Journal of International Neurology and Neurosurgery 2013，40（1）
西洛他唑防治脑卒中的研究进展
徐晓玉综述张乐杨期东审校
中南大学湘雅医院神经内科，湖南省长沙市410008
摘
要：西洛他唑（CZ ）能够提高细胞内环磷酸腺苷（cAMP ）水平，并主要由cAMP 介导实现抗血小板聚集等作用。研究
发现该药能降低脑卒中风险，减少卒中复发，改善卒中患者预后，其有效性和安全性已得到证实。关键词：西洛他唑；脑卒中；防治
西洛他唑（cilostazol ，CZ ）通过抑制环核苷酸磷酸二酯酶-3（cyclic nucleotide phosphodiesterase -3，PDE -3）活性和抑制环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate ，cAMP ）降解，使血小板和血管内皮细胞等的cAMP 水平增高，从而可逆地抑制血小板抗血栓形成、抑制血管平滑肌细胞增殖和保聚集、
护血管内皮细胞。目前认为脑卒中的发病机制主要是血管狭窄及在动脉粥样硬化的基础上出现血血小板聚集被认为是该病理过程中的重栓形成等，
抗血小板聚集及调脂是脑卒中治疗重要的要步骤，
基本法则。西洛他唑作为后起的抗血小板聚集药，受到越来越多的重视。本文拟就西洛他唑在脑卒中防治中的临床应用做一综述。1
西洛他唑的药理特性和作用机制
西洛他唑的分子式为C20H27N5O2，相对分［4-（1-环己子质量为369．47，其化学名称为6-基-1H -戊四唑-5）丁氧基］-3，4-二氢-2（1H ）-喹啉酮，其体内代谢过程符合二室模型，血浆蛋白结
［1］
合率高达95%以上。西洛他唑经口服给药后3h
而阻断钙离子释放，激活神经源性一氧化氮合酶，抑制血管平滑肌细胞收缩
［4，5］
。③抑制血管内膜基质
减少细胞外基质成分分解，防止动脉硬化形蛋白酶，
成，稳定斑块。④抑制各种生长因子诱导的血管平滑延缓血管狭窄的发展肌细胞增殖，
［6］
。⑤促使cAMP
增加，减少肝细胞内极低密度脂蛋白和甘油三酯的分升高高密度脂蛋白胆固醇水平，对抗动脉粥样硬泌，
化的形成。因此西洛他唑在临床上被广泛应用于预防血栓形成、血管狭窄及动脉粥样硬化性改变。2
动物实验
对于小鼠脑缺血模型的研究发现，在缺血的早期使用西洛他唑对于减轻缺血后24h 的神经症状、减小脑梗死范围和缓解脑水肿有意义，提示其对于急性脑缺血损伤有保护作用抑制凋亡和氧化损伤性水肿、
一氧化氮合酶水平平
［11］
［10］
［9］
［7，8］
，可能的机理
是：西洛他唑改善细胞内外离子分布而减轻细胞毒
；另一方面西洛他
唑能升高内皮型一氧化氮合酶水平并降低诱导型
，上调一氧化氮及脂联素水
，持续增加缺血灶周边区脑血流量及血流速
24h 内出现最大抗血小板达到最高的血药浓度，
聚集作用，该作用存在浓度依赖性内排出体外。
西洛他唑的作用机制包括以下几点：①使富PDE -3的细胞如血小板、血管平滑肌细胞、内皮细胞、心肌细胞的cAMP 水平上升，抑制血小板膜糖蛋阻滞了部分血小板的活化，使得血小板的白的表达，
黏附、聚集能力下降而造成，从而达到抗血小板聚集与抗血栓形成的作用
［3］
［2］
度，改善缺血区的再灌注，从而对微血管内皮细胞损伤形成保护作用，该作用是阿司匹林所没有的
［10］
，通常在48h
。西洛他唑能防止吸烟对小鼠脑血管内膜的
［12］
维持脑血管舒张，并干预动脉粥样硬化的发损害，
生发展，而阿司匹林不具备这样的作用
。有研
究发现西洛他唑与尼莫地平连用，能有效减轻蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage ，SAH ）模型小鼠脑血管痉挛
［13］
，不过对于狗SAH 模型的研究显
［14］
，该作用不干扰保护性前列示单用西洛他唑即可有此效果。
环素的产生。②血管平滑肌细胞内cAMP 水平增高西洛他唑通过磷酸化途径上调慢性脑缺血模型
收稿日期：2012－11－20；修回日期：2013－01－18
作者简介：徐晓玉（1987－），男，在读硕士研究生，主要从事脑血管病的研究。
mail ：zlzdzlzd@163．com 。通讯作者：张乐（1976－），男，苗族，副主任医师，副教授，医学博士，主要从事脑血管病的研究。E-
国际神经病学神经外科学杂志2013年第40卷第1期
大鼠Bcl -2基因和COX-2基因表达，从而抑制神经细胞凋亡，纠正认知功能损害
［15，16］
加出血风险色
［14］
［31］
。该实验还发现西洛他唑能有效改
。对易发脑缺血善小血管病变，并扮演着血管神经保护剂的角
。另外，该研究还提供了一种新的观点，认为
［32］
模型小鼠的研究认为西洛他唑可以减少缺血再灌注损伤后海马CAl 区神经元的缺失，提高该区胰岛素从而改善记忆功能样生长因子-1受体数量，3
西洛他唑用药安全性
西洛他唑的安全性已经经动物实验和临床实西洛他验证实。对脑梗死模型小鼠的研究还发现，唑能纠正无复流损害及出血倾向，从而显著减少卒中模型溶栓治疗的出血风险的抗血小板聚集药
［21］
［18-20］
［17］
能有效减轻日本脑梗死慢性期患者服用西洛他唑，脑梗死患者肺炎的发病率
黄一宁等
［33］
。。
进行了一项随机双盲的前瞻性研
究（CASISP ），将720例入组患者随机分为两组，分西洛他唑治疗，结果显示两药均别使用阿司匹林、
能减少卒中复发率且没有明显差异，但西洛他唑组的出血性并发症发生率明显较低，提示西洛他唑对于出血风险较高的脑梗死患者较为适宜。
CSCP 二期纳入了日本278家医院的2681名其中西洛他唑组1337例，阿司匹药物治疗患者，
林组1335例。实验以各种类型的卒中发作为终点事件，随访1～5年，发生终点事件的例数分别为：西洛他唑组82例，阿司匹林组119例，西洛他唑组因发生各种卒中事件需要住院的病例明显低于阿司匹林组。研究认为西洛他唑在缺血性卒中的且更少发生出血事二级预防方面不比阿司匹林差，件，可长期服用
［34］
。西洛他唑是唯
一能有效防止脑梗死患者康复期深静脉血栓形成
。在有效抑制血小板聚集的
前提下，口服阿司匹林和氯吡格雷7d 后出血时间而服用西洛他唑后无显著改变，提示西显著延长，
洛他唑对出血时间和出血模式无明显影响
［22］
。
CASTLE 研究表明，长期口服西洛他唑不会显著增西洛他唑与其他抗血小板药联用加心脏事件风险，
能加强对脑血管事件的预防作用，而且导致梗死后出血的风险比阿司匹林要低林4
［24］
［23］
，也有研究认为西
洛他唑用于缺血性卒中的二级预防优于阿司匹
，特别是对于存在阿司匹林抵抗的患者，合用
［25］
。
最近的报道指出，西洛他唑与阿司匹林合用，能够显著减缓非心源性脑梗死急性期神经功能恶化，并且比单用阿司匹林保持更好的功能状态
［35］
西洛他唑能够提高抗血小板聚集作用
西洛他唑在脑血管病中的应用
。
。
西洛他唑最初应用于慢性周围动脉闭塞性疾病的治疗，在后期实验和临床应用中逐渐发现本药对于减少经皮冠状动脉介入治疗术后患者冠脉再并能有效减轻术后脑卒中风狭窄有明确的意义，险
［26，27］
在一项涉及104个卒中后患者的实验中，受试者服Barthel 指数、mRS 评分等均有用西洛他唑8周后，显著改善
［36］
。CAIST 实验引入了NIHSS 评分和
mRS 评分，经过90d 的服药治疗后，分析西洛他唑组（200mg /d ）和阿司匹林组（300mg /d ）两项评分的改善情况，发现使用西洛他唑的安全性和有效性都明显较优更安全有效4．2
［37］
，西洛他唑防止2型糖尿病患者大血管病变。2012年最新的美国胸科医师学会（AC-
及糖尿病性周围神经病的作用也逐渐见诸报道
［28，29］
。故目前认为使用西洛他唑对非，部分学者认为西洛他唑有望替
［40］
CP ）抗栓指南（第九版）中，已将西洛他唑（100mg ，每日2次）作为1A 级证据推荐用于有非心源性缺血性卒中病史或短暂性脑缺血发作（TIA ）病史的
［30］
卒中及TIA 患者的治疗。
心源性脑梗死患者进行卒中二级预防比阿司匹林
［34，38，39］
代阿司匹林用于缺血性卒中的治疗及预防
脑动脉硬化与狭窄
。
4．1脑梗死
西洛他唑卒中预防研究（Cilostazol Stroke Preven-
Rotterdam 研究发现颈动脉内－中膜厚度（carot-id intima -media thickness ，cIMT ）增加患者发生卒中
［41］
。大阪颈动脉IMT 和无症状性脑危险增加34%
tion Study ，CSPS ）以脑梗死复发为主要终点事件，其次是心肌梗死、颅内出血、短暂性脑缺血发作、心绞痛、肺栓塞、下肢静脉血栓形成及死亡，随访2年，西洛他唑组有30例脑梗死复发，安慰剂组有57例（非致死性脑梗死），提示西洛他唑组脑梗死CSPS 研究表明西洛复发的相对危险度显著较低，
并且不增他唑在缺血性卒中的二级预防中可获益，
梗死事件实验针对2型糖尿病和无症状性脑梗死患者进行研究
［42］
，随访（3．2±0．5）年，分析了西
100～200mg /d ，洛他唑组（43例，口服）与对照组（46例）cIMT 的变化情况，结果显示西洛他唑组患者的cIMT 与基线厚度相比几乎无变化（－0．00±0．16）mm ，对照组cIMT 增加（0．18±0．19）mm ，
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差异有统计学意义，提示西洛他唑有稳定2型糖尿病患者cIMT 的效应，并可能预防无症状性脑梗死的发生。西洛他唑预防糖尿病相关的动脉硬化的研究（DAPC 实验）通过了和阿司匹林组的对比，发
［43］
现西洛他唑能够强有力的防止cIMT 增厚。国内
退患者（均已服阿司匹林3个月以上）随机分为对照组和治疗组，均使用简易精神状态检查量表评价记忆力状况，治疗组用口服西洛他唑代替阿司匹林，规范治疗6个月后，分析两组患者记忆力改善情况，结果显示治疗组患者MMES 总评分有显著改善，故认为西洛他唑对多发性脑梗死患者认知功能的改善有意义4．5
［44］
有学者进行了相似的研究
［44］
，发现多发脑梗死患
者经西洛他唑规范化治疗6个月后颈总动脉内－中膜厚度无明显变化，脑血流灌注增加。
西洛他唑颅内症状性动脉狭窄试验（TOSS ）将135例大脑中动脉M1段或基底动脉狭窄并有急一组接受西洛他唑性症状的患者随机分为2组，
200mg /d 口服，另一组给予安慰剂，所有患者均口服阿司匹林100mg /d ；入组时和6个月后分别采用磁共振血管成像（MRA ）和经颅多普勒（TCD ）对颅内动脉狭窄程度进行评价，主要转归指标为MRA 所示症状性颅内动脉狭窄的进展，次要转归指标为临床事件和TCD 所示的狭窄进展，结果西洛他唑组症状及相关观测指标均明显改善，说明西洛他唑有可能防止颅内动脉狭窄的进展
［45］
。国外的研究也得出类似的结论［36］。
蛛网膜下腔出血的辅助治疗
日本学者对26例蛛网膜下腔出血的辅助治疗
（SAH ）术后患者予以西洛他唑（200mg /d ）治疗2周，与各项条件匹配的24例对照组患者就血管痉挛发生程度及频率、缺血损害发生率和血管痉挛症结果显示西洛他唑能有效减轻状等进行了分析，
SAH 后脑血管痉挛［51］。最近有学者研究了发病后72h 内Hunt＆Hess评分4分以下的100例SAH 患发现经过西洛他唑干预治疗的患者mRS 改善者，
明显优于空白对照组4．6
其他
日本学者曾报道1例发生卒中1年半后出现汉密尔顿量表（HAM -D ）评重度抑郁的老年患者，
分为22分，该患者使用米那普伦一周没有任何效停药加用西洛他唑100mg /d 后，在第4天症状果，
HAM -D 评分为4分，明显好转，用药10d 因为不良反应停用西洛他唑，后一周抑郁症状再次出现，HAM -D 评分14分。研究者推测可能是西洛他唑从而影响第二信号系统，改善升高了cAMP 含量，了抑郁症状
［53］
［52］
。
。国内
有学者将68例半年内有脑缺血发作的患者随机分为西洛他唑治疗组和阿司匹林治疗组，并用MRA 及TCD 观测相应指标，随访12个月，发现西洛他唑组患者脑血管心脏收缩末期血流峰值明显高于阿司匹林组，能够较好改善缺血区灌注
［46］
。还有
学者使用MRA 及数字减影血管造影对颅内动脉狭窄患者用药前后血管情况进行评价，得出了一致的结论4．3
［47］
。还有学者的研究证实西洛他唑对于防止
［48］
。但目前没有深入研究或其他病例
［54］
颈动脉支架植入术后再狭窄有意义质脑病
。报道。另外还有学者报道西洛他唑改善了卒中后患者的吞咽功能5
，不过这可能与西洛他唑舒张
改善病灶周围局部循环有关。微血管、
用药中注意的问题
尽管西方也有关于西洛他唑的用药研究，但是目前西洛他唑的临床实验主要分析的是东亚地区（特别是中日两国）患者的疗效反应［55］，部分实验涉及的人数较少，覆盖人群不够广泛，设计的观察指标互不相同，因此还有待进一步深入研究。另外实验发现西洛他唑用药过程中存在心悸、头痛等不良反应，部分受试者因此退出实验。不过研究认为服用西洛他唑后头痛的发生可能与其扩张血管的效应有关，这可以通过减少用药起始剂量来避免和减轻
［46］
常染色体显性遗传病合并皮质下梗死和白常染色体显性遗传病合并皮质下梗死和白质
脑病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with sub-cortical infarcts and leukoencephalopathy ，CADASIL ）是患者脑小动脉血管内一种严重的脑小动脉血管病，
膜受损，血管平滑肌基底膜出现颗粒状沉积物，从而反复出现皮层下缺血性脑卒中发作表现。国外早期的研究就认为西洛他唑对于小血管病变有改善作用，并扮演着血管的神经保护剂角色
［49］
。国
际上没有对本病有效的治疗报道，国内有学者尝试用西洛他唑治疗CADASIL 两个家系的先证者，两位患者脑卒中发作均有减少，取得了一定疗效4．4
认知功能
国内有学者将多发性脑梗死后62例记忆力减
［50］
。，也即在最初口服西洛他唑50mg /次、每天
2次，4d 后加量到100mg /次、每天2次，使用该优于标准给药方递增方案能明显减少头痛的发生，
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案
［56］
。西洛他唑的用药成本较高，即使是按照寿
［57］
命成本计算，也是一个较大的经济负担，这给临床推广带来了一定困难6
结语
西洛他唑作为目前唯一的具有血管扩张作用的新型抗血小板聚集药物，具有生物活性多样、功出血风险低、治疗效果明确、利于后期康能广泛、
复等特点，在脑卒中防治中的临床应用逐渐受到重视。不过目前的研究还存在着样本量小、覆盖人群单一、评价指标差异大、观察时间不统一、实验设需要进一步设计大样本、多中计质量不一等问题，
覆盖面广、随访时间长的研究以提供更可靠的心、
临床证据支持该药推广。
参
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考
文
献
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PI3K /Akt －eNOS －NO 信号通路与脑缺血后适应的研究进展
唐坤裕综述朱榆红审校
昆明医学大学第二附属医院神经内科，云南省昆明市650101
摘
要：缺血后适应对缺血性脑卒中具有内源性保护作用，其机制尚未完全阐明。PI3K /Akt 信号通路作为细胞内重要
信号转导通路之一，通过影响下游多种效应分子的活化状态，达到对缺血性脑卒中的神经保护作用。缺血后适应通过激活PI3K /Akt 信号通路，从而激活下游内源性eNOS-NO 系统，实现多条途径保护缺血脑组织。
关键词：脑缺血后适应；一氧化氮；一氧化氮合酶；蛋白激酶B ；磷脂酰肌醇-3激酶；神经保护；信号通路
缺血性脑卒中具有高发病率、高死亡率、高复发率及高致残率的特点，早期恢复血流是治疗脑缺血的关键，然而缺血再灌注损伤（ischemia reperfu-sion injury ，I /R ）将导致再灌注治疗过程中脑组织损伤程度的迅速剧增。因此，临床脑缺血的治疗需以有效地保护损伤组要减少这种缺血再灌注损伤，
织。作为一种强有力的内源性保护现象，脑缺血后适应（ischemia postconditioning ，IPostC ）在缺血后永久性再灌注前对缺血组织进行多次短时间的间断
［1，2］
。但性灌注，为I /R 损伤的防治提供了新方法
磷脂酰肌醇-3激酶（phosphoinositide -3kinase ，PI -3K ）/丝氨酸－苏氨酸蛋白激酶（serine /threonine kinase ，Akt ）信号通路的激活是缺血后处理的保护内皮型NOS （endothelial nitric oxide syn-机制之一，
thase ，eNOS ）是该途径的一个下游靶点，其产生的一氧化氮（nitric oxide ，NO ）作为信号分子发挥重要作用
［3］
。NO 和eNOS 激活介导缺血后适应的延迟保护
是缺血后适应的保护机制之一。为阐明脑缺效应，
血后适应的这一机制，本文将对PI3K /Akt -eNOS -NO 信号通路与脑缺血后适应的研究进展进行综述。1
脑缺血后适应的研究现状
1986年，Murry 等［4］提出缺血预适应（ischemic
是目前参与缺血后适应介导脑组织保护的机制尚未完全阐明。
基金项目：国家自然科学基金（81060102）；云南省科技厅－昆明医科大学联合专项基金（2008CD018）
收稿日期：2012－10－29；修回日期：2013－01－14作者简介：唐坤裕（1987－），男，在读硕士研究生，主要从事脑血管病的研究。
mail ：yuhong_lilin@yahoo．com．cn 。通讯作者：朱榆红，女，教授，医学博士，博士生导师，主要从事脑血管疾病的研究。E-
Journal of International Neurology and Neurosurgery 2013，40（1）
西洛他唑防治脑卒中的研究进展
徐晓玉综述张乐杨期东审校
中南大学湘雅医院神经内科，湖南省长沙市410008
摘
要：西洛他唑（CZ ）能够提高细胞内环磷酸腺苷（cAMP ）水平，并主要由cAMP 介导实现抗血小板聚集等作用。研究
发现该药能降低脑卒中风险，减少卒中复发，改善卒中患者预后，其有效性和安全性已得到证实。关键词：西洛他唑；脑卒中；防治
西洛他唑（cilostazol ，CZ ）通过抑制环核苷酸磷酸二酯酶-3（cyclic nucleotide phosphodiesterase -3，PDE -3）活性和抑制环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate ，cAMP ）降解，使血小板和血管内皮细胞等的cAMP 水平增高，从而可逆地抑制血小板抗血栓形成、抑制血管平滑肌细胞增殖和保聚集、
护血管内皮细胞。目前认为脑卒中的发病机制主要是血管狭窄及在动脉粥样硬化的基础上出现血血小板聚集被认为是该病理过程中的重栓形成等，
抗血小板聚集及调脂是脑卒中治疗重要的要步骤，
基本法则。西洛他唑作为后起的抗血小板聚集药，受到越来越多的重视。本文拟就西洛他唑在脑卒中防治中的临床应用做一综述。1
西洛他唑的药理特性和作用机制
西洛他唑的分子式为C20H27N5O2，相对分［4-（1-环己子质量为369．47，其化学名称为6-基-1H -戊四唑-5）丁氧基］-3，4-二氢-2（1H ）-喹啉酮，其体内代谢过程符合二室模型，血浆蛋白结
［1］
合率高达95%以上。西洛他唑经口服给药后3h
而阻断钙离子释放，激活神经源性一氧化氮合酶，抑制血管平滑肌细胞收缩
［4，5］
。③抑制血管内膜基质
减少细胞外基质成分分解，防止动脉硬化形蛋白酶，
成，稳定斑块。④抑制各种生长因子诱导的血管平滑延缓血管狭窄的发展肌细胞增殖，
［6］
。⑤促使cAMP
增加，减少肝细胞内极低密度脂蛋白和甘油三酯的分升高高密度脂蛋白胆固醇水平，对抗动脉粥样硬泌，
化的形成。因此西洛他唑在临床上被广泛应用于预防血栓形成、血管狭窄及动脉粥样硬化性改变。2
动物实验
对于小鼠脑缺血模型的研究发现，在缺血的早期使用西洛他唑对于减轻缺血后24h 的神经症状、减小脑梗死范围和缓解脑水肿有意义，提示其对于急性脑缺血损伤有保护作用抑制凋亡和氧化损伤性水肿、
一氧化氮合酶水平平
［11］
［10］
［9］
［7，8］
，可能的机理
是：西洛他唑改善细胞内外离子分布而减轻细胞毒
；另一方面西洛他
唑能升高内皮型一氧化氮合酶水平并降低诱导型
，上调一氧化氮及脂联素水
，持续增加缺血灶周边区脑血流量及血流速
24h 内出现最大抗血小板达到最高的血药浓度，
聚集作用，该作用存在浓度依赖性内排出体外。
西洛他唑的作用机制包括以下几点：①使富PDE -3的细胞如血小板、血管平滑肌细胞、内皮细胞、心肌细胞的cAMP 水平上升，抑制血小板膜糖蛋阻滞了部分血小板的活化，使得血小板的白的表达，
黏附、聚集能力下降而造成，从而达到抗血小板聚集与抗血栓形成的作用
［3］
［2］
度，改善缺血区的再灌注，从而对微血管内皮细胞损伤形成保护作用，该作用是阿司匹林所没有的
［10］
，通常在48h
。西洛他唑能防止吸烟对小鼠脑血管内膜的
［12］
维持脑血管舒张，并干预动脉粥样硬化的发损害，
生发展，而阿司匹林不具备这样的作用
。有研
究发现西洛他唑与尼莫地平连用，能有效减轻蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage ，SAH ）模型小鼠脑血管痉挛
［13］
，不过对于狗SAH 模型的研究显
［14］
，该作用不干扰保护性前列示单用西洛他唑即可有此效果。
环素的产生。②血管平滑肌细胞内cAMP 水平增高西洛他唑通过磷酸化途径上调慢性脑缺血模型
收稿日期：2012－11－20；修回日期：2013－01－18
作者简介：徐晓玉（1987－），男，在读硕士研究生，主要从事脑血管病的研究。
mail ：zlzdzlzd@163．com 。通讯作者：张乐（1976－），男，苗族，副主任医师，副教授，医学博士，主要从事脑血管病的研究。E-
国际神经病学神经外科学杂志2013年第40卷第1期
大鼠Bcl -2基因和COX-2基因表达，从而抑制神经细胞凋亡，纠正认知功能损害
［15，16］
加出血风险色
［14］
［31］
。该实验还发现西洛他唑能有效改
。对易发脑缺血善小血管病变，并扮演着血管神经保护剂的角
。另外，该研究还提供了一种新的观点，认为
［32］
模型小鼠的研究认为西洛他唑可以减少缺血再灌注损伤后海马CAl 区神经元的缺失，提高该区胰岛素从而改善记忆功能样生长因子-1受体数量，3
西洛他唑用药安全性
西洛他唑的安全性已经经动物实验和临床实西洛他验证实。对脑梗死模型小鼠的研究还发现，唑能纠正无复流损害及出血倾向，从而显著减少卒中模型溶栓治疗的出血风险的抗血小板聚集药
［21］
［18-20］
［17］
能有效减轻日本脑梗死慢性期患者服用西洛他唑，脑梗死患者肺炎的发病率
黄一宁等
［33］
。。
进行了一项随机双盲的前瞻性研
究（CASISP ），将720例入组患者随机分为两组，分西洛他唑治疗，结果显示两药均别使用阿司匹林、
能减少卒中复发率且没有明显差异，但西洛他唑组的出血性并发症发生率明显较低，提示西洛他唑对于出血风险较高的脑梗死患者较为适宜。
CSCP 二期纳入了日本278家医院的2681名其中西洛他唑组1337例，阿司匹药物治疗患者，
林组1335例。实验以各种类型的卒中发作为终点事件，随访1～5年，发生终点事件的例数分别为：西洛他唑组82例，阿司匹林组119例，西洛他唑组因发生各种卒中事件需要住院的病例明显低于阿司匹林组。研究认为西洛他唑在缺血性卒中的且更少发生出血事二级预防方面不比阿司匹林差，件，可长期服用
［34］
。西洛他唑是唯
一能有效防止脑梗死患者康复期深静脉血栓形成
。在有效抑制血小板聚集的
前提下，口服阿司匹林和氯吡格雷7d 后出血时间而服用西洛他唑后无显著改变，提示西显著延长，
洛他唑对出血时间和出血模式无明显影响
［22］
。
CASTLE 研究表明，长期口服西洛他唑不会显著增西洛他唑与其他抗血小板药联用加心脏事件风险，
能加强对脑血管事件的预防作用，而且导致梗死后出血的风险比阿司匹林要低林4
［24］
［23］
，也有研究认为西
洛他唑用于缺血性卒中的二级预防优于阿司匹
，特别是对于存在阿司匹林抵抗的患者，合用
［25］
。
最近的报道指出，西洛他唑与阿司匹林合用，能够显著减缓非心源性脑梗死急性期神经功能恶化，并且比单用阿司匹林保持更好的功能状态
［35］
西洛他唑能够提高抗血小板聚集作用
西洛他唑在脑血管病中的应用
。
。
西洛他唑最初应用于慢性周围动脉闭塞性疾病的治疗，在后期实验和临床应用中逐渐发现本药对于减少经皮冠状动脉介入治疗术后患者冠脉再并能有效减轻术后脑卒中风狭窄有明确的意义，险
［26，27］
在一项涉及104个卒中后患者的实验中，受试者服Barthel 指数、mRS 评分等均有用西洛他唑8周后，显著改善
［36］
。CAIST 实验引入了NIHSS 评分和
mRS 评分，经过90d 的服药治疗后，分析西洛他唑组（200mg /d ）和阿司匹林组（300mg /d ）两项评分的改善情况，发现使用西洛他唑的安全性和有效性都明显较优更安全有效4．2
［37］
，西洛他唑防止2型糖尿病患者大血管病变。2012年最新的美国胸科医师学会（AC-
及糖尿病性周围神经病的作用也逐渐见诸报道
［28，29］
。故目前认为使用西洛他唑对非，部分学者认为西洛他唑有望替
［40］
CP ）抗栓指南（第九版）中，已将西洛他唑（100mg ，每日2次）作为1A 级证据推荐用于有非心源性缺血性卒中病史或短暂性脑缺血发作（TIA ）病史的
［30］
卒中及TIA 患者的治疗。
心源性脑梗死患者进行卒中二级预防比阿司匹林
［34，38，39］
代阿司匹林用于缺血性卒中的治疗及预防
脑动脉硬化与狭窄
。
4．1脑梗死
西洛他唑卒中预防研究（Cilostazol Stroke Preven-
Rotterdam 研究发现颈动脉内－中膜厚度（carot-id intima -media thickness ，cIMT ）增加患者发生卒中
［41］
。大阪颈动脉IMT 和无症状性脑危险增加34%
tion Study ，CSPS ）以脑梗死复发为主要终点事件，其次是心肌梗死、颅内出血、短暂性脑缺血发作、心绞痛、肺栓塞、下肢静脉血栓形成及死亡，随访2年，西洛他唑组有30例脑梗死复发，安慰剂组有57例（非致死性脑梗死），提示西洛他唑组脑梗死CSPS 研究表明西洛复发的相对危险度显著较低，
并且不增他唑在缺血性卒中的二级预防中可获益，
梗死事件实验针对2型糖尿病和无症状性脑梗死患者进行研究
［42］
，随访（3．2±0．5）年，分析了西
100～200mg /d ，洛他唑组（43例，口服）与对照组（46例）cIMT 的变化情况，结果显示西洛他唑组患者的cIMT 与基线厚度相比几乎无变化（－0．00±0．16）mm ，对照组cIMT 增加（0．18±0．19）mm ，
Journal of International Neurology and Neurosurgery 2013，40（1）
差异有统计学意义，提示西洛他唑有稳定2型糖尿病患者cIMT 的效应，并可能预防无症状性脑梗死的发生。西洛他唑预防糖尿病相关的动脉硬化的研究（DAPC 实验）通过了和阿司匹林组的对比，发
［43］
现西洛他唑能够强有力的防止cIMT 增厚。国内
退患者（均已服阿司匹林3个月以上）随机分为对照组和治疗组，均使用简易精神状态检查量表评价记忆力状况，治疗组用口服西洛他唑代替阿司匹林，规范治疗6个月后，分析两组患者记忆力改善情况，结果显示治疗组患者MMES 总评分有显著改善，故认为西洛他唑对多发性脑梗死患者认知功能的改善有意义4．5
［44］
有学者进行了相似的研究
［44］
，发现多发脑梗死患
者经西洛他唑规范化治疗6个月后颈总动脉内－中膜厚度无明显变化，脑血流灌注增加。
西洛他唑颅内症状性动脉狭窄试验（TOSS ）将135例大脑中动脉M1段或基底动脉狭窄并有急一组接受西洛他唑性症状的患者随机分为2组，
200mg /d 口服，另一组给予安慰剂，所有患者均口服阿司匹林100mg /d ；入组时和6个月后分别采用磁共振血管成像（MRA ）和经颅多普勒（TCD ）对颅内动脉狭窄程度进行评价，主要转归指标为MRA 所示症状性颅内动脉狭窄的进展，次要转归指标为临床事件和TCD 所示的狭窄进展，结果西洛他唑组症状及相关观测指标均明显改善，说明西洛他唑有可能防止颅内动脉狭窄的进展
［45］
。国外的研究也得出类似的结论［36］。
蛛网膜下腔出血的辅助治疗
日本学者对26例蛛网膜下腔出血的辅助治疗
（SAH ）术后患者予以西洛他唑（200mg /d ）治疗2周，与各项条件匹配的24例对照组患者就血管痉挛发生程度及频率、缺血损害发生率和血管痉挛症结果显示西洛他唑能有效减轻状等进行了分析，
SAH 后脑血管痉挛［51］。最近有学者研究了发病后72h 内Hunt＆Hess评分4分以下的100例SAH 患发现经过西洛他唑干预治疗的患者mRS 改善者，
明显优于空白对照组4．6
其他
日本学者曾报道1例发生卒中1年半后出现汉密尔顿量表（HAM -D ）评重度抑郁的老年患者，
分为22分，该患者使用米那普伦一周没有任何效停药加用西洛他唑100mg /d 后，在第4天症状果，
HAM -D 评分为4分，明显好转，用药10d 因为不良反应停用西洛他唑，后一周抑郁症状再次出现，HAM -D 评分14分。研究者推测可能是西洛他唑从而影响第二信号系统，改善升高了cAMP 含量，了抑郁症状
［53］
［52］
。
。国内
有学者将68例半年内有脑缺血发作的患者随机分为西洛他唑治疗组和阿司匹林治疗组，并用MRA 及TCD 观测相应指标，随访12个月，发现西洛他唑组患者脑血管心脏收缩末期血流峰值明显高于阿司匹林组，能够较好改善缺血区灌注
［46］
。还有
学者使用MRA 及数字减影血管造影对颅内动脉狭窄患者用药前后血管情况进行评价，得出了一致的结论4．3
［47］
。还有学者的研究证实西洛他唑对于防止
［48］
。但目前没有深入研究或其他病例
［54］
颈动脉支架植入术后再狭窄有意义质脑病
。报道。另外还有学者报道西洛他唑改善了卒中后患者的吞咽功能5
，不过这可能与西洛他唑舒张
改善病灶周围局部循环有关。微血管、
用药中注意的问题
尽管西方也有关于西洛他唑的用药研究，但是目前西洛他唑的临床实验主要分析的是东亚地区（特别是中日两国）患者的疗效反应［55］，部分实验涉及的人数较少，覆盖人群不够广泛，设计的观察指标互不相同，因此还有待进一步深入研究。另外实验发现西洛他唑用药过程中存在心悸、头痛等不良反应，部分受试者因此退出实验。不过研究认为服用西洛他唑后头痛的发生可能与其扩张血管的效应有关，这可以通过减少用药起始剂量来避免和减轻
［46］
常染色体显性遗传病合并皮质下梗死和白常染色体显性遗传病合并皮质下梗死和白质
脑病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with sub-cortical infarcts and leukoencephalopathy ，CADASIL ）是患者脑小动脉血管内一种严重的脑小动脉血管病，
膜受损，血管平滑肌基底膜出现颗粒状沉积物，从而反复出现皮层下缺血性脑卒中发作表现。国外早期的研究就认为西洛他唑对于小血管病变有改善作用，并扮演着血管的神经保护剂角色
［49］
。国
际上没有对本病有效的治疗报道，国内有学者尝试用西洛他唑治疗CADASIL 两个家系的先证者，两位患者脑卒中发作均有减少，取得了一定疗效4．4
认知功能
国内有学者将多发性脑梗死后62例记忆力减
［50］
。，也即在最初口服西洛他唑50mg /次、每天
2次，4d 后加量到100mg /次、每天2次，使用该优于标准给药方递增方案能明显减少头痛的发生，
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案
［56］
。西洛他唑的用药成本较高，即使是按照寿
［57］
命成本计算，也是一个较大的经济负担，这给临床推广带来了一定困难6
结语
西洛他唑作为目前唯一的具有血管扩张作用的新型抗血小板聚集药物，具有生物活性多样、功出血风险低、治疗效果明确、利于后期康能广泛、
复等特点，在脑卒中防治中的临床应用逐渐受到重视。不过目前的研究还存在着样本量小、覆盖人群单一、评价指标差异大、观察时间不统一、实验设需要进一步设计大样本、多中计质量不一等问题，
覆盖面广、随访时间长的研究以提供更可靠的心、
临床证据支持该药推广。
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PI3K /Akt －eNOS －NO 信号通路与脑缺血后适应的研究进展
唐坤裕综述朱榆红审校
昆明医学大学第二附属医院神经内科，云南省昆明市650101
摘
要：缺血后适应对缺血性脑卒中具有内源性保护作用，其机制尚未完全阐明。PI3K /Akt 信号通路作为细胞内重要
信号转导通路之一，通过影响下游多种效应分子的活化状态，达到对缺血性脑卒中的神经保护作用。缺血后适应通过激活PI3K /Akt 信号通路，从而激活下游内源性eNOS-NO 系统，实现多条途径保护缺血脑组织。
关键词：脑缺血后适应；一氧化氮；一氧化氮合酶；蛋白激酶B ；磷脂酰肌醇-3激酶；神经保护；信号通路
缺血性脑卒中具有高发病率、高死亡率、高复发率及高致残率的特点，早期恢复血流是治疗脑缺血的关键，然而缺血再灌注损伤（ischemia reperfu-sion injury ，I /R ）将导致再灌注治疗过程中脑组织损伤程度的迅速剧增。因此，临床脑缺血的治疗需以有效地保护损伤组要减少这种缺血再灌注损伤，
织。作为一种强有力的内源性保护现象，脑缺血后适应（ischemia postconditioning ，IPostC ）在缺血后永久性再灌注前对缺血组织进行多次短时间的间断
［1，2］
。但性灌注，为I /R 损伤的防治提供了新方法
磷脂酰肌醇-3激酶（phosphoinositide -3kinase ，PI -3K ）/丝氨酸－苏氨酸蛋白激酶（serine /threonine kinase ，Akt ）信号通路的激活是缺血后处理的保护内皮型NOS （endothelial nitric oxide syn-机制之一，
thase ，eNOS ）是该途径的一个下游靶点，其产生的一氧化氮（nitric oxide ，NO ）作为信号分子发挥重要作用
［3］
。NO 和eNOS 激活介导缺血后适应的延迟保护
是缺血后适应的保护机制之一。为阐明脑缺效应，
血后适应的这一机制，本文将对PI3K /Akt -eNOS -NO 信号通路与脑缺血后适应的研究进展进行综述。1
脑缺血后适应的研究现状
1986年，Murry 等［4］提出缺血预适应（ischemic
是目前参与缺血后适应介导脑组织保护的机制尚未完全阐明。
基金项目：国家自然科学基金（81060102）；云南省科技厅－昆明医科大学联合专项基金（2008CD018）
收稿日期：2012－10－29；修回日期：2013－01－14作者简介：唐坤裕（1987－），男，在读硕士研究生，主要从事脑血管病的研究。
mail ：yuhong_lilin@yahoo．com．cn 。通讯作者：朱榆红，女，教授，医学博士，博士生导师，主要从事脑血管疾病的研究。E-