浙江弘康胶囊有限公司
空心胶囊工艺验证方案
验证编号:HK-003
方案起草人： 章加林 日期： 2010.3.1 方案审核人： 张伯洋 日期： 2010.3.10 方案批准人： 王永明 日期： 2010.3.10 验证人员： 王永明 章加林 张伯洋 孔春杰 王均明 宋大连 验证日期： 2010.3.17
目 录
一、 验证目的 二、 验证机构及职责 三、 验证依据 四、 工艺描述 五、 关键工艺参数 六、 验证计划 七、 取样计划 八、 培训 九、 附录 十、 再验证
十一、 验证结果及结论 十一、验证过程最终批准
一、验证目的
1、证实生产工艺过程能始终如一地生产出符合预定规格及质量标准的产品，根据验证过程及三批产品的验证结果，确认或调整工艺条件及有关参数，保证工艺过程的可行性和重现性。确保按照空心胶囊工艺规程生产出合格的空心胶囊，按照空心胶囊检测方法检测，完全达到《中国药典》2000年版二部的质量标准。
2、通过取样检测证实：溶胶-制坯-切割-套合—灯检-包装-灭菌等工艺流程能保证空心胶囊质量要求。
三、验证依据 1、 空心胶囊工艺规程编号：SMP-F-004-00
空心胶囊质量标准批准号：SMP-G-105-00 空心胶囊检测规程编号：S0P-G-106-00 2、验证结果判定：
2.1三批全合格,且三批产品工艺参数及收率数据相对均一宣布本次验证成功 2.2如一批不合格,应增加两个批次验证;如有两批不合格,宣布本次验证失败 3、验证必备条件：
3.1关键设备已作验证(化胶锅、制坯生产线、剪口机、套合机) 3.2车间洁净区洁净度已作验证
3.3工艺规程，相关的管理规程，岗位标准操作规程，检验操作规程及质量标准已制定
3.4原辅料，包装材料检验合格
3.5生产人员健康证及培训合格上岗证已齐全
四、工艺描述
制备工艺：溶胶-制坯-切割-套合-灯检-包装-灭菌-理化检测-入库。 空心胶囊呈圆筒状，系由帽和体两节套合质硬且具有弹性的空囊，囊体光洁,色泽均匀，切口平整、无变形，无异臭。
五、关键工艺参数
（2） 成品工艺参数
七、取样计划
（一）1、取样检验： 根据工艺规程的中间控制点和取样通则要求取样检验。 2、每个部位的样品，必须单独测试有关项目。 3、检验要求
3.1所有原辅料必须通过各个原辅料测试标准的内控规定的所有项目。 3.3空心胶囊精制完毕 3.4性状： 3.5鉴别。 3.6检查
(二)、空心胶囊验证步骤
生产批号：20100301、20100302、20100303 工艺操作依据：空心胶囊工艺规程 岗位操作依据：生产指令及岗位操作规程
工作室：溶胶车间 设 备：溶胶锅及保温桶。
溶胶前准备：
溶胶人员根据每个班次的原辅料用量，将明胶色素，钛白粉，十二烷基进行计算、称量；将纯化水按水胶比例2.6：1计量放入反应锅，色素用适量温水化开，钛白粉以1:10比例溶于水中，经研磨机研磨，研磨时掺入少量明胶，防止钛白粉液沉淀。 溶胶：
反应锅加温使水温达65℃，将称量好的明胶吸入反应锅，同时开动搅拌机。
继续加热至温度达75℃,待胶液全部溶化完全，将称量好的十二烷基投放至胶液里，继续搅拌约10分钟停止。静置10分钟开底阀，放胶液，用200-250目滤胶袋过滤胶液至保温桶中。控制保温桶的胶液重量，依配方比例，将色素与研磨过的钛白粉投入保温桶，搅拌均匀，50 ℃保温老化2-3小时后使用。 投料量：
20100301：明胶25Kg；钛白粉259.5g;亮蓝11.88g;十二烷基硫酸钠25g. 20100302：明胶25Kg；钛白粉259.5g;亮蓝11.88g;十二烷基硫酸钠25g. 20100303：明胶25Kg; 钛白粉259.5g;亮蓝11.88g;十二烷基硫酸钠25g. 溶胶开始时间：7：00 ;溶胶结束时间：8：30;
溶胶温度65→75℃ 保温温度：50℃
操作人： 复核人：
工作室：制坯车间 设 备：HTL-JJ-Ⅲ型自动烘干线
蘸胶前准备：
烘模具与刷油：模具在蘸胶前，在30-45℃环境里面烘6小时，烘的过程在生产线烘道内完成。在温度达30℃时，生产人员对模具进行刷油，刷油以模具上无油滴痕迹为准。 放胶：
模具经热烘处理后，让烘道温度降至正常的制坯温度29-30℃，设定好蘸胶槽温度，将保温桶里的胶放至蘸胶槽中，控制胶槽A温度：56-58℃胶槽B温度：46-48℃,制坯间温度19℃。
待蘸胶槽温度恒定后，控制烘干线温度：29-30℃，生产线进行自动蘸胶，先让二至三排模具蘸上胶液，技术人员目检湿胶皮厚薄后，确定可以进入烘道进行烘干脱模，然后对烘干的囊体、囊帽的毛坯进行厚薄测量与内控标准相对照。根据偏差情况，对胶液的浓度与生产线参数进行调整至厚薄正常，生产线进行连续性的蘸胶制坯。制坯正常后，制坯技术人员每隔30-60分钟检查一次厚薄，适时调整以防止毛坯厚薄偏离标准规定。 胶槽温度 A:56-58℃ B:46-48℃ 室 温：19℃ 相对湿度：67%
制坯开始时间：13：00 制坯结束时间：19：00
操作人： 复核人：
3.切割
工作室：切割车间 设备：WP-856自动剪口机
开启总电源，让剪口机空转10分钟。核对产品的型号、规格、颜色，进行体帽分开切割。
在切割时检查胶囊的长度：A长为9.8mm；B长为16.5 mm；检查切口的平整度，对胶囊进行称重，每次100粒，记录平均粒重。
室温：20℃ 相对湿度：56% 切割量：20100301：29.5万粒
20100302：28.6万粒 20100303：28.9万粒
切割时间：5小时
操作人： 复核人：
工作室：套合车间 设备：WP-1200全自动胶囊套合机
开动机器，使套合机慢速运转10-15分钟让机器适应车间温湿度环境；将胶囊放入料斗，打开控制条，启动风机、电机，待升降针管落满胶囊后，将控制条复位，开机套合；料斗阀门控制适当，以免胶囊因过多或过少而影响落位。
室温：20℃ 相对湿度：61% 套合量：20100301：29.5万粒
20100302：28.6万粒
20100303：28.9万粒 操作人： 套合时间：5小时
复核人：
设备：灯检台
室温：20 ℃ 相对湿度：63%
将成品胶囊置于灯检台上，由检验人员根据空心胶囊次品内控标准进行目检，剔除次品；由总检以每万粒抽取1千粒的标准，按次品的内控要求对每袋胶囊进行验收。
灯检总量：20100301：29.5万粒 20100302：28.6万粒 20100303：28.9万粒
灯检人：
复核人：
6.包装：
工作室：包装间
包装人员对每袋胶囊进行取样板随机取样，每袋抽三至五次，每次一百粒、称量、计算出每粒胶囊的平均颗粒重，算出每万粒的重量；按包装要求，进行称量包装，内包材料为聚乙烯薄膜袋，包装前检查薄膜袋是否漏气，称量好后，对薄膜袋进行扎口；扎口时排掉袋里的空气，然后，将盛有胶囊的薄膜袋放进已撑开的小箱里。
内包规格：7万粒/袋
内包数量：20100301：28万粒； 内包袋数：4 20100302：28万粒； 内包袋数：4 20100303：28万粒； 内包袋数：4 外包规格：14万粒/件；
外包数量：20100301：28万粒；外包件数：2
20100302：28万粒；外包件数：2 20100303：28万粒；外包件数：2
零头数量: 20100301：1.5万粒；
20100302：0.6万粒； 20100303：0.9万粒;
操作人： 复核人：
7．灭菌： 工作室:包装车间 设备：环氧乙烷气体钢瓶
灭菌气体为10％环氧乙烷与90％惰性气体混合体，杀菌时将连在环氧乙烷钢瓶上的注射用针头插进薄膜袋，然后打开钢瓶阀门，将气体打入薄膜袋内，用胶纸贴好针孔。
为保证氯乙醇残留控制在合格范围内并且能保证杀菌效果，杀菌时保持环氧乙烷混合气体的流量为0.5－1.0cm3/万粒（一般情况下， 3＃0.5cm3 、 2＃0.6cm3 、1#0.8cm3 、 0#1.0cm3/万粒）。
灭菌温度：23 ℃ 时间：36小时
操作人： 复核人：
八、培训
所有参加验证人员在验证实施前进行培训。
九、附录：
1、原辅料经检验结果符合规定，详见原辅料化验记录。 2、本验证所使用的衡器有：电子秤
4、有关工艺规程：岗位标准操作规程及测试用标准（略）。 十、空心胶囊工艺验证的再验证
1、如存在下列程序之一时，须进行生产工艺的再验证。 1.1原辅料产地发生变化。 1.2关键生产设备更换时。 1.3生产工艺修订时。
2、 验证周期：一年。（附：验证记录、验证报告、验证证书。） 十一、验证结果及结论:
通过对空心胶囊工艺过程各个环节的运行与控制,经检测， 生产的三批胶囊产品全合格,且三批产品工艺参数及收率数据相对均一，因此确定本次验证成功。
评价人： 日期：
十二、验证过程最终批准：同意验证结果。
批准人： 日期：
浙江弘康胶囊有限公司
空心胶囊工艺验证方案
验证编号:HK-003
方案起草人： 章加林 日期： 2010.3.1 方案审核人： 张伯洋 日期： 2010.3.10 方案批准人： 王永明 日期： 2010.3.10 验证人员： 王永明 章加林 张伯洋 孔春杰 王均明 宋大连 验证日期： 2010.3.17
目 录
一、 验证目的 二、 验证机构及职责 三、 验证依据 四、 工艺描述 五、 关键工艺参数 六、 验证计划 七、 取样计划 八、 培训 九、 附录 十、 再验证
十一、 验证结果及结论 十一、验证过程最终批准
一、验证目的
1、证实生产工艺过程能始终如一地生产出符合预定规格及质量标准的产品，根据验证过程及三批产品的验证结果，确认或调整工艺条件及有关参数，保证工艺过程的可行性和重现性。确保按照空心胶囊工艺规程生产出合格的空心胶囊，按照空心胶囊检测方法检测，完全达到《中国药典》2000年版二部的质量标准。
2、通过取样检测证实：溶胶-制坯-切割-套合—灯检-包装-灭菌等工艺流程能保证空心胶囊质量要求。
三、验证依据 1、 空心胶囊工艺规程编号：SMP-F-004-00
空心胶囊质量标准批准号：SMP-G-105-00 空心胶囊检测规程编号：S0P-G-106-00 2、验证结果判定：
2.1三批全合格,且三批产品工艺参数及收率数据相对均一宣布本次验证成功 2.2如一批不合格,应增加两个批次验证;如有两批不合格,宣布本次验证失败 3、验证必备条件：
3.1关键设备已作验证(化胶锅、制坯生产线、剪口机、套合机) 3.2车间洁净区洁净度已作验证
3.3工艺规程，相关的管理规程，岗位标准操作规程，检验操作规程及质量标准已制定
3.4原辅料，包装材料检验合格
3.5生产人员健康证及培训合格上岗证已齐全
四、工艺描述
制备工艺：溶胶-制坯-切割-套合-灯检-包装-灭菌-理化检测-入库。 空心胶囊呈圆筒状，系由帽和体两节套合质硬且具有弹性的空囊，囊体光洁,色泽均匀，切口平整、无变形，无异臭。
五、关键工艺参数
（2） 成品工艺参数
七、取样计划
（一）1、取样检验： 根据工艺规程的中间控制点和取样通则要求取样检验。 2、每个部位的样品，必须单独测试有关项目。 3、检验要求
3.1所有原辅料必须通过各个原辅料测试标准的内控规定的所有项目。 3.3空心胶囊精制完毕 3.4性状： 3.5鉴别。 3.6检查
(二)、空心胶囊验证步骤
生产批号：20100301、20100302、20100303 工艺操作依据：空心胶囊工艺规程 岗位操作依据：生产指令及岗位操作规程
工作室：溶胶车间 设 备：溶胶锅及保温桶。
溶胶前准备：
溶胶人员根据每个班次的原辅料用量，将明胶色素，钛白粉，十二烷基进行计算、称量；将纯化水按水胶比例2.6：1计量放入反应锅，色素用适量温水化开，钛白粉以1:10比例溶于水中，经研磨机研磨，研磨时掺入少量明胶，防止钛白粉液沉淀。 溶胶：
反应锅加温使水温达65℃，将称量好的明胶吸入反应锅，同时开动搅拌机。
继续加热至温度达75℃,待胶液全部溶化完全，将称量好的十二烷基投放至胶液里，继续搅拌约10分钟停止。静置10分钟开底阀，放胶液，用200-250目滤胶袋过滤胶液至保温桶中。控制保温桶的胶液重量，依配方比例，将色素与研磨过的钛白粉投入保温桶，搅拌均匀，50 ℃保温老化2-3小时后使用。 投料量：
20100301：明胶25Kg；钛白粉259.5g;亮蓝11.88g;十二烷基硫酸钠25g. 20100302：明胶25Kg；钛白粉259.5g;亮蓝11.88g;十二烷基硫酸钠25g. 20100303：明胶25Kg; 钛白粉259.5g;亮蓝11.88g;十二烷基硫酸钠25g. 溶胶开始时间：7：00 ;溶胶结束时间：8：30;
溶胶温度65→75℃ 保温温度：50℃
操作人： 复核人：
工作室：制坯车间 设 备：HTL-JJ-Ⅲ型自动烘干线
蘸胶前准备：
烘模具与刷油：模具在蘸胶前，在30-45℃环境里面烘6小时，烘的过程在生产线烘道内完成。在温度达30℃时，生产人员对模具进行刷油，刷油以模具上无油滴痕迹为准。 放胶：
模具经热烘处理后，让烘道温度降至正常的制坯温度29-30℃，设定好蘸胶槽温度，将保温桶里的胶放至蘸胶槽中，控制胶槽A温度：56-58℃胶槽B温度：46-48℃,制坯间温度19℃。
待蘸胶槽温度恒定后，控制烘干线温度：29-30℃，生产线进行自动蘸胶，先让二至三排模具蘸上胶液，技术人员目检湿胶皮厚薄后，确定可以进入烘道进行烘干脱模，然后对烘干的囊体、囊帽的毛坯进行厚薄测量与内控标准相对照。根据偏差情况，对胶液的浓度与生产线参数进行调整至厚薄正常，生产线进行连续性的蘸胶制坯。制坯正常后，制坯技术人员每隔30-60分钟检查一次厚薄，适时调整以防止毛坯厚薄偏离标准规定。 胶槽温度 A:56-58℃ B:46-48℃ 室 温：19℃ 相对湿度：67%
制坯开始时间：13：00 制坯结束时间：19：00
操作人： 复核人：
3.切割
工作室：切割车间 设备：WP-856自动剪口机
开启总电源，让剪口机空转10分钟。核对产品的型号、规格、颜色，进行体帽分开切割。
在切割时检查胶囊的长度：A长为9.8mm；B长为16.5 mm；检查切口的平整度，对胶囊进行称重，每次100粒，记录平均粒重。
室温：20℃ 相对湿度：56% 切割量：20100301：29.5万粒
20100302：28.6万粒 20100303：28.9万粒
切割时间：5小时
操作人： 复核人：
工作室：套合车间 设备：WP-1200全自动胶囊套合机
开动机器，使套合机慢速运转10-15分钟让机器适应车间温湿度环境；将胶囊放入料斗，打开控制条，启动风机、电机，待升降针管落满胶囊后，将控制条复位，开机套合；料斗阀门控制适当，以免胶囊因过多或过少而影响落位。
室温：20℃ 相对湿度：61% 套合量：20100301：29.5万粒
20100302：28.6万粒
20100303：28.9万粒 操作人： 套合时间：5小时
复核人：
设备：灯检台
室温：20 ℃ 相对湿度：63%
将成品胶囊置于灯检台上，由检验人员根据空心胶囊次品内控标准进行目检，剔除次品；由总检以每万粒抽取1千粒的标准，按次品的内控要求对每袋胶囊进行验收。
灯检总量：20100301：29.5万粒 20100302：28.6万粒 20100303：28.9万粒
灯检人：
复核人：
6.包装：
工作室：包装间
包装人员对每袋胶囊进行取样板随机取样，每袋抽三至五次，每次一百粒、称量、计算出每粒胶囊的平均颗粒重，算出每万粒的重量；按包装要求，进行称量包装，内包材料为聚乙烯薄膜袋，包装前检查薄膜袋是否漏气，称量好后，对薄膜袋进行扎口；扎口时排掉袋里的空气，然后，将盛有胶囊的薄膜袋放进已撑开的小箱里。
内包规格：7万粒/袋
内包数量：20100301：28万粒； 内包袋数：4 20100302：28万粒； 内包袋数：4 20100303：28万粒； 内包袋数：4 外包规格：14万粒/件；
外包数量：20100301：28万粒；外包件数：2
20100302：28万粒；外包件数：2 20100303：28万粒；外包件数：2
零头数量: 20100301：1.5万粒；
20100302：0.6万粒； 20100303：0.9万粒;
操作人： 复核人：
7．灭菌： 工作室:包装车间 设备：环氧乙烷气体钢瓶
灭菌气体为10％环氧乙烷与90％惰性气体混合体，杀菌时将连在环氧乙烷钢瓶上的注射用针头插进薄膜袋，然后打开钢瓶阀门，将气体打入薄膜袋内，用胶纸贴好针孔。
为保证氯乙醇残留控制在合格范围内并且能保证杀菌效果，杀菌时保持环氧乙烷混合气体的流量为0.5－1.0cm3/万粒（一般情况下， 3＃0.5cm3 、 2＃0.6cm3 、1#0.8cm3 、 0#1.0cm3/万粒）。
灭菌温度：23 ℃ 时间：36小时
操作人： 复核人：
八、培训
所有参加验证人员在验证实施前进行培训。
九、附录：
1、原辅料经检验结果符合规定，详见原辅料化验记录。 2、本验证所使用的衡器有：电子秤
4、有关工艺规程：岗位标准操作规程及测试用标准（略）。 十、空心胶囊工艺验证的再验证
1、如存在下列程序之一时，须进行生产工艺的再验证。 1.1原辅料产地发生变化。 1.2关键生产设备更换时。 1.3生产工艺修订时。
2、 验证周期：一年。（附：验证记录、验证报告、验证证书。） 十一、验证结果及结论:
通过对空心胶囊工艺过程各个环节的运行与控制,经检测， 生产的三批胶囊产品全合格,且三批产品工艺参数及收率数据相对均一，因此确定本次验证成功。
评价人： 日期：
十二、验证过程最终批准：同意验证结果。
批准人： 日期：