层是由释放出来．达到了缓释的作用。

地尔硫卓（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）的水溶性极强，当不加任何修饰时，制成的渗透泵制剂释药速率很快。还有可能产生突释现象。素（ＨＰＭＯ与羧甲基纤维素钠（ＣＭＣ—Ｎａ）的混合物，以及甘露醇混合以聚乙烯吡咯烷酮（ＰＶＰｋ２５）为黏合剂制粒，然ｈ之久。２４ｈ的累积释放量超过９５％。

１．２．２多室渗透泵

１．２．２．１

带有可扩展渗透室的渗透泵

用一层不渗透的具有弹

格列吡嗪ｆ５】、维拉帕米㈣等药物的渗透泵片，均属本类型．

１．２．２．２带有不可扩展室的双室型渗透泵

由于从渗透泵释出

的药物溶液为饱和溶液，所以，对于一些有较强刺激性的药物的刺激性．例如，早期的吲哚美辛渗透泵片就因其强烈的胃肠刺激性等副作用而被淘汰．不可扩展室的双室型渗透泵在使用时。药室内释出的高浓度药物饱和溶液。先进入稀释室，被其中的液体稀释后再释出本装置。这样，刺激性较强的药物也可从而进一步扩大了双室型渗透泵的适用范围．

１．２．２．３

三层渗透片三层渗透片是有中间推进层和两臂昂两

制了硝苯地平夹芯渗透泵片，可持续恒速释药达２４ｈ之久，而且释药速率不受胃肠道ｐＨ值的影响。

１．２．３其他类型的渗透泵在一些多剂量的延迟释药的小丸系

丸与水接触后。外层衣膜中的水溶性物质溶解形成微孔膜，内

统之一，其释药速度不受胃肠道ｐＨ值影响，且个体差异的影响较小。目前开发的制剂多是以水溶性药物为主的单室渗透泵，这和渗透泵的释药原理有关。难溶性药物通常采取双层渗透泵（或称推拉型渗透泵）技术，使药物与含药层高分子以混悬液形式被助推层高分子推出释药孔．以达到恒速释药的目现象。减少用药次数与全身副作用。提高药物的安全性和有效性。

辅料和主药组成的片芯．药物通过半透膜上的释药小孔不断地

Ｐｒａｂａｋａｒａｎ等ｂ１将地尔硫卓和一些亲水凝胶如羟丙基甲基纤维后压制成片再包衣打孑Ｌ。制得的渗透泵片具有良好的零级释药

特征．并能维持１８性的或可移动的隔膜将刚性半膜隔室分成两个：一为药室，另一室为渗透室。目前。国外上市的产品中主要有：伊拉地平［４】、来说，可能会在释药孔部位（因局部药物浓度过高）引起一定采用双室型渗透泵装置给药，而不会产生胃肠刺激等副作用，层药室组成，三层外面包了一层半透膜。此系统优点是避免某

些药物从一个ｄｑＬ释放时产生的胃肠道黏膜副作用。ＫＵｔ７１等研统中．微丸表面包裹了一层含有水溶性物质的半透膜，当此微

・１９８４－

现代预防医学２００８年第３５卷第ｌＯ期Ｍｏｄｅｍ

Ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ

Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００８．Ｖ０１．３５．ＮＯ．１０

层的药物从微孔中缓慢释放出来【８．９】。吴宁苹等ｌ帕ｊ以乙基纤维索（ＥＣ）为包衣材料，以聚乙二醇（ＰＥＧ）为致孑Ｌ剂，经薄膜

包衣制备双氯芬酸钠缓释微丸胶囊，体外释放度实验结果表明，

释药行为符合零级方程。１．３缓控释微丸

是指直径‘２．５ｍｍ的小球状口服剂型。与单剂量剂型相

比，它能提高药物与胃肠道的接触面积。使药物吸收完全：从而提高生物利用度；通过几种不同释药速率的小丸组合，可获得理想的释药速率，取得预期的血药浓度．并能维持较长的作

用时间，避免对胃黏膜的刺激等不良反应；可由不同药物分别

制成小丸组成复方制剂。可增加药物的稳定性．而且也便于质量控制；制成小丸可改变药物的某些性质。如成丸后流动性好、不易碎等。它既可袋装后服用。也可作为制备片剂、胶囊剂等的基础，易制成缓、控释或定位制剂…】。１．４薄膜包表缓控释制荆

在片芯和小丸的表面包制一层适宜的衣层．使其在一定条件下溶解或部分溶解而释出药物，从而达到缓控释作用。其原理属于扩散释放，能源是基于膜腔内的渗透压（如微孔膜控释片和渗透泵型控释片），或者药物分子在聚合物中的溶出扩散行为［埘（如透皮治疗系统）。包衣缓控释制剂是口服缓控释制剂中最广泛应用的类型之一。国内外缓控释制剂的开发，约有４０％一５０％的制剂采用了膜控技术。

１．５

胃内漂浮缓控释制剂

胃内漂浮滞留制剂是根据流体动力学平衡原理设计制作．

口服后可以漂浮于胃液之上的一种特殊缓释制剂。漂浮体系能较长时间在胃中呈漂浮状态，而不受胃排空速率的影响。体系漂浮在胃内容物之上的同时。药物以预期的速率从体系中缓慢释放。药物释放完毕后，体系残存部分从胃中排出，使药物的胃内滞留时间延长。为了达到漂浮的目的，该制剂的密度要低

于胃液的密度１ｍｇ／ｍｌ。胃内漂浮制剂按剂型可以分为：漂浮

片剂、漂浮胶囊剂、微球剂和微丸剂等。

２缓控释液体制剂

缓控释液体制剂是一种通过液体混旋或乳剂形式供口服给药的口服缓控释制剂，分散的微粒可以是微囊、微球或乳滴。分散介质可以是水、糖浆或其他可以供药用的油性溶液．除以上类型外。口服缓控释制剂还有乳剂、微囊剂、膜剂等。口服缓控释药物对于减少药物用量，控制药物作用区域，提高药物作用效力，降低不良反应，无疑是～种非常好的手段，使得人们对药物的利用更加充分和必要。同时多种药物口服缓控释释放系统的迅猛发展，为新药物的研制、老药新用途的开发提供

了更为广阔的前景。

应用中的误区服用次数过多

ｌ临床用药调查表明．用药次数过多的差错率最高。占品种的６０％以上。虽然药品说明书已标明药品的口服间隔时间为１２ｈ，每天服用２次就可达到有效浓度，而

ｈ，

每日早晨服用１次即可．而有些人每天用２次或３次。使用万　

方数据剂的价格都比普通片贵．无形中使患者的治疗费用增加。２．１．２服用次数过少

用药次数不够．药物的血药浓度维持在

较低的水平，达不到应有的疗效。如茶碱缓释片，每天服用１次，就不能有效地防治夜间哮喘的发作。

２．１．３掰断使用

缓、控释制剂一般不可以掰开使用。如硝苯

地平控释片，是通过膜调控的推拉渗透泵原理制成的，必须整

粒服用。氯化钾控释片采用膜控法制成。也不可以掰断服用。只有基质控制法（骨架控制法）的少数品种，如曲马多缓释片采用特殊缓释技术，使其可使用半粒，其目的是方便患者及时调整用药剂量。有一点必须说明，所有的口服缓、控释制剂，要求患者不能嚼碎．以免破坏剂型失去其缓释作用。

２．１．４服用剂量过大如硝苯地平控释片。早晚各服一次，每

次服６０ｍｇ，日剂量达１２０ｍｇ。按其血浆半衰期规定，每日１

次，每次３０一６０ｍｇ即可。另据报道，用３０、６０、９０ｍｇ／ｄ的硝苯地平控释片治疗稳定性心绞痛疗效比较。效果相同，但每

日用量以低于６０ｍｇ为宜，不良反应发生率９０ｍｓ／ｄ组要高于

３０、６０

ｍｇ／ｄ组㈣。还有氯化钾缓释片每日３次，每次０．５一

１．０９，用量也偏大。

２．１５剂量突释具有缓释作用的药物一般比常规剂量大２￣４

倍。因此若药物释放控制不合理很容易造成血药浓度过高从而

导致患者中毒。有几种情况可导致剂量突释。一是制剂工艺不合格。没有达到规定的释放速率标准。二种情况是服药方法不当，比如在咀嚼或辗碎后服用。另外一种可造成剂量突释的因素最常见但也容易被人忽略，即进食。自１９８５年Ｈｅｎｄｅｌｅｓ等发现高脂餐引起茶碱缓释胶囊“Ｔｈｅｏ一２４”剂量突释而使病人中毒后ｆ¨】．大量关学者开始重视食物对缓控释制剂吸收的影响。２．２缓控释制荆的正确服用方法

２．２．１

服用方法整片吞服或按照说明在片剂的划痕外掰开。

这是口服控释／缓释剂的共同特点，这与包衣材料及释放原理有关。无论是骨架片、复释片、渗透泵片等。药物都是进入胃

中后，通过胃液的作用从胶团上、骨架中、片心内缓慢释放而

发挥药效的，分剂量后药物可能突然释放，达不到长效作用，

还增加了毒性反应㈣。服用控释／缓释剂一般选用高脂餐．在

服完高脂餐５ｍｍ后以水送服。即服药的同时需要服用一定量

的水Ｉｒａ，１７】。水对药物的速释和缓释部分都有重要意义。速释部分是将药物分散在水溶性高分子材料中制成水溶性分散体，到胃液中可迅速释放。缓释部分是用油脂材料包裹而成，在脂溶性消化液中可缓慢释放。高脂餐可延缓胃排空．延缓药物的释放．以发挥长效作用。水份对亲水性凝胶骨架片有着重要作用。例如用羟丙基甲基纤维素（ＨＰＭＣ）为主要材料的亲水凝胶骨架片．遇水首先在片剂表面湿润，形成水凝胶层，使表面药物溶出；凝胶继续水化，骨架溶胀，凝胶层增高。延缓了药物的释放。这时水溶性的药物可透过凝胶层向胃液或肠液中扩散；片剂骨架逐渐水化并溶蚀．水份向片心渗透至骨架完全溶蚀．最后药物全部释放ｍ］。

２．２．２注意食物对口服控释／缓释剂的影响

口服控释／缓释制

剂与食物同服后，吸收速度或程度增加或减少，即生物利用度

发生显著变化。由于控释／缓释剂为常释剂的２￣４倍。如受食物影响，使剂量突释会影响用药的安全性。食物进入胃内，可使ｐＨ值上升，某些品种可出现溶出度增高；脂肪含量越高，胃排空越慢；低热量食物往往表现比高热量食物排空速度快，吸收速度也因此加快。根据文献报道，一般情况下，渗透泵

２缓控释制剂的临床应用

２．１２．１．１

半衰期，但患者使用时仍按普通药物的用法，如氯化钾控释片

许多人依然是每日３次；又如非洛地平缓释片半衰期为２５

次数过多，血药浓度过高，会使不良反应增加，而缓、控释制

现代预防医学２００８年第３５卷第１０期ＭｏｄｅｍＰｒｅｖｅｎｔｉｖｅ

Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００８，Ｖｏｉ．３５．ＮＯ．１０

・１９８５・

片，复释片不受食物影响，或较少受食物影响，而对骨架片影响最为复杂，可表现为吸收速度不变，吸收浓度增加或减少。

ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ［．ＥＢ／ＯＬ］．ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｗｉｋｉｐａｔｅｎｔｓ．ｃｏｒｎ／ｃａ／５０２４８４３．ｈｔｍｌ，

１９９ｌ—０６一１８．

也可表现为吸收程度不变。吸收速度增加或减少等“引。许多控释／缓释剂的商品的说明书中，除个别标明为渗透泵片或骨架片外。大多数未标明该药的具体剂型，因此很难判断食物的影响大小．最好仔细阅读该品种的用药说明。２．３缓控释制剂的中毒救治

由于缓释剂型释放时间较长。而且多为吸收滞后．达峰时

【６】ＴｈｅｅｕｗｅｓＦ．Ｏｓｍｏｔｉｃ

ｈａｖｉｎｇ

ｖａｒｙｉｎｇ

ｓｙｓｔｅｍ

ｏｆ

ｆｏｒ

ｄｅｌｉｖｅｒｉｎｇｓｅｌｅｃｔｅｄｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ

ａｇｅｎｔｓ

ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ［ＥＢ／ＯＬ］．ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｒｅｅｐ－

ａｔｅｎｔｓｏｎｌｉｎｅ．ｃｏｒｎ／４１ｌ１２０１．ｈｔｍｌ．１９９１－（１６－１８．

ｄｅｇｒｅｅｓ

Ｌ，Ｋｕ

【７］Ｉｊｕ

Ｊ，ＫｈａｎｇＧ，ｅｔａ１．Ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｄｅｈｖｅｒｙｂｙ

ｔａｂｌｅｔ

ｓａｎｄｗｉｃｈｅｄＯｓｍｏｔｉｃ

（２）：１４５－１５６．

ｓｙｓｔｅｍ［Ｊ］．Ｊｃｏｎｔｒｏｌｒｅｌｅａｓｅ，２０００，６８

［８］ＳｅｈｕｌｔｚＰ，ＫｌｅｉｎｅｂｕｄｄｅＰ．Ａｎｗ

ｓｙｓｔｅｍ．Ｐａｒｔ

ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｅｕｌａｔｅ

ａｎｄ

ｄｅｌａｙｅｄｒｅｌｅａｓｅ

问以及血药浓度维持时间都较长．所以中毒症状也可能维持较长时间。例如，在Ｂｏｒｒａｓ报告的一个病例中，１名３２岁的男子因摄入５０片碳酸锂缓释片而被送至急诊室。医生立即对他实施了洗胃和活性炭灌洗肠道。在服药５ｈ后。碳酸锂的血浆浓度为０．７５

ｍＥｑ／Ｌ；２２

Ｉ．Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ

ｒｅｌｅａｓｅ

ｍｅｃｈａｎｉｓｍ［Ｊ］．Ｊ

ＣｏｎｔｒｏｌＲｅｌｅａｓｅ，１９９７，４７（２）：１８１－１８９．

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ｒｅｌｅａｓｅ

ｓｙｓｔｅｍ．Ｐａｒｔ

Ｐ．Ａ

ｎｅｗ

ｍｕｈｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅｄｅｌａｙｅｄ

１Ｉ．Ｃｏａｔｉｎｇ

ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎａｎｄ

ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｏｆｆｒｅｅ

ｈ时血药浓度为３．１５ｍＥｑ／Ｌ。医生

ｆｉｌｍｓ［Ｊ］．ＪＣｏｎｔｒｏｌＲｅｌｅａｓｅ，１９９７，４７（２）：１９１—１９９．

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［１２］ＢｅｔｔｋｅＫＫ。ＦｉｓｃｈｅｒＷ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆ

ｓｙｓｔｅｍ

８

对其施行了血液透析。７３ｈ时浓度为０．６ｍＥｑ／Ｌｔ驯。在Ｊｅｐｓｅｎ报道的丁氨苯丙酮中毒病例中。作者也观察到了中毒症状维持较长时间的现象啪】，因此，在确定患者为服用缓释制剂导致中毒中应该。必须对患者进行较普通制剂更长时间的治疗、监测

和观察。

ｍｕｌｔｉｐｌｅ

ｕｎｉｔ

ｄｒｎｇｄｅｌｉｖｅｒｙ

综上所述，控释／缓释迅速发展．已经面市并应用于临床

的品种越来越多，因其具有给药次数少，峰谷血药浓度波动

ｆｏｒｔｈｅ

ｇａｓｔｒｏ

ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ

ｔｒａｃｔ［Ｊ］．ＪＣｏｎｔｒｏｌＲｅｌ，１９９１，１５

（２）：１０５．

小，胃肠道刺激轻。疗效特久、安全等优点，越来越受到临床的重视。但由于口服的控释／缪释剂在剂量、药物动力学、辅

料、工艺等方面与常释制剂有所不同，因此在应用方面有其特点，应加以注意。相信缓释控制制剂的应用前景将更加广泛。

［１３］姚峰，齐潮霞，原广平，等．硝苯地平控释片３种剂量治疗稳定

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｛收稿日期：２００８＿ｏｌ－２３）

４９５０４８６．ｈｉｎｄ，１９９０－０８—２１．

［５］Ｋｕｃｚｙｎｓｋｉ

ＡＬ。Ａｙｅｒ

ＡＤ，ＷｏｎｇＰＳＬＯｒａｌｈｙｐｏｇｌｙ－－ｅｅｍｉｃｇｌｉｐｉｚｉｄｅ

【读者・作者・编者】

优先征集国家、省部级基金项目及重点攻关项目论文启事

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万方数据　

口服缓控释制剂研究进展及临床应用

作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：被引用次数：

朱兰， 顾鹏， 李健， 张志勇

四川大学华西医院药剂科,成都,610041现代预防医学

MODERN PREVENTIVE MEDICINE2008,35(10)3次

参考文献(20条)

1.Ayer AD;Swanson DR;Kuczynski AL Dosage form for treating cardiovascular diseases 19902.Prabakaran D;Singh P;Kanaujia P Effect of hy2 drophilic polymers on the release of diltiazemhydrochloride from elementary osmotic pumps[外文期刊] 2003(1-2)

3.Michel MC;Korstanje C;Krauwinkel W The pharmacokinetie profile of tamsulosin oral controlledabsorption system (OCAS)[外文期刊] 2005(02)

4.Jepsen F;Matthews J;Andrews FJ Sustained release bupropion overdose:an important cause ofprolonged symptoms after an overdose[外文期刊] 2003(06)

5.Borras Blasco J;Murcia Lopez A;Romero Crespo I Acute intoxication with sustained-release lithiumcarbonate tablets.A propos of a case[外文期刊] 2005(02)6.董志超 羟丙基甲基纤维索在凝胶骨架片的应用 1993(01)7.曾德杰 口服缓释固体制剂的研制 1995(06)

8.Schultz P;Tho I;Kleinebudde P A new multiparticulate delayed release system.Part Ⅱ.Coatingformulation and properties of free films[外文期刊] 1997(02)

9.Schultz P;Kleinebudde P A new multiparticulate delayed release system.Part Ⅰ.Dissolutionproperties and release mechanism[外文期刊] 1997(02)

10.Liu L;Ku J;Khang G Nifedipine controlled delivery by sandwiched Osmotic tablet system[外文期刊]2000(02)

11.Theeuwes F Osmotic system for delivering selected beneficial agents having varying degrees ofsolubility 1991

12.Kuczynski AL;Ayer AD;Wong PSL Oral hypogly-cemic glipizide granulation 1991

13.Gunasekara NS;Noble S Isosorbide 5-mononitrate:a review of a sustained-release formulation(Imdur) in stable angina pectorisM[外文期刊] 1999(02)14.沈腾 口服控释/缓释剂的食物效应 1998(04)

15.凌树森 控释/缓释剂的人体生物利用度研究及申报要点 1996(03)

16.Hendeles L;Thakker K;Weinberger M Food-induceddose dumping of Theo-24 1985(10)

17.姚峰;齐潮霞;原广平 硝苯地平控释片3种剂量治疗稳定性心绞痛疗效比较[期刊论文]-中国新药与临床杂志2004(02)

18.Bettke KK;Fischer W Development of a multiple unit drugdelivery system for the gastro intestinaltract[外文期刊] 1991(02)

19.阳长明;侯世祥;张志荣 缓释与控释小丸的研究进展[期刊论文]-华西药学杂志 2001(02)20.吴宁苹;张小平;焦长宽 双氯芬酸钠缓释微丸胶囊的制备[期刊论文]-中国现代应用药学 2001(04)

引证文献(3条)

1.李海燕 缓/控释制剂临床应用存在的问题及药学监护[期刊论文]-今日药学 2010(1)2.张锐 口服液体剂型研究进展[期刊论文]-中国当代医药 2010(14)

3.施小兵.陈明 缓、控释制剂发展及临床合理应用[期刊论文]-海峡药学 2010(7)

本文链接：http://d.g.wanfangdata.com.cn/Periodical_xdyfyx200810080.aspx