・65・
・讲座・
鼻咽癌病理学研究
宗永生
1837年Durand 2Fardel 首次报道鼻咽癌。上世纪初, 在广州工作的外国医生谓广州人患颈淋巴结肿大者甚多, 后来证实大多为鼻咽癌的转移。因此, 鼻咽癌曾被称为“广州瘤”
(Canton tum or ”) 。五十多年来, 全国病理学工作者不断地在“
染的E B 病毒可转化为溶解性感染, 表达ZE BRA 或E A 或
VC A 或M A 。在一部分具有某些尚待探讨的免疫功能异常的
鼻咽非角化性癌患者, 少数癌细胞中Ⅱ型潜伏感染的E B 病毒又可转化为Ⅲ型潜伏感染, 还表达E BNA2等。(2) 在广州地区, 绝大多数鳞状细胞癌也感染了E B 病毒[2]。鳞状细胞癌中分化较差的癌细胞为Ⅱ型E B 病毒潜伏感染, 而分化较好的癌细胞却是溶解性感染。由于在呈潜伏感染的E B 病毒转化为溶解性感染的过程中, E B 病毒的DNA 序列有机会重组, 因此在鼻咽鳞状细胞癌中检测到的E B 病毒大多为混合的病毒株。例如既有30bp 缺失又有无30bp 缺失LMP1基因两种病毒株的混合感染。(3) 仅15%左右的鼻咽腺癌可以检测到有E B 病毒感染。即使在检测到有E B 病毒感染的腺癌中, 也仅有10%～20%的癌细胞感染了E B 病毒。所检测到的E B 病毒株的构成与正常成人病毒携带者E B 病毒株的构成类同。值得指出的是, 我们在3万多例鼻咽部癌中见到极为少见的5例原发性乳头状腺癌, 全部没有E B 病毒感染(也没有人体乳头状瘤病毒感染) 。因此, 如果说E B 病毒在鼻咽非角化性癌/鳞状细胞癌的癌变过程中起到十分重要作用的话,E B 病毒在鼻咽腺癌的癌变过程中可能不起作用, 或者不起重要作用。(4) 腺鳞癌和黏液表皮样癌均既可起源于黏膜被覆上皮又可起源于小涎腺上皮的干细胞, 癌变后的肿瘤性干细胞既呈鳞状分化又呈腺性分化。它们的E B 病毒感染率介乎非角化性癌/鳞状细胞癌与腺癌之间, 约为
60%～70%; 所检测到的E B 病毒株构成则与鳞状细胞癌类
鼻咽癌防治工作中从事研究, 取得了可喜的成绩。作者所参与的研究小组从事鼻咽癌病理学研究三十多年。现将近年来的研究结果综合报道如下, 并提出个人对研究前景的看法。本文不包括国内、外许多病理学家的工作。
一、组织学分类(histological typing )
推广使用世界卫生组织(1991年) 的鼻咽癌组织学分类, 目的是方便我国的鼻咽癌研究与国际交流。广州地处鼻咽癌高发区, 我们通过观察较多的病例标本, 采用新技术, 从多个角度进行探索, 为在“1991年世界卫生组织鼻咽癌组织学分类”基础上提出改进方案创造了良好的基础。我们所建议的“鼻咽癌组织学分类”具有3个特点:(1) 与“1991年世界卫生组织鼻咽癌组织学分类”仍然接轨; (2) 注重肿瘤性干细胞的分化方向; (3) 能在一定程度上结合各类型的分子生物学特点。一般来说, 根据标本中分化最好的部分来分类, 根据标本中分化最差的部分来分级。具体分类如下。
(一) 肿瘤性干细胞具有向鳞状分化能力的鼻咽癌1. 非角化性癌:(1) 分化型非角化性癌; (2) 未分化型非
角化性癌或鼻咽型未分化癌
2. 角化性鳞状细胞癌或鳞状细胞癌
(二) 肿瘤性干细胞既具有向鳞状又具有向腺性分化能
力的鼻咽癌
1. 腺鳞癌2. 黏液表皮样癌
(三) 肿瘤性干细胞具有向腺性分化能力的鼻咽癌1. 普通型腺癌2. 涎腺型腺癌
同。
总之, 鼻咽癌中肿瘤性干细胞具有朝何种方向分化的能力, 既决定癌细胞的形态学表型, 即属何种组织学类型, 又影响E B 病毒的感染和E B 病毒的DNA 序列变异。鼻咽以外部位的淋巴上皮瘤样癌也是一种具有或多或少鳞状分化能力的肿瘤性干细胞的癌, 它们的E B 病毒感染情况与鼻咽非角化性癌类同[3]。这就从另一角度提醒我们, 研究肿瘤性干细胞分化方向的能力与E B 病毒感染之间的关系将为阐明E B 病毒的致癌机理作出贡献。
二、侵袭前病变(preinvasive lesions )
鼻咽上皮性干细胞从正常状态转化为具有恶性生物学行为细胞的过程称为鼻咽癌变
(nas opharyngeal
carcinogenesis ) 。我们通过观察、分析大量人体鼻咽癌癌旁上
鼻咽部癌在广州地区的构成有其特点,96. 81%为非角化性癌[1]。这三大类鼻咽部癌与E B 病毒感染的关系不一样。(1) 几乎100%的鼻咽非角化性癌都感染了E B 病毒, 属Ⅱ型潜伏感染, 表达E BNA1、E BERs 和潜伏膜蛋白(LMP ) 1。潜伏感染的E B 病毒大多为A 型、大多含30bp 缺失LMP1基因、大多为丧失Xho 2I 酶切的LMP1基因以及在F 片段多了
) 。个别非角化性癌细胞中潜伏感一个HI 酶切点(称为“f ”
皮病变及经随访12年以上E B 病毒血清学阳性人群鼻咽活
) 基金项目:国家自然科学基金资助项目(397302002Ⅱ
检切片, 认为鼻咽黏膜被覆上皮的病变可以分为非瘤前病变
(non 2preneoplastic lesions ) 和侵袭前病变(preinvasive lesions )
作者单位:510089广州, 中山大学中山医学院病理学教研室
(Email :yszong @163. net )
两大类。非瘤前病变包括杯状细胞增生、基底细胞(储备细
・66・胞) 增生、不成熟鳞状化生和鳞状化生。作者观察随访12年以上E B 病毒血清学阳性而又不发展为癌的鼻咽患者活检标本中每可见上述病变, 证实上述病变确属非瘤前病变。
(atypical 非瘤前病变中可以有反应性的“不典型增生”“) , 也可能是瘤前状态(pre 2neoplastic status ) 的一hyperplasia ”
而且胞核呈E BERs 阳性, 则可确认为微小浸润癌。鼻咽涂片中见到E BERs 阳性的细胞, 绝大多数也应该是癌细胞了。
LMP1蛋白免疫组织化学染色也有助于鉴别诊断。炎症导致
的上皮不典型增生, 基底膜也可以消失, 但其向上皮下分散的上皮细胞LMP1阴性, 而微小浸润癌的癌细胞则多呈LMP1阳性。
四、E B 病毒感染与鼻咽癌的关系
11外周血和淋巴组织中的B 淋巴细胞是正常健康成人E B 病毒的储备所:人们感染了E B 病毒后,E B 病毒长期存在
种表现。在成熟或不成熟的鳞状化生灶中, 有时却可见个别
E BERs 阳性B 淋巴细胞浸润于上皮细胞间。少数高度成熟
鳞状化生灶中的表层鳞状细胞, 呈E B 病毒溶解性感染, 表达E A 2D mRNA 。侵袭前病变是瘤前病变, 可以发展为明显的浸润性癌。侵袭前病变分为上皮异型性(epithelial
dysplasia ) 和原位癌(carcinoma in situ ) 两种。异型鳞状化生
于何处? 1993年以前认为, E B 病毒储备在人体口咽或(和) 鼻咽、腮腺的上皮细胞中。随后, 有学者认为B 淋巴细胞才是E B 病毒的主要储备所。我们观察了大量E BERs 原位杂交染色的口咽、鼻咽、喉咽、扁桃体和腮腺的上皮细胞, 从未见有呈E BERs 阳性者。我们又观察了67例E B 病毒血清学阳性个体的鼻咽活检组织, 在24例的黏膜淋巴组织中可见少数散在的E BERs 阳性B 淋巴细胞[7]。我们采用巢式PCR 法检测广州地区第一批成人外周血单个核细胞及血浆中的
E B 病毒W 片段, 阳性率62107%(36/58) [8]; 第二批成人外
又可根据上皮厚度、细胞大小、分化方向的成熟程度以及核/质比等核的改变分为轻度、中度和高度3级。在继发炎症、再次活检和经治疗后所取的鼻咽标本, 对细胞异型性的判断要特别谨慎。原位癌常累及整个上皮层, 细胞异型性和结构的紊乱十分明显, 但尚未穿破上皮下的基底膜。高度异型鳞状化生和原位癌多见于癌旁, 经常与癌共存。
在多数上皮异型性改变中可见增殖细胞核抗原
(PC NA ) 、K i 267、bcl 22和p53蛋白等的表达, 但却未发现p53
周血单个核细胞BN LF1片段以及A 型或(和) B 型, 阳性率
86179%。因此, 循环于血液及位于淋巴组织中的B 淋巴细
基因的突变和R B 基因的改变。部分高度上皮异型性改变中, 已可见E BERs 阳性细胞, 即已开始感染了E B 病毒。绝大多数原位癌灶中的多数细胞是E BERs 阳性细胞。将非角化性癌癌旁原位癌灶切割出来作E B 病毒株作分析, 显示在多数情况下, 其感染的E B 病毒株与同一例浸润性癌巢中的病毒株类同。这说明, 鼻咽非角化性癌中的E B 病毒感染是侵袭前病变期发生的事件; 另一方面说明,E B 病毒在鼻咽非角化性癌的癌变过程中是起作用的。癌变过程的形态发生学顺序(m orphogenetic sequence ) 应该是上皮异型性改变→原位癌→微小浸润癌→明显的浸润癌。在复查存活10年以上的所谓复发性鼻咽癌标本时, 在癌旁可见上述一系列癌变过程; 而且所感染的E B 病毒株与原发瘤中的比较也可有差异。所以这类所谓局部复发性鼻咽癌可能是重新发生的新的鼻咽癌, 而不是残留癌细胞复苏后增殖所致。
三、病理学诊断(pathological diagnosis )
目前, 鼻咽癌患者在治疗前必需经病理活检确诊。活检能否取到癌组织是临床医生的经验。我们研究小组曾为此总结出一套经验、教训。活检应从肿物处或黏膜糜烂处或黏膜隆起处采取。如果肉眼病变不明显, 则宜在两侧壁咽隐窝处各钳取一小块组织, 因为咽隐窝常是鼻咽癌最早发生的所在[4,5]。鼻咽活检组织在4%的甲醛液中固定的时间不宜超过24h , 固定时间太长会影响E B 病毒编码产物(例如LMP1蛋白) 的免疫组织化学检测。除HE 染色外, 最好常规加染广谱细胞角蛋白免疫组织化学染色片一张, 以确认个别浸润于淋巴组织中的细胞为癌细胞。要保证广谱细胞角蛋白染色可靠, 不然会引起误诊
[6]
胞确是高发区正常健康人群E B 病毒携带者的主要储备所。所携带的E B 病毒,86196%为A 型,8170%为B 型,4135%为
A 型和B 型混合感染。所携带的E B 病毒,17139%含单独野
生型LMP1基因,8170%含30bp 缺失型LMP1基因,73101%含混合的野生型和30bp 缺失型LMP1基因。所携带的E B 病毒, 大多有LMP1基因中Xho 2Ⅰ酶切点的丧失, 且多为f 片段。B 淋巴细胞中的E B 病毒是一种潜伏感染, 表达E BERs 和E BNA1, 偶可表达LMP 22A 。约20%的B 淋巴细胞中的E B 病毒可以从潜伏感染转为溶解性感染, 并使B 淋巴细胞破裂, 产生游离于细胞外的病毒颗粒。
21不同组织学类型鼻咽癌的E B 病毒感染情况不同31E B 病毒血清学阳性人群鼻咽癌的发病几率大大高于
阴性人群:1986年12月底在中山市30～59岁人群中进行的
IgA 2VC A 血清学普查时, 将42048例30～59岁人群分为阳性(IgA 2VC A 滴度≥1/5者3093例) 和阴性(38955例) 两组,
并随访至1999年底。1987年在阳性组中筛查到42例鼻咽癌患者, 阴性组3例。1988年1月至1999年12月12年内, 共发生109例鼻咽癌。阳性组12年内鼻咽癌的平均年发病率12倍于阴性组[9]。表1显示, 第1个5年(1988～1992年) 阳性组的平均年发病率1815倍高于阴性组。第2个
5年(1993～1997年) 阳性组的平均年发病率有所下降, 仅
表1 IgA 2VC A ≥1∶5阳性和阴性人群的
鼻咽癌平均年发病率
鼻咽癌平均年发病率
IgA 2VCA ≥1∶5阳性IgA 2VCA ≥1∶5阴性
1988～1992年1993～1997年1988～1999年
229158/10560197/10514486/105
12140/10511156/1051198/105
。显示E B 病毒小RNAs 的E BERs
原位杂交对病理学诊断很有帮助。被覆上皮内见到E BERs 阳性细胞, 至少是中度以上的上皮异型性变灶, 甚至是原位癌了。穿过基底膜的上皮细胞, 不但胞质呈细胞角蛋白阳性
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513倍高于阴性组, 但1998～1999两年阳性组的平均年发病11鼻咽癌细胞的增殖:鼻咽癌细胞的PC NA 和K i 267指
率又回升了,1211倍高于阴性组。这说明,E B 病毒血清学阳性人群鼻咽癌的发病几率大大高于阴性人群。E B 病毒血清学阳性的人群反映了鼻咽上皮异型性改变容易癌变的人群。
41PCR 法检测血浆/血清中E B 病毒DNA 的意义:我们
数大多高于50%; 常可见有丝分裂象, 但分裂指数却波动较大, 均数为1172±1138/HPF [11]。在鼻咽癌, ≥20%的癌细胞表达p53蛋白, 称为p53过表达[11];4413%～8611%的鼻咽非角化性癌有p53蛋白过表达[12214]。众所周知, 野生型p53蛋白要通过pR B 才能影响细胞的增殖, 但鼻咽癌细胞在细胞间期所表达的pR B 蛋白未有增减, 而细胞分裂却有增多。因此, 多数p53蛋白过表达可能是野生型p53蛋白与E B 病毒编码产物结合的结果, 而由p53基因突变导致者仅占
2212%[13]。有LMP1过表达的非角化性的PC NA 指数显著高
采用巢式PCR 检测血清/血浆中E B 病毒DNA 的W 片段, 诊断鼻咽癌的灵敏度达84185%, 特异度达89166%, 可作为血清学诊断中的一个指标[8]。实时定量PCR 法对预测经放疗的鼻咽癌患者有无复发或转移有一定的临床意义。我们认为, 研究E B 病毒DNA 序列变异和鼻咽癌发生的关系可能更有理论和实践意义, 值得重视。
51联合检测血清中2种或3种E B 病毒指标的实用价
于无过表达的非角化性癌[13]。我们的研究表明, 鼻咽癌细胞的增殖可能是由ST ART 基因启动, 经过JAK /ST AT 信号转导(JAK /ST AT signaling ) 及C DK 的调节, 然后分裂繁殖。E B 病毒LMP1参与了这一信号转导[15]。p16基因的完全失活也与鼻咽癌细胞的增殖有关。
21鼻咽癌细胞的凋亡:鼻咽癌细胞一方面不断增殖, 另
值:大多数鼻咽癌患者血清中不但可以检测到E B 病毒
DNA , 且具有抗E B 病毒的广谱抗体。因此, 单独采用一个血
清学指标有很大的局限性, 联合采用2个指标可以大大提高血清学诊断鼻咽癌的效益。表2显示了3种组合各自的优越性。其中尤以联合应用酶联吸附法检测IgA/E BNA1和
IgG /ZE BRA 为最佳。
一方面又凋亡。增殖与凋亡失去平衡才能有癌细胞数量的不断增加。采用原位细胞凋亡(T UNE L ) 检测, 各例鼻咽非角化性癌的凋亡指数差异甚大, 均数为24133±26121/
HPF [11]。关于在鼻咽癌中p53蛋白过表达与凋亡的关系, 我
表2 联合应用两种E B 病毒血清学指标的
灵敏度、特异度、正确率和优势比
E B 病毒血清学指标
们在43例非角化性癌中的结果表明, 有无p53蛋白过表达两组间并无差异[13]。这说明, 在鼻咽癌中可以是非p53介导的癌细胞凋亡。我们在55例非角化性癌中的结果表明,
LMP1阳性组的凋亡指数明显高于阴性组, 但LMP1的表达与bcl 22的表达之间无相关性[13]。这说明,LMP1可能诱导A20
灵敏度特异度正确率优势比
[***********]
141100
免疫酶标IgA VCA ≥1∶40和血清/血浆E BV DNA 的联合[6]
酶联吸附IgG E A 和血清/血浆E BV DNA 的联合3酶联吸附IgA E BNA1和IgG ZE BRA 的联合3 注:3待发表材料
[***********][***********]
[1**********]7
基因, 阻断p53介导的细胞凋亡。鼻咽癌中有bcl 22的表达, 而bax 却呈阴性。bcl 22高表达的鼻咽癌, 癌灶的体积一般较大, 显示其生长较快。我们正在研究Fas/Fas L 在鼻咽癌细胞凋亡中的作用。鼻咽癌组织中有E B 病毒特异的细胞毒性T 淋巴细胞浸润[16,17], 浸润的毒性T 淋巴细胞如何影响感染了E B 病毒的癌细胞的凋亡, 也值得进一步研究。
31鼻咽癌细胞的分化:非角化性癌中未分化或分化差
我们联合应用酶联吸附法检测IgA E BNA1和IgG
ZE BRA , 不但可提高血清学诊断鼻咽癌的效益, 而且可以大
大提高鼻咽癌的阴性预测值至9913%。也就是说, 一个临床上疑为患鼻咽癌的患者, 如果IgA E BNA1和IgG ZE BRA 均为阴性的话, 则9913%的几率可以排除鼻咽癌了。
我们又做了联合应用酶联吸附法检测IgA E BNA1、IgG
E BNA1、IgG ZE BRA 共3个指标在人群中筛选鼻咽癌的研究,
癌细胞中的E B 病毒呈潜伏性感染, 也只有在未分化或分化差癌细胞微环境中的E B 病毒才能维持E B 病毒的潜伏感染。潜伏Ⅱ型感染的E B 病毒可表达LMP1, 而LMP1又可抑制癌细胞终末分化, 维持癌细胞的未分化微环境。E B 病毒
BHRF1基因(与bcl 22癌基因具有同源性的一种病毒基因)
说明可以根据检测结果将人群分为高危(IgA E BNA1+/IgG
E BNA1+/IgG ZE BRA +, 优势比:13719) 、中危(IgA E BNA1+/IgG E BNA1+/IgG ZE BRA -, 优势比:9154; IgA E BNA1+/IgG E BNA1-/IgG ZE BRA +, 优势比:4150; IgA E BNA1-/IgG E BNA1+/IgG ZE BRA +, 优势比:3198) 和低危(IgA E BNA 1+/IgG E BNA1-/IgG ZE BRA -, 优势比:0131; IgA E BNA 1-/IgG E BNA1+/IgG ZE BRA -, 优势比:0128; IgA E BNA1-/IgG E BNA1-/IgG ZE BRA +, 优势比:0113) 以及
产物也可抑制细胞分化, 稳定E B 病毒的潜伏感染。一旦癌细胞分化为棘细胞样或角化细胞性癌细胞时, 潜伏Ⅱ型感染的E B 病毒就转化呈溶解性感染状态[18]。癌细胞的分化方向和分化程度不一样, 上皮性标志物的表达情况也不一样。所有角化性鳞状细胞癌均有高分子量细胞角蛋白表达, 所有腺癌均有低分子量细胞角蛋白表达, 而非角化性癌的高分子量或低分子量细胞角蛋白的表达均可有阴性、低表达和高表达3种。今后, 有必要将上皮性标志物的表达情况与放疗是否敏感联系起来研究。
41鼻咽癌细胞的侵袭性:研究表明, 鼻咽非角化性癌中
微危(IgA E BNA1-/IgG E BNA1-/IgG ZE BRA -) 4个亚群体[10]。这就有利于分类指导如何在高发区预防鼻咽癌的保健工作了。这一课题值得深入研究。
五、鼻咽癌细胞的增殖、凋亡、分化和侵袭性
未分化或分化差癌细胞中的E B 病毒LMP1可下调癌细胞E 2
・68・8买世娟, 宗永生, 张敏, 等1血浆/血清E B 病毒DNA 检测在鼻
咽癌血清学诊断中的价值1中华国际医学杂志,2002, 2:18921921
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链接素的表达及其生物学意义1中华肿瘤杂志,2002, 24:1571
(收稿日期:2002209227)
钙黏素和β2链接素的表过, 从而增强癌细胞的侵袭性[19]。分化型非角化性癌癌细胞的E 2钙黏素和β2链接素的平均表达率明显高于鼻咽型未分化癌。也就是说, 癌细胞的分化程度可影响E 2钙黏素和β2链接素的表达, 与癌细胞的侵袭性也有关[20]。
六、前景
我们主要采用人体材料, 从事鼻咽癌的组织学分类、侵袭前病变、E B 病毒感染与鼻咽癌的关系以及癌细胞的生物学行为等方面的研究, 取得了新的进展。今后, 还必须进行实验动物的研究。及时引进分子生物学的新技术到鼻咽癌的病理学研究中来。我们相信, 只要具有“与时俱进”的精神, 我们病理工作者会对鼻咽癌的防治作出较大贡献的。
参
考
文
献
1罗容珍, 钟碧玲, 宗永生, 等1高发区鼻咽癌病理组织学类型构
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6钟碧玲, 宗永生, 张彬, 等1误诊为非霍奇金淋巴瘤的鼻咽癌7例分析1诊断病理学杂志,2002, 9:4517Z ong Y S , Zhang JZ , Li Z , et al 1E pstein 2Barr virus in fection in nas opharyngeal lym phoid hyperplasia 1Chin M ed J ,1999, 112:84528471
(本文编辑:齐文安)
・读者・作者・编者・
关于提高期刊学术论文英文摘要写作质量的要求
中国科协学会学术部在2002年9月发出“关于进一步提高期刊学术论文英文摘要写作质量以及在各有关期刊编
(科协学发[2002]辑部开展英文摘要达标荐优活动的通知”
054号) , 强调了提高英文摘要质量的重要性, 并提出了具体
方法、结果和结论。在这4个要素中, 后2个是最重要的。在执行上述原则时, 在有些情况下, 英文摘要可包括研究工作的主要对象和范围, 以及具有情报价值的其他重要的信息。
31英文摘要的句型力求简单, 通常应有10个左右意义
要求, 现摘录如下, 与读者、作者共勉。
为了让中文学术期刊学术论文以更高的质量走向国际, 以利于国际科技界对中国科技事业的了解和交流, 有必要规范英文摘要的质量标准并在各期刊编辑部开展适当的活动, 促进提高英文摘要的质量。具体事项通知如下:
11英文摘要是应用符合英文语法的文字语言, 以提供
完整、语句顺畅的句子。
41英文摘要不应有引言中出现的内容, 也不要对论文
内容作诠释和评论, 不得简单重复题名中已有的信息; 不用非公知公用的符号和术语, 不用引文, 除非该论文证实或否定了他人已发表的论文, 缩略语、略称、代号, 除了相邻专业的读者也能清楚理解的以外, 在首次出现时必须加以说明; 科技论文写作时应注意的其他事项, 如采用法定计量单位, 正确使用语言文字和标点符号等, 也同样适用于英文摘要的编写。
文献内容梗概为目的, 不加评论和补充解释, 简明、确切地论述文献重要内容的短文。
21英文摘要必须符合“拥有与论文同等量的主要信息”
的原则。为此, 英文摘要应重点包括4个要素, 即研究目的、
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鼻咽癌病理学研究
宗永生
1837年Durand 2Fardel 首次报道鼻咽癌。上世纪初, 在广州工作的外国医生谓广州人患颈淋巴结肿大者甚多, 后来证实大多为鼻咽癌的转移。因此, 鼻咽癌曾被称为“广州瘤”
(Canton tum or ”) 。五十多年来, 全国病理学工作者不断地在“
染的E B 病毒可转化为溶解性感染, 表达ZE BRA 或E A 或
VC A 或M A 。在一部分具有某些尚待探讨的免疫功能异常的
鼻咽非角化性癌患者, 少数癌细胞中Ⅱ型潜伏感染的E B 病毒又可转化为Ⅲ型潜伏感染, 还表达E BNA2等。(2) 在广州地区, 绝大多数鳞状细胞癌也感染了E B 病毒[2]。鳞状细胞癌中分化较差的癌细胞为Ⅱ型E B 病毒潜伏感染, 而分化较好的癌细胞却是溶解性感染。由于在呈潜伏感染的E B 病毒转化为溶解性感染的过程中, E B 病毒的DNA 序列有机会重组, 因此在鼻咽鳞状细胞癌中检测到的E B 病毒大多为混合的病毒株。例如既有30bp 缺失又有无30bp 缺失LMP1基因两种病毒株的混合感染。(3) 仅15%左右的鼻咽腺癌可以检测到有E B 病毒感染。即使在检测到有E B 病毒感染的腺癌中, 也仅有10%～20%的癌细胞感染了E B 病毒。所检测到的E B 病毒株的构成与正常成人病毒携带者E B 病毒株的构成类同。值得指出的是, 我们在3万多例鼻咽部癌中见到极为少见的5例原发性乳头状腺癌, 全部没有E B 病毒感染(也没有人体乳头状瘤病毒感染) 。因此, 如果说E B 病毒在鼻咽非角化性癌/鳞状细胞癌的癌变过程中起到十分重要作用的话,E B 病毒在鼻咽腺癌的癌变过程中可能不起作用, 或者不起重要作用。(4) 腺鳞癌和黏液表皮样癌均既可起源于黏膜被覆上皮又可起源于小涎腺上皮的干细胞, 癌变后的肿瘤性干细胞既呈鳞状分化又呈腺性分化。它们的E B 病毒感染率介乎非角化性癌/鳞状细胞癌与腺癌之间, 约为
60%～70%; 所检测到的E B 病毒株构成则与鳞状细胞癌类
鼻咽癌防治工作中从事研究, 取得了可喜的成绩。作者所参与的研究小组从事鼻咽癌病理学研究三十多年。现将近年来的研究结果综合报道如下, 并提出个人对研究前景的看法。本文不包括国内、外许多病理学家的工作。
一、组织学分类(histological typing )
推广使用世界卫生组织(1991年) 的鼻咽癌组织学分类, 目的是方便我国的鼻咽癌研究与国际交流。广州地处鼻咽癌高发区, 我们通过观察较多的病例标本, 采用新技术, 从多个角度进行探索, 为在“1991年世界卫生组织鼻咽癌组织学分类”基础上提出改进方案创造了良好的基础。我们所建议的“鼻咽癌组织学分类”具有3个特点:(1) 与“1991年世界卫生组织鼻咽癌组织学分类”仍然接轨; (2) 注重肿瘤性干细胞的分化方向; (3) 能在一定程度上结合各类型的分子生物学特点。一般来说, 根据标本中分化最好的部分来分类, 根据标本中分化最差的部分来分级。具体分类如下。
(一) 肿瘤性干细胞具有向鳞状分化能力的鼻咽癌1. 非角化性癌:(1) 分化型非角化性癌; (2) 未分化型非
角化性癌或鼻咽型未分化癌
2. 角化性鳞状细胞癌或鳞状细胞癌
(二) 肿瘤性干细胞既具有向鳞状又具有向腺性分化能
力的鼻咽癌
1. 腺鳞癌2. 黏液表皮样癌
(三) 肿瘤性干细胞具有向腺性分化能力的鼻咽癌1. 普通型腺癌2. 涎腺型腺癌
同。
总之, 鼻咽癌中肿瘤性干细胞具有朝何种方向分化的能力, 既决定癌细胞的形态学表型, 即属何种组织学类型, 又影响E B 病毒的感染和E B 病毒的DNA 序列变异。鼻咽以外部位的淋巴上皮瘤样癌也是一种具有或多或少鳞状分化能力的肿瘤性干细胞的癌, 它们的E B 病毒感染情况与鼻咽非角化性癌类同[3]。这就从另一角度提醒我们, 研究肿瘤性干细胞分化方向的能力与E B 病毒感染之间的关系将为阐明E B 病毒的致癌机理作出贡献。
二、侵袭前病变(preinvasive lesions )
鼻咽上皮性干细胞从正常状态转化为具有恶性生物学行为细胞的过程称为鼻咽癌变
(nas opharyngeal
carcinogenesis ) 。我们通过观察、分析大量人体鼻咽癌癌旁上
鼻咽部癌在广州地区的构成有其特点,96. 81%为非角化性癌[1]。这三大类鼻咽部癌与E B 病毒感染的关系不一样。(1) 几乎100%的鼻咽非角化性癌都感染了E B 病毒, 属Ⅱ型潜伏感染, 表达E BNA1、E BERs 和潜伏膜蛋白(LMP ) 1。潜伏感染的E B 病毒大多为A 型、大多含30bp 缺失LMP1基因、大多为丧失Xho 2I 酶切的LMP1基因以及在F 片段多了
) 。个别非角化性癌细胞中潜伏感一个HI 酶切点(称为“f ”
皮病变及经随访12年以上E B 病毒血清学阳性人群鼻咽活
) 基金项目:国家自然科学基金资助项目(397302002Ⅱ
检切片, 认为鼻咽黏膜被覆上皮的病变可以分为非瘤前病变
(non 2preneoplastic lesions ) 和侵袭前病变(preinvasive lesions )
作者单位:510089广州, 中山大学中山医学院病理学教研室
(Email :yszong @163. net )
两大类。非瘤前病变包括杯状细胞增生、基底细胞(储备细
・66・胞) 增生、不成熟鳞状化生和鳞状化生。作者观察随访12年以上E B 病毒血清学阳性而又不发展为癌的鼻咽患者活检标本中每可见上述病变, 证实上述病变确属非瘤前病变。
(atypical 非瘤前病变中可以有反应性的“不典型增生”“) , 也可能是瘤前状态(pre 2neoplastic status ) 的一hyperplasia ”
而且胞核呈E BERs 阳性, 则可确认为微小浸润癌。鼻咽涂片中见到E BERs 阳性的细胞, 绝大多数也应该是癌细胞了。
LMP1蛋白免疫组织化学染色也有助于鉴别诊断。炎症导致
的上皮不典型增生, 基底膜也可以消失, 但其向上皮下分散的上皮细胞LMP1阴性, 而微小浸润癌的癌细胞则多呈LMP1阳性。
四、E B 病毒感染与鼻咽癌的关系
11外周血和淋巴组织中的B 淋巴细胞是正常健康成人E B 病毒的储备所:人们感染了E B 病毒后,E B 病毒长期存在
种表现。在成熟或不成熟的鳞状化生灶中, 有时却可见个别
E BERs 阳性B 淋巴细胞浸润于上皮细胞间。少数高度成熟
鳞状化生灶中的表层鳞状细胞, 呈E B 病毒溶解性感染, 表达E A 2D mRNA 。侵袭前病变是瘤前病变, 可以发展为明显的浸润性癌。侵袭前病变分为上皮异型性(epithelial
dysplasia ) 和原位癌(carcinoma in situ ) 两种。异型鳞状化生
于何处? 1993年以前认为, E B 病毒储备在人体口咽或(和) 鼻咽、腮腺的上皮细胞中。随后, 有学者认为B 淋巴细胞才是E B 病毒的主要储备所。我们观察了大量E BERs 原位杂交染色的口咽、鼻咽、喉咽、扁桃体和腮腺的上皮细胞, 从未见有呈E BERs 阳性者。我们又观察了67例E B 病毒血清学阳性个体的鼻咽活检组织, 在24例的黏膜淋巴组织中可见少数散在的E BERs 阳性B 淋巴细胞[7]。我们采用巢式PCR 法检测广州地区第一批成人外周血单个核细胞及血浆中的
E B 病毒W 片段, 阳性率62107%(36/58) [8]; 第二批成人外
又可根据上皮厚度、细胞大小、分化方向的成熟程度以及核/质比等核的改变分为轻度、中度和高度3级。在继发炎症、再次活检和经治疗后所取的鼻咽标本, 对细胞异型性的判断要特别谨慎。原位癌常累及整个上皮层, 细胞异型性和结构的紊乱十分明显, 但尚未穿破上皮下的基底膜。高度异型鳞状化生和原位癌多见于癌旁, 经常与癌共存。
在多数上皮异型性改变中可见增殖细胞核抗原
(PC NA ) 、K i 267、bcl 22和p53蛋白等的表达, 但却未发现p53
周血单个核细胞BN LF1片段以及A 型或(和) B 型, 阳性率
86179%。因此, 循环于血液及位于淋巴组织中的B 淋巴细
基因的突变和R B 基因的改变。部分高度上皮异型性改变中, 已可见E BERs 阳性细胞, 即已开始感染了E B 病毒。绝大多数原位癌灶中的多数细胞是E BERs 阳性细胞。将非角化性癌癌旁原位癌灶切割出来作E B 病毒株作分析, 显示在多数情况下, 其感染的E B 病毒株与同一例浸润性癌巢中的病毒株类同。这说明, 鼻咽非角化性癌中的E B 病毒感染是侵袭前病变期发生的事件; 另一方面说明,E B 病毒在鼻咽非角化性癌的癌变过程中是起作用的。癌变过程的形态发生学顺序(m orphogenetic sequence ) 应该是上皮异型性改变→原位癌→微小浸润癌→明显的浸润癌。在复查存活10年以上的所谓复发性鼻咽癌标本时, 在癌旁可见上述一系列癌变过程; 而且所感染的E B 病毒株与原发瘤中的比较也可有差异。所以这类所谓局部复发性鼻咽癌可能是重新发生的新的鼻咽癌, 而不是残留癌细胞复苏后增殖所致。
三、病理学诊断(pathological diagnosis )
目前, 鼻咽癌患者在治疗前必需经病理活检确诊。活检能否取到癌组织是临床医生的经验。我们研究小组曾为此总结出一套经验、教训。活检应从肿物处或黏膜糜烂处或黏膜隆起处采取。如果肉眼病变不明显, 则宜在两侧壁咽隐窝处各钳取一小块组织, 因为咽隐窝常是鼻咽癌最早发生的所在[4,5]。鼻咽活检组织在4%的甲醛液中固定的时间不宜超过24h , 固定时间太长会影响E B 病毒编码产物(例如LMP1蛋白) 的免疫组织化学检测。除HE 染色外, 最好常规加染广谱细胞角蛋白免疫组织化学染色片一张, 以确认个别浸润于淋巴组织中的细胞为癌细胞。要保证广谱细胞角蛋白染色可靠, 不然会引起误诊
[6]
胞确是高发区正常健康人群E B 病毒携带者的主要储备所。所携带的E B 病毒,86196%为A 型,8170%为B 型,4135%为
A 型和B 型混合感染。所携带的E B 病毒,17139%含单独野
生型LMP1基因,8170%含30bp 缺失型LMP1基因,73101%含混合的野生型和30bp 缺失型LMP1基因。所携带的E B 病毒, 大多有LMP1基因中Xho 2Ⅰ酶切点的丧失, 且多为f 片段。B 淋巴细胞中的E B 病毒是一种潜伏感染, 表达E BERs 和E BNA1, 偶可表达LMP 22A 。约20%的B 淋巴细胞中的E B 病毒可以从潜伏感染转为溶解性感染, 并使B 淋巴细胞破裂, 产生游离于细胞外的病毒颗粒。
21不同组织学类型鼻咽癌的E B 病毒感染情况不同31E B 病毒血清学阳性人群鼻咽癌的发病几率大大高于
阴性人群:1986年12月底在中山市30～59岁人群中进行的
IgA 2VC A 血清学普查时, 将42048例30～59岁人群分为阳性(IgA 2VC A 滴度≥1/5者3093例) 和阴性(38955例) 两组,
并随访至1999年底。1987年在阳性组中筛查到42例鼻咽癌患者, 阴性组3例。1988年1月至1999年12月12年内, 共发生109例鼻咽癌。阳性组12年内鼻咽癌的平均年发病率12倍于阴性组[9]。表1显示, 第1个5年(1988～1992年) 阳性组的平均年发病率1815倍高于阴性组。第2个
5年(1993～1997年) 阳性组的平均年发病率有所下降, 仅
表1 IgA 2VC A ≥1∶5阳性和阴性人群的
鼻咽癌平均年发病率
鼻咽癌平均年发病率
IgA 2VCA ≥1∶5阳性IgA 2VCA ≥1∶5阴性
1988～1992年1993～1997年1988～1999年
229158/10560197/10514486/105
12140/10511156/1051198/105
。显示E B 病毒小RNAs 的E BERs
原位杂交对病理学诊断很有帮助。被覆上皮内见到E BERs 阳性细胞, 至少是中度以上的上皮异型性变灶, 甚至是原位癌了。穿过基底膜的上皮细胞, 不但胞质呈细胞角蛋白阳性
・67・
513倍高于阴性组, 但1998～1999两年阳性组的平均年发病11鼻咽癌细胞的增殖:鼻咽癌细胞的PC NA 和K i 267指
率又回升了,1211倍高于阴性组。这说明,E B 病毒血清学阳性人群鼻咽癌的发病几率大大高于阴性人群。E B 病毒血清学阳性的人群反映了鼻咽上皮异型性改变容易癌变的人群。
41PCR 法检测血浆/血清中E B 病毒DNA 的意义:我们
数大多高于50%; 常可见有丝分裂象, 但分裂指数却波动较大, 均数为1172±1138/HPF [11]。在鼻咽癌, ≥20%的癌细胞表达p53蛋白, 称为p53过表达[11];4413%～8611%的鼻咽非角化性癌有p53蛋白过表达[12214]。众所周知, 野生型p53蛋白要通过pR B 才能影响细胞的增殖, 但鼻咽癌细胞在细胞间期所表达的pR B 蛋白未有增减, 而细胞分裂却有增多。因此, 多数p53蛋白过表达可能是野生型p53蛋白与E B 病毒编码产物结合的结果, 而由p53基因突变导致者仅占
2212%[13]。有LMP1过表达的非角化性的PC NA 指数显著高
采用巢式PCR 检测血清/血浆中E B 病毒DNA 的W 片段, 诊断鼻咽癌的灵敏度达84185%, 特异度达89166%, 可作为血清学诊断中的一个指标[8]。实时定量PCR 法对预测经放疗的鼻咽癌患者有无复发或转移有一定的临床意义。我们认为, 研究E B 病毒DNA 序列变异和鼻咽癌发生的关系可能更有理论和实践意义, 值得重视。
51联合检测血清中2种或3种E B 病毒指标的实用价
于无过表达的非角化性癌[13]。我们的研究表明, 鼻咽癌细胞的增殖可能是由ST ART 基因启动, 经过JAK /ST AT 信号转导(JAK /ST AT signaling ) 及C DK 的调节, 然后分裂繁殖。E B 病毒LMP1参与了这一信号转导[15]。p16基因的完全失活也与鼻咽癌细胞的增殖有关。
21鼻咽癌细胞的凋亡:鼻咽癌细胞一方面不断增殖, 另
值:大多数鼻咽癌患者血清中不但可以检测到E B 病毒
DNA , 且具有抗E B 病毒的广谱抗体。因此, 单独采用一个血
清学指标有很大的局限性, 联合采用2个指标可以大大提高血清学诊断鼻咽癌的效益。表2显示了3种组合各自的优越性。其中尤以联合应用酶联吸附法检测IgA/E BNA1和
IgG /ZE BRA 为最佳。
一方面又凋亡。增殖与凋亡失去平衡才能有癌细胞数量的不断增加。采用原位细胞凋亡(T UNE L ) 检测, 各例鼻咽非角化性癌的凋亡指数差异甚大, 均数为24133±26121/
HPF [11]。关于在鼻咽癌中p53蛋白过表达与凋亡的关系, 我
表2 联合应用两种E B 病毒血清学指标的
灵敏度、特异度、正确率和优势比
E B 病毒血清学指标
们在43例非角化性癌中的结果表明, 有无p53蛋白过表达两组间并无差异[13]。这说明, 在鼻咽癌中可以是非p53介导的癌细胞凋亡。我们在55例非角化性癌中的结果表明,
LMP1阳性组的凋亡指数明显高于阴性组, 但LMP1的表达与bcl 22的表达之间无相关性[13]。这说明,LMP1可能诱导A20
灵敏度特异度正确率优势比
[***********]
141100
免疫酶标IgA VCA ≥1∶40和血清/血浆E BV DNA 的联合[6]
酶联吸附IgG E A 和血清/血浆E BV DNA 的联合3酶联吸附IgA E BNA1和IgG ZE BRA 的联合3 注:3待发表材料
[***********][***********]
[1**********]7
基因, 阻断p53介导的细胞凋亡。鼻咽癌中有bcl 22的表达, 而bax 却呈阴性。bcl 22高表达的鼻咽癌, 癌灶的体积一般较大, 显示其生长较快。我们正在研究Fas/Fas L 在鼻咽癌细胞凋亡中的作用。鼻咽癌组织中有E B 病毒特异的细胞毒性T 淋巴细胞浸润[16,17], 浸润的毒性T 淋巴细胞如何影响感染了E B 病毒的癌细胞的凋亡, 也值得进一步研究。
31鼻咽癌细胞的分化:非角化性癌中未分化或分化差
我们联合应用酶联吸附法检测IgA E BNA1和IgG
ZE BRA , 不但可提高血清学诊断鼻咽癌的效益, 而且可以大
大提高鼻咽癌的阴性预测值至9913%。也就是说, 一个临床上疑为患鼻咽癌的患者, 如果IgA E BNA1和IgG ZE BRA 均为阴性的话, 则9913%的几率可以排除鼻咽癌了。
我们又做了联合应用酶联吸附法检测IgA E BNA1、IgG
E BNA1、IgG ZE BRA 共3个指标在人群中筛选鼻咽癌的研究,
癌细胞中的E B 病毒呈潜伏性感染, 也只有在未分化或分化差癌细胞微环境中的E B 病毒才能维持E B 病毒的潜伏感染。潜伏Ⅱ型感染的E B 病毒可表达LMP1, 而LMP1又可抑制癌细胞终末分化, 维持癌细胞的未分化微环境。E B 病毒
BHRF1基因(与bcl 22癌基因具有同源性的一种病毒基因)
说明可以根据检测结果将人群分为高危(IgA E BNA1+/IgG
E BNA1+/IgG ZE BRA +, 优势比:13719) 、中危(IgA E BNA1+/IgG E BNA1+/IgG ZE BRA -, 优势比:9154; IgA E BNA1+/IgG E BNA1-/IgG ZE BRA +, 优势比:4150; IgA E BNA1-/IgG E BNA1+/IgG ZE BRA +, 优势比:3198) 和低危(IgA E BNA 1+/IgG E BNA1-/IgG ZE BRA -, 优势比:0131; IgA E BNA 1-/IgG E BNA1+/IgG ZE BRA -, 优势比:0128; IgA E BNA1-/IgG E BNA1-/IgG ZE BRA +, 优势比:0113) 以及
产物也可抑制细胞分化, 稳定E B 病毒的潜伏感染。一旦癌细胞分化为棘细胞样或角化细胞性癌细胞时, 潜伏Ⅱ型感染的E B 病毒就转化呈溶解性感染状态[18]。癌细胞的分化方向和分化程度不一样, 上皮性标志物的表达情况也不一样。所有角化性鳞状细胞癌均有高分子量细胞角蛋白表达, 所有腺癌均有低分子量细胞角蛋白表达, 而非角化性癌的高分子量或低分子量细胞角蛋白的表达均可有阴性、低表达和高表达3种。今后, 有必要将上皮性标志物的表达情况与放疗是否敏感联系起来研究。
41鼻咽癌细胞的侵袭性:研究表明, 鼻咽非角化性癌中
微危(IgA E BNA1-/IgG E BNA1-/IgG ZE BRA -) 4个亚群体[10]。这就有利于分类指导如何在高发区预防鼻咽癌的保健工作了。这一课题值得深入研究。
五、鼻咽癌细胞的增殖、凋亡、分化和侵袭性
未分化或分化差癌细胞中的E B 病毒LMP1可下调癌细胞E 2
・68・8买世娟, 宗永生, 张敏, 等1血浆/血清E B 病毒DNA 检测在鼻
咽癌血清学诊断中的价值1中华国际医学杂志,2002, 2:18921921
9Ou XT , G uo Y Q , Zheng Z A , et al 1A 122year follow 2up study of 42048pers ons with serological assay of E pstein 2Barr virus for detecting nas opharyngeal carcinoma 1Cancer Detect Prev ,2000(suppl ) :408110Cheng W M , Chan K H , Chen H L , et al 1Assessing the risk of
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13李智, 宗永生1鼻咽癌组织中潜伏膜蛋白1的表达对癌细胞增
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14钱洪流, 宗永生, 张昌卿1鼻咽癌中p53蛋白积聚的生物学特征
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20林素暇, 李智, 宗永生, 等1早期鼻咽非角化性癌E 2钙黏素和β2
链接素的表达及其生物学意义1中华肿瘤杂志,2002, 24:1571
(收稿日期:2002209227)
钙黏素和β2链接素的表过, 从而增强癌细胞的侵袭性[19]。分化型非角化性癌癌细胞的E 2钙黏素和β2链接素的平均表达率明显高于鼻咽型未分化癌。也就是说, 癌细胞的分化程度可影响E 2钙黏素和β2链接素的表达, 与癌细胞的侵袭性也有关[20]。
六、前景
我们主要采用人体材料, 从事鼻咽癌的组织学分类、侵袭前病变、E B 病毒感染与鼻咽癌的关系以及癌细胞的生物学行为等方面的研究, 取得了新的进展。今后, 还必须进行实验动物的研究。及时引进分子生物学的新技术到鼻咽癌的病理学研究中来。我们相信, 只要具有“与时俱进”的精神, 我们病理工作者会对鼻咽癌的防治作出较大贡献的。
参
考
文
献
1罗容珍, 钟碧玲, 宗永生, 等1高发区鼻咽癌病理组织学类型构
成的特点1中国肿瘤,2001,10:473247512Zhang JX , Chen H L , Z ong Y S , et al 1E pstein 2Barr virus expression within keratinizing nas opharyngeal carcinoma 1J M ed Virol ,1998, 55:227223313Z ong Y S , Liu K L , Zhong BL , et al 1E pstein 2Barr virus in fection of sinonasal lym phoepithelial carcinoma in G uangzhou 1Chin M ed J ,2001, 114:13221361
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6钟碧玲, 宗永生, 张彬, 等1误诊为非霍奇金淋巴瘤的鼻咽癌7例分析1诊断病理学杂志,2002, 9:4517Z ong Y S , Zhang JZ , Li Z , et al 1E pstein 2Barr virus in fection in nas opharyngeal lym phoid hyperplasia 1Chin M ed J ,1999, 112:84528471
(本文编辑:齐文安)
・读者・作者・编者・
关于提高期刊学术论文英文摘要写作质量的要求
中国科协学会学术部在2002年9月发出“关于进一步提高期刊学术论文英文摘要写作质量以及在各有关期刊编
(科协学发[2002]辑部开展英文摘要达标荐优活动的通知”
054号) , 强调了提高英文摘要质量的重要性, 并提出了具体
方法、结果和结论。在这4个要素中, 后2个是最重要的。在执行上述原则时, 在有些情况下, 英文摘要可包括研究工作的主要对象和范围, 以及具有情报价值的其他重要的信息。
31英文摘要的句型力求简单, 通常应有10个左右意义
要求, 现摘录如下, 与读者、作者共勉。
为了让中文学术期刊学术论文以更高的质量走向国际, 以利于国际科技界对中国科技事业的了解和交流, 有必要规范英文摘要的质量标准并在各期刊编辑部开展适当的活动, 促进提高英文摘要的质量。具体事项通知如下:
11英文摘要是应用符合英文语法的文字语言, 以提供
完整、语句顺畅的句子。
41英文摘要不应有引言中出现的内容, 也不要对论文
内容作诠释和评论, 不得简单重复题名中已有的信息; 不用非公知公用的符号和术语, 不用引文, 除非该论文证实或否定了他人已发表的论文, 缩略语、略称、代号, 除了相邻专业的读者也能清楚理解的以外, 在首次出现时必须加以说明; 科技论文写作时应注意的其他事项, 如采用法定计量单位, 正确使用语言文字和标点符号等, 也同样适用于英文摘要的编写。
文献内容梗概为目的, 不加评论和补充解释, 简明、确切地论述文献重要内容的短文。
21英文摘要必须符合“拥有与论文同等量的主要信息”
的原则。为此, 英文摘要应重点包括4个要素, 即研究目的、