生堡筮筮塑哩嘿苤圭垫！！生ｉ旦箜！！鲞箜！塑堡！ｉ！』旦！！望旦！！Ｐ生旦ｉ！：坠！Ｙ！！！！：∑！！：！！，盟！：ｉ
．专题笔谈．
支气管哮喘气道炎症与气道高反应性
屈朔瑶吴昌归
支气管哮喘（哮喘）是以可逆性气流受限和气道高反应性为特征的慢性气道炎症性疾病，涉及气道炎症的细胞成分既有结构性细胞，也有循环中的
炎症细胞，而且释放众多介质，它们之间的相互联系
如何，与气道高反应性有何关系尚不清楚。长期以来围绕这些问题国内外开展了卓有成效的研究工作，取得了重要进展，作者在此作一简单介绍，以飨读者。
一、气道炎症的发生机制
１．获得性免疫在哮喘气道炎症发生和发展中
的作用：哮喘大多数起自于青少年时期，是呼吸道对
变应原的一种免疫反应性炎症。抗原提呈细胞，尤其是树突状细胞（ｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｓ，ＤＣ）是获得性免疫应答的起始细胞。气道ＤＣ摄取和加工变应原后逐渐成熟，并表达趋化因子受体，使之归巢至引流淋巴结Ｔ细胞区，同时表达共刺激分子，并以主要组织相容性复合体（ＭＨＣ）Ｉ和ＭＨＣ１Ｉ限定性与Ｔ细胞相互作用，将有效变应原提呈给Ｔ细胞，在ＩＬ４等构成的细胞因子微环境中使Ｔｈ０细胞分化为Ｔｈ２细胞。其中一部分Ｔｈ２细胞到达生发中心，刺激Ｂ淋巴细胞合成ＩｇＥ；另一部分则到达气道黏膜上皮，通过释放前炎症细胞因子引发Ｔｈ２反应。研究结果显示，在Ｔｈ２反应前的致敏初期，构成Ｔｈ０向Ｔ｝１２分化的细胞因子微环境重要成分ＩＬ４主要来源于辅助细胞，尤其是嗜碱性粒细胞、肥大细胞和Ⅱ型固有淋巴样细胞（ＩＬＣｓ）等…。以ＩＬ－４、ＩＬ－５和ＩＬ一１３为代表的Ｔｈ２淋巴因子具有复杂的生物学活性，是气道免疫性炎症的主要参与者。
除Ｔｈ２细胞外，在某些哮喘亚型还有其他Ｔｈ细
胞亚群参与气道炎的发生和发展，包括Ｔｈ９、卟１７、
ｉＮＫＴ等细胞亚群。Ｔｈ９是一有别于经典Ｔｈ２细胞的产ＩＬ－９新亚群，其分化有赖于ＩＬ４和转化生长因
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－０９３９．２０１５．０５．００３
作者单位：７１００３２西安，第四军医大学西京医院呼吸和危重症医学科
通信作者：吴昌归，Ｅｍａｉｌ：ｃｈａｎｇｇｕｉ＠ｆｍｍｕ．ｅｄｕ．ｃｎ
万方数据
子（ＴＧＦ）一Ｂ的存在。ＩＬ－９能刺激Ｔ细胞增殖和Ｂ细胞合成ＩｇＥ、ＩｇＧ，促进嗜酸性细胞和肥大细胞的成熟和生存。在肺特异性过表达ＩＬ－９的转基因小鼠显示气道炎症加剧，并出现肥大细胞化生和气道高反应（ａｉｒｗａｙｈｙｐｅⅡｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ，ＡＨＲ）；如拮抗ＩＬ．９，上述表现则减轻。在过继输注Ｔｈ９细胞的小鼠同样也显示过敏性气道炎症，中和ＩＬ－９可逆转上述变化Ｌ２）。Ｔｈｌ７是Ｔ细胞的另一亚群，ＩＬ－６和ＴＧＦ—Ｂ通过诱导特异性转录因子ＲＯＲ一、／ｔ而导致其分化，它能分泌ＩＬ一１７Ａ、ＩＬ一１７Ｆ和ＩＬ－２２。ＩＬ一１７Ａ和ＩＬ．１７Ｆ能诱导上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞、中性粒细胞和嗜酸性细胞等表达ＩＬ－６、ＧＭ．ＣＳＦ、ＣＸＣＬ８等因子，其中ＣＸＣＬ８是中性粒细胞趋化因子，在严重哮喘的气道分泌物中含量升高，表明Ｔｈｌ７参与了气道炎症的形成；在严重哮喘，尤其是对皮质激素反应不佳者常常显示中性粒细胞气道炎，这些中性粒细胞聚集在产ＩＬ一１７细胞周围。Ｎａｊｉ等¨１研究发现过敏性哮喘患者在接受变应原激发后外周血单个核细胞中Ｔｈｌ７细胞比例明显升高，且其受体表达也显著上调，单个核细胞培养上清中ＩＬ．１７Ａ含量增加。Ｂｒａｎｄｅｎｂｅｒｇｅｒ等Ｈ１还证实老龄小鼠哮喘模型，在屋尘螨抗原激发后诱导出中性粒细胞气道炎并伴有明显的Ｔｈｌ７免疫反应，支气管肺泡灌洗液中ＩＬ一１７Ａ水平升高，其脾脏中Ｔｈｌ７细胞增多。ｉＮＫＴ细胞享有Ｔ细胞和ＮＫ细胞特点，识别由ＣＤｌｄ分子提呈的微生物和环境因子表达的糖脂类抗原，活化的ｉＮＫＴ分泌ＩＬ＿４、ＩＬ一５、ＩＬ一１３。此外，ｉＮＫＴ与肺泡巨噬细胞相互作用后产生ＩＬ．３３。ｉＮＫＴ参与哮喘气道炎和ＡＨＲ的发生和发展已被许多小鼠哮喘模型研究所证实，但在哮喘患者中研究很少。Ｓｈｉｍ和Ｋｏｈ¨１研究发现哮喘患者外周血
Ｖｅｔ２４＋ＶＢｌｌ＋ｉＮＫＴ中ＩＬ－４＋ｉＮＫＴ细胞比例显著升
高，ＩＬ－４＋的６８１１＋ＶＩＭｌ＋ｉＮＫＴ与ＦＥＶ，呈反比。研究还发现在哮喘急性发作儿童的外周血中ｉＮＫＴ细
胞增多，这些细胞几乎不分泌ＩＦＮ．１，而分泌大量的
ＩＬ－４Ｅ引。
２．固有免疫在哮喘气道炎发生和发展中的作
主堡箜篮塑壁哩苤盍！Ｑ！！生ｉ旦筮！！鲞箜ｉ塑￡！也』旦！！翌垦！！Ｂｉ！旦堡：丛型！！！！：！丛：ｊ！：盟！：！
用：对于“内源性哮喘”和过敏性哮喘气道炎症的发生与维持，固有免疫起着重要作用。固有免疫细胞包括气道黏膜上皮细胞均表达模式识别受体（ｐａｔｔｅｒｎ
ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ
ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＰＲＲｓ），按其所在部位
ＰＲＲｓ分胞膜型和胞质型。胞膜型主要是ＴＬＲｓ和Ｃ一凝集素受体，而胞质型则主要为核苷酸结合寡聚化结构域（ＮＯＤ）样受体（ＮＬＲｓ）和ＲＩＧ样受体（ＲＬＲｓ）。ＰＲＲｓ的配体为病原相关分子模式（ｐａｔｈｏｇｅｎ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ
ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
ｐａｔｔｅｒｎｓ，ＰＡＭＰｓ）和损
伤相关分子模式（ｄａｎｇｅｒ．ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ
ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
ｐａｔｔｅｒｎｓ，ＤＡＭＰｓ），当配体与受体相互用作用后激活
固有免疫细胞，然后通过炎症小体（ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｅ）依赖性和非依赖性途径影响气道的免疫反应。（１）炎
症小体依赖性途径：当ＰＡＭＰｓ或ＤＡＭＰｓ与ＰＲＲｓ结合后激活核因子一ＫＢ，导致ｐｒｏ—ＩＬ—ｌＢ和ｐｒｏ－ＩＬ．１８表达上调，随后被活化型ＮＬＲＰ３等炎症小体激活的
ｃａｓｐａｓｅ一１剪切为成熟且具活性的ＩＬ．１Ｂ和ＩＬ一１８。
ＩＬ一１Ｂ通过诱导干扰素调节因子４和转录因子ＲＯＲ－，／ｔ促进Ｔｈｌ７分化，而ＩＬ一１８则促进Ｔｈｌ细胞分化。（２）炎症小体非依赖性途径：气道上皮ＰＲＲｓ被ＰＡＭＰｓ和ＤＡＭＰｓ激活后，不需炎症小体参与便可释放固有前Ｔｈ２细胞因子，包括胸腺基质淋巴细胞生存素（ＴＳＬＰ）、ＩＬ．３３和ＩＬ．２５。被激活的中性粒细胞所释放的蛋白酶．３在缺乏炎症小体的情况下使形式。ＩＬ．３３是固有免疫反应的关键性细胞因子，不
仅通过与ＩＬ一１Ｂ和ＩＬ－１８类似的信号通路发挥生物学效应，还能上调ＴＳＬＰ和ＩＬ一２５的表达，激活Ｔｈ２淋巴细胞、嗜酸性细胞、嗜碱性细胞和肥大细胞等免疫细胞，并诱导ＩＬＣ２ｓ分泌大量的Ｔｈ２细胞因子＂ｊ。Ｃｈｒｉｓｔｉａｎｓｏｎ等。８ｏ研究发现以致死性照射清除ＩＬＣ２或阻断ＩＬ－３３可使模型小鼠的气道炎症和ＡＨＲ抑制，同时还进一步发现ＩＬ．３３可刺激ＩＬＣ２分泌的自分泌，这一正反馈调节在哮喘气道炎症和ＡＨＲ的形成和发展中有重要作用。Ｍｕｒａｋａｍｉ．Ｓａｔｓｕｔａｎｉ等ｐｏ研究证实ＴＳＬＰ上调ＤＣ表达ＯＸ４０Ｌ，从而促发正性调控作用。
二、ＡＨＲ及其与气道炎症的关系
ＡＨＲ是哮喘的重要病理生理特征，临床实践发现ＡＨＲ由两个重要成分构成，即持续性ＡＨＲ和在此基础上的可变性ＡＨＲ。两者的发生机制不一，前
者反映的是哮喘气道结构的变化，与气道重塑有关，万方数据
常发生在大多数哮喘患者中，是慢性哮喘的主要诱因；而后者则反映气道炎症，与目前接触某些特殊物质、哮喘的不稳定性和病情的严重程度相关。检测气道反应性最常使用的刺激物有两大类即直接刺激物和间接刺激物。前者主要包括组织胺和乙酰甲胆碱，直接刺激气道平滑肌上的相关受体引发收缩反应，所测得的ＡＨＲ称直接ＡＨＲ；而后者包括物理刺激（如运动、过度通气、冷空气和非等渗气溶胶等）和化学刺激（如ＡＭＰ和甘露醇等），通过一个或多个中间环节，刺激炎症细胞释放介质引发收缩反应，所测得的ＡＨＲ称间接ＡＨＲ。由于间接ＡＨＲ很类
似于哮喘自然病程中急性发作过程，与临床密切相
关，因此常用间接刺激物测定气道反应性来了解哮喘气道炎症；而持续性气道重塑成分则多通过直接ＡＨＲ来检测。
气道炎症与可变性ＡＨＲ相关的现象已被许多研究所证实。Ａｌｔｏｕｎｙａｎ首先观察到花粉过敏性哮喘患者有季节性ＡＨＲ，后来Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ等进一步证实变应原激发诱导出迟发性哮喘反应（１ａｔｅ
ａｓｔｈｍａｔｉｃ
ｒｅｓｐｏｎｓｅ，ＬＡＲ）和ＡＨＲ，而ＬＡＲ对支气管舒张剂反应不佳，表明除气道平滑肌收缩因素外，还有其他因素参与。ｄｅＭｏｎｃｈｙ等证实ＩＡＲ与气道嗜酸性细胞浸润有关。这种ＡＨＲ、气道炎和ＬＡＲ共存现象提示变应原诱发的ＡＨＲ很可能与其诱发的气道炎症有关。变应原通过ＩｇＥ介导的肥大细胞和嗜碱性细胞脱颗粒释放大量炎性介质诱发ＬＡＲ、ＡＨＲ和嗜酸性细胞气道炎。临床研究发现肥大细胞稳定剂色苷酸二钠和抗ＩｇＥ单克隆抗体可减轻或抑制上述反
应。ＣＤｌｌａ是一种黏附分子，调控炎症细胞的募集，在部分过敏性哮喘患者中表达增高，抗ＣＤｌｌａ能有效缓解变应原诱发的ＬＡＲ，减少痰液中活化嗜酸性细胞和肥大细胞数量，并降低ＡＨＲ¨…。ＣＣＲ３在嗜
酸性细胞和淋巴细胞表面高表达，其配体为ＣＣＬ２８，在变应原致敏的小鼠气道上皮表面高表达，以抗ＣＣＬ２８处理致敏小鼠可有效减少气道壁嗜酸性细胞数量和ＡＨＲ【１１］。众所周知，ＩＬ－５是嗜酸性细胞分化、成熟、活化和存活的关键性细胞因子，参与变应
原所致的嗜酸性细胞气道炎和ＡＨＲ的形成和发展。
动物实验结果证明，拮抗Ｔｈ２细胞因子可抑制气道炎症，降低气道高反应。小鼠和灵长类变应原致敏模型研究证实，以抗ＩＬ－５单抗预处理，均能有效预防变应原激发所致的嗜酸性细胞气道炎和ＡＨＲＨ２。３｜。ＩＬ４通过诱导Ｔｈ２细胞分化和扩增，促
进ＩｇＥ合成和嗜酸性细胞募集、肥大细胞发育等参
ｐｒｏ—ＩＬ－３３、ｐｒｏ—ＩＬ－１Ｂ和ｐｒｏ—ＩＬ一１８剪切为成熟、活化
ＩＬ－１３，而ＩＬ－１３又可上调ＩＬ．３３受体表达，促进ＩＬ．３３Ｔｈ２介导的过敏性炎症的发生，ＩＬ一３３对这一过程有
・３２８
生堡箜蕉塑哩咝苤查！！！！生！旦笠！！鲞箜！塑￡！ｉ！！』旦！！堡旦！！Ｐ堡旦ｉ！：丛！Ｙ！！！！：∑！！：！！：盟！：！
与哮喘的发病。动物实验结果证明，拈抗ＩＬ＿４可有效抑制肺组织的嗜酸性细胞浸润和肺组织炎症，减少ＩＬ－５的释放，降低Ｉｇ．Ｅ水平和对乙酰甲胆碱的气道反应。ＩＬ一１３和ＩＬ４有相似的生物效应，动物实验结果也证实ＩＬ．１３单抗或其可溶性受体均能降低动物的气道反应。然而，针对上述因子治疗哮喘的临床试验尚未得出一致结论，这可能与受试者的临床表型不同有关。ＩＬ－９主要来源于Ｔｈ９，能促进肥大细胞增殖；ＩＬ一１７由Ｔｈｌ７细胞分泌，可导致中性粒
细胞性气道炎，在重症或难治性哮喘的发病中产生
重要影响；ＩＬ－３３、ＩＬ－２５和ＴｓＬＰ是气道上皮来源的细胞因子，通过驱动或刺激Ｔｈ２介导免疫炎症反应
和ＡＨＲ的形成【７引。小鼠模型研究结果证实，拮抗
上述因子能减轻气道炎症和降低气道对乙酰甲胆碱的反应。但临床试验结果尚未报道。
气道炎症引发ＡＨＲ的机制研究很少，据推测可能与气道黏膜血管通透性增加、黏膜充血水肿和管径缩小；气道中炎症细胞，尤其是肥大细胞和嗜碱性细胞增多，接受刺激后释放平滑肌收缩性介质有关。此外，神经功能异常也可能是ＡＨＲ形成的原因，如Ｂ：一肾上腺素能神经功能低下，仅．肾上腺素能神经兴奋性增加，胆碱能神经和ＮＡＮＣ兴奋性神经功能亢进，ＮＡＮＣ抑制性神经功能不足等。
参考文献
［１］ＰａｕｌＷＥ．ＺｈｕＪ．ＨＯＷ
ａｒｅ
ＴＩ｛２．ｔｙｐｅ
ｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅｓｉｎｉｔｉａｔｅｄ
ａｎｄ
ａｍｐｌｉｆｉｅｄ？［Ｊ］．Ｎａｔ
Ｒｅｖ
ｌｍｍｕｎｏｌ，２０１０，１０（４）：２２５－２３５．
［２］
ＳｔａｕｄｔＶ，ＢｏｔｌｌＬｌｒＥ，Ｋ１ｅｉｎＭ，ｅｔａ１．Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ—ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｆａｃｔｏｒ４ｉｓｅｓｓｅｎｔｉａｌｆｏｒｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌｐｒｏｇｒａｍｏｆＴｈｅｌｐｅｒ９
ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．
Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２０ｌＯ，３３（２）：１９２－２０２
［３］ＮａｊｉＮ，ＳｍｉｔｈＳＧ，ＧａｎｖｒｅａｕＧＭ，ｅｔａ１．Ｔｈｅｌｐｅｒ１７ｃｅｌｌｓａｎｄ
万方数据
ｒｅｌａｔｅｄｃｙｔｏｋｉｎｅｓａｆｔｅｒａｌｌｅｒｇｅｎｉｎｈａｌａｔｉｏｎ
ｃｈａｌｌｅｎｇｅｉｎ
ａｌｌｅｒｇｉｃ
ａｓｔｈｍａｔｉｃｓ［Ｊ］．Ｉｎｔ
Ａｒｃｈ
Ａｌｌｅｒｇｙ
Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１４，１６５（１）：２７－
３４．
［４：
ＢｒａｎｄｅｎｂｅｒｇｅｒＣ，ＬｉＮ，Ｊａｃｋｓｏｎ—ＨｕｍｂｌｅｓＤＮ，ｅｔａ１．Ｅｎｈａｎｃｅｄａｌｌｅｒｇｉｃ
ａｉｒｗａｙ
ｄｉｓｅａｓｅｉｎ
ｏｌｄ
ｍｉｃｅ
ｉｓ
ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ
ｗｉｔｈ
ａ
Ｔｈｌ７
ｒｅｓｐｏｎｓｅ［Ｊ］．Ｃｉｉｎ
Ｅｘｐ
Ａｌｌｅｒｇｙ，２０１４，４４（１０）：１２８２—１２９２．
［５：ＳｈｉｍＪＵ．ＫｏｈＹＩ．ＩｎｃｒｅａｓｅｄＴｈ２．１ｉｋｅＩｎｖａｒｉａｎｔＮａｔｕｒａｌＫｉｌｌｅｒＴｃｅｌｌｓｉｎＰｅｒｉｐｈｅｒａｌＢｌｏｏｄＦｒｏｍＰａｔｉｅｎｔｓＷｉｔｈＡｓｔｈｍａ［Ｊ］．Ａｌｌｅｒｇｙ
ＡｓｔｈｍａＩｍｍｕｎｏｌ
Ｒｅｓ，２０１４，６（５）：４４４出８．
［６ｊＣａｒｐｉｏ—ＰｅｄｒｏｚａＪＣ，ＶａｕｇｈａｎＧ，ｄｅｌＲｉｏ－Ｎａｖａｒｒｅ
ＢＥ，ｅｔ
ａ１．
ＰａｒｔｉｃｉｐａｔｉｏｎｏｆＣＤｌ６１（＋）ａｎｄ
ｉｎｖａｒｉａｎｔｎａｔｕｒａｌｋｉｌｌｅｒＴｃｅｌｌｓｉｎ
ｐｅｄｉａｔｒｉｃａｓｔｈｍａ
ｅｘａｃｅｒｂａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ａｌｌｅｒｇｙ
ＡｓｔｈｍａＰｒｏｃ，２０１３，
３４（１）：８４－９２．
［７］ＭｏｒｏＫ，ＹａｍａｄａＴ，ＴａｎａｂｅＭ，ｅｔａ１．Ｉｎｎａｔｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ
ｏｆ
Ｔ（Ｈ）２ｃｙｔｏｋｉｎｅｓｂｙ
ａｄｉｐｏｓｅｔｉｓｓｕｅ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ
ｃ—Ｋｉｔ（＋）Ｓｃａ－Ｉ
（＋）ｌｙｍｐｈｏｉｄｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２０１０，４６３（７２８０）：５４０－５４４．［８］
ＣｈｒｉｓｔｉａｎｓｏｎＣＡ，ＧｏｐｌｅｎＮＰ，ＺａｆａｒＩ，ｅｔａ１．Ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｃｅｏｆ
ａｓｔｈｍａｒｅｑｕｉｒｅｓｍｕｈｉｐｌｅｆｅｅｄｂａｃｋｃｉｒｃｕｉｔｓｉｎｖｏｌｖｉｎｇｔｙｐｅ２ｉｎｎａｔｅ
ｌｙｍｐｈｏｉｄｃｅｌｌｓａｎｄＩＬ一３３［Ｊ］．ＪＡＨｅｒｇｙ
Ｃｌｉｎ
Ｉｍｍｕｎａｌ，２０１５，
ｐｉｉ：Ｓ００９１
４５７４９（１４）０１７４０－０．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｊａｃｉ．２０１４．１
１．
０３７［Ｅｐｕｂａｈｅａｄｏｆ
ｐｒｉｎｔ］．
［９］
Ｍｕｒａｋａｍｉ—ＳａｔｓｕｔａｎｉＮ，ＩｔｏＴ，ＮａｋａｎｉｓｈｉＴ，ｅｔａ１．ＩＬ－３３ｐｒｏｍｏｔｅｓｔｈｅｉｎｄｕｃｔｉｏｎ
ａｎｄ
ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ
ｏｆ
Ｔｈ２
ｉｍｍｕｎｅ
ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ
ｂｙ
ｅｎｈａｎｃｉｎｇｔｈｅｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆＯＸ４０
ｌｉｇａｎｄ［Ｊ］．Ａｌｌｅｒｇｏｌ
Ｉｎｔ，２０１４，
６３（３）：４４３－５５．
ＧａｕｖｒｅａｕＧＭ，ＢｅｃｋｅｒＡＢ，ＢｏｕｌｅｔＬＰ，ｅｔａ１．Ｔｈｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆ
ａｎ
ａｎｔｉ－ＣＤｌｌａ
ｍＡｂ，ｅｆａｌｉｚｕｍａｂ，ｏｎ
ａｌｌｅｒｇｅｎｉｎｄｕｃｅｄ
ａｉｒｗａｙ
ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ
ａｎｄ
ａｉｒｗａｙｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎ
ｓｕｂｊｅｃｔｓ
ｗｉｔｈ
ａｔｏｐｉｅａｓ山ｍａ
［Ｊ］．ＪＡｌｌｅｒｇｙＣｌｉｎＩｍｍｕｎｏｌ，２００３，１１２（２）：３３１－３３８．
ＪｏｈｎＡＥ，ＴｈｏｍａｓＭＳ，ＢｅｒｌｉｎＡＡ，ｅｔａ１．Ｔｅｍｐｏｒａｌｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｏｆ
ＣＣＬ２８
ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｓ
ｔｏ
ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌ
ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ
ａｎｄ
ａｉｒｗａｙ
ｈｙｐｅｒｒｅａｃｔｉｖｉｔｙｉｎａｌｌｅｒｇｉｃａｉｒｗａｙｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＡｍＪＰａｔｈｏｌ，
２００５．１６６（２）：３４５—３５３．
ＧａｒｌｉｓｉＣＧ，ＫｕｎｇＴＦ，ＷａｎｇＰ，ｅｔａ１．Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｃｈｒｏｎｉｃａｎｔｉ－
ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－５ｍｏｎｏｅｌｏｎａｌａｎｔｉｂｏｄｙｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎ
ａ
ｍｕｆｉｎｅｍｏｄｅｌｏｆ
ｐｕｌｍｏｎａｒｙ
ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＡｍＪ
ＲｅｓｐｉｒＣｅｌｌＭｏｌＢｉｏｌ，１９９９，２０
（２）：２４８－２５５．
１３
ｊ
ＭａｕｓｅｒＰＪ，ＰｉｔｍａｎＡＭ，Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ
Ｘ，ｅｔａ１．Ｅｆｆｅｃｔｓ
ｏｆ
ａｌｌ
ａｎｔｉｂｏｄｙ
ｔｏｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－５ｉｎ
ａ
ｍｏｎｋｅｙｍｏｄｅｌｏｆａｓｔｈｍａ『Ｊ］．ＡｍＪ
ＲｅｓｐｉｒＣｒｉｔＣａｒｅＭｅｄ，１９９５，１５２（２）：４６７－４７２．
（收稿日期：２０１５－０２—１１）
（本文编辑：吕小东）
［１０］［１２］ｌ
生堡筮筮塑哩嘿苤圭垫！！生ｉ旦箜！！鲞箜！塑堡！ｉ！』旦！！望旦！！Ｐ生旦ｉ！：坠！Ｙ！！！！：∑！！：！！，盟！：ｉ
．专题笔谈．
支气管哮喘气道炎症与气道高反应性
屈朔瑶吴昌归
支气管哮喘（哮喘）是以可逆性气流受限和气道高反应性为特征的慢性气道炎症性疾病，涉及气道炎症的细胞成分既有结构性细胞，也有循环中的
炎症细胞，而且释放众多介质，它们之间的相互联系
如何，与气道高反应性有何关系尚不清楚。长期以来围绕这些问题国内外开展了卓有成效的研究工作，取得了重要进展，作者在此作一简单介绍，以飨读者。
一、气道炎症的发生机制
１．获得性免疫在哮喘气道炎症发生和发展中
的作用：哮喘大多数起自于青少年时期，是呼吸道对
变应原的一种免疫反应性炎症。抗原提呈细胞，尤其是树突状细胞（ｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｓ，ＤＣ）是获得性免疫应答的起始细胞。气道ＤＣ摄取和加工变应原后逐渐成熟，并表达趋化因子受体，使之归巢至引流淋巴结Ｔ细胞区，同时表达共刺激分子，并以主要组织相容性复合体（ＭＨＣ）Ｉ和ＭＨＣ１Ｉ限定性与Ｔ细胞相互作用，将有效变应原提呈给Ｔ细胞，在ＩＬ４等构成的细胞因子微环境中使Ｔｈ０细胞分化为Ｔｈ２细胞。其中一部分Ｔｈ２细胞到达生发中心，刺激Ｂ淋巴细胞合成ＩｇＥ；另一部分则到达气道黏膜上皮，通过释放前炎症细胞因子引发Ｔｈ２反应。研究结果显示，在Ｔｈ２反应前的致敏初期，构成Ｔｈ０向Ｔ｝１２分化的细胞因子微环境重要成分ＩＬ４主要来源于辅助细胞，尤其是嗜碱性粒细胞、肥大细胞和Ⅱ型固有淋巴样细胞（ＩＬＣｓ）等…。以ＩＬ－４、ＩＬ－５和ＩＬ一１３为代表的Ｔｈ２淋巴因子具有复杂的生物学活性，是气道免疫性炎症的主要参与者。
除Ｔｈ２细胞外，在某些哮喘亚型还有其他Ｔｈ细
胞亚群参与气道炎的发生和发展，包括Ｔｈ９、卟１７、
ｉＮＫＴ等细胞亚群。Ｔｈ９是一有别于经典Ｔｈ２细胞的产ＩＬ－９新亚群，其分化有赖于ＩＬ４和转化生长因
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－０９３９．２０１５．０５．００３
作者单位：７１００３２西安，第四军医大学西京医院呼吸和危重症医学科
通信作者：吴昌归，Ｅｍａｉｌ：ｃｈａｎｇｇｕｉ＠ｆｍｍｕ．ｅｄｕ．ｃｎ
万方数据
子（ＴＧＦ）一Ｂ的存在。ＩＬ－９能刺激Ｔ细胞增殖和Ｂ细胞合成ＩｇＥ、ＩｇＧ，促进嗜酸性细胞和肥大细胞的成熟和生存。在肺特异性过表达ＩＬ－９的转基因小鼠显示气道炎症加剧，并出现肥大细胞化生和气道高反应（ａｉｒｗａｙｈｙｐｅⅡｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ，ＡＨＲ）；如拮抗ＩＬ．９，上述表现则减轻。在过继输注Ｔｈ９细胞的小鼠同样也显示过敏性气道炎症，中和ＩＬ－９可逆转上述变化Ｌ２）。Ｔｈｌ７是Ｔ细胞的另一亚群，ＩＬ－６和ＴＧＦ—Ｂ通过诱导特异性转录因子ＲＯＲ一、／ｔ而导致其分化，它能分泌ＩＬ一１７Ａ、ＩＬ一１７Ｆ和ＩＬ－２２。ＩＬ一１７Ａ和ＩＬ．１７Ｆ能诱导上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞、中性粒细胞和嗜酸性细胞等表达ＩＬ－６、ＧＭ．ＣＳＦ、ＣＸＣＬ８等因子，其中ＣＸＣＬ８是中性粒细胞趋化因子，在严重哮喘的气道分泌物中含量升高，表明Ｔｈｌ７参与了气道炎症的形成；在严重哮喘，尤其是对皮质激素反应不佳者常常显示中性粒细胞气道炎，这些中性粒细胞聚集在产ＩＬ一１７细胞周围。Ｎａｊｉ等¨１研究发现过敏性哮喘患者在接受变应原激发后外周血单个核细胞中Ｔｈｌ７细胞比例明显升高，且其受体表达也显著上调，单个核细胞培养上清中ＩＬ．１７Ａ含量增加。Ｂｒａｎｄｅｎｂｅｒｇｅｒ等Ｈ１还证实老龄小鼠哮喘模型，在屋尘螨抗原激发后诱导出中性粒细胞气道炎并伴有明显的Ｔｈｌ７免疫反应，支气管肺泡灌洗液中ＩＬ一１７Ａ水平升高，其脾脏中Ｔｈｌ７细胞增多。ｉＮＫＴ细胞享有Ｔ细胞和ＮＫ细胞特点，识别由ＣＤｌｄ分子提呈的微生物和环境因子表达的糖脂类抗原，活化的ｉＮＫＴ分泌ＩＬ＿４、ＩＬ一５、ＩＬ一１３。此外，ｉＮＫＴ与肺泡巨噬细胞相互作用后产生ＩＬ．３３。ｉＮＫＴ参与哮喘气道炎和ＡＨＲ的发生和发展已被许多小鼠哮喘模型研究所证实，但在哮喘患者中研究很少。Ｓｈｉｍ和Ｋｏｈ¨１研究发现哮喘患者外周血
Ｖｅｔ２４＋ＶＢｌｌ＋ｉＮＫＴ中ＩＬ－４＋ｉＮＫＴ细胞比例显著升
高，ＩＬ－４＋的６８１１＋ＶＩＭｌ＋ｉＮＫＴ与ＦＥＶ，呈反比。研究还发现在哮喘急性发作儿童的外周血中ｉＮＫＴ细
胞增多，这些细胞几乎不分泌ＩＦＮ．１，而分泌大量的
ＩＬ－４Ｅ引。
２．固有免疫在哮喘气道炎发生和发展中的作
主堡箜篮塑壁哩苤盍！Ｑ！！生ｉ旦筮！！鲞箜ｉ塑￡！也』旦！！翌垦！！Ｂｉ！旦堡：丛型！！！！：！丛：ｊ！：盟！：！
用：对于“内源性哮喘”和过敏性哮喘气道炎症的发生与维持，固有免疫起着重要作用。固有免疫细胞包括气道黏膜上皮细胞均表达模式识别受体（ｐａｔｔｅｒｎ
ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ
ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＰＲＲｓ），按其所在部位
ＰＲＲｓ分胞膜型和胞质型。胞膜型主要是ＴＬＲｓ和Ｃ一凝集素受体，而胞质型则主要为核苷酸结合寡聚化结构域（ＮＯＤ）样受体（ＮＬＲｓ）和ＲＩＧ样受体（ＲＬＲｓ）。ＰＲＲｓ的配体为病原相关分子模式（ｐａｔｈｏｇｅｎ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ
ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
ｐａｔｔｅｒｎｓ，ＰＡＭＰｓ）和损
伤相关分子模式（ｄａｎｇｅｒ．ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ
ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
ｐａｔｔｅｒｎｓ，ＤＡＭＰｓ），当配体与受体相互用作用后激活
固有免疫细胞，然后通过炎症小体（ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｅ）依赖性和非依赖性途径影响气道的免疫反应。（１）炎
症小体依赖性途径：当ＰＡＭＰｓ或ＤＡＭＰｓ与ＰＲＲｓ结合后激活核因子一ＫＢ，导致ｐｒｏ—ＩＬ—ｌＢ和ｐｒｏ－ＩＬ．１８表达上调，随后被活化型ＮＬＲＰ３等炎症小体激活的
ｃａｓｐａｓｅ一１剪切为成熟且具活性的ＩＬ．１Ｂ和ＩＬ一１８。
ＩＬ一１Ｂ通过诱导干扰素调节因子４和转录因子ＲＯＲ－，／ｔ促进Ｔｈｌ７分化，而ＩＬ一１８则促进Ｔｈｌ细胞分化。（２）炎症小体非依赖性途径：气道上皮ＰＲＲｓ被ＰＡＭＰｓ和ＤＡＭＰｓ激活后，不需炎症小体参与便可释放固有前Ｔｈ２细胞因子，包括胸腺基质淋巴细胞生存素（ＴＳＬＰ）、ＩＬ．３３和ＩＬ．２５。被激活的中性粒细胞所释放的蛋白酶．３在缺乏炎症小体的情况下使形式。ＩＬ．３３是固有免疫反应的关键性细胞因子，不
仅通过与ＩＬ一１Ｂ和ＩＬ－１８类似的信号通路发挥生物学效应，还能上调ＴＳＬＰ和ＩＬ一２５的表达，激活Ｔｈ２淋巴细胞、嗜酸性细胞、嗜碱性细胞和肥大细胞等免疫细胞，并诱导ＩＬＣ２ｓ分泌大量的Ｔｈ２细胞因子＂ｊ。Ｃｈｒｉｓｔｉａｎｓｏｎ等。８ｏ研究发现以致死性照射清除ＩＬＣ２或阻断ＩＬ－３３可使模型小鼠的气道炎症和ＡＨＲ抑制，同时还进一步发现ＩＬ．３３可刺激ＩＬＣ２分泌的自分泌，这一正反馈调节在哮喘气道炎症和ＡＨＲ的形成和发展中有重要作用。Ｍｕｒａｋａｍｉ．Ｓａｔｓｕｔａｎｉ等ｐｏ研究证实ＴＳＬＰ上调ＤＣ表达ＯＸ４０Ｌ，从而促发正性调控作用。
二、ＡＨＲ及其与气道炎症的关系
ＡＨＲ是哮喘的重要病理生理特征，临床实践发现ＡＨＲ由两个重要成分构成，即持续性ＡＨＲ和在此基础上的可变性ＡＨＲ。两者的发生机制不一，前
者反映的是哮喘气道结构的变化，与气道重塑有关，万方数据
常发生在大多数哮喘患者中，是慢性哮喘的主要诱因；而后者则反映气道炎症，与目前接触某些特殊物质、哮喘的不稳定性和病情的严重程度相关。检测气道反应性最常使用的刺激物有两大类即直接刺激物和间接刺激物。前者主要包括组织胺和乙酰甲胆碱，直接刺激气道平滑肌上的相关受体引发收缩反应，所测得的ＡＨＲ称直接ＡＨＲ；而后者包括物理刺激（如运动、过度通气、冷空气和非等渗气溶胶等）和化学刺激（如ＡＭＰ和甘露醇等），通过一个或多个中间环节，刺激炎症细胞释放介质引发收缩反应，所测得的ＡＨＲ称间接ＡＨＲ。由于间接ＡＨＲ很类
似于哮喘自然病程中急性发作过程，与临床密切相
关，因此常用间接刺激物测定气道反应性来了解哮喘气道炎症；而持续性气道重塑成分则多通过直接ＡＨＲ来检测。
气道炎症与可变性ＡＨＲ相关的现象已被许多研究所证实。Ａｌｔｏｕｎｙａｎ首先观察到花粉过敏性哮喘患者有季节性ＡＨＲ，后来Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ等进一步证实变应原激发诱导出迟发性哮喘反应（１ａｔｅ
ａｓｔｈｍａｔｉｃ
ｒｅｓｐｏｎｓｅ，ＬＡＲ）和ＡＨＲ，而ＬＡＲ对支气管舒张剂反应不佳，表明除气道平滑肌收缩因素外，还有其他因素参与。ｄｅＭｏｎｃｈｙ等证实ＩＡＲ与气道嗜酸性细胞浸润有关。这种ＡＨＲ、气道炎和ＬＡＲ共存现象提示变应原诱发的ＡＨＲ很可能与其诱发的气道炎症有关。变应原通过ＩｇＥ介导的肥大细胞和嗜碱性细胞脱颗粒释放大量炎性介质诱发ＬＡＲ、ＡＨＲ和嗜酸性细胞气道炎。临床研究发现肥大细胞稳定剂色苷酸二钠和抗ＩｇＥ单克隆抗体可减轻或抑制上述反
应。ＣＤｌｌａ是一种黏附分子，调控炎症细胞的募集，在部分过敏性哮喘患者中表达增高，抗ＣＤｌｌａ能有效缓解变应原诱发的ＬＡＲ，减少痰液中活化嗜酸性细胞和肥大细胞数量，并降低ＡＨＲ¨…。ＣＣＲ３在嗜
酸性细胞和淋巴细胞表面高表达，其配体为ＣＣＬ２８，在变应原致敏的小鼠气道上皮表面高表达，以抗ＣＣＬ２８处理致敏小鼠可有效减少气道壁嗜酸性细胞数量和ＡＨＲ【１１］。众所周知，ＩＬ－５是嗜酸性细胞分化、成熟、活化和存活的关键性细胞因子，参与变应
原所致的嗜酸性细胞气道炎和ＡＨＲ的形成和发展。
动物实验结果证明，拮抗Ｔｈ２细胞因子可抑制气道炎症，降低气道高反应。小鼠和灵长类变应原致敏模型研究证实，以抗ＩＬ－５单抗预处理，均能有效预防变应原激发所致的嗜酸性细胞气道炎和ＡＨＲＨ２。３｜。ＩＬ４通过诱导Ｔｈ２细胞分化和扩增，促
进ＩｇＥ合成和嗜酸性细胞募集、肥大细胞发育等参
ｐｒｏ—ＩＬ－３３、ｐｒｏ—ＩＬ－１Ｂ和ｐｒｏ—ＩＬ一１８剪切为成熟、活化
ＩＬ－１３，而ＩＬ－１３又可上调ＩＬ．３３受体表达，促进ＩＬ．３３Ｔｈ２介导的过敏性炎症的发生，ＩＬ一３３对这一过程有
・３２８
生堡箜蕉塑哩咝苤查！！！！生！旦笠！！鲞箜！塑￡！ｉ！！』旦！！堡旦！！Ｐ堡旦ｉ！：丛！Ｙ！！！！：∑！！：！！：盟！：！
与哮喘的发病。动物实验结果证明，拈抗ＩＬ＿４可有效抑制肺组织的嗜酸性细胞浸润和肺组织炎症，减少ＩＬ－５的释放，降低Ｉｇ．Ｅ水平和对乙酰甲胆碱的气道反应。ＩＬ一１３和ＩＬ４有相似的生物效应，动物实验结果也证实ＩＬ．１３单抗或其可溶性受体均能降低动物的气道反应。然而，针对上述因子治疗哮喘的临床试验尚未得出一致结论，这可能与受试者的临床表型不同有关。ＩＬ－９主要来源于Ｔｈ９，能促进肥大细胞增殖；ＩＬ一１７由Ｔｈｌ７细胞分泌，可导致中性粒
细胞性气道炎，在重症或难治性哮喘的发病中产生
重要影响；ＩＬ－３３、ＩＬ－２５和ＴｓＬＰ是气道上皮来源的细胞因子，通过驱动或刺激Ｔｈ２介导免疫炎症反应
和ＡＨＲ的形成【７引。小鼠模型研究结果证实，拮抗
上述因子能减轻气道炎症和降低气道对乙酰甲胆碱的反应。但临床试验结果尚未报道。
气道炎症引发ＡＨＲ的机制研究很少，据推测可能与气道黏膜血管通透性增加、黏膜充血水肿和管径缩小；气道中炎症细胞，尤其是肥大细胞和嗜碱性细胞增多，接受刺激后释放平滑肌收缩性介质有关。此外，神经功能异常也可能是ＡＨＲ形成的原因，如Ｂ：一肾上腺素能神经功能低下，仅．肾上腺素能神经兴奋性增加，胆碱能神经和ＮＡＮＣ兴奋性神经功能亢进，ＮＡＮＣ抑制性神经功能不足等。
参考文献
［１］ＰａｕｌＷＥ．ＺｈｕＪ．ＨＯＷ
ａｒｅ
ＴＩ｛２．ｔｙｐｅ
ｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅｓｉｎｉｔｉａｔｅｄ
ａｎｄ
ａｍｐｌｉｆｉｅｄ？［Ｊ］．Ｎａｔ
Ｒｅｖ
ｌｍｍｕｎｏｌ，２０１０，１０（４）：２２５－２３５．
［２］
ＳｔａｕｄｔＶ，ＢｏｔｌｌＬｌｒＥ，Ｋ１ｅｉｎＭ，ｅｔａ１．Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ—ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｆａｃｔｏｒ４ｉｓｅｓｓｅｎｔｉａｌｆｏｒｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌｐｒｏｇｒａｍｏｆＴｈｅｌｐｅｒ９
ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．
Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２０ｌＯ，３３（２）：１９２－２０２
［３］ＮａｊｉＮ，ＳｍｉｔｈＳＧ，ＧａｎｖｒｅａｕＧＭ，ｅｔａ１．Ｔｈｅｌｐｅｒ１７ｃｅｌｌｓａｎｄ
万方数据
ｒｅｌａｔｅｄｃｙｔｏｋｉｎｅｓａｆｔｅｒａｌｌｅｒｇｅｎｉｎｈａｌａｔｉｏｎ
ｃｈａｌｌｅｎｇｅｉｎ
ａｌｌｅｒｇｉｃ
ａｓｔｈｍａｔｉｃｓ［Ｊ］．Ｉｎｔ
Ａｒｃｈ
Ａｌｌｅｒｇｙ
Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１４，１６５（１）：２７－
３４．
［４：
ＢｒａｎｄｅｎｂｅｒｇｅｒＣ，ＬｉＮ，Ｊａｃｋｓｏｎ—ＨｕｍｂｌｅｓＤＮ，ｅｔａ１．Ｅｎｈａｎｃｅｄａｌｌｅｒｇｉｃ
ａｉｒｗａｙ
ｄｉｓｅａｓｅｉｎ
ｏｌｄ
ｍｉｃｅ
ｉｓ
ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ
ｗｉｔｈ
ａ
Ｔｈｌ７
ｒｅｓｐｏｎｓｅ［Ｊ］．Ｃｉｉｎ
Ｅｘｐ
Ａｌｌｅｒｇｙ，２０１４，４４（１０）：１２８２—１２９２．
［５：ＳｈｉｍＪＵ．ＫｏｈＹＩ．ＩｎｃｒｅａｓｅｄＴｈ２．１ｉｋｅＩｎｖａｒｉａｎｔＮａｔｕｒａｌＫｉｌｌｅｒＴｃｅｌｌｓｉｎＰｅｒｉｐｈｅｒａｌＢｌｏｏｄＦｒｏｍＰａｔｉｅｎｔｓＷｉｔｈＡｓｔｈｍａ［Ｊ］．Ａｌｌｅｒｇｙ
ＡｓｔｈｍａＩｍｍｕｎｏｌ
Ｒｅｓ，２０１４，６（５）：４４４出８．
［６ｊＣａｒｐｉｏ—ＰｅｄｒｏｚａＪＣ，ＶａｕｇｈａｎＧ，ｄｅｌＲｉｏ－Ｎａｖａｒｒｅ
ＢＥ，ｅｔ
ａ１．
ＰａｒｔｉｃｉｐａｔｉｏｎｏｆＣＤｌ６１（＋）ａｎｄ
ｉｎｖａｒｉａｎｔｎａｔｕｒａｌｋｉｌｌｅｒＴｃｅｌｌｓｉｎ
ｐｅｄｉａｔｒｉｃａｓｔｈｍａ
ｅｘａｃｅｒｂａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ａｌｌｅｒｇｙ
ＡｓｔｈｍａＰｒｏｃ，２０１３，
３４（１）：８４－９２．
［７］ＭｏｒｏＫ，ＹａｍａｄａＴ，ＴａｎａｂｅＭ，ｅｔａ１．Ｉｎｎａｔｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ
ｏｆ
Ｔ（Ｈ）２ｃｙｔｏｋｉｎｅｓｂｙ
ａｄｉｐｏｓｅｔｉｓｓｕｅ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ
ｃ—Ｋｉｔ（＋）Ｓｃａ－Ｉ
（＋）ｌｙｍｐｈｏｉｄｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２０１０，４６３（７２８０）：５４０－５４４．［８］
ＣｈｒｉｓｔｉａｎｓｏｎＣＡ，ＧｏｐｌｅｎＮＰ，ＺａｆａｒＩ，ｅｔａ１．Ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｃｅｏｆ
ａｓｔｈｍａｒｅｑｕｉｒｅｓｍｕｈｉｐｌｅｆｅｅｄｂａｃｋｃｉｒｃｕｉｔｓｉｎｖｏｌｖｉｎｇｔｙｐｅ２ｉｎｎａｔｅ
ｌｙｍｐｈｏｉｄｃｅｌｌｓａｎｄＩＬ一３３［Ｊ］．ＪＡＨｅｒｇｙ
Ｃｌｉｎ
Ｉｍｍｕｎａｌ，２０１５，
ｐｉｉ：Ｓ００９１
４５７４９（１４）０１７４０－０．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｊａｃｉ．２０１４．１
１．
０３７［Ｅｐｕｂａｈｅａｄｏｆ
ｐｒｉｎｔ］．
［９］
Ｍｕｒａｋａｍｉ—ＳａｔｓｕｔａｎｉＮ，ＩｔｏＴ，ＮａｋａｎｉｓｈｉＴ，ｅｔａ１．ＩＬ－３３ｐｒｏｍｏｔｅｓｔｈｅｉｎｄｕｃｔｉｏｎ
ａｎｄ
ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ
ｏｆ
Ｔｈ２
ｉｍｍｕｎｅ
ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ
ｂｙ
ｅｎｈａｎｃｉｎｇｔｈｅｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆＯＸ４０
ｌｉｇａｎｄ［Ｊ］．Ａｌｌｅｒｇｏｌ
Ｉｎｔ，２０１４，
６３（３）：４４３－５５．
ＧａｕｖｒｅａｕＧＭ，ＢｅｃｋｅｒＡＢ，ＢｏｕｌｅｔＬＰ，ｅｔａ１．Ｔｈｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆ
ａｎ
ａｎｔｉ－ＣＤｌｌａ
ｍＡｂ，ｅｆａｌｉｚｕｍａｂ，ｏｎ
ａｌｌｅｒｇｅｎｉｎｄｕｃｅｄ
ａｉｒｗａｙ
ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ
ａｎｄ
ａｉｒｗａｙｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎ
ｓｕｂｊｅｃｔｓ
ｗｉｔｈ
ａｔｏｐｉｅａｓ山ｍａ
［Ｊ］．ＪＡｌｌｅｒｇｙＣｌｉｎＩｍｍｕｎｏｌ，２００３，１１２（２）：３３１－３３８．
ＪｏｈｎＡＥ，ＴｈｏｍａｓＭＳ，ＢｅｒｌｉｎＡＡ，ｅｔａ１．Ｔｅｍｐｏｒａｌｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｏｆ
ＣＣＬ２８
ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｓ
ｔｏ
ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌ
ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ
ａｎｄ
ａｉｒｗａｙ
ｈｙｐｅｒｒｅａｃｔｉｖｉｔｙｉｎａｌｌｅｒｇｉｃａｉｒｗａｙｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＡｍＪＰａｔｈｏｌ，
２００５．１６６（２）：３４５—３５３．
ＧａｒｌｉｓｉＣＧ，ＫｕｎｇＴＦ，ＷａｎｇＰ，ｅｔａ１．Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｃｈｒｏｎｉｃａｎｔｉ－
ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－５ｍｏｎｏｅｌｏｎａｌａｎｔｉｂｏｄｙｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎ
ａ
ｍｕｆｉｎｅｍｏｄｅｌｏｆ
ｐｕｌｍｏｎａｒｙ
ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＡｍＪ
ＲｅｓｐｉｒＣｅｌｌＭｏｌＢｉｏｌ，１９９９，２０
（２）：２４８－２５５．
１３
ｊ
ＭａｕｓｅｒＰＪ，ＰｉｔｍａｎＡＭ，Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ
Ｘ，ｅｔａ１．Ｅｆｆｅｃｔｓ
ｏｆ
ａｌｌ
ａｎｔｉｂｏｄｙ
ｔｏｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－５ｉｎ
ａ
ｍｏｎｋｅｙｍｏｄｅｌｏｆａｓｔｈｍａ『Ｊ］．ＡｍＪ
ＲｅｓｐｉｒＣｒｉｔＣａｒｅＭｅｄ，１９９５，１５２（２）：４６７－４７２．
（收稿日期：２０１５－０２—１１）
（本文编辑：吕小东）
［１０］［１２］ｌ