名词解释
1、外来化学物质：既非人体的组成成分，也不是人体所需的营养物质，而是存在于人类生活和外界环境中，可能通过一定环节或途径与机体接触并进入机体，呈现一定生物学作用的化学物质。
2、安全性：指一种外来化学物质在规定的使用方式和用量条件下，对人体健康不致产生任何损害，即不引起急性、慢性中毒，亦不对接触者（包括老、弱、病、幼、孕妇）及其后代产生潜在危害。
3、危险度：指一种外来化学物质在具体的接触条件下，对机体造成损害可能性的定量估计。
4、最小有作用剂量（最小有作用剂量毒物？）即在一定时间内，一种外来化合物按一定方式或途径与机体接触，能使某项观察指标开始出现异常变化或使机体开始出现损害作用所需的最低剂量。也可称为中毒阈剂量
5、最大无作用剂量（NOEL ）：即在一定时间内，一种外来化合物按一定方式或途径与机体接触，根据目前的认识水平，用最灵敏的试验方法和观察指标，未能观察到任何对机体的损害作用的最高剂量。又称：未观察到作用的剂量或未观察到效应的水平
6、致死量:(1)绝对致死量(LD100) 指能引起一组实验动物全部死亡的最低剂量。(2)★半数致死量(LD50) 指能引起一组实验动物中死亡50%所需剂量，也称致死中量。(3)最小致死量(MLD) 指仅能引起一组实验动物个别死亡的剂量。
(4)最大耐受量(LD0) 指能引起一组实验动物全部中毒但无一死亡的剂量。
7、脂水分配系数：是指化合物在脂(油) 相和水相的溶解分配率，即化合物的水溶性与脂溶性间达到平衡时，的其平衡常数。
8、蓄积率：指在一定期间内，外来化合物在机体内的蓄积量与同一期间进入机体总量的百分比。蓄积率越高，表明该化学物质蓄积性越大。
9蓄积系数：是指达到同一效应（如ED50或LD50）分次给予实验动物所需外来化合物总剂量（以LD50(n)表示）与一次给予所需剂量（以LD50(1)表示）之比，以K 表示。 即：K=LD50(n)/LD50(1)
10、实验动物（Laboratory Animal）：是指经人工饲育，对其携带微生物实行控制，遗传背景明确或来源清楚 的，用于科学研究、教学、生产、检定以及其它科学试验的动物 。
11、急性毒作用带（acute effect zone, Zac）： 指化合物的毒性上限与毒性下限的比值，也就是引起试验动物的死亡之剂量与最低剂量的剂量范围的宽窄。
通常以LD50代表毒性上限，急性阈剂量（阈浓度）代表毒性下限，其公式为：（见课件）
Zac 值的大小可反应急性阈剂量距离LD50的宽窄。Zac 值越大，表明化合物引起急性死亡的危险越小，反之表明引起急性死亡的危险性越大。
12、微核是由于某些物理或化学因素的作用，使细胞内染色体断裂产生无着丝点断片或纺锤体受影响而在有丝分裂时，使遗传物质滞留在核外而产生的细胞中主核之外的遗传物质的颗粒，染色与细胞核一致，大小相当于细胞直径的1／20～1／5。多数呈圆形，也有椭圆形，肾形、环形等结构，边缘光滑整齐。
13、完全致癌物：兼有引发剂、促长剂和进展剂作用的化学致癌物可称为完全致癌物。
14、直接致癌物：指其化学结构固有特性是不需机体代谢活化即可致癌者，具有亲电子活性，能与亲核分子（包 括DNA ）共价结合形成加合物。
15、前致癌物：指需要机体代谢活化后才具有致癌活性，故往往不在接触其的局部部位致癌，而在其发 生代谢活化的组织致癌。
16、促长剂：指单独不具致癌作用，却可在亚致癌剂量的致癌物启动后，与机体接触，促进肿瘤形成的物质。促长作用是致癌作用的必要条件。
17、肿瘤的发生和发展经过引发阶段、促长阶段和进展阶段三个阶段。在进展阶段起作用的物质称进展剂，它们常常也是引发剂或完全致癌物。引发剂本身有致癌性，大多数是致突变物，没有可检测的阈剂量，不可逆的引发作用是累积性的。
促长剂通常影响引发细胞的增殖，导致局部增殖并引起良性局灶性病理损害，
最大无作用剂量:即在一定时间内，一种外来化合物按一定方式或途径与机体接触，根据目前的认识水平，用最灵敏的试验方法和观察指标，未能观察到任何对机体的损害作用的最高剂量。又称：未观察到作用的剂量或未观察到效应的水平.
1外来化合物毒性作用的影响因素； 详细
答:一、理化性质:1脂水分配系数:涉及化合物的吸收、分布、转运、代谢和排泄 。2解离度；3 挥发度、蒸气压、分散度
二、化学结构:活性部位——某些功能团，不参与作用的部位——载体，影响体内转运、蓄积、转化。
受点理论：化学物质毒性的特异性取决于与之相应的受点的存在，受点与化合物的反应决定了化合物作用的量效关系. 受点：指生物原生质分子的某种化学基团。是受体的一部分。受体: 是载有受点的分子实体。配基：是指与受点结构具有一定互补性的分子。内源的，如激素、神经递质；外源的，生物素、药物。受点具有3个功能：1）识别和结合与其结构具有一定互补性的分子2）将受点—配基相互作用产生的信号传递至效应器3）产生相应的生物效应。受点的5种特性：1）受点对配基有立体选择性。2）数量一定，有饱和性。3）有竞争性，亲和力强者首先与受点结合。4）有一定生命周期，可不断更新。5）与配基一般呈非共价的可逆结合。
三、纯度和溶剂
四、实验动物的种属差异
五、同种动物间的个体差异 :1遗传因素和不同免疫状态2年龄3性别4机体不同的生理和功能状态5营养状况
六、接触途径:接触化合物的吸收速度和毒性大小顺序：静脉注射（呼吸道吸入）＞腹腔注射＞肌肉注射 ＞经口＞经皮肤
七、毒物的浓度(稀释度 ）/ 剂量和作用时间
八、环境及气象因素
2联合作用类型及急性联合作用类型判定依据
一、联合作用的概念：是指两种或两种以上的外来化合物对机体的交互作用 。
二、联合作用的类型:1相加作用：交互作用的各种化合物在化学结构上如为同系物，或其毒作用的靶器官相同，则其对机体产生的总效应等于各个化合物成分单独效应的总和，这种现象即是化合物的相加作用。2 协同作用：各化合物交互作用结果引起毒性增强，即其联合作用所发生的总效应大于各个化合物单独效应的总和。3 拮抗作用：各化合物在体内交互作用的总效应，低于各化合物单独效应的总和。4 独立作用：两种或两种以上的化合物作用于机体，由于其各自作用的受体、部位、靶细胞或靶器官等不同，所引发的生物效应也不相互干扰，从而其交互作用表现为化合物的各自的毒性效应，对此称为独立作用。
三、联合作用类型的评定
联合作用系数法:1）先测出混合物和各化合物的LD50；2）假设各化合物之间的联合作用是相加作用，求出混合物预期的LD50值；公式见书：3）以混合物预期的LD50值与实测的LD50值之比作为联合作用系数。
2 等效应线法:1）在试验条件和接触途径相同的情况下，分别求出两化合物(如甲和乙）的 LD50值及其95%可信限2） 以横纵坐标分别代表两化合物的剂量范围，分别将甲、乙的LD50值及其95%可信限点在坐标上；3）将两化合物的相应三点连成三条线，即等效应线。4）然后再各取两化合物的等毒性剂量，求出混合物的 LD50值；再以求出的混合物LD50剂量中两个化合物所含的实际剂量分别在坐标轴上找到各自的剂量位置，并由相应剂量点作垂直线，视其交点位置进行联合作用评定。
3消化道吸收影响因素：胃肠道中pH 值, 外来化合物的溶解度和分散度, 脂水分配系数, 胃肠蠕动和胃肠道内容物
4外来化合物排泄主要途径；详细
主要排泄途径：1）随同尿液经肾脏排泄：①主要排泄机理：肾小球滤过、肾小球简单扩扩散、肾小管主动转运、 肾小管分泌。肾小管主动转运包括有机阳离子和有机阴离子，其统成为系统转运。②经肾小球滤过后进入肾小管的物质有两条去路：肾小管重吸收和随尿液排除。2）经肝脏随胆汁排泄：①毒物经肝脏实质细胞进入胆汁的主要方式：主动转运，并有最少有三种转运系统：有机酸类和胆红素、有机碱类、中性有机物，还可能有一种转运系统： 负责金属转运排泄②随同胆汁进入肠道的系统有两条去路：肝肠循环、随粪便排出。
5生物转化的反应类型，不要求方程式
外来化合物的生物转化过程主要包括四种反应类型，即： 氧化反应、还原反应、水解反应、结合反应。(1)氧化、还原和水解反应是生物转化第一阶段的反应（也称Ⅰ相反应）。(2)结合反应是第二阶段的反应（也称Ⅱ相反应）。 7代谢实验的内容：1．测定受试物在血浆中的含量或浓度 2．测定受试物在胃肠中吸收情况 3．测定受试物在主要器官中分布情况及主要浓集器官 4．测定受试物通过尿、粪、和胆汁的排泄情况 5．受试外来化合物在体内生物转化情况 。
8实验动物的两种分类，近交系和远交群动物的特点
1）近交系：指近交程度相当于全同胞兄妹连续交配20代以上，近交系数达98.6%以上，基因达到高度纯合和稳定的动物群。特点：基因位点的纯合性、遗传组成的同源性、长期遗传的稳定性、表现性的均一性、遗传特征的可辨别性、遗传组成的独特性、国际分布性) 、背景资料的完整性。2）封闭群也称非近交系、远交群和远交原种。特点：具有杂合性，避免了近交衰退；较强的繁殖力和生活力，表现为：产仔多、胎间隔短、生长快、成熟早、疾病抵抗力强，成本低，可大量供应。个体差异较大
9毒理学试验选用啮齿类实验动物的意义：1. 代谢方式与人接近，对化学物质敏感。 2.体型大小适中。 3.自然寿命不长，繁殖力强。 4.实验动物化程度高。常选用大、小白鼠。其它啮齿类动物如豚鼠、长爪沙鼠、地鼠等， 10被检物不同的消化道染毒方法及特点
1) 灌胃法： 是将液态、气或固态受试化合物溶于某溶剂中，配制成一定浓度，装入注射器等定量容器，经过导管注入胃内。① 该种方法特点、要求：能准确掌握给予被检物的剂量与时间，需做成一定剂型，对每只动物逐一进行，工作量大，且容易造成损伤。所以，一般只适用于一次给予被检物的急性毒性试验，灌胃前，动物应停食12h ，否则胃的充盈程度不同，影响结果，灌胃后，至少经3h 再喂食。
2) 自由采食（又叫喂饲法）指将受试物掺入饲料或饮水中，让动物自由摄入。这种方法由于动物摄食量的变化和摄食中的损失，剂量不够精确，但无上述灌胃法缺点，适用于多次给药的慢性试验中。
3) 吞咽胶囊：指将一定剂量的受试化学物装入药用胶囊内，强制放入到动物的舌后咽部，迫使动物咽下。此种方法剂量准确，尤其适用于易挥发、易水解和有异味的化合物，适于兔、猫、狗等大动物。
11. 主要的血样采集方法及应用
答：血样的采集:1）断尾采血:大、小鼠，可少量多次采血2）眼眶后静脉丛采血：大、小鼠，中等采血量多次采血3）心脏采血:大鼠、豚鼠、兔等4）断头采血：大、小鼠，一次大量采血5）摘眼球采血：大、小鼠，一次，大量6）耳缘静脉采血：兔，多次7）股静脉或股动脉采血：大鼠、兔等，一次（放血）或多次（抽血）试验。采血量较大。8）颈静脉或颈动脉采血：大鼠、兔等，多次
12. 毒理学试验设计的原则：对比条件相同、重复、随机化
13. 急性、亚慢性、慢性毒性试验的目的、动物选择、染毒方法；剂量设计不作要求
答：急性毒性试验的目的：(1) 测定受试物对一种或几种实验动物的半数致死量（LD50），以初步估计其对人类毒 害的危险性。 (2) 了解受试物的毒性强度、性质和可能的靶器官，阐明受试物急性毒性的剂量反应关系。(3) 为进一步进行亚慢性和慢性试验以及其它特殊毒性试验的剂量设计和毒性判定指标的选择提供依据。
实验动物的选择：1动物种类 ：一般常用大鼠或小鼠；如果同时用两种动物，其中一种为非啮齿类如狗、猴等更为理想 。2动物年龄：动物年龄不易过老过幼，一般应选用初成年者， 大、小鼠为出生后2～3个月左右，体重一般分别为200g （180～240g ）和20g （18～25g ）左右； 狗为生后一年左右。所有动物进入实验室后，至少饲养观察一周，选取其健康动物，体重相差应在10％以内，动物性别除另有要求，雌雄分别试验外，一般常雌雄各半。给予被检物的途径和方法 ：原则上要求与人类摄入该物质的实际途径相同，对食品中化学物质来说，主要是经口给予，在急性毒性试验中，多采用灌胃法。
亚慢性毒性试验的目的：（1）近一步探索受试化学物质的毒性作用和靶器官；（2）初步估计现有有害作用的最大无作用剂量和中毒阈剂量；（3）为慢性毒性试验的剂量设计提供参考；（4）由于亚慢性毒性试验中所用剂量较大，某些病理或生化等改变出现迅速，可为慢性毒性试验筛选敏感指标；（5）亚慢性毒性试验也常用于研究毒物代谢及中毒机理。
慢性毒性试验的目的：观察长期反复摄入低剂量被检化学物质可能对机体造成的损害，并确定其最大无作用剂量。
在此基础上，制定出人体每日容许摄入量和食物中允许含量或最高残留量。
亚慢性、慢性毒性动物选择：
1实验动物 种别的选择（1）对被检物质的代谢过程基本与人类相似，（2）如无法掌握这一情况，应尽量选用敏感动物。根据要求应有一种啮齿动物（大鼠或小鼠）和一种非啮齿动物（如狗或猴）。（3）目前至少要求用一种啮齿动物全面系统进行，对于了解较少的新化学物质，根据传统经验可选用大鼠，因大鼠对一般化学物质的反应和代谢过程大多与人近似，食性亦和人相近。
2 实验动物的年龄要求 ：慢性、亚慢性毒性试验中，动物应为初断乳者。大鼠约为出生后4周，体重50g 左右；
小鼠3周，体重10g 左右；品系应明确一致，体重 不能相差过多，最好在10％范围内。
3 实验动物数目： 一般在两年慢性毒性试验中，啮齿类动物每组应有25只左右，对照组最好雌雄各50只，希望试验结束 时，每组至少尚有动物10只。狗和猴在实验开始时每组雌雄各4～8只即可
亚慢性、慢性毒性试验染毒方法（受试物给予方式）：1）通常将受试物混入饲料，采用动物自由采食的方式。2）若受试物有异味，动物拒食，则可利用动物饥不择食的特性，将受试物与少量饲料混合制成“药饵”，夜间只供饮水，不给饲料，早、晚各给一次药饵，每次一小时。挥发性受试物也适用此法。3）若将受试物混入饮水中，要计算每日饮水量。4）以上方法都不能采用时，才采用灌胃法。
14. 急性毒性分级
15. 诱发突变的类型，突变的后果，致突变实验选用时的配套原则
诱发突变的类型:（一）基因突变:是染色体上一个或几个基因的变化，即遗传物质在分子水平上的改变，有碱基置换，移码和大段损伤。1．碱基置换：是某一碱基对性能改变或脱落而引起的突变转换：原来的嘌呤被另一种嘌呤置换或一种嘧啶置换另一嘧啶。 颠换：一种嘌呤被一种嘧啶置换或与此相反。2．移码：是DNA 中增加或减少了一对或几对不等于3的倍数的碱基对所造成的突变。3．大段损伤：是DNA 链大段缺失或插入。
（二）染色体畸变：1、染色体结构异常 A 、染色体型畸变：两条染色单体同一位点受损 B 、 染色单体型畸变：某一位点损伤只涉及姐妹染色单体中一条。（1）裂隙和断裂。（2）无着丝粒断片和缺失。（3）环状染色体。（4）倒位。
（5）插入、重复。2、染色体数目异常 A 、整倍性畸变：单倍体、三倍体、四倍体等B 、非整倍性畸变 ：比二倍体多或少一条染色体。
突变的后果：（一）体细胞突变的后果1．致癌问题 2．导致畸形 3．可能与动物粥样硬化症有关4．可能是衰老的起因：（二）生殖细胞突变1、致死性影响 A、显性致死：突变配子与正常配子结合后，在着床前或着床后的早期胚胎死亡 B、隐性致死：需要出现纯合子或半合子，才能出现死亡之效应。2、非致死性 ：可能出现显性或隐性遗传性疾病，包括先天性畸形，在遗传性疾病频率与种类增多的同时，突变的基 因以及染色体的损伤将使基因库（gene pool）的遗传负荷（gentic load）增加。配套的原则：原核细胞与真核细胞相结合; 生殖细胞与体细胞相结合; 体内试验与体外试验相结合, 其中心原则就是遗传学终点的齐全。
16.Ames 试验和微核试验是重点，各致突变实验的阴性和阳性结果的意义
答：1Ames 试验： 指鼠伤寒沙门氏菌／哺乳动物微粒体酶试验，由Ames 首先建立。原理：在细菌回变试验的基础上，首先将受试物与肝微粒体在体外进行代谢活化，再以营养缺陷型鼠伤寒沙门氏菌作为指示微生物进行观察。
优缺点：1.Ames 试验48～72小时可观察结果，费用较低。2. 与哺乳动物体内突变实际情况可能有差异，3. 肝微粒体酶虽然是外来化合物在体内代谢转化中最重要的酶类。但也有少数外来化合物代谢转化不在肝脏进行。 2微核试验 遗传学终点：：①染色体完整性改变②染色体分离改变
原理：正常细胞在有丝分裂中期时，染色体均排列在赤道板附近，分裂后期便分成两份向两极移动，并在末期形成两个子细胞核。微核是由于某些物理或化学因素的作用，使细胞内染色体断裂产生无着丝点断片或纺锤体受影响而在有丝分裂时，使遗传物质滞留在核外而产生的细胞中主核之外的遗传物质的颗粒，染色与细胞核一致，大小相当于细胞直径的1／20～1／5。多数呈圆形，也有椭圆形，肾形、环形等结构，边缘光滑整齐。
观察对象：嗜多染红细胞（PEC ）中的微核发生率， PEC 是红细胞成熟发育过程中的一个阶段，此时红细胞主核已经排出，因细胞质内含有核糖体，Giemsa 染色后呈兰灰色，便于与成熟红细胞鉴别（成熟红细胞Giemsa 染色后呈桔红色），微核与细胞核一致，呈紫红色或紫兰色。每只小鼠要求观察1000个PCE ，记录其微核发生率，结果阳性说明受试物具有致突变作用。 正常小鼠PCE 发生率为1～3‰。
3细菌回变试验:遗传学终点：基因突变
4姊妹染色单体交换试验 ..传学终点：①染色体完整性改变②DNA 重排或交换
5显性致死突变试验:遗传学终点：染色体完整性改变
6精子畸形试验 :
阴性对照 :阴性结果的判定条件是：最高剂量应包括受试物溶解度许可或灌胃量许可的最大剂量，如该剂量毒性很大，则体内试验和细菌试验应为最大耐量； 各剂量组间差距不应过大，以防漏检仅在狭窄范围内才有致突变能力的某些外来化合物。阳性对照 : 阳性结果应当有剂量反应关系，即剂量越大，致突变效果越大，并在一组或多组的观察值与阴性对照之间有显著差异。
17. 致癌物的分类依据及大类的名称，化学致癌的过程。了解几种最典型的致癌物有哪些。
国际肿瘤研究所(IARC)对致癌物证据的分类:1、 致癌性证据充足2、 致癌性证据有限: 3、 致癌性证据欠确切4、 证据提示无致癌性
按致癌可能性对致癌物的分类(IARC):1 类：人类致癌物2A 类：可能人类致癌物:2B 类：可疑人类致癌物.3 类：未分类的人类致癌物4 类：可能对人类无致癌性:
按照致癌物的作用特点对致癌物的分类：国际肿瘤研究所（I A R C）将致癌物分为三大类：遗传毒性致癌物，非遗传毒性致癌物，暂未确定遗传毒性致癌物。
化学致癌的主要过程 : （1）引发阶段 :在引发过程中至少有三个细胞功能是重要的，即致癌物的代谢，DNA 修复和细胞增殖。（2）促长阶段 :促长阶段是引发细胞增殖成为癌前病变或良性肿瘤的过程，是化学致癌作用的第二阶段。
（3）进展阶段 :进展阶段是从引发细胞群(癌前病变、良性肿瘤) 转变成恶性肿瘤的过程，是化学致癌作用的第三阶段。
18. 生殖发育过程，发育毒性的表现，致畸作用的毒理学特点，为何在剂量设计时常使高剂量组动物出现轻度中毒？
生殖发育是哺乳动物繁衍种族的生理过程的总称。其中包括生殖细胞（精子和卵细胞）的发生，卵细胞受精、胚泡的形成、着床（人受精后10～14天，大、小鼠6～7天） 、胚胎形成（8周前称胚，以后称胎）、胚胎发育、器官发生（或称器官形成）、胎仔发育、分娩。从广义上说还应包括胎儿娩出后的新生儿期、哺乳期、直到性成熟的整个发育过程。
发育毒性的表现:1）生长迟缓。 一般认为胎儿的生长发育指标比正常对照的均值低2个标准差时，即可定为生长迟缓。胎鼠胸骨及枕骨骨化迟缓及低出生体重等是生长迟缓的较敏感指标。生长迟缓造成的局部发育不全可视为畸形，如脑小畸形和眼小畸形等。
致畸作用的毒理学特点 :1、致畸作用具有特定的敏感期. 。化学毒物作用于不同发育阶段，过早或过迟接触都可能不产生效应。 在胎儿期，多数器官形成、长大和功能成熟，但神经系统和生殖系统等功能的完全成熟延伸至出生后的儿童期、少年期、青春期。在致畸作用中，对致畸物最敏感的阶段为器官发生期，一般称致畸危险期或关键期。 2、剂量效应关系复杂.3、物种差异以及个体差异在致畸作用中更为明显。
最高剂量组出现轻度中毒的目的是：表明在已能引起中毒的剂量下，如仍不致影响正常生殖发育过程，则表明该受试物确实不具有生殖发育毒性作用。反之，如剂量过低，则难于确定受试物是否不具有生殖发育毒性，还是因为剂量不足，未达到最小有作用剂量；如剂量过高，可引起大量流产和死胎。
19. 食品安全性毒理学评价程序的四个阶段和内容
名词解释
1、外来化学物质：既非人体的组成成分，也不是人体所需的营养物质，而是存在于人类生活和外界环境中，可能通过一定环节或途径与机体接触并进入机体，呈现一定生物学作用的化学物质。
2、安全性：指一种外来化学物质在规定的使用方式和用量条件下，对人体健康不致产生任何损害，即不引起急性、慢性中毒，亦不对接触者（包括老、弱、病、幼、孕妇）及其后代产生潜在危害。
3、危险度：指一种外来化学物质在具体的接触条件下，对机体造成损害可能性的定量估计。
4、最小有作用剂量（最小有作用剂量毒物？）即在一定时间内，一种外来化合物按一定方式或途径与机体接触，能使某项观察指标开始出现异常变化或使机体开始出现损害作用所需的最低剂量。也可称为中毒阈剂量
5、最大无作用剂量（NOEL ）：即在一定时间内，一种外来化合物按一定方式或途径与机体接触，根据目前的认识水平，用最灵敏的试验方法和观察指标，未能观察到任何对机体的损害作用的最高剂量。又称：未观察到作用的剂量或未观察到效应的水平
6、致死量:(1)绝对致死量(LD100) 指能引起一组实验动物全部死亡的最低剂量。(2)★半数致死量(LD50) 指能引起一组实验动物中死亡50%所需剂量，也称致死中量。(3)最小致死量(MLD) 指仅能引起一组实验动物个别死亡的剂量。
(4)最大耐受量(LD0) 指能引起一组实验动物全部中毒但无一死亡的剂量。
7、脂水分配系数：是指化合物在脂(油) 相和水相的溶解分配率，即化合物的水溶性与脂溶性间达到平衡时，的其平衡常数。
8、蓄积率：指在一定期间内，外来化合物在机体内的蓄积量与同一期间进入机体总量的百分比。蓄积率越高，表明该化学物质蓄积性越大。
9蓄积系数：是指达到同一效应（如ED50或LD50）分次给予实验动物所需外来化合物总剂量（以LD50(n)表示）与一次给予所需剂量（以LD50(1)表示）之比，以K 表示。 即：K=LD50(n)/LD50(1)
10、实验动物（Laboratory Animal）：是指经人工饲育，对其携带微生物实行控制，遗传背景明确或来源清楚 的，用于科学研究、教学、生产、检定以及其它科学试验的动物 。
11、急性毒作用带（acute effect zone, Zac）： 指化合物的毒性上限与毒性下限的比值，也就是引起试验动物的死亡之剂量与最低剂量的剂量范围的宽窄。
通常以LD50代表毒性上限，急性阈剂量（阈浓度）代表毒性下限，其公式为：（见课件）
Zac 值的大小可反应急性阈剂量距离LD50的宽窄。Zac 值越大，表明化合物引起急性死亡的危险越小，反之表明引起急性死亡的危险性越大。
12、微核是由于某些物理或化学因素的作用，使细胞内染色体断裂产生无着丝点断片或纺锤体受影响而在有丝分裂时，使遗传物质滞留在核外而产生的细胞中主核之外的遗传物质的颗粒，染色与细胞核一致，大小相当于细胞直径的1／20～1／5。多数呈圆形，也有椭圆形，肾形、环形等结构，边缘光滑整齐。
13、完全致癌物：兼有引发剂、促长剂和进展剂作用的化学致癌物可称为完全致癌物。
14、直接致癌物：指其化学结构固有特性是不需机体代谢活化即可致癌者，具有亲电子活性，能与亲核分子（包 括DNA ）共价结合形成加合物。
15、前致癌物：指需要机体代谢活化后才具有致癌活性，故往往不在接触其的局部部位致癌，而在其发 生代谢活化的组织致癌。
16、促长剂：指单独不具致癌作用，却可在亚致癌剂量的致癌物启动后，与机体接触，促进肿瘤形成的物质。促长作用是致癌作用的必要条件。
17、肿瘤的发生和发展经过引发阶段、促长阶段和进展阶段三个阶段。在进展阶段起作用的物质称进展剂，它们常常也是引发剂或完全致癌物。引发剂本身有致癌性，大多数是致突变物，没有可检测的阈剂量，不可逆的引发作用是累积性的。
促长剂通常影响引发细胞的增殖，导致局部增殖并引起良性局灶性病理损害，
最大无作用剂量:即在一定时间内，一种外来化合物按一定方式或途径与机体接触，根据目前的认识水平，用最灵敏的试验方法和观察指标，未能观察到任何对机体的损害作用的最高剂量。又称：未观察到作用的剂量或未观察到效应的水平.
1外来化合物毒性作用的影响因素； 详细
答:一、理化性质:1脂水分配系数:涉及化合物的吸收、分布、转运、代谢和排泄 。2解离度；3 挥发度、蒸气压、分散度
二、化学结构:活性部位——某些功能团，不参与作用的部位——载体，影响体内转运、蓄积、转化。
受点理论：化学物质毒性的特异性取决于与之相应的受点的存在，受点与化合物的反应决定了化合物作用的量效关系. 受点：指生物原生质分子的某种化学基团。是受体的一部分。受体: 是载有受点的分子实体。配基：是指与受点结构具有一定互补性的分子。内源的，如激素、神经递质；外源的，生物素、药物。受点具有3个功能：1）识别和结合与其结构具有一定互补性的分子2）将受点—配基相互作用产生的信号传递至效应器3）产生相应的生物效应。受点的5种特性：1）受点对配基有立体选择性。2）数量一定，有饱和性。3）有竞争性，亲和力强者首先与受点结合。4）有一定生命周期，可不断更新。5）与配基一般呈非共价的可逆结合。
三、纯度和溶剂
四、实验动物的种属差异
五、同种动物间的个体差异 :1遗传因素和不同免疫状态2年龄3性别4机体不同的生理和功能状态5营养状况
六、接触途径:接触化合物的吸收速度和毒性大小顺序：静脉注射（呼吸道吸入）＞腹腔注射＞肌肉注射 ＞经口＞经皮肤
七、毒物的浓度(稀释度 ）/ 剂量和作用时间
八、环境及气象因素
2联合作用类型及急性联合作用类型判定依据
一、联合作用的概念：是指两种或两种以上的外来化合物对机体的交互作用 。
二、联合作用的类型:1相加作用：交互作用的各种化合物在化学结构上如为同系物，或其毒作用的靶器官相同，则其对机体产生的总效应等于各个化合物成分单独效应的总和，这种现象即是化合物的相加作用。2 协同作用：各化合物交互作用结果引起毒性增强，即其联合作用所发生的总效应大于各个化合物单独效应的总和。3 拮抗作用：各化合物在体内交互作用的总效应，低于各化合物单独效应的总和。4 独立作用：两种或两种以上的化合物作用于机体，由于其各自作用的受体、部位、靶细胞或靶器官等不同，所引发的生物效应也不相互干扰，从而其交互作用表现为化合物的各自的毒性效应，对此称为独立作用。
三、联合作用类型的评定
联合作用系数法:1）先测出混合物和各化合物的LD50；2）假设各化合物之间的联合作用是相加作用，求出混合物预期的LD50值；公式见书：3）以混合物预期的LD50值与实测的LD50值之比作为联合作用系数。
2 等效应线法:1）在试验条件和接触途径相同的情况下，分别求出两化合物(如甲和乙）的 LD50值及其95%可信限2） 以横纵坐标分别代表两化合物的剂量范围，分别将甲、乙的LD50值及其95%可信限点在坐标上；3）将两化合物的相应三点连成三条线，即等效应线。4）然后再各取两化合物的等毒性剂量，求出混合物的 LD50值；再以求出的混合物LD50剂量中两个化合物所含的实际剂量分别在坐标轴上找到各自的剂量位置，并由相应剂量点作垂直线，视其交点位置进行联合作用评定。
3消化道吸收影响因素：胃肠道中pH 值, 外来化合物的溶解度和分散度, 脂水分配系数, 胃肠蠕动和胃肠道内容物
4外来化合物排泄主要途径；详细
主要排泄途径：1）随同尿液经肾脏排泄：①主要排泄机理：肾小球滤过、肾小球简单扩扩散、肾小管主动转运、 肾小管分泌。肾小管主动转运包括有机阳离子和有机阴离子，其统成为系统转运。②经肾小球滤过后进入肾小管的物质有两条去路：肾小管重吸收和随尿液排除。2）经肝脏随胆汁排泄：①毒物经肝脏实质细胞进入胆汁的主要方式：主动转运，并有最少有三种转运系统：有机酸类和胆红素、有机碱类、中性有机物，还可能有一种转运系统： 负责金属转运排泄②随同胆汁进入肠道的系统有两条去路：肝肠循环、随粪便排出。
5生物转化的反应类型，不要求方程式
外来化合物的生物转化过程主要包括四种反应类型，即： 氧化反应、还原反应、水解反应、结合反应。(1)氧化、还原和水解反应是生物转化第一阶段的反应（也称Ⅰ相反应）。(2)结合反应是第二阶段的反应（也称Ⅱ相反应）。 7代谢实验的内容：1．测定受试物在血浆中的含量或浓度 2．测定受试物在胃肠中吸收情况 3．测定受试物在主要器官中分布情况及主要浓集器官 4．测定受试物通过尿、粪、和胆汁的排泄情况 5．受试外来化合物在体内生物转化情况 。
8实验动物的两种分类，近交系和远交群动物的特点
1）近交系：指近交程度相当于全同胞兄妹连续交配20代以上，近交系数达98.6%以上，基因达到高度纯合和稳定的动物群。特点：基因位点的纯合性、遗传组成的同源性、长期遗传的稳定性、表现性的均一性、遗传特征的可辨别性、遗传组成的独特性、国际分布性) 、背景资料的完整性。2）封闭群也称非近交系、远交群和远交原种。特点：具有杂合性，避免了近交衰退；较强的繁殖力和生活力，表现为：产仔多、胎间隔短、生长快、成熟早、疾病抵抗力强，成本低，可大量供应。个体差异较大
9毒理学试验选用啮齿类实验动物的意义：1. 代谢方式与人接近，对化学物质敏感。 2.体型大小适中。 3.自然寿命不长，繁殖力强。 4.实验动物化程度高。常选用大、小白鼠。其它啮齿类动物如豚鼠、长爪沙鼠、地鼠等， 10被检物不同的消化道染毒方法及特点
1) 灌胃法： 是将液态、气或固态受试化合物溶于某溶剂中，配制成一定浓度，装入注射器等定量容器，经过导管注入胃内。① 该种方法特点、要求：能准确掌握给予被检物的剂量与时间，需做成一定剂型，对每只动物逐一进行，工作量大，且容易造成损伤。所以，一般只适用于一次给予被检物的急性毒性试验，灌胃前，动物应停食12h ，否则胃的充盈程度不同，影响结果，灌胃后，至少经3h 再喂食。
2) 自由采食（又叫喂饲法）指将受试物掺入饲料或饮水中，让动物自由摄入。这种方法由于动物摄食量的变化和摄食中的损失，剂量不够精确，但无上述灌胃法缺点，适用于多次给药的慢性试验中。
3) 吞咽胶囊：指将一定剂量的受试化学物装入药用胶囊内，强制放入到动物的舌后咽部，迫使动物咽下。此种方法剂量准确，尤其适用于易挥发、易水解和有异味的化合物，适于兔、猫、狗等大动物。
11. 主要的血样采集方法及应用
答：血样的采集:1）断尾采血:大、小鼠，可少量多次采血2）眼眶后静脉丛采血：大、小鼠，中等采血量多次采血3）心脏采血:大鼠、豚鼠、兔等4）断头采血：大、小鼠，一次大量采血5）摘眼球采血：大、小鼠，一次，大量6）耳缘静脉采血：兔，多次7）股静脉或股动脉采血：大鼠、兔等，一次（放血）或多次（抽血）试验。采血量较大。8）颈静脉或颈动脉采血：大鼠、兔等，多次
12. 毒理学试验设计的原则：对比条件相同、重复、随机化
13. 急性、亚慢性、慢性毒性试验的目的、动物选择、染毒方法；剂量设计不作要求
答：急性毒性试验的目的：(1) 测定受试物对一种或几种实验动物的半数致死量（LD50），以初步估计其对人类毒 害的危险性。 (2) 了解受试物的毒性强度、性质和可能的靶器官，阐明受试物急性毒性的剂量反应关系。(3) 为进一步进行亚慢性和慢性试验以及其它特殊毒性试验的剂量设计和毒性判定指标的选择提供依据。
实验动物的选择：1动物种类 ：一般常用大鼠或小鼠；如果同时用两种动物，其中一种为非啮齿类如狗、猴等更为理想 。2动物年龄：动物年龄不易过老过幼，一般应选用初成年者， 大、小鼠为出生后2～3个月左右，体重一般分别为200g （180～240g ）和20g （18～25g ）左右； 狗为生后一年左右。所有动物进入实验室后，至少饲养观察一周，选取其健康动物，体重相差应在10％以内，动物性别除另有要求，雌雄分别试验外，一般常雌雄各半。给予被检物的途径和方法 ：原则上要求与人类摄入该物质的实际途径相同，对食品中化学物质来说，主要是经口给予，在急性毒性试验中，多采用灌胃法。
亚慢性毒性试验的目的：（1）近一步探索受试化学物质的毒性作用和靶器官；（2）初步估计现有有害作用的最大无作用剂量和中毒阈剂量；（3）为慢性毒性试验的剂量设计提供参考；（4）由于亚慢性毒性试验中所用剂量较大，某些病理或生化等改变出现迅速，可为慢性毒性试验筛选敏感指标；（5）亚慢性毒性试验也常用于研究毒物代谢及中毒机理。
慢性毒性试验的目的：观察长期反复摄入低剂量被检化学物质可能对机体造成的损害，并确定其最大无作用剂量。
在此基础上，制定出人体每日容许摄入量和食物中允许含量或最高残留量。
亚慢性、慢性毒性动物选择：
1实验动物 种别的选择（1）对被检物质的代谢过程基本与人类相似，（2）如无法掌握这一情况，应尽量选用敏感动物。根据要求应有一种啮齿动物（大鼠或小鼠）和一种非啮齿动物（如狗或猴）。（3）目前至少要求用一种啮齿动物全面系统进行，对于了解较少的新化学物质，根据传统经验可选用大鼠，因大鼠对一般化学物质的反应和代谢过程大多与人近似，食性亦和人相近。
2 实验动物的年龄要求 ：慢性、亚慢性毒性试验中，动物应为初断乳者。大鼠约为出生后4周，体重50g 左右；
小鼠3周，体重10g 左右；品系应明确一致，体重 不能相差过多，最好在10％范围内。
3 实验动物数目： 一般在两年慢性毒性试验中，啮齿类动物每组应有25只左右，对照组最好雌雄各50只，希望试验结束 时，每组至少尚有动物10只。狗和猴在实验开始时每组雌雄各4～8只即可
亚慢性、慢性毒性试验染毒方法（受试物给予方式）：1）通常将受试物混入饲料，采用动物自由采食的方式。2）若受试物有异味，动物拒食，则可利用动物饥不择食的特性，将受试物与少量饲料混合制成“药饵”，夜间只供饮水，不给饲料，早、晚各给一次药饵，每次一小时。挥发性受试物也适用此法。3）若将受试物混入饮水中，要计算每日饮水量。4）以上方法都不能采用时，才采用灌胃法。
14. 急性毒性分级
15. 诱发突变的类型，突变的后果，致突变实验选用时的配套原则
诱发突变的类型:（一）基因突变:是染色体上一个或几个基因的变化，即遗传物质在分子水平上的改变，有碱基置换，移码和大段损伤。1．碱基置换：是某一碱基对性能改变或脱落而引起的突变转换：原来的嘌呤被另一种嘌呤置换或一种嘧啶置换另一嘧啶。 颠换：一种嘌呤被一种嘧啶置换或与此相反。2．移码：是DNA 中增加或减少了一对或几对不等于3的倍数的碱基对所造成的突变。3．大段损伤：是DNA 链大段缺失或插入。
（二）染色体畸变：1、染色体结构异常 A 、染色体型畸变：两条染色单体同一位点受损 B 、 染色单体型畸变：某一位点损伤只涉及姐妹染色单体中一条。（1）裂隙和断裂。（2）无着丝粒断片和缺失。（3）环状染色体。（4）倒位。
（5）插入、重复。2、染色体数目异常 A 、整倍性畸变：单倍体、三倍体、四倍体等B 、非整倍性畸变 ：比二倍体多或少一条染色体。
突变的后果：（一）体细胞突变的后果1．致癌问题 2．导致畸形 3．可能与动物粥样硬化症有关4．可能是衰老的起因：（二）生殖细胞突变1、致死性影响 A、显性致死：突变配子与正常配子结合后，在着床前或着床后的早期胚胎死亡 B、隐性致死：需要出现纯合子或半合子，才能出现死亡之效应。2、非致死性 ：可能出现显性或隐性遗传性疾病，包括先天性畸形，在遗传性疾病频率与种类增多的同时，突变的基 因以及染色体的损伤将使基因库（gene pool）的遗传负荷（gentic load）增加。配套的原则：原核细胞与真核细胞相结合; 生殖细胞与体细胞相结合; 体内试验与体外试验相结合, 其中心原则就是遗传学终点的齐全。
16.Ames 试验和微核试验是重点，各致突变实验的阴性和阳性结果的意义
答：1Ames 试验： 指鼠伤寒沙门氏菌／哺乳动物微粒体酶试验，由Ames 首先建立。原理：在细菌回变试验的基础上，首先将受试物与肝微粒体在体外进行代谢活化，再以营养缺陷型鼠伤寒沙门氏菌作为指示微生物进行观察。 优缺点：1.Ames 试验48～72小时可观察结果，费用较低。2. 与哺乳动物体内突变实际情况可能有差异，3. 肝微粒体酶虽然是外来化合物在体内代谢转化中最重要的酶类。但也有少数外来化合物代谢转化不在肝脏进行。 2微核试验 遗传学终点：：①染色体完整性改变②染色体分离改变
原理：正常细胞在有丝分裂中期时，染色体均排列在赤道板附近，分裂后期便分成两份向两极移动，并在末期形成两个子细胞核。微核是由于某些物理或化学因素的作用，使细胞内染色体断裂产生无着丝点断片或纺锤体受影响而在有丝分裂时，使遗传物质滞留在核外而产生的细胞中主核之外的遗传物质的颗粒，染色与细胞核一致，大小相当于细胞直径的1／20～1／5。多数呈圆形，也有椭圆形，肾形、环形等结构，边缘光滑整齐。
观察对象：嗜多染红细胞（PEC ）中的微核发生率， PEC 是红细胞成熟发育过程中的一个阶段，此时红细胞主核已经排出，因细胞质内含有核糖体，Giemsa 染色后呈兰灰色，便于与成熟红细胞鉴别（成熟红细胞Giemsa 染色后呈桔红色），微核与细胞核一致，呈紫红色或紫兰色。每只小鼠要求观察1000个PCE ，记录其微核发生率，结果阳性说明受试物具有致突变作用。 正常小鼠PCE 发生率为1～3‰。
3细菌回变试验:遗传学终点：基因突变
4姊妹染色单体交换试验 ..传学终点：①染色体完整性改变②DNA 重排或交换
5显性致死突变试验:遗传学终点：染色体完整性改变
6精子畸形试验 :
阴性对照 :阴性结果的判定条件是：最高剂量应包括受试物溶解度许可或灌胃量许可的最大剂量，如该剂量毒性很大，则体内试验和细菌试验应为最大耐量； 各剂量组间差距不应过大，以防漏检仅在狭窄范围内才有致突变能力的某些外来化合物。阳性对照 : 阳性结果应当有剂量反应关系，即剂量越大，致突变效果越大，并在一组或多组的观察值与阴性对照之间有显著差异。
17. 致癌物的分类依据及大类的名称，化学致癌的过程。了解几种最典型的致癌物有哪些。
国际肿瘤研究所(IARC)对致癌物证据的分类:1、 致癌性证据充足2、 致癌性证据有限: 3、 致癌性证据欠确切4、 证据提示无致癌性
按致癌可能性对致癌物的分类(IARC):1 类：人类致癌物2A 类：可能人类致癌物:2B 类：可疑人类致癌物.3 类：未分类的人类致癌物4 类：可能对人类无致癌性:
按照致癌物的作用特点对致癌物的分类：国际肿瘤研究所（I A R C）将致癌物分为三大类：遗传毒性致癌物，非遗传毒性致癌物，暂未确定遗传毒性致癌物。
化学致癌的主要过程 : （1）引发阶段 :在引发过程中至少有三个细胞功能是重要的，即致癌物的代谢，DNA 修复和细胞增殖。（2）促长阶段 :促长阶段是引发细胞增殖成为癌前病变或良性肿瘤的过程，是化学致癌作用的第二阶段。
（3）进展阶段 :进展阶段是从引发细胞群(癌前病变、良性肿瘤) 转变成恶性肿瘤的过程，是化学致癌作用的第三阶段。
18. 生殖发育过程，发育毒性的表现，致畸作用的毒理学特点，为何在剂量设计时常使高剂量组动物出现轻度中毒？
生殖发育是哺乳动物繁衍种族的生理过程的总称。其中包括生殖细胞（精子和卵细胞）的发生，卵细胞受精、胚泡的形成、着床（人受精后10～14天，大、小鼠6～7天） 、胚胎形成（8周前称胚，以后称胎）、胚胎发育、器官发生（或称器官形成）、胎仔发育、分娩。从广义上说还应包括胎儿娩出后的新生儿期、哺乳期、直到性成熟的整个发育过程。
发育毒性的表现:1）生长迟缓。 一般认为胎儿的生长发育指标比正常对照的均值低2个标准差时，即可定为生长迟缓。胎鼠胸骨及枕骨骨化迟缓及低出生体重等是生长迟缓的较敏感指标。生长迟缓造成的局部发育不全可视为畸形，如脑小畸形和眼小畸形等。
致畸作用的毒理学特点 :1、致畸作用具有特定的敏感期. 。化学毒物作用于不同发育阶段，过早或过迟接触都可能不产生效应。 在胎儿期，多数器官形成、长大和功能成熟，但神经系统和生殖系统等功能的完全成熟延伸至出生后的儿童期、少年期、青春期。在致畸作用中，对致畸物最敏感的阶段为器官发生期，一般称致畸危险期或关键期。 2、剂量效应关系复杂.3、物种差异以及个体差异在致畸作用中更为明显。
最高剂量组出现轻度中毒的目的是：表明在已能引起中毒的剂量下，如仍不致影响正常生殖发育过程，则表明该受试物确实不具有生殖发育毒性作用。反之，如剂量过低，则难于确定受试物是否不具有生殖发育毒性，还是因为剂量不足，未达到最小有作用剂量；如剂量过高，可引起大量流产和死胎。
19. 食品安全性毒理学评价程序的四个阶段和内容
名词解释
1、外来化学物质：既非人体的组成成分，也不是人体所需的营养物质，而是存在于人类生活和外界环境中，可能通过一定环节或途径与机体接触并进入机体，呈现一定生物学作用的化学物质。
2、安全性：指一种外来化学物质在规定的使用方式和用量条件下，对人体健康不致产生任何损害，即不引起急性、慢性中毒，亦不对接触者（包括老、弱、病、幼、孕妇）及其后代产生潜在危害。
3、危险度：指一种外来化学物质在具体的接触条件下，对机体造成损害可能性的定量估计。
4、最小有作用剂量（最小有作用剂量毒物？）即在一定时间内，一种外来化合物按一定方式或途径与机体接触，能使某项观察指标开始出现异常变化或使机体开始出现损害作用所需的最低剂量。也可称为中毒阈剂量
5、最大无作用剂量（NOEL ）：即在一定时间内，一种外来化合物按一定方式或途径与机体接触，根据目前的认识水平，用最灵敏的试验方法和观察指标，未能观察到任何对机体的损害作用的最高剂量。又称：未观察到作用的剂量或未观察到效应的水平
6、致死量:(1)绝对致死量(LD100) 指能引起一组实验动物全部死亡的最低剂量。(2)★半数致死量(LD50) 指能引起一组实验动物中死亡50%所需剂量，也称致死中量。(3)最小致死量(MLD) 指仅能引起一组实验动物个别死亡的剂量。
(4)最大耐受量(LD0) 指能引起一组实验动物全部中毒但无一死亡的剂量。
7、脂水分配系数：是指化合物在脂(油) 相和水相的溶解分配率，即化合物的水溶性与脂溶性间达到平衡时，的其平衡常数。
8、蓄积率：指在一定期间内，外来化合物在机体内的蓄积量与同一期间进入机体总量的百分比。蓄积率越高，表明该化学物质蓄积性越大。
9蓄积系数：是指达到同一效应（如ED50或LD50）分次给予实验动物所需外来化合物总剂量（以LD50(n)表示）与一次给予所需剂量（以LD50(1)表示）之比，以K 表示。 即：K=LD50(n)/LD50(1)
10、实验动物（Laboratory Animal）：是指经人工饲育，对其携带微生物实行控制，遗传背景明确或来源清楚 的，用于科学研究、教学、生产、检定以及其它科学试验的动物 。
11、急性毒作用带（acute effect zone, Zac）： 指化合物的毒性上限与毒性下限的比值，也就是引起试验动物的死亡之剂量与最低剂量的剂量范围的宽窄。
通常以LD50代表毒性上限，急性阈剂量（阈浓度）代表毒性下限，其公式为：（见课件）
Zac 值的大小可反应急性阈剂量距离LD50的宽窄。Zac 值越大，表明化合物引起急性死亡的危险越小，反之表明引起急性死亡的危险性越大。
12、微核是由于某些物理或化学因素的作用，使细胞内染色体断裂产生无着丝点断片或纺锤体受影响而在有丝分裂时，使遗传物质滞留在核外而产生的细胞中主核之外的遗传物质的颗粒，染色与细胞核一致，大小相当于细胞直径的1／20～1／5。多数呈圆形，也有椭圆形，肾形、环形等结构，边缘光滑整齐。
13、完全致癌物：兼有引发剂、促长剂和进展剂作用的化学致癌物可称为完全致癌物。
14、直接致癌物：指其化学结构固有特性是不需机体代谢活化即可致癌者，具有亲电子活性，能与亲核分子（包 括DNA ）共价结合形成加合物。
15、前致癌物：指需要机体代谢活化后才具有致癌活性，故往往不在接触其的局部部位致癌，而在其发 生代谢活化的组织致癌。
16、促长剂：指单独不具致癌作用，却可在亚致癌剂量的致癌物启动后，与机体接触，促进肿瘤形成的物质。促长作用是致癌作用的必要条件。
17、肿瘤的发生和发展经过引发阶段、促长阶段和进展阶段三个阶段。在进展阶段起作用的物质称进展剂，它们常常也是引发剂或完全致癌物。引发剂本身有致癌性，大多数是致突变物，没有可检测的阈剂量，不可逆的引发作用是累积性的。
促长剂通常影响引发细胞的增殖，导致局部增殖并引起良性局灶性病理损害，
最大无作用剂量:即在一定时间内，一种外来化合物按一定方式或途径与机体接触，根据目前的认识水平，用最灵敏的试验方法和观察指标，未能观察到任何对机体的损害作用的最高剂量。又称：未观察到作用的剂量或未观察到效应的水平.
1外来化合物毒性作用的影响因素； 详细
答:一、理化性质:1脂水分配系数:涉及化合物的吸收、分布、转运、代谢和排泄 。2解离度；3 挥发度、蒸气压、分散度
二、化学结构:活性部位——某些功能团，不参与作用的部位——载体，影响体内转运、蓄积、转化。
受点理论：化学物质毒性的特异性取决于与之相应的受点的存在，受点与化合物的反应决定了化合物作用的量效关系. 受点：指生物原生质分子的某种化学基团。是受体的一部分。受体: 是载有受点的分子实体。配基：是指与受点结构具有一定互补性的分子。内源的，如激素、神经递质；外源的，生物素、药物。受点具有3个功能：1）识别和结合与其结构具有一定互补性的分子2）将受点—配基相互作用产生的信号传递至效应器3）产生相应的生物效应。受点的5种特性：1）受点对配基有立体选择性。2）数量一定，有饱和性。3）有竞争性，亲和力强者首先与受点结合。4）有一定生命周期，可不断更新。5）与配基一般呈非共价的可逆结合。
三、纯度和溶剂
四、实验动物的种属差异
五、同种动物间的个体差异 :1遗传因素和不同免疫状态2年龄3性别4机体不同的生理和功能状态5营养状况
六、接触途径:接触化合物的吸收速度和毒性大小顺序：静脉注射（呼吸道吸入）＞腹腔注射＞肌肉注射 ＞经口＞经皮肤
七、毒物的浓度(稀释度 ）/ 剂量和作用时间
八、环境及气象因素
2联合作用类型及急性联合作用类型判定依据
一、联合作用的概念：是指两种或两种以上的外来化合物对机体的交互作用 。
二、联合作用的类型:1相加作用：交互作用的各种化合物在化学结构上如为同系物，或其毒作用的靶器官相同，则其对机体产生的总效应等于各个化合物成分单独效应的总和，这种现象即是化合物的相加作用。2 协同作用：各化合物交互作用结果引起毒性增强，即其联合作用所发生的总效应大于各个化合物单独效应的总和。3 拮抗作用：各化合物在体内交互作用的总效应，低于各化合物单独效应的总和。4 独立作用：两种或两种以上的化合物作用于机体，由于其各自作用的受体、部位、靶细胞或靶器官等不同，所引发的生物效应也不相互干扰，从而其交互作用表现为化合物的各自的毒性效应，对此称为独立作用。
三、联合作用类型的评定
联合作用系数法:1）先测出混合物和各化合物的LD50；2）假设各化合物之间的联合作用是相加作用，求出混合物预期的LD50值；公式见书：3）以混合物预期的LD50值与实测的LD50值之比作为联合作用系数。
2 等效应线法:1）在试验条件和接触途径相同的情况下，分别求出两化合物(如甲和乙）的 LD50值及其95%可信限2） 以横纵坐标分别代表两化合物的剂量范围，分别将甲、乙的LD50值及其95%可信限点在坐标上；3）将两化合物的相应三点连成三条线，即等效应线。4）然后再各取两化合物的等毒性剂量，求出混合物的 LD50值；再以求出的混合物LD50剂量中两个化合物所含的实际剂量分别在坐标轴上找到各自的剂量位置，并由相应剂量点作垂直线，视其交点位置进行联合作用评定。
3消化道吸收影响因素：胃肠道中pH 值, 外来化合物的溶解度和分散度, 脂水分配系数, 胃肠蠕动和胃肠道内容物
4外来化合物排泄主要途径；详细
主要排泄途径：1）随同尿液经肾脏排泄：①主要排泄机理：肾小球滤过、肾小球简单扩扩散、肾小管主动转运、 肾小管分泌。肾小管主动转运包括有机阳离子和有机阴离子，其统成为系统转运。②经肾小球滤过后进入肾小管的物质有两条去路：肾小管重吸收和随尿液排除。2）经肝脏随胆汁排泄：①毒物经肝脏实质细胞进入胆汁的主要方式：主动转运，并有最少有三种转运系统：有机酸类和胆红素、有机碱类、中性有机物，还可能有一种转运系统： 负责金属转运排泄②随同胆汁进入肠道的系统有两条去路：肝肠循环、随粪便排出。
5生物转化的反应类型，不要求方程式
外来化合物的生物转化过程主要包括四种反应类型，即： 氧化反应、还原反应、水解反应、结合反应。(1)氧化、还原和水解反应是生物转化第一阶段的反应（也称Ⅰ相反应）。(2)结合反应是第二阶段的反应（也称Ⅱ相反应）。 7代谢实验的内容：1．测定受试物在血浆中的含量或浓度 2．测定受试物在胃肠中吸收情况 3．测定受试物在主要器官中分布情况及主要浓集器官 4．测定受试物通过尿、粪、和胆汁的排泄情况 5．受试外来化合物在体内生物转化情况 。
8实验动物的两种分类，近交系和远交群动物的特点
1）近交系：指近交程度相当于全同胞兄妹连续交配20代以上，近交系数达98.6%以上，基因达到高度纯合和稳定的动物群。特点：基因位点的纯合性、遗传组成的同源性、长期遗传的稳定性、表现性的均一性、遗传特征的可辨别性、遗传组成的独特性、国际分布性) 、背景资料的完整性。2）封闭群也称非近交系、远交群和远交原种。特点：具有杂合性，避免了近交衰退；较强的繁殖力和生活力，表现为：产仔多、胎间隔短、生长快、成熟早、疾病抵抗力强，成本低，可大量供应。个体差异较大
9毒理学试验选用啮齿类实验动物的意义：1. 代谢方式与人接近，对化学物质敏感。 2.体型大小适中。 3.自然寿命不长，繁殖力强。 4.实验动物化程度高。常选用大、小白鼠。其它啮齿类动物如豚鼠、长爪沙鼠、地鼠等， 10被检物不同的消化道染毒方法及特点
1) 灌胃法： 是将液态、气或固态受试化合物溶于某溶剂中，配制成一定浓度，装入注射器等定量容器，经过导管注入胃内。① 该种方法特点、要求：能准确掌握给予被检物的剂量与时间，需做成一定剂型，对每只动物逐一进行，工作量大，且容易造成损伤。所以，一般只适用于一次给予被检物的急性毒性试验，灌胃前，动物应停食12h ，否则胃的充盈程度不同，影响结果，灌胃后，至少经3h 再喂食。
2) 自由采食（又叫喂饲法）指将受试物掺入饲料或饮水中，让动物自由摄入。这种方法由于动物摄食量的变化和摄食中的损失，剂量不够精确，但无上述灌胃法缺点，适用于多次给药的慢性试验中。
3) 吞咽胶囊：指将一定剂量的受试化学物装入药用胶囊内，强制放入到动物的舌后咽部，迫使动物咽下。此种方法剂量准确，尤其适用于易挥发、易水解和有异味的化合物，适于兔、猫、狗等大动物。
11. 主要的血样采集方法及应用
答：血样的采集:1）断尾采血:大、小鼠，可少量多次采血2）眼眶后静脉丛采血：大、小鼠，中等采血量多次采血3）心脏采血:大鼠、豚鼠、兔等4）断头采血：大、小鼠，一次大量采血5）摘眼球采血：大、小鼠，一次，大量6）耳缘静脉采血：兔，多次7）股静脉或股动脉采血：大鼠、兔等，一次（放血）或多次（抽血）试验。采血量较大。8）颈静脉或颈动脉采血：大鼠、兔等，多次
12. 毒理学试验设计的原则：对比条件相同、重复、随机化
13. 急性、亚慢性、慢性毒性试验的目的、动物选择、染毒方法；剂量设计不作要求
答：急性毒性试验的目的：(1) 测定受试物对一种或几种实验动物的半数致死量（LD50），以初步估计其对人类毒 害的危险性。 (2) 了解受试物的毒性强度、性质和可能的靶器官，阐明受试物急性毒性的剂量反应关系。(3) 为进一步进行亚慢性和慢性试验以及其它特殊毒性试验的剂量设计和毒性判定指标的选择提供依据。
实验动物的选择：1动物种类 ：一般常用大鼠或小鼠；如果同时用两种动物，其中一种为非啮齿类如狗、猴等更为理想 。2动物年龄：动物年龄不易过老过幼，一般应选用初成年者， 大、小鼠为出生后2～3个月左右，体重一般分别为200g （180～240g ）和20g （18～25g ）左右； 狗为生后一年左右。所有动物进入实验室后，至少饲养观察一周，选取其健康动物，体重相差应在10％以内，动物性别除另有要求，雌雄分别试验外，一般常雌雄各半。给予被检物的途径和方法 ：原则上要求与人类摄入该物质的实际途径相同，对食品中化学物质来说，主要是经口给予，在急性毒性试验中，多采用灌胃法。
亚慢性毒性试验的目的：（1）近一步探索受试化学物质的毒性作用和靶器官；（2）初步估计现有有害作用的最大无作用剂量和中毒阈剂量；（3）为慢性毒性试验的剂量设计提供参考；（4）由于亚慢性毒性试验中所用剂量较大，某些病理或生化等改变出现迅速，可为慢性毒性试验筛选敏感指标；（5）亚慢性毒性试验也常用于研究毒物代谢及中毒机理。
慢性毒性试验的目的：观察长期反复摄入低剂量被检化学物质可能对机体造成的损害，并确定其最大无作用剂量。
在此基础上，制定出人体每日容许摄入量和食物中允许含量或最高残留量。
亚慢性、慢性毒性动物选择：
1实验动物 种别的选择（1）对被检物质的代谢过程基本与人类相似，（2）如无法掌握这一情况，应尽量选用敏感动物。根据要求应有一种啮齿动物（大鼠或小鼠）和一种非啮齿动物（如狗或猴）。（3）目前至少要求用一种啮齿动物全面系统进行，对于了解较少的新化学物质，根据传统经验可选用大鼠，因大鼠对一般化学物质的反应和代谢过程大多与人近似，食性亦和人相近。
2 实验动物的年龄要求 ：慢性、亚慢性毒性试验中，动物应为初断乳者。大鼠约为出生后4周，体重50g 左右；
小鼠3周，体重10g 左右；品系应明确一致，体重 不能相差过多，最好在10％范围内。
3 实验动物数目： 一般在两年慢性毒性试验中，啮齿类动物每组应有25只左右，对照组最好雌雄各50只，希望试验结束 时，每组至少尚有动物10只。狗和猴在实验开始时每组雌雄各4～8只即可
亚慢性、慢性毒性试验染毒方法（受试物给予方式）：1）通常将受试物混入饲料，采用动物自由采食的方式。2）若受试物有异味，动物拒食，则可利用动物饥不择食的特性，将受试物与少量饲料混合制成“药饵”，夜间只供饮水，不给饲料，早、晚各给一次药饵，每次一小时。挥发性受试物也适用此法。3）若将受试物混入饮水中，要计算每日饮水量。4）以上方法都不能采用时，才采用灌胃法。
14. 急性毒性分级
15. 诱发突变的类型，突变的后果，致突变实验选用时的配套原则
诱发突变的类型:（一）基因突变:是染色体上一个或几个基因的变化，即遗传物质在分子水平上的改变，有碱基置换，移码和大段损伤。1．碱基置换：是某一碱基对性能改变或脱落而引起的突变转换：原来的嘌呤被另一种嘌呤置换或一种嘧啶置换另一嘧啶。 颠换：一种嘌呤被一种嘧啶置换或与此相反。2．移码：是DNA 中增加或减少了一对或几对不等于3的倍数的碱基对所造成的突变。3．大段损伤：是DNA 链大段缺失或插入。
（二）染色体畸变：1、染色体结构异常 A 、染色体型畸变：两条染色单体同一位点受损 B 、 染色单体型畸变：某一位点损伤只涉及姐妹染色单体中一条。（1）裂隙和断裂。（2）无着丝粒断片和缺失。（3）环状染色体。（4）倒位。
（5）插入、重复。2、染色体数目异常 A 、整倍性畸变：单倍体、三倍体、四倍体等B 、非整倍性畸变 ：比二倍体多或少一条染色体。
突变的后果：（一）体细胞突变的后果1．致癌问题 2．导致畸形 3．可能与动物粥样硬化症有关4．可能是衰老的起因：（二）生殖细胞突变1、致死性影响 A、显性致死：突变配子与正常配子结合后，在着床前或着床后的早期胚胎死亡 B、隐性致死：需要出现纯合子或半合子，才能出现死亡之效应。2、非致死性 ：可能出现显性或隐性遗传性疾病，包括先天性畸形，在遗传性疾病频率与种类增多的同时，突变的基 因以及染色体的损伤将使基因库（gene pool）的遗传负荷（gentic load）增加。配套的原则：原核细胞与真核细胞相结合; 生殖细胞与体细胞相结合; 体内试验与体外试验相结合, 其中心原则就是遗传学终点的齐全。
16.Ames 试验和微核试验是重点，各致突变实验的阴性和阳性结果的意义
答：1Ames 试验： 指鼠伤寒沙门氏菌／哺乳动物微粒体酶试验，由Ames 首先建立。原理：在细菌回变试验的基础上，首先将受试物与肝微粒体在体外进行代谢活化，再以营养缺陷型鼠伤寒沙门氏菌作为指示微生物进行观察。
优缺点：1.Ames 试验48～72小时可观察结果，费用较低。2. 与哺乳动物体内突变实际情况可能有差异，3. 肝微粒体酶虽然是外来化合物在体内代谢转化中最重要的酶类。但也有少数外来化合物代谢转化不在肝脏进行。 2微核试验 遗传学终点：：①染色体完整性改变②染色体分离改变
原理：正常细胞在有丝分裂中期时，染色体均排列在赤道板附近，分裂后期便分成两份向两极移动，并在末期形成两个子细胞核。微核是由于某些物理或化学因素的作用，使细胞内染色体断裂产生无着丝点断片或纺锤体受影响而在有丝分裂时，使遗传物质滞留在核外而产生的细胞中主核之外的遗传物质的颗粒，染色与细胞核一致，大小相当于细胞直径的1／20～1／5。多数呈圆形，也有椭圆形，肾形、环形等结构，边缘光滑整齐。
观察对象：嗜多染红细胞（PEC ）中的微核发生率， PEC 是红细胞成熟发育过程中的一个阶段，此时红细胞主核已经排出，因细胞质内含有核糖体，Giemsa 染色后呈兰灰色，便于与成熟红细胞鉴别（成熟红细胞Giemsa 染色后呈桔红色），微核与细胞核一致，呈紫红色或紫兰色。每只小鼠要求观察1000个PCE ，记录其微核发生率，结果阳性说明受试物具有致突变作用。 正常小鼠PCE 发生率为1～3‰。
3细菌回变试验:遗传学终点：基因突变
4姊妹染色单体交换试验 ..传学终点：①染色体完整性改变②DNA 重排或交换
5显性致死突变试验:遗传学终点：染色体完整性改变
6精子畸形试验 :
阴性对照 :阴性结果的判定条件是：最高剂量应包括受试物溶解度许可或灌胃量许可的最大剂量，如该剂量毒性很大，则体内试验和细菌试验应为最大耐量； 各剂量组间差距不应过大，以防漏检仅在狭窄范围内才有致突变能力的某些外来化合物。阳性对照 : 阳性结果应当有剂量反应关系，即剂量越大，致突变效果越大，并在一组或多组的观察值与阴性对照之间有显著差异。
17. 致癌物的分类依据及大类的名称，化学致癌的过程。了解几种最典型的致癌物有哪些。
国际肿瘤研究所(IARC)对致癌物证据的分类:1、 致癌性证据充足2、 致癌性证据有限: 3、 致癌性证据欠确切4、 证据提示无致癌性
按致癌可能性对致癌物的分类(IARC):1 类：人类致癌物2A 类：可能人类致癌物:2B 类：可疑人类致癌物.3 类：未分类的人类致癌物4 类：可能对人类无致癌性:
按照致癌物的作用特点对致癌物的分类：国际肿瘤研究所（I A R C）将致癌物分为三大类：遗传毒性致癌物，非遗传毒性致癌物，暂未确定遗传毒性致癌物。
化学致癌的主要过程 : （1）引发阶段 :在引发过程中至少有三个细胞功能是重要的，即致癌物的代谢，DNA 修复和细胞增殖。（2）促长阶段 :促长阶段是引发细胞增殖成为癌前病变或良性肿瘤的过程，是化学致癌作用的第二阶段。
（3）进展阶段 :进展阶段是从引发细胞群(癌前病变、良性肿瘤) 转变成恶性肿瘤的过程，是化学致癌作用的第三阶段。
18. 生殖发育过程，发育毒性的表现，致畸作用的毒理学特点，为何在剂量设计时常使高剂量组动物出现轻度中毒？
生殖发育是哺乳动物繁衍种族的生理过程的总称。其中包括生殖细胞（精子和卵细胞）的发生，卵细胞受精、胚泡的形成、着床（人受精后10～14天，大、小鼠6～7天） 、胚胎形成（8周前称胚，以后称胎）、胚胎发育、器官发生（或称器官形成）、胎仔发育、分娩。从广义上说还应包括胎儿娩出后的新生儿期、哺乳期、直到性成熟的整个发育过程。
发育毒性的表现:1）生长迟缓。 一般认为胎儿的生长发育指标比正常对照的均值低2个标准差时，即可定为生长迟缓。胎鼠胸骨及枕骨骨化迟缓及低出生体重等是生长迟缓的较敏感指标。生长迟缓造成的局部发育不全可视为畸形，如脑小畸形和眼小畸形等。
致畸作用的毒理学特点 :1、致畸作用具有特定的敏感期. 。化学毒物作用于不同发育阶段，过早或过迟接触都可能不产生效应。 在胎儿期，多数器官形成、长大和功能成熟，但神经系统和生殖系统等功能的完全成熟延伸至出生后的儿童期、少年期、青春期。在致畸作用中，对致畸物最敏感的阶段为器官发生期，一般称致畸危险期或关键期。 2、剂量效应关系复杂.3、物种差异以及个体差异在致畸作用中更为明显。
最高剂量组出现轻度中毒的目的是：表明在已能引起中毒的剂量下，如仍不致影响正常生殖发育过程，则表明该受试物确实不具有生殖发育毒性作用。反之，如剂量过低，则难于确定受试物是否不具有生殖发育毒性，还是因为剂量不足，未达到最小有作用剂量；如剂量过高，可引起大量流产和死胎。
19. 食品安全性毒理学评价程序的四个阶段和内容
名词解释
1、外来化学物质：既非人体的组成成分，也不是人体所需的营养物质，而是存在于人类生活和外界环境中，可能通过一定环节或途径与机体接触并进入机体，呈现一定生物学作用的化学物质。
2、安全性：指一种外来化学物质在规定的使用方式和用量条件下，对人体健康不致产生任何损害，即不引起急性、慢性中毒，亦不对接触者（包括老、弱、病、幼、孕妇）及其后代产生潜在危害。
3、危险度：指一种外来化学物质在具体的接触条件下，对机体造成损害可能性的定量估计。
4、最小有作用剂量（最小有作用剂量毒物？）即在一定时间内，一种外来化合物按一定方式或途径与机体接触，能使某项观察指标开始出现异常变化或使机体开始出现损害作用所需的最低剂量。也可称为中毒阈剂量
5、最大无作用剂量（NOEL ）：即在一定时间内，一种外来化合物按一定方式或途径与机体接触，根据目前的认识水平，用最灵敏的试验方法和观察指标，未能观察到任何对机体的损害作用的最高剂量。又称：未观察到作用的剂量或未观察到效应的水平
6、致死量:(1)绝对致死量(LD100) 指能引起一组实验动物全部死亡的最低剂量。(2)★半数致死量(LD50) 指能引起一组实验动物中死亡50%所需剂量，也称致死中量。(3)最小致死量(MLD) 指仅能引起一组实验动物个别死亡的剂量。
(4)最大耐受量(LD0) 指能引起一组实验动物全部中毒但无一死亡的剂量。
7、脂水分配系数：是指化合物在脂(油) 相和水相的溶解分配率，即化合物的水溶性与脂溶性间达到平衡时，的其平衡常数。
8、蓄积率：指在一定期间内，外来化合物在机体内的蓄积量与同一期间进入机体总量的百分比。蓄积率越高，表明该化学物质蓄积性越大。
9蓄积系数：是指达到同一效应（如ED50或LD50）分次给予实验动物所需外来化合物总剂量（以LD50(n)表示）与一次给予所需剂量（以LD50(1)表示）之比，以K 表示。 即：K=LD50(n)/LD50(1)
10、实验动物（Laboratory Animal）：是指经人工饲育，对其携带微生物实行控制，遗传背景明确或来源清楚 的，用于科学研究、教学、生产、检定以及其它科学试验的动物 。
11、急性毒作用带（acute effect zone, Zac）： 指化合物的毒性上限与毒性下限的比值，也就是引起试验动物的死亡之剂量与最低剂量的剂量范围的宽窄。
通常以LD50代表毒性上限，急性阈剂量（阈浓度）代表毒性下限，其公式为：（见课件）
Zac 值的大小可反应急性阈剂量距离LD50的宽窄。Zac 值越大，表明化合物引起急性死亡的危险越小，反之表明引起急性死亡的危险性越大。
12、微核是由于某些物理或化学因素的作用，使细胞内染色体断裂产生无着丝点断片或纺锤体受影响而在有丝分裂时，使遗传物质滞留在核外而产生的细胞中主核之外的遗传物质的颗粒，染色与细胞核一致，大小相当于细胞直径的1／20～1／5。多数呈圆形，也有椭圆形，肾形、环形等结构，边缘光滑整齐。
13、完全致癌物：兼有引发剂、促长剂和进展剂作用的化学致癌物可称为完全致癌物。
14、直接致癌物：指其化学结构固有特性是不需机体代谢活化即可致癌者，具有亲电子活性，能与亲核分子（包 括DNA ）共价结合形成加合物。
15、前致癌物：指需要机体代谢活化后才具有致癌活性，故往往不在接触其的局部部位致癌，而在其发 生代谢活化的组织致癌。
16、促长剂：指单独不具致癌作用，却可在亚致癌剂量的致癌物启动后，与机体接触，促进肿瘤形成的物质。促长作用是致癌作用的必要条件。
17、肿瘤的发生和发展经过引发阶段、促长阶段和进展阶段三个阶段。在进展阶段起作用的物质称进展剂，它们常常也是引发剂或完全致癌物。引发剂本身有致癌性，大多数是致突变物，没有可检测的阈剂量，不可逆的引发作用是累积性的。
促长剂通常影响引发细胞的增殖，导致局部增殖并引起良性局灶性病理损害，
最大无作用剂量:即在一定时间内，一种外来化合物按一定方式或途径与机体接触，根据目前的认识水平，用最灵敏的试验方法和观察指标，未能观察到任何对机体的损害作用的最高剂量。又称：未观察到作用的剂量或未观察到效应的水平.
1外来化合物毒性作用的影响因素； 详细
答:一、理化性质:1脂水分配系数:涉及化合物的吸收、分布、转运、代谢和排泄 。2解离度；3 挥发度、蒸气压、分散度
二、化学结构:活性部位——某些功能团，不参与作用的部位——载体，影响体内转运、蓄积、转化。
受点理论：化学物质毒性的特异性取决于与之相应的受点的存在，受点与化合物的反应决定了化合物作用的量效关系. 受点：指生物原生质分子的某种化学基团。是受体的一部分。受体: 是载有受点的分子实体。配基：是指与受点结构具有一定互补性的分子。内源的，如激素、神经递质；外源的，生物素、药物。受点具有3个功能：1）识别和结合与其结构具有一定互补性的分子2）将受点—配基相互作用产生的信号传递至效应器3）产生相应的生物效应。受点的5种特性：1）受点对配基有立体选择性。2）数量一定，有饱和性。3）有竞争性，亲和力强者首先与受点结合。4）有一定生命周期，可不断更新。5）与配基一般呈非共价的可逆结合。
三、纯度和溶剂
四、实验动物的种属差异
五、同种动物间的个体差异 :1遗传因素和不同免疫状态2年龄3性别4机体不同的生理和功能状态5营养状况
六、接触途径:接触化合物的吸收速度和毒性大小顺序：静脉注射（呼吸道吸入）＞腹腔注射＞肌肉注射 ＞经口＞经皮肤
七、毒物的浓度(稀释度 ）/ 剂量和作用时间
八、环境及气象因素
2联合作用类型及急性联合作用类型判定依据
一、联合作用的概念：是指两种或两种以上的外来化合物对机体的交互作用 。
二、联合作用的类型:1相加作用：交互作用的各种化合物在化学结构上如为同系物，或其毒作用的靶器官相同，则其对机体产生的总效应等于各个化合物成分单独效应的总和，这种现象即是化合物的相加作用。2 协同作用：各化合物交互作用结果引起毒性增强，即其联合作用所发生的总效应大于各个化合物单独效应的总和。3 拮抗作用：各化合物在体内交互作用的总效应，低于各化合物单独效应的总和。4 独立作用：两种或两种以上的化合物作用于机体，由于其各自作用的受体、部位、靶细胞或靶器官等不同，所引发的生物效应也不相互干扰，从而其交互作用表现为化合物的各自的毒性效应，对此称为独立作用。
三、联合作用类型的评定
联合作用系数法:1）先测出混合物和各化合物的LD50；2）假设各化合物之间的联合作用是相加作用，求出混合物预期的LD50值；公式见书：3）以混合物预期的LD50值与实测的LD50值之比作为联合作用系数。
2 等效应线法:1）在试验条件和接触途径相同的情况下，分别求出两化合物(如甲和乙）的 LD50值及其95%可信限2） 以横纵坐标分别代表两化合物的剂量范围，分别将甲、乙的LD50值及其95%可信限点在坐标上；3）将两化合物的相应三点连成三条线，即等效应线。4）然后再各取两化合物的等毒性剂量，求出混合物的 LD50值；再以求出的混合物LD50剂量中两个化合物所含的实际剂量分别在坐标轴上找到各自的剂量位置，并由相应剂量点作垂直线，视其交点位置进行联合作用评定。
3消化道吸收影响因素：胃肠道中pH 值, 外来化合物的溶解度和分散度, 脂水分配系数, 胃肠蠕动和胃肠道内容物
4外来化合物排泄主要途径；详细
主要排泄途径：1）随同尿液经肾脏排泄：①主要排泄机理：肾小球滤过、肾小球简单扩扩散、肾小管主动转运、 肾小管分泌。肾小管主动转运包括有机阳离子和有机阴离子，其统成为系统转运。②经肾小球滤过后进入肾小管的物质有两条去路：肾小管重吸收和随尿液排除。2）经肝脏随胆汁排泄：①毒物经肝脏实质细胞进入胆汁的主要方式：主动转运，并有最少有三种转运系统：有机酸类和胆红素、有机碱类、中性有机物，还可能有一种转运系统： 负责金属转运排泄②随同胆汁进入肠道的系统有两条去路：肝肠循环、随粪便排出。
5生物转化的反应类型，不要求方程式
外来化合物的生物转化过程主要包括四种反应类型，即： 氧化反应、还原反应、水解反应、结合反应。(1)氧化、还原和水解反应是生物转化第一阶段的反应（也称Ⅰ相反应）。(2)结合反应是第二阶段的反应（也称Ⅱ相反应）。 7代谢实验的内容：1．测定受试物在血浆中的含量或浓度 2．测定受试物在胃肠中吸收情况 3．测定受试物在主要器官中分布情况及主要浓集器官 4．测定受试物通过尿、粪、和胆汁的排泄情况 5．受试外来化合物在体内生物转化情况 。
8实验动物的两种分类，近交系和远交群动物的特点
1）近交系：指近交程度相当于全同胞兄妹连续交配20代以上，近交系数达98.6%以上，基因达到高度纯合和稳定的动物群。特点：基因位点的纯合性、遗传组成的同源性、长期遗传的稳定性、表现性的均一性、遗传特征的可辨别性、遗传组成的独特性、国际分布性) 、背景资料的完整性。2）封闭群也称非近交系、远交群和远交原种。特点：具有杂合性，避免了近交衰退；较强的繁殖力和生活力，表现为：产仔多、胎间隔短、生长快、成熟早、疾病抵抗力强，成本低，可大量供应。个体差异较大
9毒理学试验选用啮齿类实验动物的意义：1. 代谢方式与人接近，对化学物质敏感。 2.体型大小适中。 3.自然寿命不长，繁殖力强。 4.实验动物化程度高。常选用大、小白鼠。其它啮齿类动物如豚鼠、长爪沙鼠、地鼠等， 10被检物不同的消化道染毒方法及特点
1) 灌胃法： 是将液态、气或固态受试化合物溶于某溶剂中，配制成一定浓度，装入注射器等定量容器，经过导管注入胃内。① 该种方法特点、要求：能准确掌握给予被检物的剂量与时间，需做成一定剂型，对每只动物逐一进行，工作量大，且容易造成损伤。所以，一般只适用于一次给予被检物的急性毒性试验，灌胃前，动物应停食12h ，否则胃的充盈程度不同，影响结果，灌胃后，至少经3h 再喂食。
2) 自由采食（又叫喂饲法）指将受试物掺入饲料或饮水中，让动物自由摄入。这种方法由于动物摄食量的变化和摄食中的损失，剂量不够精确，但无上述灌胃法缺点，适用于多次给药的慢性试验中。
3) 吞咽胶囊：指将一定剂量的受试化学物装入药用胶囊内，强制放入到动物的舌后咽部，迫使动物咽下。此种方法剂量准确，尤其适用于易挥发、易水解和有异味的化合物，适于兔、猫、狗等大动物。
11. 主要的血样采集方法及应用
答：血样的采集:1）断尾采血:大、小鼠，可少量多次采血2）眼眶后静脉丛采血：大、小鼠，中等采血量多次采血3）心脏采血:大鼠、豚鼠、兔等4）断头采血：大、小鼠，一次大量采血5）摘眼球采血：大、小鼠，一次，大量6）耳缘静脉采血：兔，多次7）股静脉或股动脉采血：大鼠、兔等，一次（放血）或多次（抽血）试验。采血量较大。8）颈静脉或颈动脉采血：大鼠、兔等，多次
12. 毒理学试验设计的原则：对比条件相同、重复、随机化
13. 急性、亚慢性、慢性毒性试验的目的、动物选择、染毒方法；剂量设计不作要求
答：急性毒性试验的目的：(1) 测定受试物对一种或几种实验动物的半数致死量（LD50），以初步估计其对人类毒 害的危险性。 (2) 了解受试物的毒性强度、性质和可能的靶器官，阐明受试物急性毒性的剂量反应关系。(3) 为进一步进行亚慢性和慢性试验以及其它特殊毒性试验的剂量设计和毒性判定指标的选择提供依据。
实验动物的选择：1动物种类 ：一般常用大鼠或小鼠；如果同时用两种动物，其中一种为非啮齿类如狗、猴等更为理想 。2动物年龄：动物年龄不易过老过幼，一般应选用初成年者， 大、小鼠为出生后2～3个月左右，体重一般分别为200g （180～240g ）和20g （18～25g ）左右； 狗为生后一年左右。所有动物进入实验室后，至少饲养观察一周，选取其健康动物，体重相差应在10％以内，动物性别除另有要求，雌雄分别试验外，一般常雌雄各半。给予被检物的途径和方法 ：原则上要求与人类摄入该物质的实际途径相同，对食品中化学物质来说，主要是经口给予，在急性毒性试验中，多采用灌胃法。
亚慢性毒性试验的目的：（1）近一步探索受试化学物质的毒性作用和靶器官；（2）初步估计现有有害作用的最大无作用剂量和中毒阈剂量；（3）为慢性毒性试验的剂量设计提供参考；（4）由于亚慢性毒性试验中所用剂量较大，某些病理或生化等改变出现迅速，可为慢性毒性试验筛选敏感指标；（5）亚慢性毒性试验也常用于研究毒物代谢及中毒机理。
慢性毒性试验的目的：观察长期反复摄入低剂量被检化学物质可能对机体造成的损害，并确定其最大无作用剂量。
在此基础上，制定出人体每日容许摄入量和食物中允许含量或最高残留量。
亚慢性、慢性毒性动物选择：
1实验动物 种别的选择（1）对被检物质的代谢过程基本与人类相似，（2）如无法掌握这一情况，应尽量选用敏感动物。根据要求应有一种啮齿动物（大鼠或小鼠）和一种非啮齿动物（如狗或猴）。（3）目前至少要求用一种啮齿动物全面系统进行，对于了解较少的新化学物质，根据传统经验可选用大鼠，因大鼠对一般化学物质的反应和代谢过程大多与人近似，食性亦和人相近。
2 实验动物的年龄要求 ：慢性、亚慢性毒性试验中，动物应为初断乳者。大鼠约为出生后4周，体重50g 左右；
小鼠3周，体重10g 左右；品系应明确一致，体重 不能相差过多，最好在10％范围内。
3 实验动物数目： 一般在两年慢性毒性试验中，啮齿类动物每组应有25只左右，对照组最好雌雄各50只，希望试验结束 时，每组至少尚有动物10只。狗和猴在实验开始时每组雌雄各4～8只即可
亚慢性、慢性毒性试验染毒方法（受试物给予方式）：1）通常将受试物混入饲料，采用动物自由采食的方式。2）若受试物有异味，动物拒食，则可利用动物饥不择食的特性，将受试物与少量饲料混合制成“药饵”，夜间只供饮水，不给饲料，早、晚各给一次药饵，每次一小时。挥发性受试物也适用此法。3）若将受试物混入饮水中，要计算每日饮水量。4）以上方法都不能采用时，才采用灌胃法。
14. 急性毒性分级
15. 诱发突变的类型，突变的后果，致突变实验选用时的配套原则
诱发突变的类型:（一）基因突变:是染色体上一个或几个基因的变化，即遗传物质在分子水平上的改变，有碱基置换，移码和大段损伤。1．碱基置换：是某一碱基对性能改变或脱落而引起的突变转换：原来的嘌呤被另一种嘌呤置换或一种嘧啶置换另一嘧啶。 颠换：一种嘌呤被一种嘧啶置换或与此相反。2．移码：是DNA 中增加或减少了一对或几对不等于3的倍数的碱基对所造成的突变。3．大段损伤：是DNA 链大段缺失或插入。
（二）染色体畸变：1、染色体结构异常 A 、染色体型畸变：两条染色单体同一位点受损 B 、 染色单体型畸变：某一位点损伤只涉及姐妹染色单体中一条。（1）裂隙和断裂。（2）无着丝粒断片和缺失。（3）环状染色体。（4）倒位。
（5）插入、重复。2、染色体数目异常 A 、整倍性畸变：单倍体、三倍体、四倍体等B 、非整倍性畸变 ：比二倍体多或少一条染色体。
突变的后果：（一）体细胞突变的后果1．致癌问题 2．导致畸形 3．可能与动物粥样硬化症有关4．可能是衰老的起因：（二）生殖细胞突变1、致死性影响 A、显性致死：突变配子与正常配子结合后，在着床前或着床后的早期胚胎死亡 B、隐性致死：需要出现纯合子或半合子，才能出现死亡之效应。2、非致死性 ：可能出现显性或隐性遗传性疾病，包括先天性畸形，在遗传性疾病频率与种类增多的同时，突变的基 因以及染色体的损伤将使基因库（gene pool）的遗传负荷（gentic load）增加。配套的原则：原核细胞与真核细胞相结合; 生殖细胞与体细胞相结合; 体内试验与体外试验相结合, 其中心原则就是遗传学终点的齐全。
16.Ames 试验和微核试验是重点，各致突变实验的阴性和阳性结果的意义
答：1Ames 试验： 指鼠伤寒沙门氏菌／哺乳动物微粒体酶试验，由Ames 首先建立。原理：在细菌回变试验的基础上，首先将受试物与肝微粒体在体外进行代谢活化，再以营养缺陷型鼠伤寒沙门氏菌作为指示微生物进行观察。 优缺点：1.Ames 试验48～72小时可观察结果，费用较低。2. 与哺乳动物体内突变实际情况可能有差异，3. 肝微粒体酶虽然是外来化合物在体内代谢转化中最重要的酶类。但也有少数外来化合物代谢转化不在肝脏进行。 2微核试验 遗传学终点：：①染色体完整性改变②染色体分离改变
原理：正常细胞在有丝分裂中期时，染色体均排列在赤道板附近，分裂后期便分成两份向两极移动，并在末期形成两个子细胞核。微核是由于某些物理或化学因素的作用，使细胞内染色体断裂产生无着丝点断片或纺锤体受影响而在有丝分裂时，使遗传物质滞留在核外而产生的细胞中主核之外的遗传物质的颗粒，染色与细胞核一致，大小相当于细胞直径的1／20～1／5。多数呈圆形，也有椭圆形，肾形、环形等结构，边缘光滑整齐。
观察对象：嗜多染红细胞（PEC ）中的微核发生率， PEC 是红细胞成熟发育过程中的一个阶段，此时红细胞主核已经排出，因细胞质内含有核糖体，Giemsa 染色后呈兰灰色，便于与成熟红细胞鉴别（成熟红细胞Giemsa 染色后呈桔红色），微核与细胞核一致，呈紫红色或紫兰色。每只小鼠要求观察1000个PCE ，记录其微核发生率，结果阳性说明受试物具有致突变作用。 正常小鼠PCE 发生率为1～3‰。
3细菌回变试验:遗传学终点：基因突变
4姊妹染色单体交换试验 ..传学终点：①染色体完整性改变②DNA 重排或交换
5显性致死突变试验:遗传学终点：染色体完整性改变
6精子畸形试验 :
阴性对照 :阴性结果的判定条件是：最高剂量应包括受试物溶解度许可或灌胃量许可的最大剂量，如该剂量毒性很大，则体内试验和细菌试验应为最大耐量； 各剂量组间差距不应过大，以防漏检仅在狭窄范围内才有致突变能力的某些外来化合物。阳性对照 : 阳性结果应当有剂量反应关系，即剂量越大，致突变效果越大，并在一组或多组的观察值与阴性对照之间有显著差异。
17. 致癌物的分类依据及大类的名称，化学致癌的过程。了解几种最典型的致癌物有哪些。
国际肿瘤研究所(IARC)对致癌物证据的分类:1、 致癌性证据充足2、 致癌性证据有限: 3、 致癌性证据欠确切4、 证据提示无致癌性
按致癌可能性对致癌物的分类(IARC):1 类：人类致癌物2A 类：可能人类致癌物:2B 类：可疑人类致癌物.3 类：未分类的人类致癌物4 类：可能对人类无致癌性:
按照致癌物的作用特点对致癌物的分类：国际肿瘤研究所（I A R C）将致癌物分为三大类：遗传毒性致癌物，非遗传毒性致癌物，暂未确定遗传毒性致癌物。
化学致癌的主要过程 : （1）引发阶段 :在引发过程中至少有三个细胞功能是重要的，即致癌物的代谢，DNA 修复和细胞增殖。（2）促长阶段 :促长阶段是引发细胞增殖成为癌前病变或良性肿瘤的过程，是化学致癌作用的第二阶段。
（3）进展阶段 :进展阶段是从引发细胞群(癌前病变、良性肿瘤) 转变成恶性肿瘤的过程，是化学致癌作用的第三阶段。
18. 生殖发育过程，发育毒性的表现，致畸作用的毒理学特点，为何在剂量设计时常使高剂量组动物出现轻度中毒？
生殖发育是哺乳动物繁衍种族的生理过程的总称。其中包括生殖细胞（精子和卵细胞）的发生，卵细胞受精、胚泡的形成、着床（人受精后10～14天，大、小鼠6～7天） 、胚胎形成（8周前称胚，以后称胎）、胚胎发育、器官发生（或称器官形成）、胎仔发育、分娩。从广义上说还应包括胎儿娩出后的新生儿期、哺乳期、直到性成熟的整个发育过程。
发育毒性的表现:1）生长迟缓。 一般认为胎儿的生长发育指标比正常对照的均值低2个标准差时，即可定为生长迟缓。胎鼠胸骨及枕骨骨化迟缓及低出生体重等是生长迟缓的较敏感指标。生长迟缓造成的局部发育不全可视为畸形，如脑小畸形和眼小畸形等。
致畸作用的毒理学特点 :1、致畸作用具有特定的敏感期. 。化学毒物作用于不同发育阶段，过早或过迟接触都可能不产生效应。 在胎儿期，多数器官形成、长大和功能成熟，但神经系统和生殖系统等功能的完全成熟延伸至出生后的儿童期、少年期、青春期。在致畸作用中，对致畸物最敏感的阶段为器官发生期，一般称致畸危险期或关键期。 2、剂量效应关系复杂.3、物种差异以及个体差异在致畸作用中更为明显。
最高剂量组出现轻度中毒的目的是：表明在已能引起中毒的剂量下，如仍不致影响正常生殖发育过程，则表明该受试物确实不具有生殖发育毒性作用。反之，如剂量过低，则难于确定受试物是否不具有生殖发育毒性，还是因为剂量不足，未达到最小有作用剂量；如剂量过高，可引起大量流产和死胎。
19. 食品安全性毒理学评价程序的四个阶段和内容