持久性有机污染物（POPs ）毒性研究
摘要：持久性有机污染物(POPs)因为其长期残留性、生物累积性、半挥发性和高毒性，对生态环境和人类造成严重危害，引起越来越多的关注成为研究的热点，主要介绍了POPs 对生物体的致毒机理，综述了近年来POPs 对生物体基因毒性方面的研究进展。 关键词：持久性有机污染物 基因毒性 致毒机理
Abstract ：Persistent organic pollutants (POPs) have shown great effects on the environment and human beings and attracted much aRenfion for its environmental stability and high toxicity. The toxicity mechanism of POPs to gene was introduced and the recent works on the genetic toxicity of POPs were reviewed.
Key words：persistent organic pollutants; genetic toxicity; mechanism
1 引言
近年来，随着科学技术的进步和发展，人类制造的化学制剂，无论是种类还是总量，都在持续不断地增长，并且随人类活动大量地进入到环境当中。全球约有各种合成化学物质l000万种，每年新增加的合成化学物质大约10万种。这些化学物质在生产、存贮、运输和使用过程中，不可避免地会引起环境污染[1]。在数量众多的环境污染物中，有一部分具有毒性、生物蓄积性和半挥发性，并能在环境中持久存在的有机污染物质，称为持久性有机污染物（POPs ）。POPs 的来源主要包括两个方面：一方面由于人类的需要而不断生产POPs ，并施用于土壤、作物或其他环境中；另一方面，是通过金属冶炼、垃圾焚烧以及五氯苯酚和多氯联苯的生产过程，将POPs 带入环境中[2]。植被是参与POPs 全球循环的一个重要的环境介质，植物作为生物圈中的一环，就更加直接影响着人类的环境与健康。POPs 还能在大气环境中长距离迁移并能沉积回地球，带来对环境的干扰和破坏，并对人类的健康产生危害[3]，由于其在环境中降解缓慢、滞留时间长、有半挥发性和较强的亲脂憎水性。可沿食物链逐级放大，并可在环境中远距离迁移，使存在于大气、水、土壤内的低浓度POPs 物质通过食物链对处于高营养级的生物或人类健康造成损害，并可通过“蒸馏效应”或“蚱蜢跳效应”转移到地球的绝大多数地区，导致全球范围的污染。
2001年，包括中国在内的92个国家在《关于持久性有机污染物的斯德哥尔摩公约》中达成共识。首批限制使用的12类POPs 物质中，其中5种作为杀虫剂曾在我国
大规模生产过，有4种至今仍在少量生产和使用，而有些即使已不再使用，由于其在环境中的持久性，仍存在严重的危害。目前，国际癌症研究机构已经评估了900多种化学物的普遍致癌性，其中大约400种被确认为人类致癌物
，
或具有潜在的致癌作用[45]。但它的毒性机制目前尚不十分明确，POPs 除了有上述作用外是否还有别的毒性作用还未知。
除了2001年《斯德哥尔摩公约》列入的12种POPs 外，2009年5月4～8日在瑞士日内瓦举行的缔约方大会第四届会议决定将全氟辛基磺酸及其盐类、 全氟辛基磺酰氟、 商用五溴联苯醚、商用八溴联苯醚、开蓬、林丹、五氯苯、α-六六六、β-六六六和六溴联苯等9种新增化学物质列入公约附件A 、B 或C 的受控范围。短链氯化石蜡（SCCPs ）、硫丹及六溴环十二烷（HBCDs ）目前处于审查的范围之内[6]。随着科学技术的发展，检测仪器精密性的提高，越来越多的POPs 物质被检测出来。同时人类为了自身的利益，生产出众多POPs 的替代品，近来发现这些物质同样具有类似POPs 的特征。
2 POPs 的主要种类和来源
目前，被发现的POPs 分子有数千种，通常是具有某些特殊化学结构的同系物或异构体，主要分为有机氯农药类(OCs)、多氯联苯类(PCBs)、多环芳烃类(PAHs)3大类。它们的主要来源和用途见表l ，POPs 在环境中不易降解，存留时间长，可以通过大气、水影响到区域和全球环境，
，
并可通过食物链富集，最终严重影响人类健康[78]。
表1 持久性有机污染物的主要种类
种类
有机氯农药类（OCs ） 多氯联苯（PCBs ） 多环芳烃（PAHs ）
来源及用途
主要是以苯为原料的如农药DDT 和六六六、林丹等，以及以环戊二烯为原料的氯丹、七氯、艾氏剂、狄氏剂、异狄氏剂、硫丹、碳氯特灵等。它们曾作为瓜果、蔬菜、农作物的杀虫剂而被广泛使用于农业生产中。
由两个苯环相连接，环边上有1~10个氯原子取代的有机氯烃类。它们化学性质稳定，对点的绝缘性极佳，耐酸耐碱，因此被广泛地运用于电器的变压器、绝缘油、润滑剂等工业生产活动中[7
，8]
。
煤、石油、木材、烟草、有机高分子化合物等有机物不完全燃烧时产生的挥发性碳氢化合物。
这些POPs 分子可以造成人体内分泌系统紊乱、破坏免疫系统、尤其对女性的生殖系统有严重影响。会诱发癌
症，导致畸形、基因突变和神经系统等疾病[9-11]。其中一些POPs 已被证实会对人体基因致畸、致突变，是一级致
癌物，如二噁英等。
3 持久性有机污染物的危害性[12]
POPs 之所以成为当前全球环境保护的热点问题，在于其具有一系列很强的生态毒性，会对野生动物和人体健康造成严重的不可逆转的危害。 3.1 对免疫系统的毒性效应
POPs 会抑制生物体免疫系统的功能。POPs 对免疫系统的影响包括抑制免疫系统正常反应的发生、影响巨噬细胞的活性、降低生物体对病毒的抵抗能力。研究人员通过测试Floride 海岸的宽吻海豚的肝血，发现海豚的T 细胞淋巴球增殖能力的降低和体内富集的有机氯相关显著。Brouwer 等研究也发现海豹食用了被多氯联苯污染的鱼会导致维生素A 和甲状腺激素的缺乏，两种物质的缺乏使它们更易感染细菌。
POPs 对人的免疫系统也有重要影响。Weisgla Kuperus 等研究发现，人免疫系统的失常与婴儿出生前和出生后暴露于多氯联苯和多氯代二苯并-对-二噁英的程度有关。由于POPs 易迁移到高纬度地区，POPs 对于生活在极地地区的人和生物影响较大。生活在极地地区的因纽特人由于日常食用鱼、鲸、海豹等海洋生物的肉，而这些肉中的POPs 通过生物放大和生物积累已达到很高的浓度，所以因纽特人的脂肪组织中含有大量的有机氯农药、多氯联苯和多氯代二苯并-对-二噁英。对加拿大因纽特婴儿的研究发现，母乳喂养婴儿的健康T 细胞和受感染T 细胞的比率与母乳的喂养时间及母乳中有机氯的含量相关。
3.2 对内分泌系统的影响
如果一种物质能与雌激素受体有较强的结合能力，并影响受体的活动，进而改变基因组成，那么这种物质被认为是内分泌干扰物质。
研究表明，人和其它生物的许多健康问题都与各种人为或自然产生的内分泌干扰物质有关。体外实验已证实
致癌性分类 Ⅰ类 （人体致癌物）
ⅡA 类
（较大可能的人体致癌物）
ⅡB 类
（有可能的人体致癌物）
Ⅲ类
（对人体致癌作用尚不清楚）
POPs 中有几类物质是潜在的内分泌干扰物质。
多氯联苯的混合物Aroclorl221，1232，1242和1248在体内试验中就表现出一定的雌激素活性。此外，男性精子数量的减少，生殖系统的功能紊乱和畸形，睾丸癌及女性乳腺癌的发病率都与长期暴露于低水平的类激素物质有关。Falck 等发现患恶性乳腺癌的女性与患良性乳腺肿瘤的女性相比，她们的乳腺组织中多氯联苯和DDE 水平高。
3.3 对生殖和发育的影响
生物体暴露于POPs 会产生生殖障碍、畸形、器官增大，机体死亡等现象。如鸟类暴露于POPs ，会引起产卵率降低，进而使鸟的种群数目不断减少。实验研究发现，生活在荷兰西部Wadden 海地区的海豹生殖能力下降，主要是由于这些海豹猎食的鱼受到了多氯联苯的污染，进而影响了它们生殖系统的功能。POPs 对鸡的毒性实验表明，多氯联苯可诱发鸡胚的死亡和不同程度的水肿，使种蛋的死亡率明显升高。Peterson 等的实验表明，当把子宫和乳腺暴露于2，3，7，8-TCDD 中会减轻性器官的重量，抑制精子的产生，甚至会使雌性个体雄性化。POPs 同样会影响人的生长发育，尤其会影响到孩子的智力发育。曾有人对200名孩子进行研究，其中有3/4孩子的母亲在怀孕期间食用了受到有机氯污染的鱼，结果发现这些孩子出生时体重轻，脑袋小，在7个月时认知能力较一般孩子差，4岁时读写和记忆能力较差，在11岁时测得他们智商值较低，读、写、算和理解能力都较差。 3.4 致癌作用
实验表明几种POPs 会产生毒性，促进肿瘤的生长。对在沉积物中PCBs 含量高的地区的大头鱼进行研究，发现大头鱼皮肤损害、肿瘤和多发性乳头瘤等病的发病率明显升高。对小鼠、大鼠、仓鼠、田鼠进行2，3，7，8-TCDD 染毒试验，致癌性均为阳性。
国际癌症研究机构在大量的动物实验及调查基础上，对12种POPs 的致癌性进行了分类，如表2所示。
表2 12种POPs 的致癌性
POPs 2，3，7，8-TCDD 多氯联苯混合物
氯丹、DDT 、七氯、六氯苯、灭蚁灵、毒杀芬 艾氏剂、狄氏剂、异狄氏剂、
多氯代二苯并-对-二噁英（除2，3，7，8-TCDD 以外）、多氯代二苯并呋喃
3.5 其它毒性
POPs 还会引起一些其它器官组织的病变。如TCDD
暴露可引起慢性阻塞性肺病的发病率升高；也会引起肝脏纤维化以及肝功能的改变，出现黄疸，转氨酶升高，高血脂；还会引起消化功能障碍。此外POPs 对皮肤还表现一
3
定的毒性，如表皮角化、色素沉着、多汗症和弹性组织病变等。POPs 中的一些物质还可能引起精神心理疾患症状，如焦虑、疲劳、易怒、忧郁等。
4 POPs 的制毒机理
4.1 POPs 对基因的可能作用机制
POPs 的种类繁多，致病机理复杂多样，目前国内外已有不少研究涉及POPs 物质的毒理机制，并试图通过寻找特征性的分子标记物探讨POPs 的分子作用机制。
研究表明POPs 对基因的作用机制有如下几种方式：①POPs 可能直接进入细胞内，作用于细胞核内的核酸或酶系统，引发遗传变异。通过影响肝脏微粒体代谢酶细胞色素P450酶系的活性，导致机体甾体激素水平的改变和肿瘤发病率的升高[13]。②基因转录激活。二噁英（TCCD ）诱导细胞色素P450酶系的产生，使雌激素代谢加快而降
，
低靶器官内雌激素浓度是可能的机理之一[1415]。③作用于细胞信号传导通路。细胞内胞液中存在着一种配体依赖性转录因子——芳香烃受体，它在体内经历一个转变或激活过程，与芳香烃受体核转运（Amt ）蛋白相互作用形成同型二聚化合物并移位至细胞核。这种同型二聚化合物多某些特殊的DNA 具有高度的亲和力，首先与之形成复合物，并诱发细胞内的信号传导，引起相关基因的如细胞色素P450的表达和蛋白质的合成。当他们作用于细胞的染色体，使染色体的数目或结构发生变化，从而改变携带遗传信息的某些基因，使一些组织，细胞的生长失控，产生肿瘤，也可以与DNA 共价键合，造成DNA 损伤[15]。④作用于与受体的结合。POPs 与激素受体结合进入细胞核内与特异的DNA 序列结合，参与特定基因的表达，发挥生物活性作用。Schrader 等[16]在研究中发现在小鼠子宫中的PCBs 可以竞争性的与雌激素受体结合，从而产生毒性作用。
4.2 POPs 的生殖发育毒性可能机制
POPs 对于人类环境和健康存在很大的危害。目前关于其导致生殖发育毒性的机制研究尚不明确。主要有以下几条。
4.2.1 诱导其FALS 系统激活
Shi Y Q等人[17-18]分别从整体水平和细胞水平证实了p ，p' -DDE 能够激活 Fas/FasL途径从而诱导睾丸细胞的凋亡。在整体实验中，给药组Fas 、FasL 及caspase-3，-8 mRNA 水平升高，NF-kappaB p65也被激活。在细胞水平，将睾丸支持细胞暴露于p ，p '-DDE ，FasL mRNA 及蛋白水平增高，caspase-3和caspase-8被激活，NF-kappaB 水平也增高。同时他们还将睾丸支持细胞暴露于β-BHC 中，发现它可以引起ROS 的升高，增加LDH 和MDA 的水平，降低 SOD 的活性，引起细胞FasL 升高，以及caspase-3、caspase-8的激活和NF-kappaB 水平增高。以上结果显示，p ，p' -DDE 可升高雄性生殖系统的Fas/FasL水平，激活caspase-3和caspase-8，进而激活NF-kappaB ，最终诱导睾丸细胞的凋亡，影响精子形成和质量，从而导致生殖毒性的产生。
4.2.2 激活MAPK 细胞信号转导通路
目前，哺乳动物细胞中已明确了5条MAP 途径，即ERKIP2、JNK 、p38、ERK3P4和ERK5 亚家族[19]。研究
3
发现哺乳动物睾丸中存在大量各种亚型的ERK 、JNK 和p38MAPK ，而且在生精上皮的支持细胞和生精细胞中均可检测到MAPK 各亚型的存在。在哺乳动物睾丸中， MAPKs 可调节细胞增殖、分化及凋亡等，支持细胞在精子发生过程中起着极其重要的作用， 睾丸支持细胞凋亡必将影响正常的生精过程，导致各级生精细胞发育障碍，因此MAPKs 信号转导通路被认为是精子发育的重要决定因素之一[20]。研究证实有机氯农药可诱导哺乳动物发生氧化应激，产生大量的活性氧（reactive oxygen species ，ROS ）。ROS 的过量生成可干扰MAPKs 信号转导通路。有研究指出，ROS 可能通过MAPKs 增强JNK 介导的FasL 和 Fas 表达，最终使caspase-23和caspas-27激活，从而促进细胞凋亡的发生[21]。FRIGO 等[22]研究发现有机氯农药还可引起应激介导的MAPK 信号转导通路激活从而导致AP-1的活化，达到调节细胞的增殖、分化及凋亡等效应。
4.2.3 诱导脂质代谢相关的基因发生改变
Aruaga X 等人[23]给予小鼠4个月的高脂饮食。并在最后的两个月，将一半的动物暴露于PCB77中。提取肝组织，用DAN 微阵列分析基因表达的改变。甘油三酯的合成、总胆固醇的分解都发生了下调。与脂质代谢相关的一些基因都受PPAR-α调节。在此研究中发现，高脂饮食可以升高PPAR-α表达，然而用PCB77处理，可以导致PPAR-α表达降低，以及它的下游基因，如Acadm 、Echl 、Cptla 、Acsll. 、Acot4、Cyp7al 、Dgat2降低，例如Dgat2在甘油三酯的合成过程中起到重要的作用。另外Cyp7al 对胆固醇的代谢起到重要作用，高脂饮食可诱导它的作用，但是PCB77却抑制其作用。通过研究他们认为，PCB77可以通过抑制PPAR-α表达和功能促进脂肪肝的发生。 4.2.4 宫内发育内分泌代谢编程
Fowden 在2005年提出的“宫内发育内分泌代谢编程”学说。Fowden 认为， 不良的宫内环境（如应激、低氧血症和营养不良）会引起胎儿下丘脑-垂体-肾上腺（HPA ）轴发育改变， 这种改变可减慢胎儿的生长速度和增加外周组织对代谢激素的敏感性，以确保胎儿出生后在营养物质缺乏的情况下能生存。出生后在营养好的状态下，胎儿会出现“追赶式”生长和后续的脂肪沉积，最终会增加发展为胰岛素抵抗的风险。同时出生后HPA 轴对应激敏感性的增强将会加快发展为代谢紊乱的进程。成年后代谢紊
，
乱出现更快[2425]。
5 结论
综上所述，由于POPs 物质的持久性和生物蓄积性，POPs 的生殖发育毒性对于人类及其下一代，甚至于几代人的健康都构成威胁，目前已经引起国际上很多研究者的关注。POPs 中所包含的几种物质尽管已经在世界各国陆续停止生产和使用，但是对人类造成的后遗效应不容忽视。现在检测出POPs 的替代物也出现类似POPs 的特性。
同时很多具有类似POPs 性质的化合物在环境介质中不断地被鉴定和检测出来。人类面临POPs 的危害形势很严峻， 由于POPs 致病机理复杂。关于POPs 生殖发育毒性的研究报道不是很多，科研资料尚不齐全， 其导致生殖发育
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毒性的机制尚不明确，迫切需要科研人员加强这方面的研
究，为POPs 的防治和处理，也为国家的农药及化学品研发提供基础科研资料。
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持久性有机污染物（POPs ）毒性研究
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Abstract ：Persistent organic pollutants (POPs) have shown great effects on the environment and human beings and attracted much aRenfion for its environmental stability and high toxicity. The toxicity mechanism of POPs to gene was introduced and the recent works on the genetic toxicity of POPs were reviewed.
Key words：persistent organic pollutants; genetic toxicity; mechanism
1 引言
近年来，随着科学技术的进步和发展，人类制造的化学制剂，无论是种类还是总量，都在持续不断地增长，并且随人类活动大量地进入到环境当中。全球约有各种合成化学物质l000万种，每年新增加的合成化学物质大约10万种。这些化学物质在生产、存贮、运输和使用过程中，不可避免地会引起环境污染[1]。在数量众多的环境污染物中，有一部分具有毒性、生物蓄积性和半挥发性，并能在环境中持久存在的有机污染物质，称为持久性有机污染物（POPs ）。POPs 的来源主要包括两个方面：一方面由于人类的需要而不断生产POPs ，并施用于土壤、作物或其他环境中；另一方面，是通过金属冶炼、垃圾焚烧以及五氯苯酚和多氯联苯的生产过程，将POPs 带入环境中[2]。植被是参与POPs 全球循环的一个重要的环境介质，植物作为生物圈中的一环，就更加直接影响着人类的环境与健康。POPs 还能在大气环境中长距离迁移并能沉积回地球，带来对环境的干扰和破坏，并对人类的健康产生危害[3]，由于其在环境中降解缓慢、滞留时间长、有半挥发性和较强的亲脂憎水性。可沿食物链逐级放大，并可在环境中远距离迁移，使存在于大气、水、土壤内的低浓度POPs 物质通过食物链对处于高营养级的生物或人类健康造成损害，并可通过“蒸馏效应”或“蚱蜢跳效应”转移到地球的绝大多数地区，导致全球范围的污染。
2001年，包括中国在内的92个国家在《关于持久性有机污染物的斯德哥尔摩公约》中达成共识。首批限制使用的12类POPs 物质中，其中5种作为杀虫剂曾在我国
大规模生产过，有4种至今仍在少量生产和使用，而有些即使已不再使用，由于其在环境中的持久性，仍存在严重的危害。目前，国际癌症研究机构已经评估了900多种化学物的普遍致癌性，其中大约400种被确认为人类致癌物
，
或具有潜在的致癌作用[45]。但它的毒性机制目前尚不十分明确，POPs 除了有上述作用外是否还有别的毒性作用还未知。
除了2001年《斯德哥尔摩公约》列入的12种POPs 外，2009年5月4～8日在瑞士日内瓦举行的缔约方大会第四届会议决定将全氟辛基磺酸及其盐类、 全氟辛基磺酰氟、 商用五溴联苯醚、商用八溴联苯醚、开蓬、林丹、五氯苯、α-六六六、β-六六六和六溴联苯等9种新增化学物质列入公约附件A 、B 或C 的受控范围。短链氯化石蜡（SCCPs ）、硫丹及六溴环十二烷（HBCDs ）目前处于审查的范围之内[6]。随着科学技术的发展，检测仪器精密性的提高，越来越多的POPs 物质被检测出来。同时人类为了自身的利益，生产出众多POPs 的替代品，近来发现这些物质同样具有类似POPs 的特征。
2 POPs 的主要种类和来源
目前，被发现的POPs 分子有数千种，通常是具有某些特殊化学结构的同系物或异构体，主要分为有机氯农药类(OCs)、多氯联苯类(PCBs)、多环芳烃类(PAHs)3大类。它们的主要来源和用途见表l ，POPs 在环境中不易降解，存留时间长，可以通过大气、水影响到区域和全球环境，
，
并可通过食物链富集，最终严重影响人类健康[78]。
表1 持久性有机污染物的主要种类
种类
有机氯农药类（OCs ） 多氯联苯（PCBs ） 多环芳烃（PAHs ）
来源及用途
主要是以苯为原料的如农药DDT 和六六六、林丹等，以及以环戊二烯为原料的氯丹、七氯、艾氏剂、狄氏剂、异狄氏剂、硫丹、碳氯特灵等。它们曾作为瓜果、蔬菜、农作物的杀虫剂而被广泛使用于农业生产中。
由两个苯环相连接，环边上有1~10个氯原子取代的有机氯烃类。它们化学性质稳定，对点的绝缘性极佳，耐酸耐碱，因此被广泛地运用于电器的变压器、绝缘油、润滑剂等工业生产活动中[7
，8]
。
煤、石油、木材、烟草、有机高分子化合物等有机物不完全燃烧时产生的挥发性碳氢化合物。
这些POPs 分子可以造成人体内分泌系统紊乱、破坏免疫系统、尤其对女性的生殖系统有严重影响。会诱发癌
症，导致畸形、基因突变和神经系统等疾病[9-11]。其中一些POPs 已被证实会对人体基因致畸、致突变，是一级致
癌物，如二噁英等。
3 持久性有机污染物的危害性[12]
POPs 之所以成为当前全球环境保护的热点问题，在于其具有一系列很强的生态毒性，会对野生动物和人体健康造成严重的不可逆转的危害。 3.1 对免疫系统的毒性效应
POPs 会抑制生物体免疫系统的功能。POPs 对免疫系统的影响包括抑制免疫系统正常反应的发生、影响巨噬细胞的活性、降低生物体对病毒的抵抗能力。研究人员通过测试Floride 海岸的宽吻海豚的肝血，发现海豚的T 细胞淋巴球增殖能力的降低和体内富集的有机氯相关显著。Brouwer 等研究也发现海豹食用了被多氯联苯污染的鱼会导致维生素A 和甲状腺激素的缺乏，两种物质的缺乏使它们更易感染细菌。
POPs 对人的免疫系统也有重要影响。Weisgla Kuperus 等研究发现，人免疫系统的失常与婴儿出生前和出生后暴露于多氯联苯和多氯代二苯并-对-二噁英的程度有关。由于POPs 易迁移到高纬度地区，POPs 对于生活在极地地区的人和生物影响较大。生活在极地地区的因纽特人由于日常食用鱼、鲸、海豹等海洋生物的肉，而这些肉中的POPs 通过生物放大和生物积累已达到很高的浓度，所以因纽特人的脂肪组织中含有大量的有机氯农药、多氯联苯和多氯代二苯并-对-二噁英。对加拿大因纽特婴儿的研究发现，母乳喂养婴儿的健康T 细胞和受感染T 细胞的比率与母乳的喂养时间及母乳中有机氯的含量相关。
3.2 对内分泌系统的影响
如果一种物质能与雌激素受体有较强的结合能力，并影响受体的活动，进而改变基因组成，那么这种物质被认为是内分泌干扰物质。
研究表明，人和其它生物的许多健康问题都与各种人为或自然产生的内分泌干扰物质有关。体外实验已证实
致癌性分类 Ⅰ类 （人体致癌物）
ⅡA 类
（较大可能的人体致癌物）
ⅡB 类
（有可能的人体致癌物）
Ⅲ类
（对人体致癌作用尚不清楚）
POPs 中有几类物质是潜在的内分泌干扰物质。
多氯联苯的混合物Aroclorl221，1232，1242和1248在体内试验中就表现出一定的雌激素活性。此外，男性精子数量的减少，生殖系统的功能紊乱和畸形，睾丸癌及女性乳腺癌的发病率都与长期暴露于低水平的类激素物质有关。Falck 等发现患恶性乳腺癌的女性与患良性乳腺肿瘤的女性相比，她们的乳腺组织中多氯联苯和DDE 水平高。
3.3 对生殖和发育的影响
生物体暴露于POPs 会产生生殖障碍、畸形、器官增大，机体死亡等现象。如鸟类暴露于POPs ，会引起产卵率降低，进而使鸟的种群数目不断减少。实验研究发现，生活在荷兰西部Wadden 海地区的海豹生殖能力下降，主要是由于这些海豹猎食的鱼受到了多氯联苯的污染，进而影响了它们生殖系统的功能。POPs 对鸡的毒性实验表明，多氯联苯可诱发鸡胚的死亡和不同程度的水肿，使种蛋的死亡率明显升高。Peterson 等的实验表明，当把子宫和乳腺暴露于2，3，7，8-TCDD 中会减轻性器官的重量，抑制精子的产生，甚至会使雌性个体雄性化。POPs 同样会影响人的生长发育，尤其会影响到孩子的智力发育。曾有人对200名孩子进行研究，其中有3/4孩子的母亲在怀孕期间食用了受到有机氯污染的鱼，结果发现这些孩子出生时体重轻，脑袋小，在7个月时认知能力较一般孩子差，4岁时读写和记忆能力较差，在11岁时测得他们智商值较低，读、写、算和理解能力都较差。 3.4 致癌作用
实验表明几种POPs 会产生毒性，促进肿瘤的生长。对在沉积物中PCBs 含量高的地区的大头鱼进行研究，发现大头鱼皮肤损害、肿瘤和多发性乳头瘤等病的发病率明显升高。对小鼠、大鼠、仓鼠、田鼠进行2，3，7，8-TCDD 染毒试验，致癌性均为阳性。
国际癌症研究机构在大量的动物实验及调查基础上，对12种POPs 的致癌性进行了分类，如表2所示。
表2 12种POPs 的致癌性
POPs 2，3，7，8-TCDD 多氯联苯混合物
氯丹、DDT 、七氯、六氯苯、灭蚁灵、毒杀芬 艾氏剂、狄氏剂、异狄氏剂、
多氯代二苯并-对-二噁英（除2，3，7，8-TCDD 以外）、多氯代二苯并呋喃
3.5 其它毒性
POPs 还会引起一些其它器官组织的病变。如TCDD
暴露可引起慢性阻塞性肺病的发病率升高；也会引起肝脏纤维化以及肝功能的改变，出现黄疸，转氨酶升高，高血脂；还会引起消化功能障碍。此外POPs 对皮肤还表现一
3
定的毒性，如表皮角化、色素沉着、多汗症和弹性组织病变等。POPs 中的一些物质还可能引起精神心理疾患症状，如焦虑、疲劳、易怒、忧郁等。
4 POPs 的制毒机理
4.1 POPs 对基因的可能作用机制
POPs 的种类繁多，致病机理复杂多样，目前国内外已有不少研究涉及POPs 物质的毒理机制，并试图通过寻找特征性的分子标记物探讨POPs 的分子作用机制。
研究表明POPs 对基因的作用机制有如下几种方式：①POPs 可能直接进入细胞内，作用于细胞核内的核酸或酶系统，引发遗传变异。通过影响肝脏微粒体代谢酶细胞色素P450酶系的活性，导致机体甾体激素水平的改变和肿瘤发病率的升高[13]。②基因转录激活。二噁英（TCCD ）诱导细胞色素P450酶系的产生，使雌激素代谢加快而降
，
低靶器官内雌激素浓度是可能的机理之一[1415]。③作用于细胞信号传导通路。细胞内胞液中存在着一种配体依赖性转录因子——芳香烃受体，它在体内经历一个转变或激活过程，与芳香烃受体核转运（Amt ）蛋白相互作用形成同型二聚化合物并移位至细胞核。这种同型二聚化合物多某些特殊的DNA 具有高度的亲和力，首先与之形成复合物，并诱发细胞内的信号传导，引起相关基因的如细胞色素P450的表达和蛋白质的合成。当他们作用于细胞的染色体，使染色体的数目或结构发生变化，从而改变携带遗传信息的某些基因，使一些组织，细胞的生长失控，产生肿瘤，也可以与DNA 共价键合，造成DNA 损伤[15]。④作用于与受体的结合。POPs 与激素受体结合进入细胞核内与特异的DNA 序列结合，参与特定基因的表达，发挥生物活性作用。Schrader 等[16]在研究中发现在小鼠子宫中的PCBs 可以竞争性的与雌激素受体结合，从而产生毒性作用。
4.2 POPs 的生殖发育毒性可能机制
POPs 对于人类环境和健康存在很大的危害。目前关于其导致生殖发育毒性的机制研究尚不明确。主要有以下几条。
4.2.1 诱导其FALS 系统激活
Shi Y Q等人[17-18]分别从整体水平和细胞水平证实了p ，p' -DDE 能够激活 Fas/FasL途径从而诱导睾丸细胞的凋亡。在整体实验中，给药组Fas 、FasL 及caspase-3，-8 mRNA 水平升高，NF-kappaB p65也被激活。在细胞水平，将睾丸支持细胞暴露于p ，p '-DDE ，FasL mRNA 及蛋白水平增高，caspase-3和caspase-8被激活，NF-kappaB 水平也增高。同时他们还将睾丸支持细胞暴露于β-BHC 中，发现它可以引起ROS 的升高，增加LDH 和MDA 的水平，降低 SOD 的活性，引起细胞FasL 升高，以及caspase-3、caspase-8的激活和NF-kappaB 水平增高。以上结果显示，p ，p' -DDE 可升高雄性生殖系统的Fas/FasL水平，激活caspase-3和caspase-8，进而激活NF-kappaB ，最终诱导睾丸细胞的凋亡，影响精子形成和质量，从而导致生殖毒性的产生。
4.2.2 激活MAPK 细胞信号转导通路
目前，哺乳动物细胞中已明确了5条MAP 途径，即ERKIP2、JNK 、p38、ERK3P4和ERK5 亚家族[19]。研究
3
发现哺乳动物睾丸中存在大量各种亚型的ERK 、JNK 和p38MAPK ，而且在生精上皮的支持细胞和生精细胞中均可检测到MAPK 各亚型的存在。在哺乳动物睾丸中， MAPKs 可调节细胞增殖、分化及凋亡等，支持细胞在精子发生过程中起着极其重要的作用， 睾丸支持细胞凋亡必将影响正常的生精过程，导致各级生精细胞发育障碍，因此MAPKs 信号转导通路被认为是精子发育的重要决定因素之一[20]。研究证实有机氯农药可诱导哺乳动物发生氧化应激，产生大量的活性氧（reactive oxygen species ，ROS ）。ROS 的过量生成可干扰MAPKs 信号转导通路。有研究指出，ROS 可能通过MAPKs 增强JNK 介导的FasL 和 Fas 表达，最终使caspase-23和caspas-27激活，从而促进细胞凋亡的发生[21]。FRIGO 等[22]研究发现有机氯农药还可引起应激介导的MAPK 信号转导通路激活从而导致AP-1的活化，达到调节细胞的增殖、分化及凋亡等效应。
4.2.3 诱导脂质代谢相关的基因发生改变
Aruaga X 等人[23]给予小鼠4个月的高脂饮食。并在最后的两个月，将一半的动物暴露于PCB77中。提取肝组织，用DAN 微阵列分析基因表达的改变。甘油三酯的合成、总胆固醇的分解都发生了下调。与脂质代谢相关的一些基因都受PPAR-α调节。在此研究中发现，高脂饮食可以升高PPAR-α表达，然而用PCB77处理，可以导致PPAR-α表达降低，以及它的下游基因，如Acadm 、Echl 、Cptla 、Acsll. 、Acot4、Cyp7al 、Dgat2降低，例如Dgat2在甘油三酯的合成过程中起到重要的作用。另外Cyp7al 对胆固醇的代谢起到重要作用，高脂饮食可诱导它的作用，但是PCB77却抑制其作用。通过研究他们认为，PCB77可以通过抑制PPAR-α表达和功能促进脂肪肝的发生。 4.2.4 宫内发育内分泌代谢编程
Fowden 在2005年提出的“宫内发育内分泌代谢编程”学说。Fowden 认为， 不良的宫内环境（如应激、低氧血症和营养不良）会引起胎儿下丘脑-垂体-肾上腺（HPA ）轴发育改变， 这种改变可减慢胎儿的生长速度和增加外周组织对代谢激素的敏感性，以确保胎儿出生后在营养物质缺乏的情况下能生存。出生后在营养好的状态下，胎儿会出现“追赶式”生长和后续的脂肪沉积，最终会增加发展为胰岛素抵抗的风险。同时出生后HPA 轴对应激敏感性的增强将会加快发展为代谢紊乱的进程。成年后代谢紊
，
乱出现更快[2425]。
5 结论
综上所述，由于POPs 物质的持久性和生物蓄积性，POPs 的生殖发育毒性对于人类及其下一代，甚至于几代人的健康都构成威胁，目前已经引起国际上很多研究者的关注。POPs 中所包含的几种物质尽管已经在世界各国陆续停止生产和使用，但是对人类造成的后遗效应不容忽视。现在检测出POPs 的替代物也出现类似POPs 的特性。
同时很多具有类似POPs 性质的化合物在环境介质中不断地被鉴定和检测出来。人类面临POPs 的危害形势很严峻， 由于POPs 致病机理复杂。关于POPs 生殖发育毒性的研究报道不是很多，科研资料尚不齐全， 其导致生殖发育
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毒性的机制尚不明确，迫切需要科研人员加强这方面的研
究，为POPs 的防治和处理，也为国家的农药及化学品研发提供基础科研资料。
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