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新疆农业大学
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指导教师: 专业文献综述 抗高血压药研究进展 阿吉古丽 ﹒吾舒守 药学学院 药学专业 药学061 065031122 包晓玮 职称: 讲师
2010年 月 日
新疆农业大学教务处制
抗高血压药研究进展
作者：阿吉古丽·吾舒守
摘要： 高血压是最常见的心血管疾病之一 , 也是导致充血性心力衰竭、脑卒中、冠心病,肾功能衰竭、主动脉瘤的发病率和病死率升高的主要危险因素。在医学界，把它称为无声的杀手，就是说它“杀人不眨眼”，是非常有害健康的一种疾病。目前, 抗高血压药物的研究正朝着高效长效，高选择性，多器官保护,低副作用的方向发展。近年来开发新型抗高血压药物研究较为活跃, 开发能够降压，改善靶器官损伤、而且有较好效应/价格比的长效抗高血压药, 努力寻找新的抗高血压药物作用靶点是医药工作努力的目标。
关键词： 抗高血压药物；研究；进展
随着人民生活水平的提高，三高人群也逐年递增，三高是指: 高血压，高血脂，高血糖；心脑血管病罪魁祸首“三高”。而其中高血压的发病率呈逐年上升之势，已成为危害人们健康的一大隐患。在近十几年来我国高血压的发病率几乎增加的近―倍, 由高血压所引发起的心脑血管疾病的死亡率已排到所有疾病死亡率的第―位。由于高血压对人类的危害很大，轻者可以影响病人的生活质量和工作质量，重者可以导致病人出现严重的并发症
[1]。因此人们说：“高血压猛于虎” ，高血压是心脑血管疾病的罪魁祸首。
1. 高血压的临床意义
1.1 高血压的病因
高血压病因不明，与发病有关的因素有 ①年龄：发病率有随年龄增长而增高的趋势，40岁以上者发病率高。②食盐：摄入食盐多者，高血压发病率高，有认为食盐＜2g/日，几乎不发生高血压；3-4g／日，高血压发病率3％，4－15g／日，发病率15％，＞20g/日发病率30％。③体重：肥胖者发病率高。④遗传：大约半数高血压患者有家族史。⑤环境与职业：有噪音的工作环境，过度紧张的脑力劳动均易发生高血压，城市中的高压发病率高于农村[2]。
1.2 高血压病的分期
第一期：血压达确诊高血压水平，临床无心、脑、肾损害征象。
第二期：血压达确诊高血压水平，并有下列一项者①体检、X线、心电图或超声心动图示左心室扩大。②眼底检查，眼底动脉普遍或局部狭窄。③蛋白尿或血浆肌酐浓度轻度增高。
第三期：血压达确诊高血压水平，并有下列一项者；脑出血或高血压脑病、心力衰竭肾功能衰竭、眼底出血或渗出，伴或不伴有视神经乳头水肿、心绞痛，心肌梗塞，脑血栓形成[3] 。
2. 抗高血压药物的分类
据国际高血压学会发表的新闻公报说，全球大约有9.72亿人患高血压或血压偏高症，相当于世界成年人口的26.4％,高血压又是心、脑血管及心、肾功能衰竭等病变的主要危险因素，一旦发病，一般须终生服药。因此，根据高血压病患者的个体情况，合理选择合适的药物非常重要。理想的抗高血压药应具有以下特点[4]：（1）能有效降压而不产生耐受；
（2）不良反应少；（3）不增加(甚至能改善) 心血管病的危险因素；（4）能逆转靶器官的损害；（5）可改善患者的生活质量；（6）服用方便；（7）价格便宜。
目前临床常用高血压治疗药物可归纳为六类[5]: 利尿剂、β 受体阻滞剂、钙通道拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素II 受体阻滞剂、a-受体阻滞剂。
2.1 利尿药
利尿药是使用最早、最常用的降压药物，降压作用显著。对老年人收缩期血压和肥胖的高血压病患者降压尤为适用，但不适宜痛风、高脂血症及糖尿病患者。与其他抗高血压药物合用能增加降压效果。包括噻嗪类、袢利尿剂和保钾利尿剂三类。利尿剂能减少血容量，降低心输出量，缩减细胞外液容量，使总外周阻力下降，血管对升压物质的敏感性降低。常用高效代表药为呋塞米，中效为氢氯噻嗪，低效为螺内酯和氨苯喋啶[6] 。
2.2 β受体阻断药
β受体阻断药既能降低血压，又能减慢心率，应用很广泛。包括选择性（β1)、非选择性(β1与β2)和兼有a受体阻滞三大类。常用有阿替洛尔、卡维德罗、美托洛尔、比索洛尔、拉贝洛尔、普萘洛尔等。此类药物通过阻断心脏β受体、减少心输出量和抑制肾脏β受体，阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统、减缓心律、降低血容量等作用而达到降压目的。β受体阻滞剂降压安全、有效用于轻、中度高血压。对伴稳定型心绞痛及不稳定型心绞痛的高血压型病人，首推使用β受体阻滞剂。对合并冠心病的高血压病患者尤为适合，但对心率慢、心脏传导阻滞和有哮喘的高血压病患者禁用[7]。
2.3 钙拮抗药
钙拮抗药是指阻滞细胞外钙离子经电压依赖型L电通道进入血管平滑肌细胞内，减弱兴奋收缩藕联，降低阻力血管的收缩反应性。钙离子拮抗剂目前临床应用的主要分三类：①二氢吡啶(DHP)类:代表药物硝苯地平，目前第一代的硝苯地平的短效制剂已较少应用，临床多使用其缓释和控释制剂或二、三代的尼群地平、氨氯地平、拉西地平等。②苯烷胺类[11]:如维拉帕米、加洛帕米等。③苯噻氮唑类:代表药物地尔硫卓。后两类合称非二氢吡啶(NDHP)类。按照其作用时间长短分为短效、中效、长效。短效的有硝苯地平，中效有尼群地平，长效有氨氯地平、拉西地平[8]。
2.4 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）
血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）的作用机制主要是通过抑制血管紧张素转换酶，降低血浆中的血管紧张素水平，进而扩张血管，起到降压作用。常用的血管紧张素转换酶抑制药(ACEI)分为短效、中效和长效，短效的有卡托普利(开博通)，中效有马来酸依那普利，长效有培哚普利、福辛普利钠、盐酸贝那普利、咪达普利等。ACEI常见副作用有刺激性干咳，发生率可达10%-20%[9] 。
2.5 血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）受体阻断药（ARB）
血管紧张素Ⅱ受体阻断药是在ACEI 的基础上开发成功的一类最新的降压药，不会引起咽痒干咳的不良反应，被认为是不良反应最少的降压药[10]。作为血管紧张素Ⅱ受体阻断药(ARB)，最早应用的是氯沙坦钾，以后开发的有缬沙坦、依贝沙坦替、米沙坦、厄贝沙坦等。对合并糖尿病的患者推荐ARB作为一线治疗用药。其不良反应有血钾升高、血管性水肿[11]。
2.6 α-受体阻滞剂
α-受体阻滞剂能选择性阻断外周血管α-受体，抑制去甲肾上腺素释放，松弛血管平滑肌，降低外周血管阻力，降低血压。这类药对妊娠、肾功能不全、合并糖尿病、呼吸道
疾病及前列腺肥大的高血压病患者尤为适用。主要有哌唑嗪、乌拉地尔、特拉唑嗪、多沙唑嗪等[12]。
3. 临床上常见的抗高血压中成药
3.1 罗布麻叶
罗布麻叶降压有效成分主要是槲皮素、总黄酮和碳水化合物[13]。 罗布麻叶中的槲皮素通过对血管平滑肌细胞电压依赖性钙通道和受体操纵性钙通道双重抑制作用，降低细胞内游离钙水平，这可能是其舒血管降压机制之一[14] 。
3.2 黄芪
黄芪降压成分是γ-氨基丁酸及黄芪甲甙，具有扩张血管、抗氧、降低大鼠肺动脉中胶原纤维含量及强心利尿作用[15]。其降压机制可能扩张血管、抑制Ca2+内流、中枢神经、肾素-血管紧张素-醛固酮系统、激肽释放与羟脯氨酸有关，在降压的过程可以改善SHR的压力反射敏感性[16] 。
3.3 参麦注射
参麦注射液源于古方生脉散，由红参和麦冬组成，具有益气养阴、敛阴止汗的功效。人参有扩张血管的作用，大剂量有短暂降压作用，其与麦冬合为制剂，更有安神、益气养阴之效。参麦注射液对高血压病（中医辨证符合气阴两虚型）有明显疗效，且症状和中医证候改善明显优于西药治疗组。
4. 国内抗高血压药市场特点及发展趋势
4.1 钙拮抗药占有主流地位 ,肾素类药增长势头较大
临床上常用的抗高血压中长期占据抗高血压药物市场较大份额的是钙拮抗剂和血管紧张素转换酶抑制剂( ACEI)药物[17]。
4.1.1 钙拮抗剂 是抗高血压用药的主流，占有近一半的市场份额,临床上已应用多年，最为广泛，疗效确切，价格相对偏低。在众多的钙离子拮抗剂中, 第三代二氢吡啶类钙离子拮抗剂非洛地平和氨氯地平的用量位居前列,是由于它们具有半衰期长,降压平稳持久,不良反应少, 对伴有冠心病,左心室肥厚,糖尿病的患者更为适宜。此外, 服用方便, 口服生物利用度高, 且不受进食等因素影响[18] 。
4.1.2 血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素II 受体拮抗剂 这两种肾素类药的增长势头较大，市场份额比紧跟钙通道阻滞剂。血管紧张素转换酶抑制剂( ACEI) 是近几年抗高血压药物中发展最快的品种, 由于其降压平稳且不增加心血管合并症, 对心脑肾有全面的保护作用, 能有效降低心脑血管疾病的发生率,长期用药不产生耐药性。具有降压作用增加、毒副作用减少的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂药物的陆续上市，使得该类药物的医院购药数量和购药金额均处于缓慢但稳步的上升中[19]。
血管紧张素II 受体拮抗剂 它具有与ACEI 相似的作用特点, 降压平稳、作用时间长, 且极少有干咳的副作用, 并对肾脏有保护作用, 也可用于充血性心衰的患者, 但由于价格昂贵, 在国内应用时间尚短, 还需长期考察其疗效及安全性。
4.2 α受体、β受体阻滞剂也在逐年增长，幅度偏小，利尿剂及复方制剂呈下降趋势
4.2.1 β- 受体拮抗剂 经过长期临床应用,证明了该类药物的有效性和安全性,美托洛尔作为β- 受体拮抗剂,具有降压安全,有效,价格适中等特点,在临床上应用广泛。
4.2.2 α1 受体阻断剂 目前6 类药物中使用最少的一类。主要是因为: (1) 嗜睡、乏力、
头痛等不良反应常见。(2) 虽然对血糖,血脂没有不良影响,但逆转靶器官的损害和降低病死率均不理想。(3) 降压作用不稳定、易发生体位性低血压[20]。
4.2.3 利尿剂 因其降压作用温和,副作用小,价廉,目前已较少单独使用与其他降压药联用可减少不良反应,发挥协同降压作用,增加降压效果而成为抗高血压的基础药物,故多用于复方制剂中[21]。
5. 抗高血压新型药物
尽管目前临床常用的六大类降压药物疗效肯定，但是单药血压达标率不高。因此世界各国仍在大力研发新型降压药，努力寻找新的作用靶点。目前已经报道的新型药物包括肾素抑制药，中性内肽酶－血管紧张素转化酶双重抑制药（Omapatrilat，Vanler），醛固酮受体阻断药（Eplerenone）,咪唑啉受体激动药（Moxonidine）,内皮素受体阻断药
（Sitaxsentan），ATP敏感性钾通道开放药（左旋克罗卡林）,作用于5 - 羟色胺( - HT)
[21]受体的药物，抗高血压疫苗等。
5.1 肾素抑制药
肾素是一种蛋白水解酶, 由340个氨基酸组成。在肾素一血管紧张素一醛固酮系统(RAAs )中,肾素催化血管紧张素原形成无生物活性的中间产物血管紧张素,血管紧张素原是它的唯一底物,因此,抑制肾素的活性可使RAAS的限速过程受阻,导致体内血管紧张素I, 血管紧张素II及醛固酮含量下降,进而引起血管舒张,水钠排出量增加,血压下降。由于肾素在体内作用单一,肾素抑制剂的不良反应相对较少,不太可能产生类似于应用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI )而产生的干咳等不良反应,因此开发特异性的肾素抑制剂在高血压疾病治疗控制方面具有良好的前景[22]。
20世纪70年代合成的肽类肾素抑制药,如依那克林( enalkiren) ,雷米克( remikiren) 等,生物利用度低,口服无效,而且不良反应也较多,这无疑限制了其在临床中的应用前景。目前,肾素抑制剂代表药物有阿利吉仑( a liskiren ),具有亲水性,利于口服,半衰期40 h, 只需1日1次口服。研究显示,阿利吉仑单用具有24 h强效降压的效果,与其他类型的抗高血压药物联用,也显示出较好的疗效,且克了肽类肾素抑制剂口服无效或生物利用度低,消除快的缺点,具有独立于降压之外的肾脏保护作用,并可用于有多种危险因素的高血压患者。
5.2 中性内肤酶一血管紧张素转化酶双重抑制剂(NEPI 一ACEI )
肾素一血管紧张素系统(RAS) 在血压调节的生理过程中起着极其重要的作用,因此血管紧张素转化酶抑制剂成为目前最重要的抗高血压药物。它们通过抑制血管紧张素转化酶, 减少循环系统血管紧张素n和醛固酮水平而达到降压目的。近年来,此类药物有个新药在研究开发中,如有奥马曲拉( om aPatr ilat,BMS-186716) 、山帕曲拉( samPatr ilat),法西多曲( fasido tril)和格莫曲拉( gem oPatr ilat)等。临床研究表明,奥马曲拉抑制剂的生物利用度良好,且有强效和长效的降压作用,虽然目前此类药物的临床研究资料较少,但从作用机制来看,这类药物可能是较理想的抗高血压药, 在未来抗高血压治疗中将占据重要地位[23]。
5.3 醛甾酮受体阻滞药
传统醛固酮受体拮抗剂(螺内酯)为一非选择性的醛固酮受体阻滞剂,可以有效地抑制醛固酮的不利作用,例如血管炎症和坏死,血管内皮功能损伤,纤维蛋白溶解降低,心脏和血管纤维化,高血压,左心室肥厚,充血性心力衰竭和心律失常等,但同时也伴有许多不良反应,如男性乳腺发育,阳痿和女性月经紊乱等, 其主要原因是螺内酯可同时作用于其他类如雄激素和孕酮受体, 严重影响了其临床应用[ 24]。研制的依普利酮( ep lerenone) 对
醛甾酮受体具有选择性作用,其对雄激素和孕酮受体的亲和力低,能有效地降低收缩压和舒张压。该药最近己获得美国食品和药品管理局FDA的批准,可单独应用或与其他药物合并使用以治疗高血压。
5.4 咪唑啉受体激动药
近年来研究发现, 脑内有能特异性识别咪哇琳类化合物的部位,即咪哇琳受体,咪哇琳受体大体分为I1和I2两种亚型。I1主要存在于脑干的孤束核,兴奋I1受体可抑制Na的释放,
导致血压下降,从而为中枢抗高血压药物开创了广阔的研发前景。现在已有一些选择性比较高的I1受体激动剂试用于临床,如莫索尼定,利孟尼定等[25]。莫索尼定的不良反应轻微,
与可乐定比较,口干或眩晕的发生率较低。莫索尼定亦不影响心率、心排血量和每搏量, 且可改善左心室肥大,是良好的降血压药物。
5.5 内皮素受体阻滞药
内皮素( ET) 是体内一类作用非常强大的内源性血管收缩因子和压力肽, 能强烈缩血管,使血压升高。此外,内皮素也可加强中枢及外周交感神经活性,能刺激肾素,醛甾酮等的分泌。因此,内皮素受体拮抗药在临床上将有广泛的应用前景。最早的肽类拮抗剂BQ123和FR139317都是选择性内皮素受体拮抗剂(ETRA ),但肽类药物体内半衰期短,口服低效,这就影响了它们的进一步发展。波生坦( bosentan) 是首个可口服的非肽类、非选择性ETA /ETB受体阻滞药。临床研究显示[26] ,波生坦能降低高血压患者的血压,同时不引起反射性心动过速或影响神经内分泌系统的活性,波生坦也可提高肺动脉高压患者的运动耐力,改善其血流动力学异常,明显降低肺血管阻力。
5.6 钾通道开放药
ATP敏感的钾通道( KATP) 开放,可产生血管扩张和心肌及神经细胞保护作用,因此KATP通道逐渐成为高血压,心绞痛及缺血性脑损伤等多种疾病的治疗靶点之一[27]。吡那地尔( p inacidil),克罗卡林(cromakalim),尼可地尔(nicorandil)为第一代钾通道开放药( PCOs),选择性作用于心肌细胞和平滑肌细胞KATP通道,可在降低高血压和治疗缺血性心脏病中发挥作用。但现有的第一代钾通道开放药存在一定的不良反应,多由直接的血管扩张所引起,如出现反射性心动过速,头痛,水肿等。故宜与β受体阻滞药或噻嗪类利尿药联合使用,减少或避免其发生。
5.7 作用于5 - 羟色胺( - HT) 受体的药物
5 - HT对心脑血管系统的作用主要通过5- HT1A和5- HT2A两种受体实现。前者激动时
可介导中枢性降压,减少介导交感神经节后神经元释放的NA,增加血管平滑肌松弛和内皮细胞舒张因子的释放,总的效应是使机体血压下降；而后者激动时,可使交感神经活动增加, 引起多数血管收缩,导致血压上升。乌拉地尔( rapidil) 和酮色林( etanserin) 是作用于5-HT受体的抗高血压药,前者是5- HT1A激动药,后者是5- HT2A拮抗药[28]。
5.8 抗高血压疫苗
动物实验和人体研究都显示免疫应答参与了高血压的发病,在恶性高血压和难治性高血压患者血清中发现抗AT1 受体抗体,这种自身抗体具有类似AngII 样作用参与高血压的发病。因此,免疫反应可能是高血压发生发展的重要机制之一[29]。正在研究的疫苗主要有: 肾素疫苗,Ang 疫苗,AngII 疫苗,AT1受体疫苗。用疫苗来防治心血管疾病是当前医学发展的一个方向,若上述疫苗能成功上市,必将是人类在防治心血管疾病史上的一个重大进展。
6. 治疗高血压最新中成药
通脉三降灵芝银叶胶囊被誉为心脑血管的“保护神”。主要原料灵芝孢子粉，银杏叶提取物，虫草，全虫，蝮蛇，红曲，桃仁提取物，霜桑叶提取物，葛根提取物，绞股蓝甙，甘草提取物。有效成分总皂苷（以人参Re计）每100g≥150mg，总黄酮每100g≥250mg。适应人群高血压伴有高血脂，高血粘动脉硬化，冠心病等均可使用。1.改善微循环，预防心脑血管事件发生。2.抗血栓，防止动脉硬化。3. 调节机体平衡，双向调节血压。
通脉三降灵芝银叶胶囊有五大优势。 优势一：纯天然草本植物精华，调脂稳压降粘不反弹。 优势二：“0”毒副作用，强力保护心，肝，肾功能。 优势三：配方科学严谨，调节纠正血压平衡，无须吃西药，一天一小粒，轻松正血压。优势四：用量越吃越少，1周期告别高血压，3周期停后不反弹。 优势五：独特的配方，从根本入手，治本求源，滋阴补肾，调节纠正机体平衡。
7. 展望
目前抗高血压的各类药物,虽然可以有效降低血压,但也有明显的缺点。它们的降血压作用持续时间一般都比较短,许多降血压药价格昂贵,而且各种抗高血压药物或多或少都有某些不良反应,这些都会影响治疗的依从性。近来的研究显示,相对于目前的降血压药, 高血压基因治疗具备长效,高效,具有靶器官保护等作用,且无明显的不良反应。高血压作为一种多基因遗传性疾病,是基因结构及表达异常的结果,因此高血压的基因治疗也逐渐成为目前高血压治疗研究的热点。研究证实基因治疗不但可以持续稳定地降低血压,而且还能从根本上控制高血压发生,同时可能有效控制高血压的家族遗传倾向,这种理想效果暗示高血压基因治疗不再是空想。虽然有关研究目前还不很成熟,但无疑具有非常诱人的前景[30]。
随着对高血压发病和血压调控机制的深入研究,人类仍在积极寻找理想的抗高血压药物,无疑将会寻找到更多新的降血压作用靶点,而新作用靶点的发现,可导致一大类或几大类新作用机制的降压新药问世。
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1.1 高血压的病因
高血压病因不明，与发病有关的因素有 ①年龄：发病率有随年龄增长而增高的趋势，40岁以上者发病率高。②食盐：摄入食盐多者，高血压发病率高，有认为食盐＜2g/日，几乎不发生高血压；3-4g／日，高血压发病率3％，4－15g／日，发病率15％，＞20g/日发病率30％。③体重：肥胖者发病率高。④遗传：大约半数高血压患者有家族史。⑤环境与职业：有噪音的工作环境，过度紧张的脑力劳动均易发生高血压，城市中的高压发病率高于农村[2]。
1.2 高血压病的分期
第一期：血压达确诊高血压水平，临床无心、脑、肾损害征象。
第二期：血压达确诊高血压水平，并有下列一项者①体检、X线、心电图或超声心动图示左心室扩大。②眼底检查，眼底动脉普遍或局部狭窄。③蛋白尿或血浆肌酐浓度轻度增高。
第三期：血压达确诊高血压水平，并有下列一项者；脑出血或高血压脑病、心力衰竭肾功能衰竭、眼底出血或渗出，伴或不伴有视神经乳头水肿、心绞痛，心肌梗塞，脑血栓形成[3] 。
2. 抗高血压药物的分类
据国际高血压学会发表的新闻公报说，全球大约有9.72亿人患高血压或血压偏高症，相当于世界成年人口的26.4％,高血压又是心、脑血管及心、肾功能衰竭等病变的主要危险因素，一旦发病，一般须终生服药。因此，根据高血压病患者的个体情况，合理选择合适的药物非常重要。理想的抗高血压药应具有以下特点[4]：（1）能有效降压而不产生耐受；
（2）不良反应少；（3）不增加(甚至能改善) 心血管病的危险因素；（4）能逆转靶器官的损害；（5）可改善患者的生活质量；（6）服用方便；（7）价格便宜。
目前临床常用高血压治疗药物可归纳为六类[5]: 利尿剂、β 受体阻滞剂、钙通道拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素II 受体阻滞剂、a-受体阻滞剂。
2.1 利尿药
利尿药是使用最早、最常用的降压药物，降压作用显著。对老年人收缩期血压和肥胖的高血压病患者降压尤为适用，但不适宜痛风、高脂血症及糖尿病患者。与其他抗高血压药物合用能增加降压效果。包括噻嗪类、袢利尿剂和保钾利尿剂三类。利尿剂能减少血容量，降低心输出量，缩减细胞外液容量，使总外周阻力下降，血管对升压物质的敏感性降低。常用高效代表药为呋塞米，中效为氢氯噻嗪，低效为螺内酯和氨苯喋啶[6] 。
2.2 β受体阻断药
β受体阻断药既能降低血压，又能减慢心率，应用很广泛。包括选择性（β1)、非选择性(β1与β2)和兼有a受体阻滞三大类。常用有阿替洛尔、卡维德罗、美托洛尔、比索洛尔、拉贝洛尔、普萘洛尔等。此类药物通过阻断心脏β受体、减少心输出量和抑制肾脏β受体，阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统、减缓心律、降低血容量等作用而达到降压目的。β受体阻滞剂降压安全、有效用于轻、中度高血压。对伴稳定型心绞痛及不稳定型心绞痛的高血压型病人，首推使用β受体阻滞剂。对合并冠心病的高血压病患者尤为适合，但对心率慢、心脏传导阻滞和有哮喘的高血压病患者禁用[7]。
2.3 钙拮抗药
钙拮抗药是指阻滞细胞外钙离子经电压依赖型L电通道进入血管平滑肌细胞内，减弱兴奋收缩藕联，降低阻力血管的收缩反应性。钙离子拮抗剂目前临床应用的主要分三类：①二氢吡啶(DHP)类:代表药物硝苯地平，目前第一代的硝苯地平的短效制剂已较少应用，临床多使用其缓释和控释制剂或二、三代的尼群地平、氨氯地平、拉西地平等。②苯烷胺类[11]:如维拉帕米、加洛帕米等。③苯噻氮唑类:代表药物地尔硫卓。后两类合称非二氢吡啶(NDHP)类。按照其作用时间长短分为短效、中效、长效。短效的有硝苯地平，中效有尼群地平，长效有氨氯地平、拉西地平[8]。
2.4 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）
血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）的作用机制主要是通过抑制血管紧张素转换酶，降低血浆中的血管紧张素水平，进而扩张血管，起到降压作用。常用的血管紧张素转换酶抑制药(ACEI)分为短效、中效和长效，短效的有卡托普利(开博通)，中效有马来酸依那普利，长效有培哚普利、福辛普利钠、盐酸贝那普利、咪达普利等。ACEI常见副作用有刺激性干咳，发生率可达10%-20%[9] 。
2.5 血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）受体阻断药（ARB）
血管紧张素Ⅱ受体阻断药是在ACEI 的基础上开发成功的一类最新的降压药，不会引起咽痒干咳的不良反应，被认为是不良反应最少的降压药[10]。作为血管紧张素Ⅱ受体阻断药(ARB)，最早应用的是氯沙坦钾，以后开发的有缬沙坦、依贝沙坦替、米沙坦、厄贝沙坦等。对合并糖尿病的患者推荐ARB作为一线治疗用药。其不良反应有血钾升高、血管性水肿[11]。
2.6 α-受体阻滞剂
α-受体阻滞剂能选择性阻断外周血管α-受体，抑制去甲肾上腺素释放，松弛血管平滑肌，降低外周血管阻力，降低血压。这类药对妊娠、肾功能不全、合并糖尿病、呼吸道
疾病及前列腺肥大的高血压病患者尤为适用。主要有哌唑嗪、乌拉地尔、特拉唑嗪、多沙唑嗪等[12]。
3. 临床上常见的抗高血压中成药
3.1 罗布麻叶
罗布麻叶降压有效成分主要是槲皮素、总黄酮和碳水化合物[13]。 罗布麻叶中的槲皮素通过对血管平滑肌细胞电压依赖性钙通道和受体操纵性钙通道双重抑制作用，降低细胞内游离钙水平，这可能是其舒血管降压机制之一[14] 。
3.2 黄芪
黄芪降压成分是γ-氨基丁酸及黄芪甲甙，具有扩张血管、抗氧、降低大鼠肺动脉中胶原纤维含量及强心利尿作用[15]。其降压机制可能扩张血管、抑制Ca2+内流、中枢神经、肾素-血管紧张素-醛固酮系统、激肽释放与羟脯氨酸有关，在降压的过程可以改善SHR的压力反射敏感性[16] 。
3.3 参麦注射
参麦注射液源于古方生脉散，由红参和麦冬组成，具有益气养阴、敛阴止汗的功效。人参有扩张血管的作用，大剂量有短暂降压作用，其与麦冬合为制剂，更有安神、益气养阴之效。参麦注射液对高血压病（中医辨证符合气阴两虚型）有明显疗效，且症状和中医证候改善明显优于西药治疗组。
4. 国内抗高血压药市场特点及发展趋势
4.1 钙拮抗药占有主流地位 ,肾素类药增长势头较大
临床上常用的抗高血压中长期占据抗高血压药物市场较大份额的是钙拮抗剂和血管紧张素转换酶抑制剂( ACEI)药物[17]。
4.1.1 钙拮抗剂 是抗高血压用药的主流，占有近一半的市场份额,临床上已应用多年，最为广泛，疗效确切，价格相对偏低。在众多的钙离子拮抗剂中, 第三代二氢吡啶类钙离子拮抗剂非洛地平和氨氯地平的用量位居前列,是由于它们具有半衰期长,降压平稳持久,不良反应少, 对伴有冠心病,左心室肥厚,糖尿病的患者更为适宜。此外, 服用方便, 口服生物利用度高, 且不受进食等因素影响[18] 。
4.1.2 血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素II 受体拮抗剂 这两种肾素类药的增长势头较大，市场份额比紧跟钙通道阻滞剂。血管紧张素转换酶抑制剂( ACEI) 是近几年抗高血压药物中发展最快的品种, 由于其降压平稳且不增加心血管合并症, 对心脑肾有全面的保护作用, 能有效降低心脑血管疾病的发生率,长期用药不产生耐药性。具有降压作用增加、毒副作用减少的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂药物的陆续上市，使得该类药物的医院购药数量和购药金额均处于缓慢但稳步的上升中[19]。
血管紧张素II 受体拮抗剂 它具有与ACEI 相似的作用特点, 降压平稳、作用时间长, 且极少有干咳的副作用, 并对肾脏有保护作用, 也可用于充血性心衰的患者, 但由于价格昂贵, 在国内应用时间尚短, 还需长期考察其疗效及安全性。
4.2 α受体、β受体阻滞剂也在逐年增长，幅度偏小，利尿剂及复方制剂呈下降趋势
4.2.1 β- 受体拮抗剂 经过长期临床应用,证明了该类药物的有效性和安全性,美托洛尔作为β- 受体拮抗剂,具有降压安全,有效,价格适中等特点,在临床上应用广泛。
4.2.2 α1 受体阻断剂 目前6 类药物中使用最少的一类。主要是因为: (1) 嗜睡、乏力、
头痛等不良反应常见。(2) 虽然对血糖,血脂没有不良影响,但逆转靶器官的损害和降低病死率均不理想。(3) 降压作用不稳定、易发生体位性低血压[20]。
4.2.3 利尿剂 因其降压作用温和,副作用小,价廉,目前已较少单独使用与其他降压药联用可减少不良反应,发挥协同降压作用,增加降压效果而成为抗高血压的基础药物,故多用于复方制剂中[21]。
5. 抗高血压新型药物
尽管目前临床常用的六大类降压药物疗效肯定，但是单药血压达标率不高。因此世界各国仍在大力研发新型降压药，努力寻找新的作用靶点。目前已经报道的新型药物包括肾素抑制药，中性内肽酶－血管紧张素转化酶双重抑制药（Omapatrilat，Vanler），醛固酮受体阻断药（Eplerenone）,咪唑啉受体激动药（Moxonidine）,内皮素受体阻断药
（Sitaxsentan），ATP敏感性钾通道开放药（左旋克罗卡林）,作用于5 - 羟色胺( - HT)
[21]受体的药物，抗高血压疫苗等。
5.1 肾素抑制药
肾素是一种蛋白水解酶, 由340个氨基酸组成。在肾素一血管紧张素一醛固酮系统(RAAs )中,肾素催化血管紧张素原形成无生物活性的中间产物血管紧张素,血管紧张素原是它的唯一底物,因此,抑制肾素的活性可使RAAS的限速过程受阻,导致体内血管紧张素I, 血管紧张素II及醛固酮含量下降,进而引起血管舒张,水钠排出量增加,血压下降。由于肾素在体内作用单一,肾素抑制剂的不良反应相对较少,不太可能产生类似于应用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI )而产生的干咳等不良反应,因此开发特异性的肾素抑制剂在高血压疾病治疗控制方面具有良好的前景[22]。
20世纪70年代合成的肽类肾素抑制药,如依那克林( enalkiren) ,雷米克( remikiren) 等,生物利用度低,口服无效,而且不良反应也较多,这无疑限制了其在临床中的应用前景。目前,肾素抑制剂代表药物有阿利吉仑( a liskiren ),具有亲水性,利于口服,半衰期40 h, 只需1日1次口服。研究显示,阿利吉仑单用具有24 h强效降压的效果,与其他类型的抗高血压药物联用,也显示出较好的疗效,且克了肽类肾素抑制剂口服无效或生物利用度低,消除快的缺点,具有独立于降压之外的肾脏保护作用,并可用于有多种危险因素的高血压患者。
5.2 中性内肤酶一血管紧张素转化酶双重抑制剂(NEPI 一ACEI )
肾素一血管紧张素系统(RAS) 在血压调节的生理过程中起着极其重要的作用,因此血管紧张素转化酶抑制剂成为目前最重要的抗高血压药物。它们通过抑制血管紧张素转化酶, 减少循环系统血管紧张素n和醛固酮水平而达到降压目的。近年来,此类药物有个新药在研究开发中,如有奥马曲拉( om aPatr ilat,BMS-186716) 、山帕曲拉( samPatr ilat),法西多曲( fasido tril)和格莫曲拉( gem oPatr ilat)等。临床研究表明,奥马曲拉抑制剂的生物利用度良好,且有强效和长效的降压作用,虽然目前此类药物的临床研究资料较少,但从作用机制来看,这类药物可能是较理想的抗高血压药, 在未来抗高血压治疗中将占据重要地位[23]。
5.3 醛甾酮受体阻滞药
传统醛固酮受体拮抗剂(螺内酯)为一非选择性的醛固酮受体阻滞剂,可以有效地抑制醛固酮的不利作用,例如血管炎症和坏死,血管内皮功能损伤,纤维蛋白溶解降低,心脏和血管纤维化,高血压,左心室肥厚,充血性心力衰竭和心律失常等,但同时也伴有许多不良反应,如男性乳腺发育,阳痿和女性月经紊乱等, 其主要原因是螺内酯可同时作用于其他类如雄激素和孕酮受体, 严重影响了其临床应用[ 24]。研制的依普利酮( ep lerenone) 对
醛甾酮受体具有选择性作用,其对雄激素和孕酮受体的亲和力低,能有效地降低收缩压和舒张压。该药最近己获得美国食品和药品管理局FDA的批准,可单独应用或与其他药物合并使用以治疗高血压。
5.4 咪唑啉受体激动药
近年来研究发现, 脑内有能特异性识别咪哇琳类化合物的部位,即咪哇琳受体,咪哇琳受体大体分为I1和I2两种亚型。I1主要存在于脑干的孤束核,兴奋I1受体可抑制Na的释放,
导致血压下降,从而为中枢抗高血压药物开创了广阔的研发前景。现在已有一些选择性比较高的I1受体激动剂试用于临床,如莫索尼定,利孟尼定等[25]。莫索尼定的不良反应轻微,
与可乐定比较,口干或眩晕的发生率较低。莫索尼定亦不影响心率、心排血量和每搏量, 且可改善左心室肥大,是良好的降血压药物。
5.5 内皮素受体阻滞药
内皮素( ET) 是体内一类作用非常强大的内源性血管收缩因子和压力肽, 能强烈缩血管,使血压升高。此外,内皮素也可加强中枢及外周交感神经活性,能刺激肾素,醛甾酮等的分泌。因此,内皮素受体拮抗药在临床上将有广泛的应用前景。最早的肽类拮抗剂BQ123和FR139317都是选择性内皮素受体拮抗剂(ETRA ),但肽类药物体内半衰期短,口服低效,这就影响了它们的进一步发展。波生坦( bosentan) 是首个可口服的非肽类、非选择性ETA /ETB受体阻滞药。临床研究显示[26] ,波生坦能降低高血压患者的血压,同时不引起反射性心动过速或影响神经内分泌系统的活性,波生坦也可提高肺动脉高压患者的运动耐力,改善其血流动力学异常,明显降低肺血管阻力。
5.6 钾通道开放药
ATP敏感的钾通道( KATP) 开放,可产生血管扩张和心肌及神经细胞保护作用,因此KATP通道逐渐成为高血压,心绞痛及缺血性脑损伤等多种疾病的治疗靶点之一[27]。吡那地尔( p inacidil),克罗卡林(cromakalim),尼可地尔(nicorandil)为第一代钾通道开放药( PCOs),选择性作用于心肌细胞和平滑肌细胞KATP通道,可在降低高血压和治疗缺血性心脏病中发挥作用。但现有的第一代钾通道开放药存在一定的不良反应,多由直接的血管扩张所引起,如出现反射性心动过速,头痛,水肿等。故宜与β受体阻滞药或噻嗪类利尿药联合使用,减少或避免其发生。
5.7 作用于5 - 羟色胺( - HT) 受体的药物
5 - HT对心脑血管系统的作用主要通过5- HT1A和5- HT2A两种受体实现。前者激动时
可介导中枢性降压,减少介导交感神经节后神经元释放的NA,增加血管平滑肌松弛和内皮细胞舒张因子的释放,总的效应是使机体血压下降；而后者激动时,可使交感神经活动增加, 引起多数血管收缩,导致血压上升。乌拉地尔( rapidil) 和酮色林( etanserin) 是作用于5-HT受体的抗高血压药,前者是5- HT1A激动药,后者是5- HT2A拮抗药[28]。
5.8 抗高血压疫苗
动物实验和人体研究都显示免疫应答参与了高血压的发病,在恶性高血压和难治性高血压患者血清中发现抗AT1 受体抗体,这种自身抗体具有类似AngII 样作用参与高血压的发病。因此,免疫反应可能是高血压发生发展的重要机制之一[29]。正在研究的疫苗主要有: 肾素疫苗,Ang 疫苗,AngII 疫苗,AT1受体疫苗。用疫苗来防治心血管疾病是当前医学发展的一个方向,若上述疫苗能成功上市,必将是人类在防治心血管疾病史上的一个重大进展。
6. 治疗高血压最新中成药
通脉三降灵芝银叶胶囊被誉为心脑血管的“保护神”。主要原料灵芝孢子粉，银杏叶提取物，虫草，全虫，蝮蛇，红曲，桃仁提取物，霜桑叶提取物，葛根提取物，绞股蓝甙，甘草提取物。有效成分总皂苷（以人参Re计）每100g≥150mg，总黄酮每100g≥250mg。适应人群高血压伴有高血脂，高血粘动脉硬化，冠心病等均可使用。1.改善微循环，预防心脑血管事件发生。2.抗血栓，防止动脉硬化。3. 调节机体平衡，双向调节血压。
通脉三降灵芝银叶胶囊有五大优势。 优势一：纯天然草本植物精华，调脂稳压降粘不反弹。 优势二：“0”毒副作用，强力保护心，肝，肾功能。 优势三：配方科学严谨，调节纠正血压平衡，无须吃西药，一天一小粒，轻松正血压。优势四：用量越吃越少，1周期告别高血压，3周期停后不反弹。 优势五：独特的配方，从根本入手，治本求源，滋阴补肾，调节纠正机体平衡。
7. 展望
目前抗高血压的各类药物,虽然可以有效降低血压,但也有明显的缺点。它们的降血压作用持续时间一般都比较短,许多降血压药价格昂贵,而且各种抗高血压药物或多或少都有某些不良反应,这些都会影响治疗的依从性。近来的研究显示,相对于目前的降血压药, 高血压基因治疗具备长效,高效,具有靶器官保护等作用,且无明显的不良反应。高血压作为一种多基因遗传性疾病,是基因结构及表达异常的结果,因此高血压的基因治疗也逐渐成为目前高血压治疗研究的热点。研究证实基因治疗不但可以持续稳定地降低血压,而且还能从根本上控制高血压发生,同时可能有效控制高血压的家族遗传倾向,这种理想效果暗示高血压基因治疗不再是空想。虽然有关研究目前还不很成熟,但无疑具有非常诱人的前景[30]。
随着对高血压发病和血压调控机制的深入研究,人类仍在积极寻找理想的抗高血压药物,无疑将会寻找到更多新的降血压作用靶点,而新作用靶点的发现,可导致一大类或几大类新作用机制的降压新药问世。
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