仿制药口服固体制剂的质量研究指导细则
参考附件二、各指导原则及CTD要求，将质量研究大致分成四个部分：
实验方案拟定、方法初探：试验项目的设计、选择、拟定及初步研究方法考察； 质量标准的系统方法学研究及验证；
质量对比研究；
质量标准的制定。
1、试验项目的设计、选择及初步确定研究方法：质量标准草案的初步建立（此项工作应在原辅料相容性试验之前完成，原辅料相容性研究以制剂人员为主，分析人员配合）。
1）拟定质量标准草案
仿制产品的标准选择就高不就低，选择已上市最严格原料药、制剂产品标准、并以ICH标准为参考，结合所查询的原研标准、国内首仿标准、USP、BP、EP、JP等药典标准、企业及内控标准、行业标准等，并针对具体剂型的要求，拟定质量标准草案。首选ChP、转正标准中已收载的项目和检测检验方法。
2）含量测定应选择两种或以上方法并进行对比研究，其一必为药典或国家标准方法，。
3）若含量及有关物质检测方法多种并存或前后变动、国内外标准不统一，建议首先进行方法学对比研究来确定分析方法。如有杂质对照品，用杂质对照品来确认方法的可行性；如没有杂质对照品，可做强制降解试验（需注意降解程度为10%左右及降解平衡）。
判定标准：有杂质对照品时，系统适用性、分离度、有效检出、精密度及重现性。
3）应对原研制剂（如无，可依次选择国内首仿厂家制剂、销售份额份额最大厂家制剂，或优选国内多个厂家制剂，从中选择质量标准最高厂家产品）溶出实验方法及四条溶出曲线进行考察：由处方筛选和小试的制剂人员为主，由分析协助；
4）质量标准草案的初步建立。
2、质量标准的系统方法学研究验证：
具体分为两个方面：方法的初步验证和系统的方法学验证。
1）质量标准的初步验证（在中试之前完成）：
①在配合处方工艺筛选检验时，就是质量标准初步验证的过程。例如辅料相容性试验、 参比制剂与小试产品的对比检验、小试产品的影响因素试验等，就可以对方法的可行性进行一个初步的判断。
在前期的处方筛选中，质量标准并没有真正建立，最终确定的质量标准可能不一样。 这种情况下，认为处方筛选的数据仍然可以放入申报资料中，这和处方筛选的目的并不背离， 同时也反映出质量研究的开展过程。
②出具三批小试样品的检验报告书。
2）系统的方法学验证：
在初步验证的基础上，需对质量标准进行系统的方法学验证。方法学验证所用样品应采用中试产品。
验证项目（品种及剂型不同检测项目不同）： 性状；鉴别(理化鉴别和光谱鉴别)；一般检查项（按中国药典制剂通则）；微生物检测（需进行完整的方法学验证试验）；溶出度，有些可以和含量一起验证； 有关物质（需进行完整的方法学验证试验）；含量测定（需进行完整的方法学验证试验）、卫生学方法学验证。
其中重点是有关物质和含量的方法学验证。
有关物质验证的内容有：
系统适用性：
取样品，按照有关物质供试品浓度配制溶液，进样，记录图谱。理论板数应符合规定，分离度应大于2.0或符合规定、拖尾因子应0.8-1.2或符合规定。
有已知杂质并且杂质对照品可获得的：配制6份相同浓度的杂质溶液进行分析，该杂质峰峰面积的相对标准差应不大于 2.0%，保留时间的相对标准差应不大于 1.0%。另外，理论板数应符合规定，分离度应大于 2.0或符合规定、拖尾因子应0.8-1.2或符合规定。
专属性：
空白溶剂干扰试验、空白辅料试验、强制降解试验（高温、强光、强氧化、强酸、强碱等）、已知杂质定位试验、峰纯度检查（二极管阵列检测、质谱检测）。
检测限与定量限：
一般采用信噪比法。有已知杂质并且杂质对照品可得的，须用已知杂质对照品同时做。信噪比10：1，为定量限；信噪比为3：1，为检测限。
线性关系试验：
至少要做五个浓度，如 60%、80%、100%、120%、140%（相对于自身对照浓度）的系列溶液。取该系列溶液进样，记录色谱图，计算回归方程。
若有已知杂质并且杂质对照品可得的，则取已知杂质对照品另作线性关系试 验，供试品中已知杂质峰面积，应在线性范围内。
精密度：
只做重复性和中间精密度即可。
溶液稳定性：
准确度：
一般以回收率试验进行验证。无已知杂质的，可不做。有已知杂质的，须做加样回收试验验证准确度。
在做强制降解试验时，建议同时用空白辅料平行做强制降解试验，特别是含有特殊辅料的，如防腐剂等在紫外有吸收的辅料。
关于强制降解试验，不仅是方法学验证的内容，而且是对产品的降解途径、杂质谱及产品稳定性判定的过程。仿制药相关指导原则要求仿制品与原研药应比较杂质谱、杂质量及降解途径。因此，建议把研试品与原研药平行进行强制降解试验（均约10%），这样可以直观 比较两者的降解途径是否一致；降解物是否有差异；检查方法对两者的专属性差别（由于拟定的方法多是原研药的检测方法）。平行对比破坏性试验研究，是评价研制药和被仿药质量是否相同的重要手段。
3）出具三批中试样品检验报告书。
3、质量对比研究（采用中试产品）：
质量对比研究是判断仿制药与被仿制药质量 “一致性”或“等同性”的重要方法，可以全面了解产品的质量特征，为仿制药注册标准的建立提供依据。
1） 溶出曲线对比研究：
一般采用在四种溶出介质（PH1.2、PH4.5、PH6.8.水）中的溶出曲线对比的方法，用f2因子法（f2>50）来比较原研药和仿制品的曲线相似性。
注意事项：
①用于比较的两种制剂含量差值应在5%以内。
②计算时所选取的时间点间隔无需相等，但两制剂所取时间点必须一致；且计算时间点应不少于 3个；由于该计算结果有依赖于比较时间点个数的特性，故在溶出率 85%（缓释80%
以上）以上的时间点应不多于一个。溶出量应按累计溶出量来计算。
③除 0时外，第一选取时间点溶出结果的变异系数应不得过 20%，自第二时间点至最后时间点溶出结果的变异系数应不得过 10%。如超出，应从仪器适用性或样品均一性的角度考虑予以解决。
2） 杂质的对比研究（此项内容可与方法学验证同做）：
对于有关物质检查，由于原料药制备工艺、制剂处方工艺的不同，仿制药的杂质种类和被仿制药可能不同，因此要求进行对比研究，分析仿制药和被仿制药中杂质的种类和含量情况。
①可通过强制降解试验及影响因素试验的对比研究，来比较仿制药与原研药的杂质种类、降解途径及杂质大小。
②对于复方制剂来讲，首先应对杂质进行归属。采用方法：分别做单个原料、空白辅料及制剂的强制降解试验。
3） 检测方法的对比研究（与方法学验证同时进行）：
如研究发现国家药品标准中一些检测方法不适用于研制产品，为进一步验证是检测方法存在问题，还是研制产品自身存在质量问题，可以采用被仿制药进行对比研究。
4、质量标准的制定（结合对比研究结果、稳定性研究结果制定）：
1）可在国家药品标准的基础上，参考国外药典及参考文献，增加必要的检测项目。
2）检测方法：如新建方法与国家药品标准中收载方法相比无明显优点时，因国家药品标准已经过较长时间和多家单位的验证，建议仍采用国家药品标准中收载方法。
3）限度：有多种方法可参考时，限度的制定遵循“就高不就低”的原则。
4）分别制定货架期标准及放行标准，即注册标准和内控标准，写入申报资料。
另：稳定性研究（中试产品）
1、影响因素试验：
取中试一批和参比制剂，除去内包装，分散为单层置适宜的条件下进行。一般包括高温（60或40度）、高湿（92.5%、75%）、光照试验。分别于第5天和第10天取样检测，重点考察性状、含量、有关物质，高湿增加吸湿增重项。
以上为影响因素稳定性研究的一般要求。根据药品的性质必要时可以设计其他试验，如考察pH 值、氧、低温、冻融等因素对药品稳定性的影响。
2、包材相容性试验：
包材的选择参考原研制剂，最好与原研材质相同。对于口服固体制剂，用拟定的包装做加速试验及长期试验即可；对于半固体制剂，需考察包材材料中的成分（尤其添加剂成分）是否会渗出至药品中。 可通过与包材商的沟通，由包材供应商提供原材料标准、工艺流程、质控资料及安评数据、研究方法，由QC参与组成审计小组应对包材供应商进行生产现场审计以获取相关资料。
另：对包材相容性研究的要求已提高，关注半固体制剂的内包材浸出物/提取物的方法学研究。
3、加速试验：
取拟上市包装的三批样品进行，建议在比长期试验放置温度至少高15℃的条件下进行。一般可选择 40℃±2℃、RH75％±5％条件下进行 6 个月试验。在试验期间第 0、1、2、3、6个月末取样检测考察指标。如在 6 个月内供试品经检测不符合质量标准要求或发生显变化，则应在中间条件 30℃±2℃、RH65％±5％同法进行 6个月试验。具体温度，可以参考原研药的说明书中贮藏一项。
讨论：关于稳定性试验对比研究，法规要求研制产品的稳定性不得低于已上市产品的稳
定性。在通过强制降解试验和影响因素试验的对比以后，对两者的稳定性有了一定程度的了解。
①若产品本身比较稳定，参比制剂可只取0月和加速6月时样品来进行对比。 ②若产品本身就不稳定，建议参比制剂和三批中试制剂同步进行对比。
4、长期试验：
长期试验是在上市药品规定的贮存条件下进行，目的是考察药品在运输、保存、使用过程中的稳定性，能直接地反映药品稳定性特征，是确定有效期和贮存条件的最终依据。 取三批中试样品在 25℃±2℃、RH60％±10％条件进行试验，取样时间点 为0月、3月、6月、9月、12月、18月、24月、36月。
长期试验时间的选择应依据产品稳定性情况、与被仿制药稳定性的比较情况、拟定有效期等综合考虑。申请注册时，一般应提供不少于6个月的长期稳定性研究资料。 稳定性研究结果的评价
根据稳定性研究的结果，结合原研药的情况，确定包装材料、贮藏及有效期。
仿制药口服固体制剂的质量研究指导细则
参考附件二、各指导原则及CTD要求，将质量研究大致分成四个部分：
实验方案拟定、方法初探：试验项目的设计、选择、拟定及初步研究方法考察； 质量标准的系统方法学研究及验证；
质量对比研究；
质量标准的制定。
1、试验项目的设计、选择及初步确定研究方法：质量标准草案的初步建立（此项工作应在原辅料相容性试验之前完成，原辅料相容性研究以制剂人员为主，分析人员配合）。
1）拟定质量标准草案
仿制产品的标准选择就高不就低，选择已上市最严格原料药、制剂产品标准、并以ICH标准为参考，结合所查询的原研标准、国内首仿标准、USP、BP、EP、JP等药典标准、企业及内控标准、行业标准等，并针对具体剂型的要求，拟定质量标准草案。首选ChP、转正标准中已收载的项目和检测检验方法。
2）含量测定应选择两种或以上方法并进行对比研究，其一必为药典或国家标准方法，。
3）若含量及有关物质检测方法多种并存或前后变动、国内外标准不统一，建议首先进行方法学对比研究来确定分析方法。如有杂质对照品，用杂质对照品来确认方法的可行性；如没有杂质对照品，可做强制降解试验（需注意降解程度为10%左右及降解平衡）。
判定标准：有杂质对照品时，系统适用性、分离度、有效检出、精密度及重现性。
3）应对原研制剂（如无，可依次选择国内首仿厂家制剂、销售份额份额最大厂家制剂，或优选国内多个厂家制剂，从中选择质量标准最高厂家产品）溶出实验方法及四条溶出曲线进行考察：由处方筛选和小试的制剂人员为主，由分析协助；
4）质量标准草案的初步建立。
2、质量标准的系统方法学研究验证：
具体分为两个方面：方法的初步验证和系统的方法学验证。
1）质量标准的初步验证（在中试之前完成）：
①在配合处方工艺筛选检验时，就是质量标准初步验证的过程。例如辅料相容性试验、 参比制剂与小试产品的对比检验、小试产品的影响因素试验等，就可以对方法的可行性进行一个初步的判断。
在前期的处方筛选中，质量标准并没有真正建立，最终确定的质量标准可能不一样。 这种情况下，认为处方筛选的数据仍然可以放入申报资料中，这和处方筛选的目的并不背离， 同时也反映出质量研究的开展过程。
②出具三批小试样品的检验报告书。
2）系统的方法学验证：
在初步验证的基础上，需对质量标准进行系统的方法学验证。方法学验证所用样品应采用中试产品。
验证项目（品种及剂型不同检测项目不同）： 性状；鉴别(理化鉴别和光谱鉴别)；一般检查项（按中国药典制剂通则）；微生物检测（需进行完整的方法学验证试验）；溶出度，有些可以和含量一起验证； 有关物质（需进行完整的方法学验证试验）；含量测定（需进行完整的方法学验证试验）、卫生学方法学验证。
其中重点是有关物质和含量的方法学验证。
有关物质验证的内容有：
系统适用性：
取样品，按照有关物质供试品浓度配制溶液，进样，记录图谱。理论板数应符合规定，分离度应大于2.0或符合规定、拖尾因子应0.8-1.2或符合规定。
有已知杂质并且杂质对照品可获得的：配制6份相同浓度的杂质溶液进行分析，该杂质峰峰面积的相对标准差应不大于 2.0%，保留时间的相对标准差应不大于 1.0%。另外，理论板数应符合规定，分离度应大于 2.0或符合规定、拖尾因子应0.8-1.2或符合规定。
专属性：
空白溶剂干扰试验、空白辅料试验、强制降解试验（高温、强光、强氧化、强酸、强碱等）、已知杂质定位试验、峰纯度检查（二极管阵列检测、质谱检测）。
检测限与定量限：
一般采用信噪比法。有已知杂质并且杂质对照品可得的，须用已知杂质对照品同时做。信噪比10：1，为定量限；信噪比为3：1，为检测限。
线性关系试验：
至少要做五个浓度，如 60%、80%、100%、120%、140%（相对于自身对照浓度）的系列溶液。取该系列溶液进样，记录色谱图，计算回归方程。
若有已知杂质并且杂质对照品可得的，则取已知杂质对照品另作线性关系试 验，供试品中已知杂质峰面积，应在线性范围内。
精密度：
只做重复性和中间精密度即可。
溶液稳定性：
准确度：
一般以回收率试验进行验证。无已知杂质的，可不做。有已知杂质的，须做加样回收试验验证准确度。
在做强制降解试验时，建议同时用空白辅料平行做强制降解试验，特别是含有特殊辅料的，如防腐剂等在紫外有吸收的辅料。
关于强制降解试验，不仅是方法学验证的内容，而且是对产品的降解途径、杂质谱及产品稳定性判定的过程。仿制药相关指导原则要求仿制品与原研药应比较杂质谱、杂质量及降解途径。因此，建议把研试品与原研药平行进行强制降解试验（均约10%），这样可以直观 比较两者的降解途径是否一致；降解物是否有差异；检查方法对两者的专属性差别（由于拟定的方法多是原研药的检测方法）。平行对比破坏性试验研究，是评价研制药和被仿药质量是否相同的重要手段。
3）出具三批中试样品检验报告书。
3、质量对比研究（采用中试产品）：
质量对比研究是判断仿制药与被仿制药质量 “一致性”或“等同性”的重要方法，可以全面了解产品的质量特征，为仿制药注册标准的建立提供依据。
1） 溶出曲线对比研究：
一般采用在四种溶出介质（PH1.2、PH4.5、PH6.8.水）中的溶出曲线对比的方法，用f2因子法（f2>50）来比较原研药和仿制品的曲线相似性。
注意事项：
①用于比较的两种制剂含量差值应在5%以内。
②计算时所选取的时间点间隔无需相等，但两制剂所取时间点必须一致；且计算时间点应不少于 3个；由于该计算结果有依赖于比较时间点个数的特性，故在溶出率 85%（缓释80%
以上）以上的时间点应不多于一个。溶出量应按累计溶出量来计算。
③除 0时外，第一选取时间点溶出结果的变异系数应不得过 20%，自第二时间点至最后时间点溶出结果的变异系数应不得过 10%。如超出，应从仪器适用性或样品均一性的角度考虑予以解决。
2） 杂质的对比研究（此项内容可与方法学验证同做）：
对于有关物质检查，由于原料药制备工艺、制剂处方工艺的不同，仿制药的杂质种类和被仿制药可能不同，因此要求进行对比研究，分析仿制药和被仿制药中杂质的种类和含量情况。
①可通过强制降解试验及影响因素试验的对比研究，来比较仿制药与原研药的杂质种类、降解途径及杂质大小。
②对于复方制剂来讲，首先应对杂质进行归属。采用方法：分别做单个原料、空白辅料及制剂的强制降解试验。
3） 检测方法的对比研究（与方法学验证同时进行）：
如研究发现国家药品标准中一些检测方法不适用于研制产品，为进一步验证是检测方法存在问题，还是研制产品自身存在质量问题，可以采用被仿制药进行对比研究。
4、质量标准的制定（结合对比研究结果、稳定性研究结果制定）：
1）可在国家药品标准的基础上，参考国外药典及参考文献，增加必要的检测项目。
2）检测方法：如新建方法与国家药品标准中收载方法相比无明显优点时，因国家药品标准已经过较长时间和多家单位的验证，建议仍采用国家药品标准中收载方法。
3）限度：有多种方法可参考时，限度的制定遵循“就高不就低”的原则。
4）分别制定货架期标准及放行标准，即注册标准和内控标准，写入申报资料。
另：稳定性研究（中试产品）
1、影响因素试验：
取中试一批和参比制剂，除去内包装，分散为单层置适宜的条件下进行。一般包括高温（60或40度）、高湿（92.5%、75%）、光照试验。分别于第5天和第10天取样检测，重点考察性状、含量、有关物质，高湿增加吸湿增重项。
以上为影响因素稳定性研究的一般要求。根据药品的性质必要时可以设计其他试验，如考察pH 值、氧、低温、冻融等因素对药品稳定性的影响。
2、包材相容性试验：
包材的选择参考原研制剂，最好与原研材质相同。对于口服固体制剂，用拟定的包装做加速试验及长期试验即可；对于半固体制剂，需考察包材材料中的成分（尤其添加剂成分）是否会渗出至药品中。 可通过与包材商的沟通，由包材供应商提供原材料标准、工艺流程、质控资料及安评数据、研究方法，由QC参与组成审计小组应对包材供应商进行生产现场审计以获取相关资料。
另：对包材相容性研究的要求已提高，关注半固体制剂的内包材浸出物/提取物的方法学研究。
3、加速试验：
取拟上市包装的三批样品进行，建议在比长期试验放置温度至少高15℃的条件下进行。一般可选择 40℃±2℃、RH75％±5％条件下进行 6 个月试验。在试验期间第 0、1、2、3、6个月末取样检测考察指标。如在 6 个月内供试品经检测不符合质量标准要求或发生显变化，则应在中间条件 30℃±2℃、RH65％±5％同法进行 6个月试验。具体温度，可以参考原研药的说明书中贮藏一项。
讨论：关于稳定性试验对比研究，法规要求研制产品的稳定性不得低于已上市产品的稳
定性。在通过强制降解试验和影响因素试验的对比以后，对两者的稳定性有了一定程度的了解。
①若产品本身比较稳定，参比制剂可只取0月和加速6月时样品来进行对比。 ②若产品本身就不稳定，建议参比制剂和三批中试制剂同步进行对比。
4、长期试验：
长期试验是在上市药品规定的贮存条件下进行，目的是考察药品在运输、保存、使用过程中的稳定性，能直接地反映药品稳定性特征，是确定有效期和贮存条件的最终依据。 取三批中试样品在 25℃±2℃、RH60％±10％条件进行试验，取样时间点 为0月、3月、6月、9月、12月、18月、24月、36月。
长期试验时间的选择应依据产品稳定性情况、与被仿制药稳定性的比较情况、拟定有效期等综合考虑。申请注册时，一般应提供不少于6个月的长期稳定性研究资料。 稳定性研究结果的评价
根据稳定性研究的结果，结合原研药的情况，确定包装材料、贮藏及有效期。