·1136·
讲座
文章编号：1005-2208（2011）12-1136-02
溶栓药物分类及合理应用
吴丹明，张立魁
中图分类号：R6文献标志码：A 【关键词】血栓性疾病；溶栓药物
Keywords thromboembolic disease；thrombolytics
血栓性疾病严重威胁人类健康，其发病率、致残率及致死率均较高。溶栓药物通过激活纤溶酶促进纤维蛋白溶解，是治疗血栓性疾病的有效药物。1溶栓药物分类
溶栓药物按研究进展先后可划分为三代产品。1.1
第一代溶栓药
以链激酶（streptokinase，SK ）和尿激
酶（urokinase，UK ）为代表，其作用机制是直接或间接激活纤维蛋白溶解酶原（Pg ），使其转变为有活性的纤维蛋白溶解酶（Pm ），溶解纤维蛋白。此类药物溶栓速度较慢，缺乏特异性，可导致全身纤溶亢进，引起严重出血。1.1.1
链激酶
SK 是一种溶血性链球菌合成的蛋白水解
酶，其自身不是纤溶酶原激活剂，但可快速结合循环系统中的游离纤溶酶原或纤溶酶，从而启动纤溶系统溶解血栓，是机体内纤维蛋白溶酶原最有效的激活剂之一。SK在血浆中的半衰期为25min，但其中游离SK （约15%）的半衰期可达80min。SK是第一个用于临床的溶栓药物。
SK 的优点是有效、廉价，但由于该酶产自于链球菌，所以具有一定的抗原性，易产生过敏反应。该酶可产生纤溶亢进而增加出血的危险。此外，制备时残存的细菌溶血素对心肌和肝脏具有损害作用。这些限制了SK 临床应用。1.1.2尿激酶UK 是从人尿中提取的一种丝氨酸蛋白酶，可直接作用于内源性纤维蛋白溶解系统，裂解纤溶酶原为纤溶酶，而纤溶酶不仅能降解纤维蛋白凝块，也能降解纤维蛋白原、凝血因子Ⅴ和Ⅷ，抑制二磷酸腺苷（ADP ）诱导的血小板聚集，从而发挥溶栓及预防血栓形成的作用。
UK 是临床上应用最广泛的溶栓药。其半衰期约为15min，主要在肝脏代谢。UK无抗原性，可重复应用，溶解新鲜血栓快速。但同SK 一样，UK 也可引起全身纤溶系统亢进，导致出血并发症的发生。1.2
第二代溶栓药
包括纤溶酶原激活剂（tissue-type
plasminogen activator，t-PA ）、重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA ）、尿激酶原（pro-UK ）、阿尼普酶、重组葡激酶及其衍生物等。此类药物在激活Pg 产生Pm 时不受血浆中α2-作者单位：辽宁省人民医院血管外科，辽宁沈阳110016通讯作者：吴丹明，E-mail:[email protected]
抗纤溶酶（α2-AP）及纤维蛋白结合的α1纤溶酶抑制物（α1-PI）的作用，选择性地与血浆中的纤维蛋白结合，形成的复合物与纤溶酶原亲和力较高，能将纤溶酶原转化为纤溶酶使血栓溶解。由于与纤维蛋白原亲和力低，因此具有一定的溶栓特异性。此类药物溶栓作用强于SK 和UK，但半衰期短，短时间内需大量用药，且价格昂贵，亦有一定的出血副反应，这些都限制了其在临床中的应用。
阿替普酶是第一代重组组织型纤溶酶原激活剂，可以防止血栓形成和增大，是治疗急性心梗、脑梗死以及肺动脉栓塞的最常用溶栓药。其主要成分是糖蛋白，可通过赖氨酸残基与纤维蛋白结合，并激活与纤维蛋白结合的Pg，使之转变为Pm。对纤维蛋白具有较高的选择性，但大剂量应用时则会失去这一特性，降解血循环中的纤维蛋白，导致严重的出血。阿替普酶没有抗原性，如有必要可重复应用。1.3
第三代溶栓药
包括瑞替普酶（reteplase ）、替尼普酶
（tenecteplase ）、兰替普酶、孟替普酶、去氨普酶、安地普酶、替普酶等。此类药物的特征包括：溶栓迅速、血浆中半衰期长、专一性强、安全性好等。
1.3.1瑞替普酶运用遗传工程修饰的一种非糖基化组织纤溶酶原激活剂，是t-PA 的单链缺失突变体，能自由地扩散到血栓中，促使Pg 转化为有活性的Pm，以降解血栓中的纤维蛋白，发挥溶栓作用。瑞替普酶具有半衰期较长（14～18min）、血浆清除率低、纤溶作用强、无抗原性、在体内对纤维蛋白的结合具有选择性、出血并发症少等特点，是一种长效、专一性强的溶栓药，在临床上应用广泛。1.3.2替尼普酶是一种野生型t-PA 的突变体，对纤维蛋白的特异性比阿替普酶强14倍，对纤溶酶原激活剂抑制物-1（PAI-1）的耐受性增加了80倍［1］。该药物纤维蛋白特异性高，溶栓作用强，出血发生率低；半衰期长，血浆清除率低，可实现单次给药；无抗原性，不发生过敏反应。2溶栓药物在血管外科的应用2.1给药途径2.1.1
全身用药途径
通过上肢浅静脉途径给药，溶栓药
物随血液流遍全身，药物到达病变部位时有效浓度明显降低，溶栓效率较低，效果不佳。
·1137·
2.1.2深静脉用药途径治疗深静脉血栓时，常可通过深凭借良好的近、远期效果和较低的并发症发生率逐渐受到欢迎。NATALI研究纳入美国11个中心共1133例急性动脉闭塞应用溶栓治疗的病人，其30d 时无截肢存活率为75.2%，截肢率为12.4%，病死率为12.4%［6］。Geier等［7］应用rt-PA 治疗82例急性下肢缺血病人，溶栓治疗成功率为82%，总出血发生率为18%，死亡和大截肢发生率为1%。2.2.4
其他血栓性疾病的溶栓治疗
Wang 等［8］通过颈静
脉途径应用尿激酶局部溶栓治疗急性症状性肠系膜上静脉血栓形成取得较好效果，其技术成功率为100%（12/12），出院前CT 扫描提示所有病人的血栓几乎完全消失。Liu等［9］应用尿激酶对46例急性或亚急性症状性门静脉-肠系膜上静脉血栓病人进行溶栓治疗。34例病人在治疗3～13d 后血栓完全或部分溶解，45例病人症状明显改善。
目前尚未研制出具有安全、有效、特异性强、半衰期长、无出血副反应、无抗原性、给药方便、价格合理等特点的理想的溶栓药物。因此，通过基因工程和生物技术开发出具有上述特点的新型溶栓药物将极大提高血栓病病人的存活率和治愈率，提高其生活质量。参考文献
［1］Davydov L,Cheng JW.Tenecteplase:areview ［J ］.Clin Ther,2001,
23(7):982-997.
［2］Enden T, Kl øw NE, Sandvik L,et al. Catheter-directed thrombol-ysis vs. anticoagulant therapy alone in deep vein thrombosis:re-sults of an open randomized, controlled trial reporting on short-term patency ［J ］.J Thromb Haemost,2009,7(8):1268-1275.［3］Kim HS, Patra A, Paxton BE,et al. Catheter-directed thromboly-sis with percutaneous rheolytic thrombectomy versus thromboly-sis alone in upper and lower extremity deep vein thrombosis ［J ］. Cardiovasc Intervent Radiol,2006,29(6):1003-1007.
［4］Castaneda F, Li R, Young K,et al.Catheter-directed thromboly-sis in deep venous thrombosis with use of reteplase:immediate results and complications from a pilot study ［J ］. J Vasc Interv Radiol,2002,13(6):577-580.
［5］吕翠平,董小黎.肺血栓栓塞的治疗进展［J ］. 临床荟萃,2005,
20(14):638-640.
［6］Jonothan J.National Audit of Thrombolysis for Acute Leg Isch-emia (NATALI):Clinical factors associated with early outcome ［J ］.J Vasc Surg 2004,39(5):1018-1025.
［7］Geier B, Mumme A, K öster O, et al. Is initial success of thrombo-lytic therapy with rt-PA in patients with lower limb ischemia du-rable?A long-term follow-up series［J ］. Vasa, 2007, 36(2):114-120.
［8］Wang MQ, Liu FY, Duan F,et al.Acute symptomatic mesenteric
venous thrombosis:treatment by catheter-directed thrombolysis with transjugular intrahepatic route ［J ］. Abdom Imaging,2011,36(4):390-398.
［9］Liu FY, Wang MQ, Fan QS,et al.Interventional treatment for
symptomatic acute-subacute portal and superior mesenteric vein thrombosis ［J ］. World J Gastroenterol, 2009, 15(40):5028-5034.
（2011-09-25收稿）
静脉用药途径溶栓。即采用患肢远端浅静脉穿刺，在患肢近端扎一根橡皮管止血带，溶栓药物通过交通静脉进入深静脉内直接与血栓接触。患肢远端浅静脉注射溶栓药物溶栓的价值在于，一方面缩短了溶栓药物到达作用部位的时间，另一方面提高了病变部位溶栓药物的浓度，降低全身出血并发症的发生率。深静脉给药的另一特点是操作简便易行，溶栓效率高于全身用药途径，并发症较少。2.1.3
导管用药途径
随着介入技术的普遍开展，导管溶
栓已逐渐成为临床上治疗血栓性疾病的重要手段。经皮穿刺插管至血栓部位，局部灌注溶栓药物，提高了局部血栓部位药物浓度，提高了溶栓效果。同时，全身的药物浓度低，降低了溶栓的出血风险。脉冲-喷射式溶栓对血栓有冲刷作用，可使溶栓药物渗透到血栓内4.0mm 的范围，使高浓度药物持续保留在血栓内，增加药物与血栓的接触面积，加快其溶栓进程，进一步提高了溶栓效率。2.2用量用法与疗效2.2.1
深静脉血栓形成（DVT ）SK 25万单位在30min 内
静脉滴注，随后再以10万单位/h静脉滴注，持续3d。UK4000U/kg30min 内静脉滴注，以后再以每小时4000U /kg持续静脉滴注48～72h。rt-PA最大剂量
一项随机对照试验证实，导管溶栓后静脉完全开通率为48%，部分开通率为40%。6个月后，导管溶栓组静脉通畅率为64%，而对照组（单纯抗凝组）为35.8%［2］。Kim等［3］应用尿激酶进行导管溶栓治疗DVT，治疗时间为（48.0±27.1）h，尿激酶用量为（5.6±5.3）百万单位，其中73%（29/40）的肢体血栓完全溶解。Castaneda等［4］应用瑞替普酶治疗25例DVT 病人，用量为2.5~42U，其中92%的病人的血栓溶解程度达95%以上。2.2.2
肺动脉栓塞（PE ）美国胸科医师学会（ACCP ）推荐PE 的溶栓方案是SK25万单位在20～30min内静脉滴注，以后以10万单位/h静脉滴注24h；UK 负荷量4400U/kg，继以2200U/kg静滴12h；rt-PA 每2h 100mg 静滴。
目前对于溶栓治疗肺动脉栓塞的共识是，对于急性大面积肺栓塞并发右心功能不全的病人建议溶栓治疗。一项研究证实，溶栓与单纯抗凝相比，溶栓组的PE 复发率或病死率显著下降。尿激酶联合低分子质量肝素、单独尿激酶和单独低分子质量肝素治疗PE 的有效率分别为90.0%、77.4%和61.5%，溶栓治疗总有效率为86.1%［5］。2.2.3
急性动脉闭塞
SK10万单位/kg持续72h，静脉滴注
或以1000～10000U/h由动脉导管泵入，先以4000U/min直至开始再通，再以1000～2000U/min直至完全再通；rt-PA 以0.05～0.10mg/（kg ·h ），通过导管泵入，持续24～48h。
急性动脉闭塞的两个最主要原因是栓塞和血栓形成。由于并发症的存在，导致外科治疗后30d 病死率维持在15%～25%。因此，动脉内导管溶栓联合后续的腔内治疗
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讲座
文章编号：1005-2208（2011）12-1136-02
溶栓药物分类及合理应用
吴丹明，张立魁
中图分类号：R6文献标志码：A 【关键词】血栓性疾病；溶栓药物
Keywords thromboembolic disease；thrombolytics
血栓性疾病严重威胁人类健康，其发病率、致残率及致死率均较高。溶栓药物通过激活纤溶酶促进纤维蛋白溶解，是治疗血栓性疾病的有效药物。1溶栓药物分类
溶栓药物按研究进展先后可划分为三代产品。1.1
第一代溶栓药
以链激酶（streptokinase，SK ）和尿激
酶（urokinase，UK ）为代表，其作用机制是直接或间接激活纤维蛋白溶解酶原（Pg ），使其转变为有活性的纤维蛋白溶解酶（Pm ），溶解纤维蛋白。此类药物溶栓速度较慢，缺乏特异性，可导致全身纤溶亢进，引起严重出血。1.1.1
链激酶
SK 是一种溶血性链球菌合成的蛋白水解
酶，其自身不是纤溶酶原激活剂，但可快速结合循环系统中的游离纤溶酶原或纤溶酶，从而启动纤溶系统溶解血栓，是机体内纤维蛋白溶酶原最有效的激活剂之一。SK在血浆中的半衰期为25min，但其中游离SK （约15%）的半衰期可达80min。SK是第一个用于临床的溶栓药物。
SK 的优点是有效、廉价，但由于该酶产自于链球菌，所以具有一定的抗原性，易产生过敏反应。该酶可产生纤溶亢进而增加出血的危险。此外，制备时残存的细菌溶血素对心肌和肝脏具有损害作用。这些限制了SK 临床应用。1.1.2尿激酶UK 是从人尿中提取的一种丝氨酸蛋白酶，可直接作用于内源性纤维蛋白溶解系统，裂解纤溶酶原为纤溶酶，而纤溶酶不仅能降解纤维蛋白凝块，也能降解纤维蛋白原、凝血因子Ⅴ和Ⅷ，抑制二磷酸腺苷（ADP ）诱导的血小板聚集，从而发挥溶栓及预防血栓形成的作用。
UK 是临床上应用最广泛的溶栓药。其半衰期约为15min，主要在肝脏代谢。UK无抗原性，可重复应用，溶解新鲜血栓快速。但同SK 一样，UK 也可引起全身纤溶系统亢进，导致出血并发症的发生。1.2
第二代溶栓药
包括纤溶酶原激活剂（tissue-type
plasminogen activator，t-PA ）、重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA ）、尿激酶原（pro-UK ）、阿尼普酶、重组葡激酶及其衍生物等。此类药物在激活Pg 产生Pm 时不受血浆中α2-作者单位：辽宁省人民医院血管外科，辽宁沈阳110016通讯作者：吴丹明，E-mail:[email protected]
抗纤溶酶（α2-AP）及纤维蛋白结合的α1纤溶酶抑制物（α1-PI）的作用，选择性地与血浆中的纤维蛋白结合，形成的复合物与纤溶酶原亲和力较高，能将纤溶酶原转化为纤溶酶使血栓溶解。由于与纤维蛋白原亲和力低，因此具有一定的溶栓特异性。此类药物溶栓作用强于SK 和UK，但半衰期短，短时间内需大量用药，且价格昂贵，亦有一定的出血副反应，这些都限制了其在临床中的应用。
阿替普酶是第一代重组组织型纤溶酶原激活剂，可以防止血栓形成和增大，是治疗急性心梗、脑梗死以及肺动脉栓塞的最常用溶栓药。其主要成分是糖蛋白，可通过赖氨酸残基与纤维蛋白结合，并激活与纤维蛋白结合的Pg，使之转变为Pm。对纤维蛋白具有较高的选择性，但大剂量应用时则会失去这一特性，降解血循环中的纤维蛋白，导致严重的出血。阿替普酶没有抗原性，如有必要可重复应用。1.3
第三代溶栓药
包括瑞替普酶（reteplase ）、替尼普酶
（tenecteplase ）、兰替普酶、孟替普酶、去氨普酶、安地普酶、替普酶等。此类药物的特征包括：溶栓迅速、血浆中半衰期长、专一性强、安全性好等。
1.3.1瑞替普酶运用遗传工程修饰的一种非糖基化组织纤溶酶原激活剂，是t-PA 的单链缺失突变体，能自由地扩散到血栓中，促使Pg 转化为有活性的Pm，以降解血栓中的纤维蛋白，发挥溶栓作用。瑞替普酶具有半衰期较长（14～18min）、血浆清除率低、纤溶作用强、无抗原性、在体内对纤维蛋白的结合具有选择性、出血并发症少等特点，是一种长效、专一性强的溶栓药，在临床上应用广泛。1.3.2替尼普酶是一种野生型t-PA 的突变体，对纤维蛋白的特异性比阿替普酶强14倍，对纤溶酶原激活剂抑制物-1（PAI-1）的耐受性增加了80倍［1］。该药物纤维蛋白特异性高，溶栓作用强，出血发生率低；半衰期长，血浆清除率低，可实现单次给药；无抗原性，不发生过敏反应。2溶栓药物在血管外科的应用2.1给药途径2.1.1
全身用药途径
通过上肢浅静脉途径给药，溶栓药
物随血液流遍全身，药物到达病变部位时有效浓度明显降低，溶栓效率较低，效果不佳。
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2.1.2深静脉用药途径治疗深静脉血栓时，常可通过深凭借良好的近、远期效果和较低的并发症发生率逐渐受到欢迎。NATALI研究纳入美国11个中心共1133例急性动脉闭塞应用溶栓治疗的病人，其30d 时无截肢存活率为75.2%，截肢率为12.4%，病死率为12.4%［6］。Geier等［7］应用rt-PA 治疗82例急性下肢缺血病人，溶栓治疗成功率为82%，总出血发生率为18%，死亡和大截肢发生率为1%。2.2.4
其他血栓性疾病的溶栓治疗
Wang 等［8］通过颈静
脉途径应用尿激酶局部溶栓治疗急性症状性肠系膜上静脉血栓形成取得较好效果，其技术成功率为100%（12/12），出院前CT 扫描提示所有病人的血栓几乎完全消失。Liu等［9］应用尿激酶对46例急性或亚急性症状性门静脉-肠系膜上静脉血栓病人进行溶栓治疗。34例病人在治疗3～13d 后血栓完全或部分溶解，45例病人症状明显改善。
目前尚未研制出具有安全、有效、特异性强、半衰期长、无出血副反应、无抗原性、给药方便、价格合理等特点的理想的溶栓药物。因此，通过基因工程和生物技术开发出具有上述特点的新型溶栓药物将极大提高血栓病病人的存活率和治愈率，提高其生活质量。参考文献
［1］Davydov L,Cheng JW.Tenecteplase:areview ［J ］.Clin Ther,2001,
23(7):982-997.
［2］Enden T, Kl øw NE, Sandvik L,et al. Catheter-directed thrombol-ysis vs. anticoagulant therapy alone in deep vein thrombosis:re-sults of an open randomized, controlled trial reporting on short-term patency ［J ］.J Thromb Haemost,2009,7(8):1268-1275.［3］Kim HS, Patra A, Paxton BE,et al. Catheter-directed thromboly-sis with percutaneous rheolytic thrombectomy versus thromboly-sis alone in upper and lower extremity deep vein thrombosis ［J ］. Cardiovasc Intervent Radiol,2006,29(6):1003-1007.
［4］Castaneda F, Li R, Young K,et al.Catheter-directed thromboly-sis in deep venous thrombosis with use of reteplase:immediate results and complications from a pilot study ［J ］. J Vasc Interv Radiol,2002,13(6):577-580.
［5］吕翠平,董小黎.肺血栓栓塞的治疗进展［J ］. 临床荟萃,2005,
20(14):638-640.
［6］Jonothan J.National Audit of Thrombolysis for Acute Leg Isch-emia (NATALI):Clinical factors associated with early outcome ［J ］.J Vasc Surg 2004,39(5):1018-1025.
［7］Geier B, Mumme A, K öster O, et al. Is initial success of thrombo-lytic therapy with rt-PA in patients with lower limb ischemia du-rable?A long-term follow-up series［J ］. Vasa, 2007, 36(2):114-120.
［8］Wang MQ, Liu FY, Duan F,et al.Acute symptomatic mesenteric
venous thrombosis:treatment by catheter-directed thrombolysis with transjugular intrahepatic route ［J ］. Abdom Imaging,2011,36(4):390-398.
［9］Liu FY, Wang MQ, Fan QS,et al.Interventional treatment for
symptomatic acute-subacute portal and superior mesenteric vein thrombosis ［J ］. World J Gastroenterol, 2009, 15(40):5028-5034.
（2011-09-25收稿）
静脉用药途径溶栓。即采用患肢远端浅静脉穿刺，在患肢近端扎一根橡皮管止血带，溶栓药物通过交通静脉进入深静脉内直接与血栓接触。患肢远端浅静脉注射溶栓药物溶栓的价值在于，一方面缩短了溶栓药物到达作用部位的时间，另一方面提高了病变部位溶栓药物的浓度，降低全身出血并发症的发生率。深静脉给药的另一特点是操作简便易行，溶栓效率高于全身用药途径，并发症较少。2.1.3
导管用药途径
随着介入技术的普遍开展，导管溶
栓已逐渐成为临床上治疗血栓性疾病的重要手段。经皮穿刺插管至血栓部位，局部灌注溶栓药物，提高了局部血栓部位药物浓度，提高了溶栓效果。同时，全身的药物浓度低，降低了溶栓的出血风险。脉冲-喷射式溶栓对血栓有冲刷作用，可使溶栓药物渗透到血栓内4.0mm 的范围，使高浓度药物持续保留在血栓内，增加药物与血栓的接触面积，加快其溶栓进程，进一步提高了溶栓效率。2.2用量用法与疗效2.2.1
深静脉血栓形成（DVT ）SK 25万单位在30min 内
静脉滴注，随后再以10万单位/h静脉滴注，持续3d。UK4000U/kg30min 内静脉滴注，以后再以每小时4000U /kg持续静脉滴注48～72h。rt-PA最大剂量
一项随机对照试验证实，导管溶栓后静脉完全开通率为48%，部分开通率为40%。6个月后，导管溶栓组静脉通畅率为64%，而对照组（单纯抗凝组）为35.8%［2］。Kim等［3］应用尿激酶进行导管溶栓治疗DVT，治疗时间为（48.0±27.1）h，尿激酶用量为（5.6±5.3）百万单位，其中73%（29/40）的肢体血栓完全溶解。Castaneda等［4］应用瑞替普酶治疗25例DVT 病人，用量为2.5~42U，其中92%的病人的血栓溶解程度达95%以上。2.2.2
肺动脉栓塞（PE ）美国胸科医师学会（ACCP ）推荐PE 的溶栓方案是SK25万单位在20～30min内静脉滴注，以后以10万单位/h静脉滴注24h；UK 负荷量4400U/kg，继以2200U/kg静滴12h；rt-PA 每2h 100mg 静滴。
目前对于溶栓治疗肺动脉栓塞的共识是，对于急性大面积肺栓塞并发右心功能不全的病人建议溶栓治疗。一项研究证实，溶栓与单纯抗凝相比，溶栓组的PE 复发率或病死率显著下降。尿激酶联合低分子质量肝素、单独尿激酶和单独低分子质量肝素治疗PE 的有效率分别为90.0%、77.4%和61.5%，溶栓治疗总有效率为86.1%［5］。2.2.3
急性动脉闭塞
SK10万单位/kg持续72h，静脉滴注
或以1000～10000U/h由动脉导管泵入，先以4000U/min直至开始再通，再以1000～2000U/min直至完全再通；rt-PA 以0.05～0.10mg/（kg ·h ），通过导管泵入，持续24～48h。
急性动脉闭塞的两个最主要原因是栓塞和血栓形成。由于并发症的存在，导致外科治疗后30d 病死率维持在15%～25%。因此，动脉内导管溶栓联合后续的腔内治疗