・综述・
介绍几种诱发性糖尿病动物模型
孙焕，陈
广，陆付耳‘
（华中科技大学同济医学院附属同济医院中西医结合研究所，湖北武汉４３００３０）
［摘要］
目的：综述诱发性糖尿病动物模型。方法：主要对诱发性糖尿病动物模型的制备方法、机理进行综述，并评价各
自的优缺点。结果：诱发性糖尿病动物模型可分为化学试剂诱发模型、转基因模型、基因敲除模型等。结论：诱发性糖尿病动物模型的制备方法很多，各有其特点。糖尿病动物模型研究的不断进展，为深入探讨糖尿病病因、病机及其药物治疗提供了借鉴。
［关键词】糖尿病；诱发性；动物模型［中图分类号】
１１２８５．５
［文献标识码】Ａ［文章编号］１００５．９９０３（２００７）０２．００６５．０４
ＩｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎｏｆＳｅｖｅｒａｌ
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糖尿病动物模型的制备方法多种多样，目前一般分为自发性动物模型和诱发性动物模型。自发性动物模型价格昂贵，饲养困难，其应用受到限制。这里重点介绍诱发性动物模型的制备。１化学试剂诱发糖尿病
种特异的胰岛Ｂ细胞毒剂，可选择性地损伤多种动物的胰岛ｐ细胞，引起实验性糖尿病。它常用于制备１型糖尿病动物模型。１．１．１造模方法
给动物一次性静脉或腹腔注射
ｍｇ／ｋｇ…。
１％～５％的Ａｌｌｏｘａｎ水溶液１００～２００
１．１四氧嘧啶（Ａｌｌｏｘａｎ）诱发糖尿病Ａｌｌｏｘａｎ是一１．１．２机制Ａｌｌｏｘａｎ是自由基活性剂，其所产生的Ｈ：０：等负离子自由基能选择性地直接损伤胰腺Ｂ细胞的ＤＮＡ，引起胰腺Ｂ细胞的死亡，胰岛素合成受
［收稿日期】２００６—０７—１２［通讯作者］
＊陆付耳，Ｔｅｌ／Ｆａｘ：（０２７）８３６６２２２０；Ｅ．ｍａｉｌ：ｆｅｌｕ＠ｔｊｈ．ｔｊｍｕ．ｅｄｕ．ｃｎ
阻，引起高血糖心１。
１．１．３优点用药量少，操作方法简便且价廉。由
・６５
・
万方数据
于血浆半衰期仅１～２ｍｉｎ，故能快速成模，且注射速度越快成模率越高阳］。
１．１．４缺点大剂量的Ａｌｌｏｘａｎ可致动物酮症酸中
毒而死亡Ｈ。，可致肝、肾组织中毒性损害。因此，使
用Ａｌｌｏｘａｎ制备糖尿病模型时要严格控制剂量［５］。１．１．５注意事项Ａｌｌｏｘａｎ水溶后不稳定，应现用现配‘３。。
１．２链脲佐菌素（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ，ｓＴＺ）诱发糖尿病
ＳＴＺ是一种药效强大的烷化剂，能干扰葡萄糖的转
运，影响葡萄糖激酶的功能，诱导ＤＮＡ双链的断
裂‘６｜。
１．２．１造模方法
（１）迟发型：大鼠第１天腹腔注
射福氏佐剂０．５ｍＬ，次日按２５ｍｇ／ｋｇ腹腔注射ＳＴＺ溶液，每周１次，连续３周。此模型接近人类１型糖尿病。（２）速发型：动物喂以高糖高脂饲料１～２个月（饲料组成：１０％猪油、２０％蔗糖、２．５％胆固醇、
１％胆酸盐、６６．５％常规饲料）＂Ｊ，诱导出胰岛素抵抗
后，按２５—３０ｍｇ／ｋｇ腹腔注射ＳＴＺ，一周后断尾取血
测空腹血糖或口服葡萄糖耐量试验。给糖调节受损动物，继续饲高糖高脂饲料可出现高血糖症、尿酮尿酸症和“三多一少”症状，进而发生白内障、糖尿病性
心脏病、糖尿病性肾病等并发症。此模型适用于人
类２型糖尿病的研究。
１．２．２机制ＳＴＺ引起糖尿病的机制可能通过以下
几个途径：（１）ＳＴＺ直接破坏胰岛１３细胞：首先将其ＤＮＡ碱基上的特殊位点烷基化后，进一步作用于
ＡＤＰ核糖体合成酶。从而损伤胰岛Ｂ细胞，使口细
胞数量明显减少，残存的８细胞几乎完全脱颗粒，胰岛素合成和分泌减少，引起糖代谢紊乱致血糖升高∽。。（２）通过ＮＯ和自由基途径损伤胰岛】Ｂ细胞：
ＳＴＺ是一种含亚硝基的化合物，可以诱导ＮＯ的合
成，增加对胰岛Ｂ细胞的氧化侵袭而特异性破坏胰岛８细胞∽。。（３）ＳＴＺ激活自身免疫过程：在迟发型模型中ＳＴＺ诱导胰岛＿１３细胞发生改变，来自脾脏细胞的被激活的具有细胞毒性作用的Ｔ淋巴细胞将上述变性的胰岛＿１３细胞当作靶细胞进行攻击，导致自身免疫过程的发生，使胰岛｜３细胞损害加重，造成胰岛素分泌减少和胰岛素抵抗。（４）在速发型糖尿病
模型中高糖高脂饮食引起血浆甘油三酯和游离脂肪
酸水平增高，后者通过糖脂肪酸循环，胰岛素信号转
导等多个不同途径抑制糖储存，降低胰岛素敏感性，
而致胰岛素抵抗的发展为糖尿病。近年来有人提出
・６６・
万
方数据在基础代谢状态下，机体葡萄糖氧化作用增强，而在
胰岛素刺激的情况下，葡萄糖氧化作用降低，处于
“代谢僵直”状态，从而导致甘油三酯在肌细胞中蓄积，表现为胰岛素抵抗ｎ０｜。而ＳＴＺ导致１８细胞功能衰竭，胰腺不能维持足够的胰岛素分泌来克服胰岛
素抵抗，糖耐量迅速恶化，发展为糖尿病¨１｜。１．２．３优点ＳＴＺ对组织毒性小，诱发动物糖尿病
模型成功率高，且一般不表现自发性缓解¨２｜。１．２．４缺点ＳＴＺ剂量过大易导致动物死亡。因多尿，高糖，体重明显减轻，故体重较轻的动物易死
亡㈨。
１．２．５注意利用ＳＴＺ造模时应控制剂量。ＳＴＺ必
须４℃保存及新鲜配制¨４。。
１．３
Ａｌｌｏｘａｎ．ＳＴＺ联合给药诱发糖尿病
１．３．１造模方法Ａｌｌｏｘａｎ和ＳＴＺ用５０ｍｍｏｌ／Ｌ无菌枸橼酸钠缓冲液（ｐＨ＝４．５）分别配成２００ｍｇ／ｍＬ和
１２０
ｍｓ／ｍｌ的溶液。实验动物禁食２４ｈ后，氯胺酮麻
醉下行股静脉穿刺，留置导管，经导管分别注入上述浓度的Ａｌｌｏｘａｎ
５０ｍｇ／ｋｇ和ＳＴＺ３０
ｍｇ／ｋｇ。给药后２４
ｈ血糖升高，４８ｈ后血糖≥１１．１ｍｍｏｌ／Ｌ且持续两周维持在此高血糖水平¨引。
１．３．２机制
Ａｌｌｏｘａｎ和ＳＴＺ都能通过其毒性作用
选择性破坏胰岛｜３细胞，使胰岛素分泌减少，从而诱
导实验动物的糖尿病状态¨５Ｉ。
１．３．３优点两药合用，减少二者剂量，既降低了由于单用Ａｌｌｏｘａｎ对肝、肾的损害，又弥补了单用ＳＴＺ剂量过大而致动物死亡或剂量过小而致成模率低的不足‘１
５｜。
１．３．４注意事项两药诱导后１０ｈ左右可出现急
性低血糖反应，故给药后应在第８，１０，１３ｈ经皮下注射补充一定量的葡萄糖，以预防发生致命的低血糖‘１
５｜。
１．４肾上腺素（ＡＤ）诱发高血糖
１．４．１造模方法
小鼠皮下注射ＡＤ
２４０
ｔＬｇ／ｋｇ，给
药后１３５ｍｉｎ从小鼠眼底静脉丛取血测血糖。如未完全出现高血糖，应追加注射１次ＡＤ，直到出现糖尿病症状旧ｏ。
１．４．２机制ＡＤ进人体内促进肝脏及肌肉糖原分
解，肌肉中糖酵解生成的乳酸增多，经三羧酸循环糖
异生增快。同时激活丙酮酸羧化酶，使丙酮酸向磷酸烯醇式丙酮酸转化促进糖异生，导致血糖升高ｂ］。１．４．３优点
使用肾上腺素建立模型简单、易行，
第１３卷第２期２００７年２月’
Ｃｈｉｎｅｓｅ
中国实验方剂学杂志
ＪｏｕｒｎａｌｏｆＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＭｅｄｉｃａｌＦｏｒｍｕｌａｅ
Ｖ０１．１３．Ｎｏ．２Ｆｅｂ．．２００７
灵敏度高一ｏ。１．４．４缺点
ＡＤ造模所测定的血糖不完全是葡萄
糖，专一性不强旧一。１．５其他
给动物注射甲状腺素、生长素、胰高血
糖素从而产生糖尿病ｎ６｜。环丙庚哌连续给药４周可
见高血糖症状，并出现胰岛素８细胞的分泌颗粒逐渐消失¨７｜。脑炎病毒、心肌炎病毒、ＩＩ广１等对ｐ细胞有选择性毒性作用ｎ７｜。柯萨奇病毒等病毒通过诱
导机体产生自身免疫反应而引起糖尿病。使用环孢
菌素Ａ等免疫抑制剂可以提高造模成功率［１３｜。
２转基因动物模型
２．１造模方法研究者按照自己的意愿，借助于实验手段来控制实验动物的特定基因组分和其表达等，使动物表现特有的遗传性状。利用转基因技术，
将人类疾病基因转移给动物，以获得相应疾病的动
物模型。转基因技术可用来制备１型或２型糖尿病
模型‘引。
２．２机制小鼠的某些突变基因和人类糖尿病相关基因为同源染色体，如产生肥胖的Ｃｐｅ缸使雄性鼠胰岛过度肥大增生，产生终生高胰岛素。Ｌｅｐ曲是影响能量代谢的突变基因，转基因纯合体出现摄食过量和糖尿病症状。被转移的基因随机性地和宿主基因结合，它们的一些产物可以表达修饰基因。从理论上讲，这项技术允许一个复杂系统中的单个元素有选择性的紊乱。例如，啮齿类动物可以产生高表
达或低表达某种蛋白，这被认为在葡萄糖代谢中起到了关键性作用。利用这种技术，可以用来寻找糖
尿病相关基因的进化、功能、致病机制、胰腺胰岛进化发育以及各种基因的表达、激素的分泌等ｎ］。２．３优点首先，哺乳动物和人的基因组有很大的同源性；其次，哺乳动物繁殖很快，克服了人作为研究对象的局限性；再次，体内实验更能反映基因作用的真实性¨８Ｉ。
２．４缺点来源于人的外源蛋白在动物体内由于作用环境的差异可能会造成功能的差异而导致没有出现相应的表型性¨７Ｉ。另外还需构建合适的载体，选择合适的动物种属¨９ｌ。３基因敲除动物模型
基因敲除是利用基因同源重组原理，用突变的外源ＤＮＡ片段整合入受体细胞的ＤＮＡ同源序列中，
取代某一特定基因从而获得基因型发生改变的基因
靶动物，以研究靶基因的体内功能或相关疾病的致
万
方数据病机制。利用基因敲除技术可以观察候选基因在产
生胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷中的作用。
３．１单基因敲除术
利用基因敲除产生的胰岛素
受体缺失纯合子（ＩｎｓＲ一一）小鼠出现生长迟缓和外周胰岛素抵抗，有高甘油三脂血症和高血压的代谢综合征特征。Ｇｌｕｔ一４“一小鼠随年龄增长出现外周胰岛素抵抗，发展成高血压和糖尿病。Ｇｌｕｔ．４的一个
等位基因敲除可导致严重的外周胰岛素抵抗，且小
鼠出现与２型糖尿病病人相似的糖尿病性心肌病和脂肪肝。因此，Ｇｌｕｔ一４“一小鼠是研究非肥胖性２型糖尿病发病的理想模型啪１。３．２多基因敲除术
敲除胰岛素受体底物一１基因
纯合子（ＩＲＳ一１一一）小鼠Ｂ细胞增生，代偿了胰岛素抵抗而保持血糖正常；８细胞特异性葡萄糖激酶杂合
子ＧＫ“一小鼠由于胰岛素分泌减少，出现轻度糖耐量异常。这两种小鼠杂交产生的双敲除模型显示胰岛素抵抗和胰岛素分泌功能障碍，出现糖尿病陋“。
３．３优点单基因敲除技术为研究单个蛋白在胰岛素信号转导中的作用提供了重要手段。多基因敲除的动物模型显示了同时存在胰岛素分泌和作用的轻微缺陷能导致糖尿病，表明不同遗传位点的缺陷在糖尿病发病中的重要作用；提示胰岛素抵抗的形成可能涉及胰岛素信号转导途径中多个环节的缺
陷㈨。
３．４缺点
由于胰岛素抵抗有不同的遗传背景，不
同遗传背景产生的基因敲除小鼠，同样的突变可产生不同的基因表型，这与２型糖尿病的表型特征在不同种族问存在着差异性相似。因此，单靠基因敲除这项技术还很难揭示胰岛素抵抗和糖尿病发生的根本机制心２Ｉ。４结语
胰岛素抵抗和胰岛功能受损是糖尿病发病机制中两个重要环节心３】。Ｍａｕｒｉｃｉｏ认为糖尿病发病的最终途径是通过胰岛细胞凋亡Ⅲｏ。以上各种方法制备的糖尿病动物模型都在研究糖尿病病因、发病机制、发病过程中起到重要作用。而转基因动物模型和基因敲除技术还处于研究阶段，它们也将成为研
究的热点，如果将它们和其他分子生物学技术结合
起来，可能会从根本上揭示胰岛素抵抗以及糖尿病
产生的分子机制，使其有助于糖尿病的预防和治疗，
给人类健康带来福音。
・６７・
第１３卷第２期２００７年２月
中国实验方剂学杂志
‘
Ｖ０１．１３．Ｎｏ．２Ｆｅｂ．．２００７
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介绍几种诱发性糖尿病动物模型
作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：被引用次数：
孙焕， 陈广， 陆付耳， SUN Huan， CHEN Guang， LU Fu-er
华中科技大学同济医学院附属同济医院中西医结合研究所,湖北,武汉,430030中国实验方剂学杂志
CHINESE JOURNAL OF EXPERIMENTAL TRADITIONAL MEDICAL FORMULAE2007,13(2)8次
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本文链接：http://d.g.wanfangdata.com.cn/Periodical_zgsyfjxzz200702022.aspx
・综述・
介绍几种诱发性糖尿病动物模型
孙焕，陈
广，陆付耳‘
（华中科技大学同济医学院附属同济医院中西医结合研究所，湖北武汉４３００３０）
［摘要］
目的：综述诱发性糖尿病动物模型。方法：主要对诱发性糖尿病动物模型的制备方法、机理进行综述，并评价各
自的优缺点。结果：诱发性糖尿病动物模型可分为化学试剂诱发模型、转基因模型、基因敲除模型等。结论：诱发性糖尿病动物模型的制备方法很多，各有其特点。糖尿病动物模型研究的不断进展，为深入探讨糖尿病病因、病机及其药物治疗提供了借鉴。
［关键词】糖尿病；诱发性；动物模型［中图分类号】
１１２８５．５
［文献标识码】Ａ［文章编号］１００５．９９０３（２００７）０２．００６５．０４
ＩｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎｏｆＳｅｖｅｒａｌ
Ｍｅｔｈｏｄｓ
ｔｏＥｓｔａｂｌｉｓｈｔｈｅＩｎｄｕｃｅｄ
ＡｎｉｍａｌＭｏｄｅｌｓ
ｏｆＤｉａｂｅｔｅｓ
Ｍｅｌｌｉｔｕｓ
ＳＵＮＨｕａｎ，ＣＨＥＮＧｕａｎｇ，ＬＵＦｕ－ｅｒ’
（ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＩｎｔｅｇｒａｔｉｖｅＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌ＆ＷｅｓｔｅｒｎＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＴＯｎ＃Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｔｏｎ＃Ｍｅｄｉｃａｌ
Ｃｏｌｌｅｇｅ，
ＨｕａｚｈｏｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ
ｏｆＳｃｉｅｎｃｅ＆Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＨｅｂｅｉＷｕｈａｎ４３００３０，Ｃｈｉｎａ）
ｍｏｄｅｌｓ
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｍｅｔｈｏｄｓ：Ｔｈｅａｄｖａｎｔａｇｅ
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ｍｅｌｌｉｔｕｓ；Ｉｎｄｕｃｉｔｉｖｉｔｙ；Ａｎｉｍａｌ
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糖尿病动物模型的制备方法多种多样，目前一般分为自发性动物模型和诱发性动物模型。自发性动物模型价格昂贵，饲养困难，其应用受到限制。这里重点介绍诱发性动物模型的制备。１化学试剂诱发糖尿病
种特异的胰岛Ｂ细胞毒剂，可选择性地损伤多种动物的胰岛ｐ细胞，引起实验性糖尿病。它常用于制备１型糖尿病动物模型。１．１．１造模方法
给动物一次性静脉或腹腔注射
ｍｇ／ｋｇ…。
１％～５％的Ａｌｌｏｘａｎ水溶液１００～２００
１．１四氧嘧啶（Ａｌｌｏｘａｎ）诱发糖尿病Ａｌｌｏｘａｎ是一１．１．２机制Ａｌｌｏｘａｎ是自由基活性剂，其所产生的Ｈ：０：等负离子自由基能选择性地直接损伤胰腺Ｂ细胞的ＤＮＡ，引起胰腺Ｂ细胞的死亡，胰岛素合成受
［收稿日期】２００６—０７—１２［通讯作者］
＊陆付耳，Ｔｅｌ／Ｆａｘ：（０２７）８３６６２２２０；Ｅ．ｍａｉｌ：ｆｅｌｕ＠ｔｊｈ．ｔｊｍｕ．ｅｄｕ．ｃｎ
阻，引起高血糖心１。
１．１．３优点用药量少，操作方法简便且价廉。由
・６５
・
万方数据
于血浆半衰期仅１～２ｍｉｎ，故能快速成模，且注射速度越快成模率越高阳］。
１．１．４缺点大剂量的Ａｌｌｏｘａｎ可致动物酮症酸中
毒而死亡Ｈ。，可致肝、肾组织中毒性损害。因此，使
用Ａｌｌｏｘａｎ制备糖尿病模型时要严格控制剂量［５］。１．１．５注意事项Ａｌｌｏｘａｎ水溶后不稳定，应现用现配‘３。。
１．２链脲佐菌素（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ，ｓＴＺ）诱发糖尿病
ＳＴＺ是一种药效强大的烷化剂，能干扰葡萄糖的转
运，影响葡萄糖激酶的功能，诱导ＤＮＡ双链的断
裂‘６｜。
１．２．１造模方法
（１）迟发型：大鼠第１天腹腔注
射福氏佐剂０．５ｍＬ，次日按２５ｍｇ／ｋｇ腹腔注射ＳＴＺ溶液，每周１次，连续３周。此模型接近人类１型糖尿病。（２）速发型：动物喂以高糖高脂饲料１～２个月（饲料组成：１０％猪油、２０％蔗糖、２．５％胆固醇、
１％胆酸盐、６６．５％常规饲料）＂Ｊ，诱导出胰岛素抵抗
后，按２５—３０ｍｇ／ｋｇ腹腔注射ＳＴＺ，一周后断尾取血
测空腹血糖或口服葡萄糖耐量试验。给糖调节受损动物，继续饲高糖高脂饲料可出现高血糖症、尿酮尿酸症和“三多一少”症状，进而发生白内障、糖尿病性
心脏病、糖尿病性肾病等并发症。此模型适用于人
类２型糖尿病的研究。
１．２．２机制ＳＴＺ引起糖尿病的机制可能通过以下
几个途径：（１）ＳＴＺ直接破坏胰岛１３细胞：首先将其ＤＮＡ碱基上的特殊位点烷基化后，进一步作用于
ＡＤＰ核糖体合成酶。从而损伤胰岛Ｂ细胞，使口细
胞数量明显减少，残存的８细胞几乎完全脱颗粒，胰岛素合成和分泌减少，引起糖代谢紊乱致血糖升高∽。。（２）通过ＮＯ和自由基途径损伤胰岛】Ｂ细胞：
ＳＴＺ是一种含亚硝基的化合物，可以诱导ＮＯ的合
成，增加对胰岛Ｂ细胞的氧化侵袭而特异性破坏胰岛８细胞∽。。（３）ＳＴＺ激活自身免疫过程：在迟发型模型中ＳＴＺ诱导胰岛＿１３细胞发生改变，来自脾脏细胞的被激活的具有细胞毒性作用的Ｔ淋巴细胞将上述变性的胰岛＿１３细胞当作靶细胞进行攻击，导致自身免疫过程的发生，使胰岛｜３细胞损害加重，造成胰岛素分泌减少和胰岛素抵抗。（４）在速发型糖尿病
模型中高糖高脂饮食引起血浆甘油三酯和游离脂肪
酸水平增高，后者通过糖脂肪酸循环，胰岛素信号转
导等多个不同途径抑制糖储存，降低胰岛素敏感性，
而致胰岛素抵抗的发展为糖尿病。近年来有人提出
・６６・
万
方数据在基础代谢状态下，机体葡萄糖氧化作用增强，而在
胰岛素刺激的情况下，葡萄糖氧化作用降低，处于
“代谢僵直”状态，从而导致甘油三酯在肌细胞中蓄积，表现为胰岛素抵抗ｎ０｜。而ＳＴＺ导致１８细胞功能衰竭，胰腺不能维持足够的胰岛素分泌来克服胰岛
素抵抗，糖耐量迅速恶化，发展为糖尿病¨１｜。１．２．３优点ＳＴＺ对组织毒性小，诱发动物糖尿病
模型成功率高，且一般不表现自发性缓解¨２｜。１．２．４缺点ＳＴＺ剂量过大易导致动物死亡。因多尿，高糖，体重明显减轻，故体重较轻的动物易死
亡㈨。
１．２．５注意利用ＳＴＺ造模时应控制剂量。ＳＴＺ必
须４℃保存及新鲜配制¨４。。
１．３
Ａｌｌｏｘａｎ．ＳＴＺ联合给药诱发糖尿病
１．３．１造模方法Ａｌｌｏｘａｎ和ＳＴＺ用５０ｍｍｏｌ／Ｌ无菌枸橼酸钠缓冲液（ｐＨ＝４．５）分别配成２００ｍｇ／ｍＬ和
１２０
ｍｓ／ｍｌ的溶液。实验动物禁食２４ｈ后，氯胺酮麻
醉下行股静脉穿刺，留置导管，经导管分别注入上述浓度的Ａｌｌｏｘａｎ
５０ｍｇ／ｋｇ和ＳＴＺ３０
ｍｇ／ｋｇ。给药后２４
ｈ血糖升高，４８ｈ后血糖≥１１．１ｍｍｏｌ／Ｌ且持续两周维持在此高血糖水平¨引。
１．３．２机制
Ａｌｌｏｘａｎ和ＳＴＺ都能通过其毒性作用
选择性破坏胰岛｜３细胞，使胰岛素分泌减少，从而诱
导实验动物的糖尿病状态¨５Ｉ。
１．３．３优点两药合用，减少二者剂量，既降低了由于单用Ａｌｌｏｘａｎ对肝、肾的损害，又弥补了单用ＳＴＺ剂量过大而致动物死亡或剂量过小而致成模率低的不足‘１
５｜。
１．３．４注意事项两药诱导后１０ｈ左右可出现急
性低血糖反应，故给药后应在第８，１０，１３ｈ经皮下注射补充一定量的葡萄糖，以预防发生致命的低血糖‘１
５｜。
１．４肾上腺素（ＡＤ）诱发高血糖
１．４．１造模方法
小鼠皮下注射ＡＤ
２４０
ｔＬｇ／ｋｇ，给
药后１３５ｍｉｎ从小鼠眼底静脉丛取血测血糖。如未完全出现高血糖，应追加注射１次ＡＤ，直到出现糖尿病症状旧ｏ。
１．４．２机制ＡＤ进人体内促进肝脏及肌肉糖原分
解，肌肉中糖酵解生成的乳酸增多，经三羧酸循环糖
异生增快。同时激活丙酮酸羧化酶，使丙酮酸向磷酸烯醇式丙酮酸转化促进糖异生，导致血糖升高ｂ］。１．４．３优点
使用肾上腺素建立模型简单、易行，
第１３卷第２期２００７年２月’
Ｃｈｉｎｅｓｅ
中国实验方剂学杂志
ＪｏｕｒｎａｌｏｆＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＭｅｄｉｃａｌＦｏｒｍｕｌａｅ
Ｖ０１．１３．Ｎｏ．２Ｆｅｂ．．２００７
灵敏度高一ｏ。１．４．４缺点
ＡＤ造模所测定的血糖不完全是葡萄
糖，专一性不强旧一。１．５其他
给动物注射甲状腺素、生长素、胰高血
糖素从而产生糖尿病ｎ６｜。环丙庚哌连续给药４周可
见高血糖症状，并出现胰岛素８细胞的分泌颗粒逐渐消失¨７｜。脑炎病毒、心肌炎病毒、ＩＩ广１等对ｐ细胞有选择性毒性作用ｎ７｜。柯萨奇病毒等病毒通过诱
导机体产生自身免疫反应而引起糖尿病。使用环孢
菌素Ａ等免疫抑制剂可以提高造模成功率［１３｜。
２转基因动物模型
２．１造模方法研究者按照自己的意愿，借助于实验手段来控制实验动物的特定基因组分和其表达等，使动物表现特有的遗传性状。利用转基因技术，
将人类疾病基因转移给动物，以获得相应疾病的动
物模型。转基因技术可用来制备１型或２型糖尿病
模型‘引。
２．２机制小鼠的某些突变基因和人类糖尿病相关基因为同源染色体，如产生肥胖的Ｃｐｅ缸使雄性鼠胰岛过度肥大增生，产生终生高胰岛素。Ｌｅｐ曲是影响能量代谢的突变基因，转基因纯合体出现摄食过量和糖尿病症状。被转移的基因随机性地和宿主基因结合，它们的一些产物可以表达修饰基因。从理论上讲，这项技术允许一个复杂系统中的单个元素有选择性的紊乱。例如，啮齿类动物可以产生高表
达或低表达某种蛋白，这被认为在葡萄糖代谢中起到了关键性作用。利用这种技术，可以用来寻找糖
尿病相关基因的进化、功能、致病机制、胰腺胰岛进化发育以及各种基因的表达、激素的分泌等ｎ］。２．３优点首先，哺乳动物和人的基因组有很大的同源性；其次，哺乳动物繁殖很快，克服了人作为研究对象的局限性；再次，体内实验更能反映基因作用的真实性¨８Ｉ。
２．４缺点来源于人的外源蛋白在动物体内由于作用环境的差异可能会造成功能的差异而导致没有出现相应的表型性¨７Ｉ。另外还需构建合适的载体，选择合适的动物种属¨９ｌ。３基因敲除动物模型
基因敲除是利用基因同源重组原理，用突变的外源ＤＮＡ片段整合入受体细胞的ＤＮＡ同源序列中，
取代某一特定基因从而获得基因型发生改变的基因
靶动物，以研究靶基因的体内功能或相关疾病的致
万
方数据病机制。利用基因敲除技术可以观察候选基因在产
生胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷中的作用。
３．１单基因敲除术
利用基因敲除产生的胰岛素
受体缺失纯合子（ＩｎｓＲ一一）小鼠出现生长迟缓和外周胰岛素抵抗，有高甘油三脂血症和高血压的代谢综合征特征。Ｇｌｕｔ一４“一小鼠随年龄增长出现外周胰岛素抵抗，发展成高血压和糖尿病。Ｇｌｕｔ．４的一个
等位基因敲除可导致严重的外周胰岛素抵抗，且小
鼠出现与２型糖尿病病人相似的糖尿病性心肌病和脂肪肝。因此，Ｇｌｕｔ一４“一小鼠是研究非肥胖性２型糖尿病发病的理想模型啪１。３．２多基因敲除术
敲除胰岛素受体底物一１基因
纯合子（ＩＲＳ一１一一）小鼠Ｂ细胞增生，代偿了胰岛素抵抗而保持血糖正常；８细胞特异性葡萄糖激酶杂合
子ＧＫ“一小鼠由于胰岛素分泌减少，出现轻度糖耐量异常。这两种小鼠杂交产生的双敲除模型显示胰岛素抵抗和胰岛素分泌功能障碍，出现糖尿病陋“。
３．３优点单基因敲除技术为研究单个蛋白在胰岛素信号转导中的作用提供了重要手段。多基因敲除的动物模型显示了同时存在胰岛素分泌和作用的轻微缺陷能导致糖尿病，表明不同遗传位点的缺陷在糖尿病发病中的重要作用；提示胰岛素抵抗的形成可能涉及胰岛素信号转导途径中多个环节的缺
陷㈨。
３．４缺点
由于胰岛素抵抗有不同的遗传背景，不
同遗传背景产生的基因敲除小鼠，同样的突变可产生不同的基因表型，这与２型糖尿病的表型特征在不同种族问存在着差异性相似。因此，单靠基因敲除这项技术还很难揭示胰岛素抵抗和糖尿病发生的根本机制心２Ｉ。４结语
胰岛素抵抗和胰岛功能受损是糖尿病发病机制中两个重要环节心３】。Ｍａｕｒｉｃｉｏ认为糖尿病发病的最终途径是通过胰岛细胞凋亡Ⅲｏ。以上各种方法制备的糖尿病动物模型都在研究糖尿病病因、发病机制、发病过程中起到重要作用。而转基因动物模型和基因敲除技术还处于研究阶段，它们也将成为研
究的热点，如果将它们和其他分子生物学技术结合
起来，可能会从根本上揭示胰岛素抵抗以及糖尿病
产生的分子机制，使其有助于糖尿病的预防和治疗，
给人类健康带来福音。
・６７・
第１３卷第２期２００７年２月
中国实验方剂学杂志
‘
Ｖ０１．１３．Ｎｏ．２Ｆｅｂ．．２００７
ＣＭｎｅ∞ＪｏｕｒｎａｌｏｆＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＭｅｄｉｃａｌＦｏｒｍｕｌａｅ
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ＷｈａｔＣａｎ
ｗｅ
ｌｅａｒｎｆｒｏｍｔｒａｎｓｇｅｎｉｅａｎｄ
ｋｎｏｃｋｏｕｔ
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介绍几种诱发性糖尿病动物模型
作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：被引用次数：
孙焕， 陈广， 陆付耳， SUN Huan， CHEN Guang， LU Fu-er
华中科技大学同济医学院附属同济医院中西医结合研究所,湖北,武汉,430030中国实验方剂学杂志
CHINESE JOURNAL OF EXPERIMENTAL TRADITIONAL MEDICAL FORMULAE2007,13(2)8次
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本文读者也读过(10条)
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