第３７卷第６期２００７年１２月
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精细化工中间体
ＦＩＮＥＣＨＥＭＩＣＡＬＩＮＴＥＲＭＥＤＩＡＴＥＳ
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Ｖｏｌ．３７Ｎｏ．６Ｄｅｃ２００７
２－氯烟酸的合成
陈建辉，吴志刚，沈大冬，胡建香
（浙江医药股份有限公司新昌制药厂，浙江新昌３１２５００）摘
要：综述了２－氯烟酸的合成工艺，并提出了改进的工艺路线。３－氰基吡啶先经乙酰丙酮酸钼催化氧化得到烟酸
Ｎ－氧化物，再经有机碱和苯磷酰二氯作用下，三氯氧磷氯化得到２－氯烟酸，总收率９５．０％。关键词：２－氯烟酸；合成；乙酰丙酮酸钼；苯磷酰二氯中图分类号：Ｏ６２６．３２
文献标识码：Ａ
文章编号：１００９－９２１２（２００７）０６－００１９－０３
ｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆ２－ＣｈｌｏｒｏｎｉｃｏｔｉｎｉｃＡｃｉｄ
ＣＨＥＮＪｉａｎ－ｈｕｉ，ＷＵＺｈｉ－ｇａｎｇ，ＳＨＥＮＤａ－ｄｏｎｇ，ＨＵＪｉａｎ－ｘｉａｎｇ
（ＸｉｎｃｈａｎｇＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＦａｃｔｏｒｙ，ＺｈｅｊｉａｎｇＭｅｄｉｃｉｎｅＣｏ．，Ｌｔｄ．，Ｘｉｎｃｈａｎｇ３１２５００，Ｃｈｉｎａ）
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ａｎｉｍｐｒｏｖｅｄｓｙｎｔｈｅｔｉｃｐｒｏｃｅｓｓｏｆ２－ｃｈｌｏｒｏｎｉｃｏｔｉｎｉｃａｃｉｄｗａｓｒｅｐｏｒｔｅｄｂａｓｅｄｏｎｒｅｖｉｅｗｉｎｇｉｔｓｓｙｎｔｈｅｔｉｃｐｒｏｃｅｓｓｅｓｉｎｄｅｔａｉｌ．３－ｃｙａｎｏｐｙｒｉｄｉｎｅｗａｓｏｘｉｄｉｚｅｄｔｏｎｉｃｏｔｉｎｉｃａｃｉｄＮ－ｏｘｉｄｅｕｓｉｎｇｍｏｌｙｂｄｅｎｙｌａｃｅｔｙｌａｃｅｔｏｎａｔｅａｓｃａｔａｌｙｓｔ，ａｎｄｔｈｅｎｃｈｌｏｒｉｄｉｚｅｄｔｏｇｉｖｅｔｈｅｔｉｔｌｅｐｒｏｄｕｃｔ２－ｃｈｌｏｒｏｎｉｃｏｔｉｎｉｃａｃｉｄｔｈｒｏｕｇｈｃｈｌｏｒｉｎａｔｉｏｎｂｙＰＯＣｌ３ｉｎｐｒｅｓｅｎｃｅｏｆｏｒｇａｎｉｃｂａｓｅａｎｄｐｈｅｎｙｌｄｉｃｈｌｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ（ＰＤＣＰ）．Ｔｈｅｔｏｔａｌｙｉｅｌｄｏｆ２－ｃｈｌｏｒｏｎｉｃｏｔｉｎｉｃａｃｉｄｗａｓ９５％．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：２－ｃｈｌｏｒｏｎｉｃｏｔｉｎｉｃａｃｉｄ；ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；ｍｏｌｙｂｄｅｎｙｌａｃｅｔｙｌａｃｅｔｏｎａｔｅ；ｐｈｅｎｙｌｄｉｃｈｌｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ１
前
言
酰二氯作为反应催化剂，以三氯氧磷为氯化剂进行氯化制备２－氯－３－氰基吡啶（４），最后经水解得２－氯烟酸（１），避免了剧烈的冲料事故，使得反应在可控安全中进行。
９５．０％高收率的制备烟酸酰胺Ｎ－氧化物（），大幅度降低了过氧化氢的用量，然后以氯仿作为溶剂，苯磷
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农药及中间体
２－氯烟酸是合成除草剂吡氟草胺和烟嘧磺隆等的重要中间体，也是高效消炎镇痛药尼氟灭酸、普拉洛芬的中间体，瑞典Ｔ・隆斯泰特等［１］用其制备二苯基哌嗪－烟酸酯，可用于治疗中枢神经系统疾病。
２２．１
实验部分反应方程式反应方程式如下
：
２－氯烟酸的文献报道的合成方法主要有：（１）烯基醚或烯基胺与氰基乙酸乙酯成环法，但是原料昂贵毒性大。（２）氰基乙酸乙酯氯化后，与丙烯醛麦克尔加成，成环后水解［３，４］，由于丙烯醛刺激性和毒性，工艺复杂不适合工业化生产。（３）烟酸经双氧水氮氧化、氯化、水解合成２－氯烟酸［５￣１０］，该方法收率较低。（４）以３－氰基吡啶为原料，经氮氧化、氯化、水解合成２－氯烟酸［１１，１２］，该类制备方法缺点是钨酸钠的用量过大，催化效果不好，氧化收率仅有８０．０％，氯化收率低，仅为６５．０％，且三氯氧磷使用量大，存在废弃物污染问题，很难符合环保要求；在氯化反应中存在冲料现象（产生大量气体），不易工业化生产。
笔者将方法［４］做了改进，以３－氰基吡啶（２）为原料，在高效氧化催化剂乙酰丙酮酸钼存在下，以
［２］
２．２仪器和试剂
仪器：ＹＲＴ－３熔点仪、高效液相Ａｇｉｌｅｎｔ１１００、
ＩＭＰ－４１０傅立叶变换红外光谱仪。
试剂：３－氰基吡啶（浙江台州中荣化工）、乙酰丙酮酸钼（杭州瑞德化工有限公司）、其余为ＣＰ。
２．３２．２．１
实验方法
烟酸酰胺Ｎ－氧化物（）的合成
在１０００ｍＬ三颈圆底烧瓶中，装上温度计、恒
压滴液漏斗，投入３－氰基吡啶（２）２００．０ｇ，乙酰丙酮酸钼０．２ｇ，水４０ｍＬ，搅拌，水浴升温到６５℃，
１ｈ内滴加３０％过氧化氢５０．０ｇ，保温０．５ｈ，２ｈ后滴
作者简介：陈建辉（１９７１－），男，浙江新昌人，高级工程师，从事新药合成。（Ｅ－ｍａｉｌ：ｃｈｅｎｊｉａｎｈｕｉ－２００５＠ｓｏｈｕ．ｃｏｍ）收稿日期：２００７－１０－１６
２０精细化工中间体第３７卷
加３０％过氧化氢１１０．０ｇ，保温０．５ｈ；用淀粉碘化钾试纸测双氧水分解完全，ＨＰＬＣ分析原料峰在１．０％以下，滴加饱和碳酸钠２０ｍＬ，测ｐＨ＝８，控制温度在
（ｍ／Ｚ）：１５７（Ｍ＋），１４０，ｌ１２，７６，５０。
３３．１
结果与讨论
氧化催化剂对反应的影响
６５℃以下，回收水２００ｍＬ，冰盐浴冷却到０℃，静置０．５ｈ过滤，用５０ｍＬ去离子水洗涤滤饼，烘干得２５２．０ｇ，收率９５．０％。纯度９８．３％（ＨＰＬＣ法），ｍ．ｐ．２８９￣２９０℃（文献［１０］值：２９１￣２９２℃）。ＩＲ（ＫＢｒ，ｖ／ｃｍ－１）：３１００，３０６１，２２４０，１９６０，１６００，１５８０，１５５５，１４４０，１４０５，１２４０，１１４０，１１３０，１０８０，１０７０，１０５０，８１０，７３０，６７０；ＭＳ（ｍ／Ｚ）：１３８（Ｍ＋），ｌ１２，７６，５０。
２．２．２２－氯－３－氰基吡啶（）的合成
氮气保护下，干燥无水的１０００ｍＬ四颈圆底烧瓶上分别装上温度计、两个恒压滴液漏斗，其中一个恒压滴液漏斗和回流冷凝管用Ｙ接口同用一口，冷凝管上端接氯化钙干燥管，逸出酸雾用氢氧化钠水溶液吸收。加入３１３８．０ｇ，苯磷酰二氯（ＰＤＣＰ）２．７ｇ，氯仿１４０ｍＬ，冰盐浴冷冻－５℃，将三乙胺６３．０ｇ，三氯氧磷１７０．０ｇ分别放入恒压漏斗中，控制温度在－５～
的氮氧化，一般需要在酸性条件下，在钼酸钠、三氧化钼、钨酸钠等催化剂存在下，用双氧水进行氧化。笔者的研究结果表明：采用乙酰丙酮酸钼作催化剂，催化剂用量少、双氧水用量少，反应时间明显缩短，产物纯度、收率明显提高。实验结果如下（以每批３－氰基吡啶２００．０ｇ投料计，其它反应操作条件相同）。
表１
氧化催化剂对反应的影响
Ｔａｂｌｅ１Ｏｘｉｄａｔｉｏｎｏｆ１ｕｎｄｅｒｖａｒｉｏｕｓｃａｔａｌｙｓｔｓｃａｔａｌｙｓｔＭｏ（ａｃａｃ）２・Ｎａ２ＭＯ４２Ｈ２Ｏ
ｃａｔａｌｙｓｔ／ｇ０．２８５．５６．６
Ｈ２Ｏ２／ｇ１６０２５０２５０３００
ｔｉｍｅ／ｈ４２０２０４．５
ｙｉｅｌｄ／％９５．０８５．０８２．０８０．０
ＭｏＯ３
・Ｎａ２ＷＯ４２Ｈ２Ｏ
５℃的，同时滴加三乙胺与三氯氧磷，约２ｈ滴加完毕，缓慢在１ｈ以上升温至３５℃，保温１ｈ，升温至
３．２氯化反应试剂的影响
氯化反应需要在２的２位发生取代，为了得到高
５５℃，停在加热自然升温至６５℃回流，４ｈ后常压回收氯仿，减压回收过量的三氯氧磷，在冰水冷却下缓温１ｈ，自然升温６５℃至回流，４ｈ后常压回收氯仿，减压回收过量的三氯氧磷，在冰水冷却下缓慢加入
含量的４，笔者采用苯磷酰二氯作为催化剂，氯仿为溶剂，三乙胺（ＴＥＡ）做缚酸剂，３１３８．０ｇ，仔细控制取得比较满意的结果。表２表明苯磷酰二氯可以提高反应收率和含量的作用，可以有选择的提高在３的
１００ｇ碎冰水，用预先冷至０℃饱和碳酸钠水溶液中和至ｐＨ值为８～９，得暗红色固体产物，抽滤，用水
２位上发生氯取代的机率，具有协同三氯氧磷氯化，降低其反应速度的作用，具体机理有待进一步研究。优先选用氯仿为反应介质还具有常用、易回收等优势。实验结果如下（其它反应操作条件相同）。
表２
氯化反应试剂的影响
１００ｍＬ洗涤滤饼，烘干得４１２４ｇ，收率为８９．５％，纯度９８．０％（ＨＰＬＣ法），ｍ．ｐ．１０７￣１０９℃（文献［９］值：
１０７￣１０８℃）。ＩＲ（ＫＢｒ，ｖ／ｃｍ－１）：３０６０，２２４０，１９６０，１６００，１０８０，
＋
１５８０，１５５５，１４４０，１４０５，１２４０，１１３０，１０７０，１０５０，８１０，７３０，６７０；ＭＳ（ｍ／Ｚ）：
Ｔａｂｌｅ２ＥｆｆｅｃｔｏｆＰＤＣＰｉｎｔｈｅｃｈｌｏｒｉｎａｔｉｏｎｏｆ３ＰＤＣＰ２．７１．４０．０２．７２．７２．７２．７
ｓｏｌｖｅｎｔｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ
ｔｏｌｕｅｎｅｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ
ＴＥＡ／ｇ６３．０６３．０６３．０６３．０６３．０３２．００
ｙｉｅｌｄ／％８９．５８８．４８４．２７５．０７０．７５０．６２０．２
ｃｏｎｔｅｎｔ／％９８．０９３．０９０．６８７．３７９．８６６．９７０．２
１３８（Ｍ），ｌ２２，１０６，７６，５０。２．２．３２－氯烟酸（）的合成
２０００ｍＬ三颈圆底烧瓶上分别装上温度计、回流冷凝管，然后依次加入水１６００ｍＬ、４１３８．５ｇ、氢氧化钠５０．０ｇ，油浴升温９５℃，保温３ｈ，加入活性碳５．０ｇ，搅拌０．５ｈ，过滤，滤液滴加盐酸，调ｐＨ＝
５，搅拌０．５ｈ，加冰冷却至２５℃以下，过滤，滤饼用水洗涤至滤液呈中性，９０℃烘干得２－氯烟酸（１）
１５０．０ｇ，收率为９５．２％，纯度９９．１％（ＨＰＬＣ法），ｍ．ｐ．１８０￣１８１℃（文献［９］值：１８２￣１８３℃）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｖ／ｃｍ－
１
３．３氯化反应温度控制
氯化试剂三氯氧磷滴加完成后不是缓慢升温，较
）：２９００，１４１０，９９０，
２７５０，２５５０，２５００，１８８０，１７２０，１１２６０，１２３０，１１５０，１１３０，１０７０，１９７０，８４０，８２０，７７５，７２０，６５０；ＭＳ
快地超过３５℃左右会发生剧烈的脱水反应，导致冲料事故的发生。升温至５５℃左右，撤去加热，反应有一个自然放热升温过程，可以在６５℃回流状态中促
４５０，０５０，
第６期陈建辉，等：２－氯烟酸的合成２１
进反应完全。若未升温到５５℃左右而较早地停止加热，后期就需要继续升温。
［２］
间体化合物的制备方法［Ｐ］．ＣＮ：９８１０４３２１．６，１９９３－０６－２５．
ＬｕｄｗｉｇＳ．Ｐｒｅｐａｒｉｎｇｏｆ２－Ｃｈｌｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ－３－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃＡｃｉｄＥｓｔｅｒｓ［Ｐ］．ＥＰ：３７２６５４，１９９０－０６－１３．
ＴｏｎｙＹＺ，ＥｒｉｃＦＶ，Ｓｃｒｉｖｅｎ．ＰｒｏｃｅｓｓｅｓｆｏｒＰｒｏｄｕｃｉｎｇ２－Ｈａｌｏ－ｎｉｃｏｔｏｎｉｃＡｃｉｄＤｅｒｉｖａｔｉｖｅｓａｎｄＰｒｅｃｕｒｓｏｒｓＴｈｅｒｅｔｏ［Ｐ］．ＵＳ：５４９３０２８，１９９４－０１－１１．
４结论
［３］
采用乙酰丙酮酸钼为氧化催化剂仅需４ｈ的反应时间，减少了催化剂投料量，降低了双氧水的用量，以９５％的高收率制备含量９８％以上的氧化产物４，具有成本低、废水排放少等优点。
由于氯化取代位置比较多，且１与其它位置氯取代物结构相似，物理性质相似，分离较为困难，不易获得高质量的产品，１的含量很难达到应用要求。笔者用苯磷酰二氯作催化剂，用氯仿作为溶剂，梯度温度下进行分段反应，避免了剧烈的突发冲料，使反应在可控安全中定向合成，得到高收率、高纯度的４。用氢氧化钾或氢氧化钠等强碱水溶液水解４制备１，收率９５．０％。
笔者制备目标化合物１的路线中，起始原料易得、反应条件温和、操作简单，是一条可行的工业生产工艺。参考文献：
［１］
・隆斯泰特．用于制备二苯基哌嗪－烟酸酯化合物及其盐的中Ｔ
［９］［６］［５］［４］
ＭａｙｅｒＪ．ＰｒｏｃｅｓｓｏｆＰｒｅｐａｒｉｎｇ２－Ｈａｌｏｇｅｎｏｎｉｃｏｔｉｎｉｃａｃｉｄｓ［Ｐ］．ＵＳ：４０８１４５１，１９７７－０４－０４．
ＧｅｄｅｏｎＲ，ＶｅｇｙｅｓｚｅｔｉＧＲＴ．２－Ｃｈｌｏｒｏｎｉｃｏｔｉｎｉｃａｃｉｄ［Ｐ］．ＨＵ：２２１６１，１９８２－０４－２８．
ＦｅｒｅｎｃｅＮ，ＢｅｌａＳ，ＴｅｌｊｅｓＨ．２－Ｃｈｌｏｒｏｎｉｃｏｔｉｎｉｃａｃｉｄ［Ｐ］．ＨＵ：３３４６４，１９８４－１１－２８．
ＡｄｅｌＳ，ＷａｌｌｉｓＢ．ＰｒｏｃｅｓｓｆｏｒＰｕｒｅＷｈｉｔｅ２－ＣｈｌｏｒｏｎｉｃｏｔｉｎｉｃＡｃｉｄ［Ｐ］．ＤＥ：２７１３３１６，１９７７－１０－２７．张
敏，王彰九，魏俊发，等．２－氯烟酸及其衍生物的合成
［７］
［８］
［Ｊ］．精细化工中间体，２００３，３３（３）：３５－３６．张
敏，魏俊发，王彰九．２－氯烟酸的合成［Ｊ］．中国医药工
业杂志，２００４，３５（５）：２６７－２６８．
［１０］杨桂秋，于春睿，于秀兰．２－氯－Ｎ，Ｎ－二甲基烟酰胺的制备
［Ｊ］．中国医药工业杂志，２００４，３５（９）：５２３－５２４．
［１１］ＦｕｍｉｙａＨ．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆ２－Ｃｈｌｏｒｏ－３－ｃｙａｎｏｐｙｒｉｄｉｎｅａｎｄ２－
ＣｈｌｏｒｏｎｉｃｏｔｉｎｉｃＡｃｉｄ［Ｐ］．ＪＰ：５６－１６９６７２，１９８１－１２－２６．［１２］直井嘉诚．２－氯烟酸的制备［Ｐ］．ＪＰ：５９－１４４７５９，１９８４－０８－
１８．
（上接第１８页）
结果表明：加入催化剂对反应前期有明显加速作用。但在反应时间为６ｈ时终点几乎一致。考虑原料成本等因素，反应可不加催化剂。
参考文献：
［１］［２］［３］［４］［５］
薛振祥．农药中间体手册［Ｍ］．北京：化学工业出版社，
２００４．４８５．
韩世栋，王国超，励邵
峰．烷氧基胺盐酸盐合成探索［Ｊ］．浙
江化工，２００５，３６（９）：１４－１６．
娟，容如滨，喻宗沅．氧取代羟胺盐的合成研究进展［Ｊ］．化学与生物工程，２００６，２３（１１）：１－３．
４结论
１）笔者采用盐酸羟胺和丙酮反应合成丙酮肟，再用硫酸二乙酯乙基化经水解生成乙氧基胺盐酸盐。在弱酸性条件下，用丙酮和羟胺反应合成丙酮肟，产品纯度８９．２％，收率８８％。
ＳｃｈｎｅｉｄｅｒＤＨ，ＲｈｅｉｎＷ．ＨｙｄｒｏｘａｍｉｃＡｃｉｄＥｓｔｅｒｓ［Ｐ］．ＵＳ：４９６５３９０，１９９０－１０－２３．
ＫｌｅｉｎＵ，ＢｕｓｃｈｍａｎｎＥ，ＫｅｉｌＭ，ｅｔａｌ．ＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆＯ－ＳｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄＨｙｄｒｏｘｙｌａｍｍｏｎｉｕｍＳａｌｔｓ［Ｐ］．ＵＳ：５３８２６８５，１９９５－０１－１７．
２）对合成Ｏ－乙基丙酮肟的工艺条件进行了优化：在无相转移催化剂下条件，２５℃搅拌反应６ｈ，其粗品含量为８２．３％，经碱洗处理后，含量为９７．３％产品，收率为８７．６％（以丙酮肟计）。
［６］
ＮａｋａａｊｉｍａＭ，ＴｏｍｉｔａＮ，ＳｕｚａｋｉＫ，ｅｔａｌ．ＭｅｔｈｏｄｆｏｒｔｈｅＰｒｏｄｕｃｔｉｏｎｏｆＨｙｄｒｏｘｙｌａｍｉｎｅＤｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ［Ｐ］．ＵＳ：４５５，１９９１－０４－１６．
５００８
３）在正己烷存在下，将Ｏ－乙基丙酮肟用浓盐酸水解，采用精馏柱分馏出副产物丙酮再共沸脱水，得到乙氧胺盐酸盐，收率为８６．５％（以Ｏ－乙基丙酮肟计）。总收率为６６．７％（以盐酸羟胺计）。
［７］［８］
Ｍａｔｈｅｗ，ＴｏｍａｓＣ，Ｕｌｍｅｒ，ｅｔａｌ．ＰｒｏｃｅｓｓｆｏｒｔｈｅＰｒｏｄｕｃｔｉｏｎｏｆＯ－Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄｏｘｉｍｅｓ［Ｐ］．ＥＰ：１２１７０１，１９８４－０２－２０．潘向军．丙酮肟及固体羟胺的合成［Ｊ］．化工技术与开发，
２００６，３５（３）：１－３．
第３７卷第６期２００７年１２月
!!!!!!!!!!
精细化工中间体
ＦＩＮＥＣＨＥＭＩＣＡＬＩＮＴＥＲＭＥＤＩＡＴＥＳ
!!
Ｖｏｌ．３７Ｎｏ．６Ｄｅｃ２００７
２－氯烟酸的合成
陈建辉，吴志刚，沈大冬，胡建香
（浙江医药股份有限公司新昌制药厂，浙江新昌３１２５００）摘
要：综述了２－氯烟酸的合成工艺，并提出了改进的工艺路线。３－氰基吡啶先经乙酰丙酮酸钼催化氧化得到烟酸
Ｎ－氧化物，再经有机碱和苯磷酰二氯作用下，三氯氧磷氯化得到２－氯烟酸，总收率９５．０％。关键词：２－氯烟酸；合成；乙酰丙酮酸钼；苯磷酰二氯中图分类号：Ｏ６２６．３２
文献标识码：Ａ
文章编号：１００９－９２１２（２００７）０６－００１９－０３
ｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆ２－ＣｈｌｏｒｏｎｉｃｏｔｉｎｉｃＡｃｉｄ
ＣＨＥＮＪｉａｎ－ｈｕｉ，ＷＵＺｈｉ－ｇａｎｇ，ＳＨＥＮＤａ－ｄｏｎｇ，ＨＵＪｉａｎ－ｘｉａｎｇ
（ＸｉｎｃｈａｎｇＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＦａｃｔｏｒｙ，ＺｈｅｊｉａｎｇＭｅｄｉｃｉｎｅＣｏ．，Ｌｔｄ．，Ｘｉｎｃｈａｎｇ３１２５００，Ｃｈｉｎａ）
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ａｎｉｍｐｒｏｖｅｄｓｙｎｔｈｅｔｉｃｐｒｏｃｅｓｓｏｆ２－ｃｈｌｏｒｏｎｉｃｏｔｉｎｉｃａｃｉｄｗａｓｒｅｐｏｒｔｅｄｂａｓｅｄｏｎｒｅｖｉｅｗｉｎｇｉｔｓｓｙｎｔｈｅｔｉｃｐｒｏｃｅｓｓｅｓｉｎｄｅｔａｉｌ．３－ｃｙａｎｏｐｙｒｉｄｉｎｅｗａｓｏｘｉｄｉｚｅｄｔｏｎｉｃｏｔｉｎｉｃａｃｉｄＮ－ｏｘｉｄｅｕｓｉｎｇｍｏｌｙｂｄｅｎｙｌａｃｅｔｙｌａｃｅｔｏｎａｔｅａｓｃａｔａｌｙｓｔ，ａｎｄｔｈｅｎｃｈｌｏｒｉｄｉｚｅｄｔｏｇｉｖｅｔｈｅｔｉｔｌｅｐｒｏｄｕｃｔ２－ｃｈｌｏｒｏｎｉｃｏｔｉｎｉｃａｃｉｄｔｈｒｏｕｇｈｃｈｌｏｒｉｎａｔｉｏｎｂｙＰＯＣｌ３ｉｎｐｒｅｓｅｎｃｅｏｆｏｒｇａｎｉｃｂａｓｅａｎｄｐｈｅｎｙｌｄｉｃｈｌｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ（ＰＤＣＰ）．Ｔｈｅｔｏｔａｌｙｉｅｌｄｏｆ２－ｃｈｌｏｒｏｎｉｃｏｔｉｎｉｃａｃｉｄｗａｓ９５％．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：２－ｃｈｌｏｒｏｎｉｃｏｔｉｎｉｃａｃｉｄ；ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；ｍｏｌｙｂｄｅｎｙｌａｃｅｔｙｌａｃｅｔｏｎａｔｅ；ｐｈｅｎｙｌｄｉｃｈｌｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ１
前
言
酰二氯作为反应催化剂，以三氯氧磷为氯化剂进行氯化制备２－氯－３－氰基吡啶（４），最后经水解得２－氯烟酸（１），避免了剧烈的冲料事故，使得反应在可控安全中进行。
９５．０％高收率的制备烟酸酰胺Ｎ－氧化物（），大幅度降低了过氧化氢的用量，然后以氯仿作为溶剂，苯磷
! ! ! ! ! ! ! ! ! !
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农药及中间体
２－氯烟酸是合成除草剂吡氟草胺和烟嘧磺隆等的重要中间体，也是高效消炎镇痛药尼氟灭酸、普拉洛芬的中间体，瑞典Ｔ・隆斯泰特等［１］用其制备二苯基哌嗪－烟酸酯，可用于治疗中枢神经系统疾病。
２２．１
实验部分反应方程式反应方程式如下
：
２－氯烟酸的文献报道的合成方法主要有：（１）烯基醚或烯基胺与氰基乙酸乙酯成环法，但是原料昂贵毒性大。（２）氰基乙酸乙酯氯化后，与丙烯醛麦克尔加成，成环后水解［３，４］，由于丙烯醛刺激性和毒性，工艺复杂不适合工业化生产。（３）烟酸经双氧水氮氧化、氯化、水解合成２－氯烟酸［５￣１０］，该方法收率较低。（４）以３－氰基吡啶为原料，经氮氧化、氯化、水解合成２－氯烟酸［１１，１２］，该类制备方法缺点是钨酸钠的用量过大，催化效果不好，氧化收率仅有８０．０％，氯化收率低，仅为６５．０％，且三氯氧磷使用量大，存在废弃物污染问题，很难符合环保要求；在氯化反应中存在冲料现象（产生大量气体），不易工业化生产。
笔者将方法［４］做了改进，以３－氰基吡啶（２）为原料，在高效氧化催化剂乙酰丙酮酸钼存在下，以
［２］
２．２仪器和试剂
仪器：ＹＲＴ－３熔点仪、高效液相Ａｇｉｌｅｎｔ１１００、
ＩＭＰ－４１０傅立叶变换红外光谱仪。
试剂：３－氰基吡啶（浙江台州中荣化工）、乙酰丙酮酸钼（杭州瑞德化工有限公司）、其余为ＣＰ。
２．３２．２．１
实验方法
烟酸酰胺Ｎ－氧化物（）的合成
在１０００ｍＬ三颈圆底烧瓶中，装上温度计、恒
压滴液漏斗，投入３－氰基吡啶（２）２００．０ｇ，乙酰丙酮酸钼０．２ｇ，水４０ｍＬ，搅拌，水浴升温到６５℃，
１ｈ内滴加３０％过氧化氢５０．０ｇ，保温０．５ｈ，２ｈ后滴
作者简介：陈建辉（１９７１－），男，浙江新昌人，高级工程师，从事新药合成。（Ｅ－ｍａｉｌ：ｃｈｅｎｊｉａｎｈｕｉ－２００５＠ｓｏｈｕ．ｃｏｍ）收稿日期：２００７－１０－１６
２０精细化工中间体第３７卷
加３０％过氧化氢１１０．０ｇ，保温０．５ｈ；用淀粉碘化钾试纸测双氧水分解完全，ＨＰＬＣ分析原料峰在１．０％以下，滴加饱和碳酸钠２０ｍＬ，测ｐＨ＝８，控制温度在
（ｍ／Ｚ）：１５７（Ｍ＋），１４０，ｌ１２，７６，５０。
３３．１
结果与讨论
氧化催化剂对反应的影响
６５℃以下，回收水２００ｍＬ，冰盐浴冷却到０℃，静置０．５ｈ过滤，用５０ｍＬ去离子水洗涤滤饼，烘干得２５２．０ｇ，收率９５．０％。纯度９８．３％（ＨＰＬＣ法），ｍ．ｐ．２８９￣２９０℃（文献［１０］值：２９１￣２９２℃）。ＩＲ（ＫＢｒ，ｖ／ｃｍ－１）：３１００，３０６１，２２４０，１９６０，１６００，１５８０，１５５５，１４４０，１４０５，１２４０，１１４０，１１３０，１０８０，１０７０，１０５０，８１０，７３０，６７０；ＭＳ（ｍ／Ｚ）：１３８（Ｍ＋），ｌ１２，７６，５０。
２．２．２２－氯－３－氰基吡啶（）的合成
氮气保护下，干燥无水的１０００ｍＬ四颈圆底烧瓶上分别装上温度计、两个恒压滴液漏斗，其中一个恒压滴液漏斗和回流冷凝管用Ｙ接口同用一口，冷凝管上端接氯化钙干燥管，逸出酸雾用氢氧化钠水溶液吸收。加入３１３８．０ｇ，苯磷酰二氯（ＰＤＣＰ）２．７ｇ，氯仿１４０ｍＬ，冰盐浴冷冻－５℃，将三乙胺６３．０ｇ，三氯氧磷１７０．０ｇ分别放入恒压漏斗中，控制温度在－５～
的氮氧化，一般需要在酸性条件下，在钼酸钠、三氧化钼、钨酸钠等催化剂存在下，用双氧水进行氧化。笔者的研究结果表明：采用乙酰丙酮酸钼作催化剂，催化剂用量少、双氧水用量少，反应时间明显缩短，产物纯度、收率明显提高。实验结果如下（以每批３－氰基吡啶２００．０ｇ投料计，其它反应操作条件相同）。
表１
氧化催化剂对反应的影响
Ｔａｂｌｅ１Ｏｘｉｄａｔｉｏｎｏｆ１ｕｎｄｅｒｖａｒｉｏｕｓｃａｔａｌｙｓｔｓｃａｔａｌｙｓｔＭｏ（ａｃａｃ）２・Ｎａ２ＭＯ４２Ｈ２Ｏ
ｃａｔａｌｙｓｔ／ｇ０．２８５．５６．６
Ｈ２Ｏ２／ｇ１６０２５０２５０３００
ｔｉｍｅ／ｈ４２０２０４．５
ｙｉｅｌｄ／％９５．０８５．０８２．０８０．０
ＭｏＯ３
・Ｎａ２ＷＯ４２Ｈ２Ｏ
５℃的，同时滴加三乙胺与三氯氧磷，约２ｈ滴加完毕，缓慢在１ｈ以上升温至３５℃，保温１ｈ，升温至
３．２氯化反应试剂的影响
氯化反应需要在２的２位发生取代，为了得到高
５５℃，停在加热自然升温至６５℃回流，４ｈ后常压回收氯仿，减压回收过量的三氯氧磷，在冰水冷却下缓温１ｈ，自然升温６５℃至回流，４ｈ后常压回收氯仿，减压回收过量的三氯氧磷，在冰水冷却下缓慢加入
含量的４，笔者采用苯磷酰二氯作为催化剂，氯仿为溶剂，三乙胺（ＴＥＡ）做缚酸剂，３１３８．０ｇ，仔细控制取得比较满意的结果。表２表明苯磷酰二氯可以提高反应收率和含量的作用，可以有选择的提高在３的
１００ｇ碎冰水，用预先冷至０℃饱和碳酸钠水溶液中和至ｐＨ值为８～９，得暗红色固体产物，抽滤，用水
２位上发生氯取代的机率，具有协同三氯氧磷氯化，降低其反应速度的作用，具体机理有待进一步研究。优先选用氯仿为反应介质还具有常用、易回收等优势。实验结果如下（其它反应操作条件相同）。
表２
氯化反应试剂的影响
１００ｍＬ洗涤滤饼，烘干得４１２４ｇ，收率为８９．５％，纯度９８．０％（ＨＰＬＣ法），ｍ．ｐ．１０７￣１０９℃（文献［９］值：
１０７￣１０８℃）。ＩＲ（ＫＢｒ，ｖ／ｃｍ－１）：３０６０，２２４０，１９６０，１６００，１０８０，
＋
１５８０，１５５５，１４４０，１４０５，１２４０，１１３０，１０７０，１０５０，８１０，７３０，６７０；ＭＳ（ｍ／Ｚ）：
Ｔａｂｌｅ２ＥｆｆｅｃｔｏｆＰＤＣＰｉｎｔｈｅｃｈｌｏｒｉｎａｔｉｏｎｏｆ３ＰＤＣＰ２．７１．４０．０２．７２．７２．７２．７
ｓｏｌｖｅｎｔｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ
ｔｏｌｕｅｎｅｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ
ＴＥＡ／ｇ６３．０６３．０６３．０６３．０６３．０３２．００
ｙｉｅｌｄ／％８９．５８８．４８４．２７５．０７０．７５０．６２０．２
ｃｏｎｔｅｎｔ／％９８．０９３．０９０．６８７．３７９．８６６．９７０．２
１３８（Ｍ），ｌ２２，１０６，７６，５０。２．２．３２－氯烟酸（）的合成
２０００ｍＬ三颈圆底烧瓶上分别装上温度计、回流冷凝管，然后依次加入水１６００ｍＬ、４１３８．５ｇ、氢氧化钠５０．０ｇ，油浴升温９５℃，保温３ｈ，加入活性碳５．０ｇ，搅拌０．５ｈ，过滤，滤液滴加盐酸，调ｐＨ＝
５，搅拌０．５ｈ，加冰冷却至２５℃以下，过滤，滤饼用水洗涤至滤液呈中性，９０℃烘干得２－氯烟酸（１）
１５０．０ｇ，收率为９５．２％，纯度９９．１％（ＨＰＬＣ法），ｍ．ｐ．１８０￣１８１℃（文献［９］值：１８２￣１８３℃）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｖ／ｃｍ－
１
３．３氯化反应温度控制
氯化试剂三氯氧磷滴加完成后不是缓慢升温，较
）：２９００，１４１０，９９０，
２７５０，２５５０，２５００，１８８０，１７２０，１１２６０，１２３０，１１５０，１１３０，１０７０，１９７０，８４０，８２０，７７５，７２０，６５０；ＭＳ
快地超过３５℃左右会发生剧烈的脱水反应，导致冲料事故的发生。升温至５５℃左右，撤去加热，反应有一个自然放热升温过程，可以在６５℃回流状态中促
４５０，０５０，
第６期陈建辉，等：２－氯烟酸的合成２１
进反应完全。若未升温到５５℃左右而较早地停止加热，后期就需要继续升温。
［２］
间体化合物的制备方法［Ｐ］．ＣＮ：９８１０４３２１．６，１９９３－０６－２５．
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４结论
［３］
采用乙酰丙酮酸钼为氧化催化剂仅需４ｈ的反应时间，减少了催化剂投料量，降低了双氧水的用量，以９５％的高收率制备含量９８％以上的氧化产物４，具有成本低、废水排放少等优点。
由于氯化取代位置比较多，且１与其它位置氯取代物结构相似，物理性质相似，分离较为困难，不易获得高质量的产品，１的含量很难达到应用要求。笔者用苯磷酰二氯作催化剂，用氯仿作为溶剂，梯度温度下进行分段反应，避免了剧烈的突发冲料，使反应在可控安全中定向合成，得到高收率、高纯度的４。用氢氧化钾或氢氧化钠等强碱水溶液水解４制备１，收率９５．０％。
笔者制备目标化合物１的路线中，起始原料易得、反应条件温和、操作简单，是一条可行的工业生产工艺。参考文献：
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［７］
［８］
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敏，魏俊发，王彰九．２－氯烟酸的合成［Ｊ］．中国医药工
业杂志，２００４，３５（５）：２６７－２６８．
［１０］杨桂秋，于春睿，于秀兰．２－氯－Ｎ，Ｎ－二甲基烟酰胺的制备
［Ｊ］．中国医药工业杂志，２００４，３５（９）：５２３－５２４．
［１１］ＦｕｍｉｙａＨ．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆ２－Ｃｈｌｏｒｏ－３－ｃｙａｎｏｐｙｒｉｄｉｎｅａｎｄ２－
ＣｈｌｏｒｏｎｉｃｏｔｉｎｉｃＡｃｉｄ［Ｐ］．ＪＰ：５６－１６９６７２，１９８１－１２－２６．［１２］直井嘉诚．２－氯烟酸的制备［Ｐ］．ＪＰ：５９－１４４７５９，１９８４－０８－
１８．
（上接第１８页）
结果表明：加入催化剂对反应前期有明显加速作用。但在反应时间为６ｈ时终点几乎一致。考虑原料成本等因素，反应可不加催化剂。
参考文献：
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４结论
１）笔者采用盐酸羟胺和丙酮反应合成丙酮肟，再用硫酸二乙酯乙基化经水解生成乙氧基胺盐酸盐。在弱酸性条件下，用丙酮和羟胺反应合成丙酮肟，产品纯度８９．２％，收率８８％。
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２）对合成Ｏ－乙基丙酮肟的工艺条件进行了优化：在无相转移催化剂下条件，２５℃搅拌反应６ｈ，其粗品含量为８２．３％，经碱洗处理后，含量为９７．３％产品，收率为８７．６％（以丙酮肟计）。
［６］
ＮａｋａａｊｉｍａＭ，ＴｏｍｉｔａＮ，ＳｕｚａｋｉＫ，ｅｔａｌ．ＭｅｔｈｏｄｆｏｒｔｈｅＰｒｏｄｕｃｔｉｏｎｏｆＨｙｄｒｏｘｙｌａｍｉｎｅＤｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ［Ｐ］．ＵＳ：４５５，１９９１－０４－１６．
５００８
３）在正己烷存在下，将Ｏ－乙基丙酮肟用浓盐酸水解，采用精馏柱分馏出副产物丙酮再共沸脱水，得到乙氧胺盐酸盐，收率为８６．５％（以Ｏ－乙基丙酮肟计）。总收率为６６．７％（以盐酸羟胺计）。
［７］［８］
Ｍａｔｈｅｗ，ＴｏｍａｓＣ，Ｕｌｍｅｒ，ｅｔａｌ．ＰｒｏｃｅｓｓｆｏｒｔｈｅＰｒｏｄｕｃｔｉｏｎｏｆＯ－Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄｏｘｉｍｅｓ［Ｐ］．ＥＰ：１２１７０１，１９８４－０２－２０．潘向军．丙酮肟及固体羟胺的合成［Ｊ］．化工技术与开发，
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