第39卷第1期
2012年1月
J our nal
浙江大学学报(理学版) of Zhej i ang U ni ver si t y(S ci ence Edi t i on) ht t p ：／／ww w ．j our nal s ．zj u ．edu ．c n ／s ci
V o I ．39N o ．1
Jan ．2012
130I ：10．378s ／j ．i ss n ．1008—9497．2012．01．013
G SK 一3抑
吕
制剂药效团模型的构建
娜h2，罗海彬3
杨1”，蒋勇军¨，潘善飞1’2，代
(1．浙江大学化学系，浙江杭州310027；2．浙江大学宁波理工学院分子设计与营养工程
市重点实验室，浙江宁波315104；3．中山大学药学院，广东广州510006)
摘
要：选择活性跨越0．08～100
000
nm ol L “的8类共30个G SK 一3竞争性抑制荆小分子作为训练集，其余490
2．5软件，筛选得到由1个氢键受
l i ent 个不同结构和活性的小分子作为测试集．采用A cce l r ys D i s co ver y St ut i o C
体，1个氢键供体、1个疏水中心、1个环芳香性和1个排除体积组成的最佳模型(Cor r el =0．900，C onf i g=13．962，
A c ost =90．725) ，采用测试集与分子对接方法对模型进行评价，表明该模型具有较强的预测能力，为进一步的数据库搜索及寻找新型G SK 一3抑制荆先导物提供了依据．
关
键
词：G SK 一3抑制荆；药效团；分子对接；抑制剂设计
641
中图分类号：0文献标志码：A 文章编号：1008—9497(2012) 01一060—07
L 0Y a i —bi n 3(1．D N G Y A I N ah2，L U O H an91矗l JI A ong —j un2，PA N S han —f ei l ’2。D epa r t m ent of C hem i s t r y ，Z he —j i ang U ni ve r si t y ，H angzhou
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of N i ngbo C i t y ，N i ngbo I nst i t ut e of T e chnol ogy ，Z hej i a ng U ni ve r s i t y ，N i ngbo 315104。Z hej i a ng Provi nce ，
a t —Se n U Sci ences ，Sun Y hi n a) ni ver s i t y ，G ua ngzh ou 510006，C
of Zhej i ang U ni ver s i t y (Sci en ce E —
aceut i cal C hi na ；3．School of Phar m
odel c o ns t r uct i o n of gl yc o gen s y nt ha se ki na se -3i nhi bi t or s ．J ournal P har m acophor e m di t i on) ，2012。39(1) ：060—066
ode l s of gl ycogen s ynt has e A bs t r a ct ：Phar m aeo phor e m P har m acophor e pr ogr a m of
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糖原合成酶激酶一3(G SK 一3) 是一类多功能的丝氨酸／苏氨酸类蛋白激酶，其普遍存在于所有的真核细胞中，在哺乳动物中有G SK -3a 和G SK 一362种类型，催化区域的氨基酸序列同源性高达98％[1]．G SK 一3通过对底物蛋白的磷酸化参与糖原的合成、多种蛋白的转录激活、细胞增殖、细胞分化和细胞运动等生理过程，同时在W nt ／w i ngl es s ，P13一ki nas e
收稿日期：2010-09—21．
及H edgehog 信号转导通路中扮演重要的角色[2-4]．G SK 一3磷酸化底物的作用方式比较特殊，大多数的底物需要先被另外一种激酶预磷酸化，才可与G SK 一3作用．但当其过度磷酸化底物或在体内表达不当时，将导致异常的生理功能，引起一系列如阿尔茨海默病L5|，癌症￡6]，I l 型糖尿病[73等人类难以克服的疾病．因此，G SK 一3小分子抑制剂有望成为治愈
基金项目：国家自然科学基金资助项目(20803063) ；宁波市自然科学基金资助项目(20l O A 610024) ；科技重大专项“临床前药物代谢动力
学技术平台”(2009ZX09304—003) 资助．
作者简介：吕
杨(1986一) 。男。硕士。主要从事药物分子合成与设计研究．
*通信作者。E —m ai l ：yj j i an g@ni t ．zj u ．edu ．ca ．
第39卷第1期
2012年1月
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制剂药效团模型的构建
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杨1”，蒋勇军¨，潘善飞1’2，代
(1．浙江大学化学系，浙江杭州310027；2．浙江大学宁波理工学院分子设计与营养工程
市重点实验室，浙江宁波315104；3．中山大学药学院，广东广州510006)
摘
要：选择活性跨越0．08～100
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关
键
词：G SK 一3抑制荆；药效团；分子对接；抑制剂设计
641
中图分类号：0文献标志码：A 文章编号：1008—9497(2012) 01一060—07
L 0Y a i —bi n 3(1．D N G Y A I N ah2，L U O H an91矗l JI A ong —j un2，PA N S han —f ei l ’2。D epa r t m ent of C hem i s t r y ，Z he —j i ang U ni ve r si t y ，H angzhou
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基金项目：国家自然科学基金资助项目(20803063) ；宁波市自然科学基金资助项目(20l O A 610024) ；科技重大专项“临床前药物代谢动力
学技术平台”(2009ZX09304—003) 资助．
作者简介：吕
杨(1986一) 。男。硕士。主要从事药物分子合成与设计研究．
*通信作者。E —m ai l ：yj j i an g@ni t ．zj u ．edu ．ca ．