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突触核蛋白Ｙ在妇科肿瘤中的研究进展
安娜（综述）。高雨农※（审校）
（北京大学临床肿瘤学院，北京肿榴医院．暨北京肿瘤防治研究所女Ｉ科．北京１００１４２）
中图分类号：Ｒ７３７．３１
文献标识码：Ａ
文章编号：１００６－２０８４（２０１０）０８一ｌ１６１－０４
摘要：在正常人体组织中突触核蛋白－ｙ为阴性表达，而在妇科肿瘤组织中．突触核蛋白１处于高可能是在转录调控水平上发表达水平．它的过表达可能是在转录调控水平上发生的，可以促进卵巢癌和乳腺癌细胞的增殖和迁生的“。通过对突触核蛋移。．存在突触核蛋白１高表达的妇科肿瘤患者。其诊断时的临床分期较晚．客易发生远隔转移和淋白＾ｙ基冈的启动子调控区分巴结转移．并且对抗微管类药物（如紫杉醇）易产生耐药性．其预后羞，突触核蛋白＾ｙ有可能成为提析发现，突触核蛋白’第一示肿瘤分期和预后的分子标志物，在肿瘤的早期诊断中起到重要作用。
关键词：卵巢癌；突触核蛋白；复发；预后；免疫组织化学方法
外显子区ＣｐＧ岛的异常甲基化影响了突触核蛋白＾ｙ的Ｔｈｅ
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在着不同的突触核蛋白＾ｙ的
突触核蛋白１是脊椎动物特有的一种蛋白质。
去甲基化谱，这与突触核蛋白１的组织特异性有目前对于突触核蛋白１的具体生理功能尚不清楚。关旧一Ｊ。Ｃｚｅｋｉｅｒｄｏｗｓｋｉ等旧’通过应用甲基化特异性既往的研究表明，突触核蛋白１在肝脏、食管、乳腺、多聚酶链反应的方法，发现在卵巢癌中，突触核蛋白卵巢等晚期癌组织和转移癌组织中高表达；突触核１基因部分甲基化时其仍然能够低水平表达，所以卵蛋白１过表达可以促进卵巢癌和乳腺癌细胞的增殖
巢癌细胞要求完全的ＣｐＧ岛甲基化才能够达到基因和迁移；能够促进肿瘤对紫杉醇类药物的耐药性。
静默的目的。一般认为突触核蛋白１基因启动子因此，突触核蛋白１作为可能影响肿瘤分期和预后ＣｐＧ岛的去甲基化在诱发癌变的过程中起着非常重评估相关的分子标志物及其在肿瘤耐药机制中可能要的作用，但也有文献认为突触核蛋白＾ｙ基因启动产生的作用，日益引起广大研究人员的重视。子的去甲基化并不是突触核蛋白１基因惟一的转录１突触核蛋白Ｙ的表达调控
激活因子。
突触核蛋白１位于人染色体１０ｑ２３．２～ｑ２３．３，已知，在突触核蛋白１基因的第一内含子中存由５个外显子组成，其编码的蛋白产物是由１２７个氨在两个相邻的转录催化蛋白ｌ位点，即６１２～６１８区基酸序列构成的小分子多肽。突触核蛋白－ｙ在人体（ＴＧＡＣＴＣＡ）和６０５—５９８区（ＴＧＡＣＣＴＣ）。有研内的正常功能尚不清楚。曾有报道通过原位杂交的究【５＇９，１０ｏ通过构建稳定携带野生型和突变的肿瘤细方法构建稳定表达突触核蛋白１的乳腺癌肿瘤细胞胞系证实突触核蛋白１启动子活性因突变而明显减系进行裸鼠成瘤试验，发现突触核蛋白１具有促进低，说明转录催化蛋白ｌ控制着突触核蛋白１表达肿瘤细胞浸润和淋巴结远处转移的作用；细胞培养的量的变化，任一位点的变异都会导致突触核蛋白．ｙ同样观察到突触核蛋白１具有加速肿瘤细胞运动性基因表达产物的减少。
和侵袭性的作用，肿瘤细胞转移的趋势更加明显…；由于在卵巢癌和乳腺癌等雌激素相关肿瘤中突此外，突触核蛋白＾ｙ还具有刺激肿瘤细胞繁殖的触核蛋白＾ｙ有明确的高表达，促使研究者评价突触作用‘２Ｉ。
核蛋白’表达与雌激素和雌激素受体之间的关系。突触核蛋白１作为一种在多种癌组织尤其是乳在卵巢和乳腺组织中主要分布雌激素受体Ｏｔ。在腺癌组织中高表达的癌基因，与癌症的发生、转移及Ｊｉａｎｇ等…１的研究中可以观察到突触核蛋白１的过预后密切相关。研究发现，突触核蛋白１的过表达
表达在转录水平上可以刺激雌激素受体１的活性，
万方数据
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并与雌激素受体１相互作用，形成分子聚合体，造成细胞内雌激素受体＇浓度的增加。抑制突触核蛋白＾ｙ的表达，则显著减少了雌激素刺激下的雌激素受体＾ｙ的活性。Ｊｉａｎｇ等¨２Ｊ的研究发现，突触核蛋白＾ｙ发挥着类似热休克蛋白的“分子伴侣”的功能；突触
核蛋白１通过与热休克蛋白７０、热休克蛋白９０结合
形成伴侣分子复合体，再与雌激素受体仅结合来增强雌激素受体与雌激素的亲和力，从而提高雌激素受体的转录活性，最终促进乳腺癌细胞的增殖…。
突触核蛋白＾ｙ还能够与有丝分裂检验点蛋白结合，参与细胞有丝分裂过程中染色体分离的监控。突触核蛋白＾ｙ通过与有丝分裂检验点蛋白的结合，抑制其活性，使得细胞基因组处于不稳定状态，诱导癌变发生¨“。此外，突触核蛋白＾ｙ也可以通过调节有丝分裂原激活蛋白激酶通路，如通过激活细胞外信号调节蛋白激酶通路，抑制ｃ—ＪｕｎＮ端激酶ｌ通路来抵御外界紫外线、热、酸等刺激或药物等对细胞的促凋亡作用，从而促使细胞永生化１１４｜。通过细胞培养和体外试验发现ｉ１５。＂Ｊ，突触核蛋白ｖ阳性表达的细胞对紫杉醇和长春新碱等抗微管药物表现出很强的抗凋亡能力，通过去甲基化下调突触核蛋白＾ｙ的表达，则药物的有效率增加。Ｐａｎ等¨４’猜测突触核蛋白＾ｙ所介导的抗细胞凋亡作用，是通过抑制ｃ—ＪｕｎＮ端激酶１通路实现的，从而增加了肿瘤细胞对化疗药物的耐受性。
２突触核蛋白Ｙ与乳腺癌的关系
由于突触核蛋白１是从乳腺癌的重组脱氧核糖核酸文库中筛选出的，所以研究得最早、最多的就是突触核蛋白１与乳腺癌之间的关系。关于突触核蛋白＾ｙ的作用机制以及突触核蛋白１表达调控的研究，都是在构建稳定表达突触核蛋白Ｙ的乳腺癌细胞系的基础上进行的。既往的一系列研究发现，在正常乳腺组织和良性乳腺组织中，通过原位杂交、核糖核酸印迹分析、反转录．聚合酶链反应、蛋白印迹分析和免疫组化的方法，无论突触核蛋白＾ｙ的信使核糖核酸或蛋白都是呈阴性表达的；但是通过反转录．聚合酶链反应和原位杂交的方法，在乳腺癌组织中均检测到了突触核蛋白＾ｙ信使核糖核酸的表达；利用免疫组化和蛋白印迹分析的方法，在蛋白质水平上也检测到突触核蛋白１的表达。
Ｂｒｕｅｎｉｎｇ等∞１的研究发现，无论是在蛋白质水平
还是信使核糖核酸水平，突触核蛋白叮在乳腺原位
导管癌中均呈低水平的表达，而在乳腺浸润癌组织中呈高水平的表达；突触核蛋白＾ｙ的表达水平与乳腺癌的分期密切相关，随着乳腺癌分期进展，突触核蛋白Ｙ阳性表达率显著增高：在Ｉ／Ⅱ期乳腺癌中突
万方数据
触核蛋白＾ｙ呈阴性表达，而在ＩＩＩ／ＩＶ期乳腺癌中阳性表达率为７０％。另有研究发现，突触核蛋白７在早期（Ｉ／Ⅱ期）乳腺癌中呈低水平表达，阳性率为１５％，而在晚期乳腺癌中阳性率则达到７９％一８ｌ％¨６’川；在乳腺癌组织中总的突触核蛋白吖的信使核糖核酸阳性表达率为３６％【ｌ６ｌ。通常突触核蛋白＾ｙ阳性表达的乳腺癌患者发生淋巴结转移和远行转移的概率较突触核蛋白＾ｙ阴性表达的患者高，平均无瘤生存期短，预后差，环氧化酶多因素分析显示，突触核蛋白＾ｙ的阳性表达是乳腺癌患者预后的独立危险因素。在Ｗｕ等【Ｉ刮的研究中，突触核蛋白＾ｙ阳性表达的乳腺癌患者出现复发或转移的概率是阴性患者的４．５１５倍；而且突触核蛋白＾ｙ表达与否与患者的年龄、月经状况以及雌激素受体、孕激素受体、人类表皮生长因子受体２、增殖细胞核抗原的表达状态无关。陆爱萍等…的研究结果与之相仿。３突触核蛋白＾ｒ与箩日巢癌的关系
卵巢恶性肿瘤是常见的女性生殖道恶性肿瘤之一，发病率位于女性全身肿瘤的第５位，女性生殖道肿瘤的第３位。卵巢恶性肿瘤发病时８０％以上已是晚期，而晚期患者的５年生存率长期徘徊在２０％
～３０％。
已知ＣＡｌ２５是目前临床应用最为广泛的卵巢癌肿瘤标志物，用于监控肿瘤的发生、发展以及复发，敏感度高达９３．５％，但是由于ＣＡｌ２５的特异度仅为７５．２％¨引，使其在临床上的应用受到了一定的限制。因此，如何进一步深入了解卵巢癌的癌变机制，为卵巢癌的诊治提供理论依据，寻找合适的肿瘤标记用于早期诊断，判断复发、耐药和指导预后，一直是妇科肿瘤基础研究的热点。
突触核蛋白１在卵巢肿瘤中扮演的角色是从对基因库的整理中发现的。Ｌａｖｅｄａｎ等¨钊的研究发现，人类突触核蛋白－ｙ有３７％的基因序列是从卵巢癌基因库中获得的，其他序列则来自乳腺肿瘤和大脑的基因库，因此猜测在卵巢癌中可能存在着突触核蛋白＾ｙ的过表达。此项推测随即在一些文献中得到证实。
在Ｂｒｕｅｎｉｎｇ等＂’的研究中，免疫组化显示，无论
是正常卵巢还是离体培养的卵巢上皮细胞和基质细胞中都没有突触核蛋白＾ｙ的表达。而１８例具有高危因素（乳腺癌敏感性基因１突变的携带者或者有明确的卵巢癌家族史的妇女）并予以预防性卵巢切
除的卵巢组织中，可见到异常的上皮结构，如包涵体
形成、假层形成和上皮内陷等，而突触核蛋白１蛋白的阳性表达率达到２０％；其中３例增生的基质细胞中亦可观察到散在的突触核蛋白Ｙ的免疫活性。这
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一事实说明在卵巢细胞发生异常或癌变的早期，突
触核蛋白＾ｙ蛋白的表达就已经开始上调。
Ｂｒｕｅｎｉｎｇ等”１同时发现，在４５例卵巢癌组织中，突触核蛋白＾ｙ蛋白的阳性表达率为７３％（３３／４５）。根据病理类型进行分析后发现，突触核蛋白＾ｙ蛋白的阳性表达率在未分化癌中是５５％，内膜样腺癌中
方法，在部分（３８％）胰腺癌患者血清中检测到了突触核蛋白＇的表达，而在正常人血清中并未检测到突触核蛋白７的表达，提示突触核蛋白１町能成为潜在的特异性肿瘤标志物。如果突触核蛋白＾ｙ也能在卵巢癌患者血清中检测出，则可能会为卵巢癌的早期诊断提供有力的帮助。
此外，目前已知突触核蛋白１过表达是由于基因片段上ＣｐＧ位点去甲基化造成的，因此，可以尝试是５０％，黏液性癌中是６７％，而在浆液性乳头状癌中
其表达水平最高，达到８５％；但在对脱氧核糖核酸的检测中并未发现突触核蛋白１存在基因突变或其他异常，因此提示卵巢癌中突触核蛋白１过表达发生在转录水平。另外，突触核蛋白１的表达与卵巢癌的期别似乎无关，在Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ期卵巢癌组织中都能够观察到突触核蛋白＾ｙ的阳性表达。但是该研究并未包括Ｉ期卵巢癌，因此，卵巢癌组织中突触核蛋白１表达与临床分期的关系还需要囊括较多数量的早期病例进一步分析。Ｃｚｅｋｉｅｒｄｏｗｓｋｉ等８Ｊ的研究发现，在４３例卵巢癌组织中，突触核蛋白１ｍＲＮＡ的表达率为７６．７％，与Ｂｒｕｅｎｉｎｇ等。３。的研究结论类似。但是该研究认为，突触核蛋白月ｙ的表达与否与患者的年龄、绝经状态无关，而且与卵巢癌的临床分期及病理类型无关。
相对乳腺癌而言，卵巢癌的相关研究较少，多为小样本的研究，病例数少，而且仅限在突触核蛋白－ｙ作用机制的方面，没有针对临床进行的突触核蛋白１与卵巢癌预后关系的研究。近年来的研究发现，突触核蛋白＾ｙ不仅在乳腺癌中存在高表达，发挥促进乳腺癌的发生、扩散、转移的作用，而且在其他多种恶性肿瘤组织中都能够观察到该基因的异常表达，并且与肿瘤发生、浸润转移等密切相关。
“ｕ等＂１同样利用免疫组化的方法，发现突触核蛋白１在宫颈癌中存在较高表达，而在相对应的正常组织中几无表达。同时发现，在癌旁组织中，突触
核蛋白＾ｙ有低免疫活性的表达（０．６％），其ＣｐＧ岛存
在着部分去甲基化，此种在组织细胞恶变之前突触核蛋白１蛋白的表达水平已经开始上调的现象，提示突触核蛋白＾ｙ可能在癌变过程中担当着癌基因的角色，参与着细胞水平的突变。突触核蛋白１在Ｉ期宫颈癌中的表达率远远低于Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ期肿瘤，表明突触核蛋白’可能与肿瘤分期有明显的相关性，即存在突触核蛋白＾ｙ阳性表达的肿瘤患者，肿瘤的期别往往较晚，而且更容易发生远行播散转移。突触核蛋白１作为一种细胞质蛋白，～般认为并不会在细胞外出现，但“等Ⅲｏ应用免疫印迹分析
万方数据
等恶性肿瘤进行早期诊断。如前述，在卵巢细胞发生异常或癌变的早期，突触核蛋白１蛋白的表达水突触核蛋白＾ｙ榆测筛奋进行早期发现及干预。
由于突触核蛋白１在正常组织和良性肿瘤中没有表达，只在恶性肿瘤细胞中呈现异常高表达，而存在突触核蛋白＾ｙ高表达的肿瘤患者，其临床分期往往较晚，容易发生远隔转移和淋巴结转移，并且对抗微管药物易产生耐药性，其预后较突触核蛋白１阴和表达程度可能有助于进行肿瘤的分期诊断及预后目前已知突触核蛋白１通过与雌激素受体、有丝分裂检验点蛋白等分子的结合，促进肿瘤细胞的表达的肿瘤细胞，对紫杉醇等抗微管药物表现出很强的耐药性。因此，突触核蛋白１有可能成为肿瘤治疗的潜在靶点。通过抑制突触核蛋白１蛋白的活术抑制突触核蛋白－ｙ的表达，有可能达到增加肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，延缓或逆转肿瘤细胞的耐药。
综上所述，鉴于突触核蛋白１在多种肿瘤中异常高表达，与肿瘤的分期和预后评估相关，以及其在肿瘤耐药机制中可能产生的作用，有可能成为新的特异性肿瘤标志物。因此还需要对突触核蛋白１进否作为潜在的特异性肿瘤标志物，成为肿瘤早期筛是妇科卵巢恶性肿瘤基础研究领域值得探讨的着眼点。参考文献
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通过检测突触核蛋白＾ｙ的去甲基化水平，对卵巢癌平就已经开始上调，因此，町以通过对高危人群进行性表达者差。因此，判断突触核蛋白１的表达与否评估。
增殖和迁移，并加速成瘤作用；突触核蛋白１异常高性，阻断其与其他分子的相互作用，从而达到抑制肿瘤细胞增殖、浸润和转移的目的；同样，应用基因技行更多的研究，如进行血清学方面的研究，了解其能查的指标；可以尝试通过检测突触核蛋白＾ｙ的去甲基化水平来对恶性肿瘤进行早期诊断等，而这些也４突触核蛋白．ｙ与宫颈癌的关系
５对于突触核蛋白Ｙ临床应用的展望
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Ｅ，ＤｅｈｅｊｉａＡ．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ，Ｉｏｃａｌｉｚａｔｉｔｍａｎｔｉ
ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｈｕｍａｎｇａｍｍａ．－ｓｙｎｕｃｌｅｉｎｇｅｎｅ［Ｊ］．ＨｕｍＧｅｎｅｔ，１９９８。１０３（Ｉ）：１０６－１１２．
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ＬｕＡ．ＺｈａｎｇＦ，ＧｕｐｔａＡ，ｅｔｎｆ．ＢｌｏｃｋａｄｅｏｆＡＰＩＴｒａｎｓａｅｔｉｖａｔｉｏｎａｂｒｏｆ渺ｅｓｔｈｅａｂｎｏｒｍａｌｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｂｒｅａｓｔｃａｎｅｅｒ－ｓｐｅｄｆｉｅ‘ｇｅｎｅｌ
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Ｃｈｅｍ，２００２，２７７（３５）：
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收稿日期：２００９．１２．１０修回日期：２０１０．．０２－０３
３１３６４－３１３７２．
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微小ＲＮＡ与卵巢癌的研究进展
王
中图分类号：Ｒ７１１．７５
雪△（综述），王红静※（审校）
文献标识码：Ａ
文章编号：１００６－２０８４（２０１０）０８．１１６４－０４
（四川大学华两第二医院妇产科，成都６１００４１）
摘要：ＭｉｃｒｕＲＮＡ是新近发现的一类内源性小分子ＲＮＡ家族，主要作用干基因转录后水平，对生物体诸多生命现象起重要的调控作用，特别是在肿瘤的发病机制中发挥重要作用，发挥着类似癌基因或抑癌基因的功能。ｍｉｃｒｏＲＮＡ在卵巢癌中表达异常，提示它可能调控卵巢癌的发生发展。现系统介绍ｍｉｃｒｏＲＮＡ的生物学特征，以及分析ｍｉｅｒｏＲＮＡ与卵巢癌发生、转移和耐药性的关系，为开展卵巢癌中ｍｉｃｒｏＲＮＡ的表达及功能研究提供线索。
关键词：ＭｉｅｒｏＲＮＡ；卵巢癌；癌基因；抑癌基因ＭｉｃｒｏＲＮＡａｎｄＩｔｓＲｏｌｅｉｎＯｖａｒｉａｎＣａｎｃｅｒ
ａ
中首次发现的时序调控其胚胎后期发育基因表达的ＲＮＡ。ｍｉＲＮＡ是一个长度为２ｌ一２５个核苷酸非编码的ｍＲＮＡ大家族，通过干扰
ＷＡＮＧＨｏｎｇ－ｊｉｎｇ．（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＯｂｓｔｅｔｒｉｃｓａｎｄ
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ｓｍａｌｌｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓｎｏｎ．ｃｏｄｉｎｇＲＮＡｆａｒｍｉｌｙ．ＩｔｅｘｅｒｒｓｖｉｔａｌｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｅｆｆｅｃｔｓｉｎＡｂｓｔｒａｃｔ：ＭｉｃｏｒＲＮＡｉｓ
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ｍＲＮＡ的翻译而下调靶基因的表达。研究表明，ｍｉＲＮＡ可发挥癌基因或抑癌基因的作用，调节人类近１／３的基因表达，且ｍｉＲＮＡ表达失调
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与肿瘤发生密切相关，并以
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成功利用ｍｉＲＮＡ对肿瘤进
微小ＲＮＡ（ｍｉｃｒｏＲＮＡ，ｍｉＲＮＡ）为１９９３年ｌｅｅ
行诊断、分期与生物治疗。卵巢癌是女性生殖系统的恶性程度最高的肿瘤，其病死率居妇科肿瘤之首。
等…在对秀丽新小杆线虫进行突变体的遗传发分析
目前，其临床治疗仍以手术、化疗及放疗等综合治疗
基金项目：四川省科技厅基金支持项目（２００９Ｓ２０１６１）；四川省卫生厅基全支持项目（０９０２６６）
为主，而在已经对基因组计划进行研究的今天，如何
对其进行基因治疗仍是一大难题。现就近年有关
万方数据
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・１１６ｌ・
突触核蛋白Ｙ在妇科肿瘤中的研究进展
安娜（综述）。高雨农※（审校）
（北京大学临床肿瘤学院，北京肿榴医院．暨北京肿瘤防治研究所女Ｉ科．北京１００１４２）
中图分类号：Ｒ７３７．３１
文献标识码：Ａ
文章编号：１００６－２０８４（２０１０）０８一ｌ１６１－０４
摘要：在正常人体组织中突触核蛋白－ｙ为阴性表达，而在妇科肿瘤组织中．突触核蛋白１处于高可能是在转录调控水平上发表达水平．它的过表达可能是在转录调控水平上发生的，可以促进卵巢癌和乳腺癌细胞的增殖和迁生的“。通过对突触核蛋移。．存在突触核蛋白１高表达的妇科肿瘤患者。其诊断时的临床分期较晚．客易发生远隔转移和淋白＾ｙ基冈的启动子调控区分巴结转移．并且对抗微管类药物（如紫杉醇）易产生耐药性．其预后羞，突触核蛋白＾ｙ有可能成为提析发现，突触核蛋白’第一示肿瘤分期和预后的分子标志物，在肿瘤的早期诊断中起到重要作用。
关键词：卵巢癌；突触核蛋白；复发；预后；免疫组织化学方法
外显子区ＣｐＧ岛的异常甲基化影响了突触核蛋白＾ｙ的Ｔｈｅ
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表达…１。由于基因的去甲Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｆｘｐｒｅｓｓｉｏｎ
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甲摹化的存在很可能是突触ｄｉｓｔａｎｔ
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核蛋白１表达与否的关键。
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已知在不同的肿瘤中存ｗｏｒｄｓ：Ｏｖａｒｉａｎｃａｒｃｉｎｏｍａ；Ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ一．ｙ；Ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ；Ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ；Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
在着不同的突触核蛋白＾ｙ的
突触核蛋白１是脊椎动物特有的一种蛋白质。
去甲基化谱，这与突触核蛋白１的组织特异性有目前对于突触核蛋白１的具体生理功能尚不清楚。关旧一Ｊ。Ｃｚｅｋｉｅｒｄｏｗｓｋｉ等旧’通过应用甲基化特异性既往的研究表明，突触核蛋白１在肝脏、食管、乳腺、多聚酶链反应的方法，发现在卵巢癌中，突触核蛋白卵巢等晚期癌组织和转移癌组织中高表达；突触核１基因部分甲基化时其仍然能够低水平表达，所以卵蛋白１过表达可以促进卵巢癌和乳腺癌细胞的增殖
巢癌细胞要求完全的ＣｐＧ岛甲基化才能够达到基因和迁移；能够促进肿瘤对紫杉醇类药物的耐药性。
静默的目的。一般认为突触核蛋白１基因启动子因此，突触核蛋白１作为可能影响肿瘤分期和预后ＣｐＧ岛的去甲基化在诱发癌变的过程中起着非常重评估相关的分子标志物及其在肿瘤耐药机制中可能要的作用，但也有文献认为突触核蛋白＾ｙ基因启动产生的作用，日益引起广大研究人员的重视。子的去甲基化并不是突触核蛋白１基因惟一的转录１突触核蛋白Ｙ的表达调控
激活因子。
突触核蛋白１位于人染色体１０ｑ２３．２～ｑ２３．３，已知，在突触核蛋白１基因的第一内含子中存由５个外显子组成，其编码的蛋白产物是由１２７个氨在两个相邻的转录催化蛋白ｌ位点，即６１２～６１８区基酸序列构成的小分子多肽。突触核蛋白－ｙ在人体（ＴＧＡＣＴＣＡ）和６０５—５９８区（ＴＧＡＣＣＴＣ）。有研内的正常功能尚不清楚。曾有报道通过原位杂交的究【５＇９，１０ｏ通过构建稳定携带野生型和突变的肿瘤细方法构建稳定表达突触核蛋白１的乳腺癌肿瘤细胞胞系证实突触核蛋白１启动子活性因突变而明显减系进行裸鼠成瘤试验，发现突触核蛋白１具有促进低，说明转录催化蛋白ｌ控制着突触核蛋白１表达肿瘤细胞浸润和淋巴结远处转移的作用；细胞培养的量的变化，任一位点的变异都会导致突触核蛋白．ｙ同样观察到突触核蛋白１具有加速肿瘤细胞运动性基因表达产物的减少。
和侵袭性的作用，肿瘤细胞转移的趋势更加明显…；由于在卵巢癌和乳腺癌等雌激素相关肿瘤中突此外，突触核蛋白＾ｙ还具有刺激肿瘤细胞繁殖的触核蛋白＾ｙ有明确的高表达，促使研究者评价突触作用‘２Ｉ。
核蛋白’表达与雌激素和雌激素受体之间的关系。突触核蛋白１作为一种在多种癌组织尤其是乳在卵巢和乳腺组织中主要分布雌激素受体Ｏｔ。在腺癌组织中高表达的癌基因，与癌症的发生、转移及Ｊｉａｎｇ等…１的研究中可以观察到突触核蛋白１的过预后密切相关。研究发现，突触核蛋白１的过表达
表达在转录水平上可以刺激雌激素受体１的活性，
万方数据
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并与雌激素受体１相互作用，形成分子聚合体，造成细胞内雌激素受体＇浓度的增加。抑制突触核蛋白＾ｙ的表达，则显著减少了雌激素刺激下的雌激素受体＾ｙ的活性。Ｊｉａｎｇ等¨２Ｊ的研究发现，突触核蛋白＾ｙ发挥着类似热休克蛋白的“分子伴侣”的功能；突触
核蛋白１通过与热休克蛋白７０、热休克蛋白９０结合
形成伴侣分子复合体，再与雌激素受体仅结合来增强雌激素受体与雌激素的亲和力，从而提高雌激素受体的转录活性，最终促进乳腺癌细胞的增殖…。
突触核蛋白＾ｙ还能够与有丝分裂检验点蛋白结合，参与细胞有丝分裂过程中染色体分离的监控。突触核蛋白＾ｙ通过与有丝分裂检验点蛋白的结合，抑制其活性，使得细胞基因组处于不稳定状态，诱导癌变发生¨“。此外，突触核蛋白＾ｙ也可以通过调节有丝分裂原激活蛋白激酶通路，如通过激活细胞外信号调节蛋白激酶通路，抑制ｃ—ＪｕｎＮ端激酶ｌ通路来抵御外界紫外线、热、酸等刺激或药物等对细胞的促凋亡作用，从而促使细胞永生化１１４｜。通过细胞培养和体外试验发现ｉ１５。＂Ｊ，突触核蛋白ｖ阳性表达的细胞对紫杉醇和长春新碱等抗微管药物表现出很强的抗凋亡能力，通过去甲基化下调突触核蛋白＾ｙ的表达，则药物的有效率增加。Ｐａｎ等¨４’猜测突触核蛋白＾ｙ所介导的抗细胞凋亡作用，是通过抑制ｃ—ＪｕｎＮ端激酶１通路实现的，从而增加了肿瘤细胞对化疗药物的耐受性。
２突触核蛋白Ｙ与乳腺癌的关系
由于突触核蛋白１是从乳腺癌的重组脱氧核糖核酸文库中筛选出的，所以研究得最早、最多的就是突触核蛋白１与乳腺癌之间的关系。关于突触核蛋白＾ｙ的作用机制以及突触核蛋白１表达调控的研究，都是在构建稳定表达突触核蛋白Ｙ的乳腺癌细胞系的基础上进行的。既往的一系列研究发现，在正常乳腺组织和良性乳腺组织中，通过原位杂交、核糖核酸印迹分析、反转录．聚合酶链反应、蛋白印迹分析和免疫组化的方法，无论突触核蛋白＾ｙ的信使核糖核酸或蛋白都是呈阴性表达的；但是通过反转录．聚合酶链反应和原位杂交的方法，在乳腺癌组织中均检测到了突触核蛋白＾ｙ信使核糖核酸的表达；利用免疫组化和蛋白印迹分析的方法，在蛋白质水平上也检测到突触核蛋白１的表达。
Ｂｒｕｅｎｉｎｇ等∞１的研究发现，无论是在蛋白质水平
还是信使核糖核酸水平，突触核蛋白叮在乳腺原位
导管癌中均呈低水平的表达，而在乳腺浸润癌组织中呈高水平的表达；突触核蛋白＾ｙ的表达水平与乳腺癌的分期密切相关，随着乳腺癌分期进展，突触核蛋白Ｙ阳性表达率显著增高：在Ｉ／Ⅱ期乳腺癌中突
万方数据
触核蛋白＾ｙ呈阴性表达，而在ＩＩＩ／ＩＶ期乳腺癌中阳性表达率为７０％。另有研究发现，突触核蛋白７在早期（Ｉ／Ⅱ期）乳腺癌中呈低水平表达，阳性率为１５％，而在晚期乳腺癌中阳性率则达到７９％一８ｌ％¨６’川；在乳腺癌组织中总的突触核蛋白吖的信使核糖核酸阳性表达率为３６％【ｌ６ｌ。通常突触核蛋白＾ｙ阳性表达的乳腺癌患者发生淋巴结转移和远行转移的概率较突触核蛋白＾ｙ阴性表达的患者高，平均无瘤生存期短，预后差，环氧化酶多因素分析显示，突触核蛋白＾ｙ的阳性表达是乳腺癌患者预后的独立危险因素。在Ｗｕ等【Ｉ刮的研究中，突触核蛋白＾ｙ阳性表达的乳腺癌患者出现复发或转移的概率是阴性患者的４．５１５倍；而且突触核蛋白＾ｙ表达与否与患者的年龄、月经状况以及雌激素受体、孕激素受体、人类表皮生长因子受体２、增殖细胞核抗原的表达状态无关。陆爱萍等…的研究结果与之相仿。３突触核蛋白＾ｒ与箩日巢癌的关系
卵巢恶性肿瘤是常见的女性生殖道恶性肿瘤之一，发病率位于女性全身肿瘤的第５位，女性生殖道肿瘤的第３位。卵巢恶性肿瘤发病时８０％以上已是晚期，而晚期患者的５年生存率长期徘徊在２０％
～３０％。
已知ＣＡｌ２５是目前临床应用最为广泛的卵巢癌肿瘤标志物，用于监控肿瘤的发生、发展以及复发，敏感度高达９３．５％，但是由于ＣＡｌ２５的特异度仅为７５．２％¨引，使其在临床上的应用受到了一定的限制。因此，如何进一步深入了解卵巢癌的癌变机制，为卵巢癌的诊治提供理论依据，寻找合适的肿瘤标记用于早期诊断，判断复发、耐药和指导预后，一直是妇科肿瘤基础研究的热点。
突触核蛋白１在卵巢肿瘤中扮演的角色是从对基因库的整理中发现的。Ｌａｖｅｄａｎ等¨钊的研究发现，人类突触核蛋白－ｙ有３７％的基因序列是从卵巢癌基因库中获得的，其他序列则来自乳腺肿瘤和大脑的基因库，因此猜测在卵巢癌中可能存在着突触核蛋白＾ｙ的过表达。此项推测随即在一些文献中得到证实。
在Ｂｒｕｅｎｉｎｇ等＂’的研究中，免疫组化显示，无论
是正常卵巢还是离体培养的卵巢上皮细胞和基质细胞中都没有突触核蛋白＾ｙ的表达。而１８例具有高危因素（乳腺癌敏感性基因１突变的携带者或者有明确的卵巢癌家族史的妇女）并予以预防性卵巢切
除的卵巢组织中，可见到异常的上皮结构，如包涵体
形成、假层形成和上皮内陷等，而突触核蛋白１蛋白的阳性表达率达到２０％；其中３例增生的基质细胞中亦可观察到散在的突触核蛋白Ｙ的免疫活性。这
医堂绽述垫！壁堡垒旦筮！！鲞筮！塑丛鲤！型垦！！！唑！！堂：叁陛！壁！Ｑ：！型：！ｉ：№：！
・１１６３・
一事实说明在卵巢细胞发生异常或癌变的早期，突
触核蛋白＾ｙ蛋白的表达就已经开始上调。
Ｂｒｕｅｎｉｎｇ等”１同时发现，在４５例卵巢癌组织中，突触核蛋白＾ｙ蛋白的阳性表达率为７３％（３３／４５）。根据病理类型进行分析后发现，突触核蛋白＾ｙ蛋白的阳性表达率在未分化癌中是５５％，内膜样腺癌中
方法，在部分（３８％）胰腺癌患者血清中检测到了突触核蛋白＇的表达，而在正常人血清中并未检测到突触核蛋白７的表达，提示突触核蛋白１町能成为潜在的特异性肿瘤标志物。如果突触核蛋白＾ｙ也能在卵巢癌患者血清中检测出，则可能会为卵巢癌的早期诊断提供有力的帮助。
此外，目前已知突触核蛋白１过表达是由于基因片段上ＣｐＧ位点去甲基化造成的，因此，可以尝试是５０％，黏液性癌中是６７％，而在浆液性乳头状癌中
其表达水平最高，达到８５％；但在对脱氧核糖核酸的检测中并未发现突触核蛋白１存在基因突变或其他异常，因此提示卵巢癌中突触核蛋白１过表达发生在转录水平。另外，突触核蛋白１的表达与卵巢癌的期别似乎无关，在Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ期卵巢癌组织中都能够观察到突触核蛋白＾ｙ的阳性表达。但是该研究并未包括Ｉ期卵巢癌，因此，卵巢癌组织中突触核蛋白１表达与临床分期的关系还需要囊括较多数量的早期病例进一步分析。Ｃｚｅｋｉｅｒｄｏｗｓｋｉ等８Ｊ的研究发现，在４３例卵巢癌组织中，突触核蛋白１ｍＲＮＡ的表达率为７６．７％，与Ｂｒｕｅｎｉｎｇ等。３。的研究结论类似。但是该研究认为，突触核蛋白月ｙ的表达与否与患者的年龄、绝经状态无关，而且与卵巢癌的临床分期及病理类型无关。
相对乳腺癌而言，卵巢癌的相关研究较少，多为小样本的研究，病例数少，而且仅限在突触核蛋白－ｙ作用机制的方面，没有针对临床进行的突触核蛋白１与卵巢癌预后关系的研究。近年来的研究发现，突触核蛋白＾ｙ不仅在乳腺癌中存在高表达，发挥促进乳腺癌的发生、扩散、转移的作用，而且在其他多种恶性肿瘤组织中都能够观察到该基因的异常表达，并且与肿瘤发生、浸润转移等密切相关。
“ｕ等＂１同样利用免疫组化的方法，发现突触核蛋白１在宫颈癌中存在较高表达，而在相对应的正常组织中几无表达。同时发现，在癌旁组织中，突触
核蛋白＾ｙ有低免疫活性的表达（０．６％），其ＣｐＧ岛存
在着部分去甲基化，此种在组织细胞恶变之前突触核蛋白１蛋白的表达水平已经开始上调的现象，提示突触核蛋白＾ｙ可能在癌变过程中担当着癌基因的角色，参与着细胞水平的突变。突触核蛋白１在Ｉ期宫颈癌中的表达率远远低于Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ期肿瘤，表明突触核蛋白’可能与肿瘤分期有明显的相关性，即存在突触核蛋白＾ｙ阳性表达的肿瘤患者，肿瘤的期别往往较晚，而且更容易发生远行播散转移。突触核蛋白１作为一种细胞质蛋白，～般认为并不会在细胞外出现，但“等Ⅲｏ应用免疫印迹分析
万方数据
等恶性肿瘤进行早期诊断。如前述，在卵巢细胞发生异常或癌变的早期，突触核蛋白１蛋白的表达水突触核蛋白＾ｙ榆测筛奋进行早期发现及干预。
由于突触核蛋白１在正常组织和良性肿瘤中没有表达，只在恶性肿瘤细胞中呈现异常高表达，而存在突触核蛋白＾ｙ高表达的肿瘤患者，其临床分期往往较晚，容易发生远隔转移和淋巴结转移，并且对抗微管药物易产生耐药性，其预后较突触核蛋白１阴和表达程度可能有助于进行肿瘤的分期诊断及预后目前已知突触核蛋白１通过与雌激素受体、有丝分裂检验点蛋白等分子的结合，促进肿瘤细胞的表达的肿瘤细胞，对紫杉醇等抗微管药物表现出很强的耐药性。因此，突触核蛋白１有可能成为肿瘤治疗的潜在靶点。通过抑制突触核蛋白１蛋白的活术抑制突触核蛋白－ｙ的表达，有可能达到增加肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，延缓或逆转肿瘤细胞的耐药。
综上所述，鉴于突触核蛋白１在多种肿瘤中异常高表达，与肿瘤的分期和预后评估相关，以及其在肿瘤耐药机制中可能产生的作用，有可能成为新的特异性肿瘤标志物。因此还需要对突触核蛋白１进否作为潜在的特异性肿瘤标志物，成为肿瘤早期筛是妇科卵巢恶性肿瘤基础研究领域值得探讨的着眼点。参考文献
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通过检测突触核蛋白＾ｙ的去甲基化水平，对卵巢癌平就已经开始上调，因此，町以通过对高危人群进行性表达者差。因此，判断突触核蛋白１的表达与否评估。
增殖和迁移，并加速成瘤作用；突触核蛋白１异常高性，阻断其与其他分子的相互作用，从而达到抑制肿瘤细胞增殖、浸润和转移的目的；同样，应用基因技行更多的研究，如进行血清学方面的研究，了解其能查的指标；可以尝试通过检测突触核蛋白＾ｙ的去甲基化水平来对恶性肿瘤进行早期诊断等，而这些也４突触核蛋白．ｙ与宫颈癌的关系
５对于突触核蛋白Ｙ临床应用的展望
医堂堡述垫！Ｑ堡垒旦箜！！鲞箜！朔丛型ｉ！：璺！旦壁箜丛！！坠垒笆２Ｑ！Ｑ：Ｙ尘：！鱼：盥！：１
８）ｍ眦ｌｅｉｎｌ妒驰ｃｌ站ｉ山黼ｐ啉瞄∞Ｉｔｓ
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ａ／．．Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎｏｆ
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收稿日期：２００９．１２．１０修回日期：２０１０．．０２－０３
３１３６４－３１３７２．
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微小ＲＮＡ与卵巢癌的研究进展
王
中图分类号：Ｒ７１１．７５
雪△（综述），王红静※（审校）
文献标识码：Ａ
文章编号：１００６－２０８４（２０１０）０８．１１６４－０４
（四川大学华两第二医院妇产科，成都６１００４１）
摘要：ＭｉｃｒｕＲＮＡ是新近发现的一类内源性小分子ＲＮＡ家族，主要作用干基因转录后水平，对生物体诸多生命现象起重要的调控作用，特别是在肿瘤的发病机制中发挥重要作用，发挥着类似癌基因或抑癌基因的功能。ｍｉｃｒｏＲＮＡ在卵巢癌中表达异常，提示它可能调控卵巢癌的发生发展。现系统介绍ｍｉｃｒｏＲＮＡ的生物学特征，以及分析ｍｉｅｒｏＲＮＡ与卵巢癌发生、转移和耐药性的关系，为开展卵巢癌中ｍｉｃｒｏＲＮＡ的表达及功能研究提供线索。
关键词：ＭｉｅｒｏＲＮＡ；卵巢癌；癌基因；抑癌基因ＭｉｃｒｏＲＮＡａｎｄＩｔｓＲｏｌｅｉｎＯｖａｒｉａｎＣａｎｃｅｒ
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中首次发现的时序调控其胚胎后期发育基因表达的ＲＮＡ。ｍｉＲＮＡ是一个长度为２ｌ一２５个核苷酸非编码的ｍＲＮＡ大家族，通过干扰
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ｓｍａｌｌｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓｎｏｎ．ｃｏｄｉｎｇＲＮＡｆａｒｍｉｌｙ．ＩｔｅｘｅｒｒｓｖｉｔａｌｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｅｆｆｅｃｔｓｉｎＡｂｓｔｒａｃｔ：ＭｉｃｏｒＲＮＡｉｓ
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ｍＲＮＡ的翻译而下调靶基因的表达。研究表明，ｍｉＲＮＡ可发挥癌基因或抑癌基因的作用，调节人类近１／３的基因表达，且ｍｉＲＮＡ表达失调
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ｃａｎｃｅｒ，ｓｕｇｇｅｓｔｉｎｇｔｈａｔｉｔｍａｙｒｅｇｕｌａｔｅｔｈｅＯｃｃｕｒｒｅｎｃｅａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｏｖａｒｉａｎｃａｎｃｅｒ．Ｔｈｉｓｒｅｖｉｅｗ
ｄｅｓｅｒｔｂｅｄｔｈｅｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｆｅａｔｕｒｅｓｏｆｍｉｃｍＲＮＡａｎｄｉｔｓｒｏｌｅｓｏｆｍｅｔａｓｔａｓｉ８ａｎｄｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎ
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ｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｏｖａｒｉａｎｃａｎｃｅｒ，ｗｈｉｃｈ
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ｃａｎｃｅｒ．
ｂｅｎｄｌｔｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈ
ｏｎ
ｔｈｅ
ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ
一
ａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆｍｉｃｒｏＲＮＡ
ｔｈｅ
与肿瘤发生密切相关，并以
ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｇｅｎｅ
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ＭｉｅｒｕＲＮＡ；Ｏｖａｒｉａｎｔｕｍｏｒ；Ｏｎｅｏｇｅｎｅ；Ｔｕｍｏｒ
成功利用ｍｉＲＮＡ对肿瘤进
微小ＲＮＡ（ｍｉｃｒｏＲＮＡ，ｍｉＲＮＡ）为１９９３年ｌｅｅ
行诊断、分期与生物治疗。卵巢癌是女性生殖系统的恶性程度最高的肿瘤，其病死率居妇科肿瘤之首。
等…在对秀丽新小杆线虫进行突变体的遗传发分析
目前，其临床治疗仍以手术、化疗及放疗等综合治疗
基金项目：四川省科技厅基金支持项目（２００９Ｓ２０１６１）；四川省卫生厅基全支持项目（０９０２６６）
为主，而在已经对基因组计划进行研究的今天，如何
对其进行基因治疗仍是一大难题。现就近年有关
万方数据