蟾酥的研究进展

・附４・

中草药ＣｈｉｎｅｓｅＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌａｎｄＨｅｒｂａｌＤｒｕｇｓ第３５卷第１０期２００４年１０月

术界的高度重视。

［１１］

Ｒｅｆｅｒｅｎｅｅｓ：

２００３，２５（１）：２８－３２．Ｌｉ

Ｍ，Ｈａｎｄａ

ｉｓｔｉｃｓ

［１］Ｆａｎｇ

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Ｍ，Ｚｈａｎｇ

ＨＤ．Ｓｔｕｄｉｅｓｏｎ

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ＣｏｍｍｏｎＣｈｉｎｅｓｅ

ｌ－ｊ］．Ａｃｔａ

Ｐｈｙｔｏｔａｘｏｎｏ

Ｓｉｎ（植物Ｒ８ｓ，２００１，１０４：１５—２８．

分类学报），１９８４，２２（１）：３８—４２．

［２］ＺｈａｎｇＨＩ），ＦａｎｇＳＭ，ＷｕＬＫ．Ｓｔｕｄｉｅｓ

ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ

Ｃｈｉｎｅｓｅ

［１２］

ｏｎｔｈｅｏｒｉｇｉｎｏｆｔｈｅ

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Ｈｅｒｂｓ（常用中药材品种整理与质量研究）ＥＭ］．Ｆｕｚｈｏｕ：

Ｆｕｊｉａｎ

ｄｒｕｇ“Ｊｉｎｘｉｏｎｇ”［Ｊ］．Ａｃｔａ

Ｓｉｎ（植物分类学报），１９９０，２８（６）：４７７—４８２．

ｒ３］ＬｉｕＹＰ，ＣａｏＨ，ＨａｎＧＲ，ｅｔａ１．ＭａｔＫａｎｄ

ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇｔｉｏｎｓｈｉｐ

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［１３］

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ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ

ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＨｏｕｓｅ。１９９７．

ＺｈｏｎｇＬ，ＹａｎｇＬＪ，ＪｉＬ，ｅｌａ１．Ｓｔｕｄｉｅｓｏｎｔｈｅｃｏｎ—ｓｔｉｔｕｅｎｔｓｉｎｖｏｌａｔｉｌｅｏｉｌｆｒｏｍＬｉｇｕｓｔｉｃｕｍｃｈｕａｎｘｉｏｎｇＨｏｒｔ．ｏｆｄｉｆｆｅｒｅｎｔｓｐｅｃｉｅｓａｎｄ

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ＡｃｔａＰｈａｒｍ

ｓｐｅｃｉｅｓＪａｐａｎ

Ｓｉｎ（药学学报），２００２，３７（１）：６３—６８．

ｏｎ

ＥＪ］．

［１４］

Ｍａｔｅｒｉｖｉｅｄ（中国中药杂志），１９９６，２１（３）：１４７—１５１．

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ｏｎ

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ａ１．Ｐｈａｒｍａｃｏｇｎｏｓｔｉｃｃｏｍｐａｒａ—Ｒｈｉｚｏｍａｉｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｐｌａｃｅｏｆ

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Ｙａｎｂｉａｎ［Ｊ］．Ｊ

Ｙａｎｂｉａｎ

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Ｈｏｒｔ．［Ｊ］．Ｃｈｉｎ

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ｏｆ

ｉｎ

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［１５］Ｗａｎ

Ｈ

［５３

ＷａｎｇＭ．ＣｕｌｔｉｖａｔｉｎｇｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓＦｕｘｉｏｎｇＪｉａｎｇｘｉＰｒｏｖｉｎｃｅ［Ｊ］．ＣｈｉｎＪＣｈｉｎＭａｔｅｒＭｅｄ（中国中药杂志），

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Ｃ

ＦＣ，ＨｕａｎｇＤｚ，Ｌｉｕｚｚ．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｉｎ

ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉ—

ｃａｌｅｆｆｉｃａｃｙａｍｏｎｇＣｈｕａｎｘｉｏｎｇ，Ｆｕｘｉｏｎｇ，ＪｉｎｘｉｏｎｇａｎｄＣｎｉｄ—ｉｕｍｏｆｆｉｃｉｎａｌｅＭａｋｉｎｏＥＪ］．ＰｈａｒｍａｃｏｌＣｌｉ”ＣｈｉｎＭａｔｅｒＭｅｄ

（中药药理与临床），１９９０，６（５）：３４—３６．

ｓｔｕｄｉｅｓ

ｏｎ

［６］

Ｚｈｅｎｇｎａｌｅ

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Ｓ．Ａｄｖｅｎｃｅｓｉｎ

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Ｃｎｉｄｉｕｍｏｆｆｉｃｉ—Ｌ１６ｊ

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Ｃｏｍｐａｒｉｎｇ

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Ｍａｋｉｎｏ［Ｊ］．Ｒｅｓ

９．

Ｙ，Ｃｕｉ

ＷｉｌｄＰｌａｎｔ（中国野生植物资源），

ＹＺ．Ｓｔｕｄｉｅｓ

ｏｎ

Ｃｈｕａｎｘｉｏｎｇｓ’ｅｆｆｅｃｔｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ

ｐｌａｔｅｌｅｔ

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ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ

２００１，２０（２）：７ＬＪＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ

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ＭａｔｅｒＭｅｄ（中药药理与

Ｆ．Ｃｏｍｐａｒｉｎｇ

ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ

［７］ＪｉｎＷ

ＪＭ，Ｉ．ｉｕｃｕｌｔｉｖａｔｉｎｇｔｅｃｈ—

ｄＣｈｉｎ

临床），２００２，１８（３）：１６—１７．

ｎｉｑｕｅｓｏｆＣｎｉｄｉｕｍｏｆｆｉｃｉｎａｌｅＭａｋｉｎｏ［Ｊ］．ＣｈｉｎＭａｔｅｒ

ｆｅｒｕｌｉｃ

ａｒｅａｓ

［１７］

Ｚｈｏｕ

ＤＨ・Ｚｈａｏ

ｏｎ

Ｙ

Ｍｅｄ（中国中药杂志），２００１，２６（６）：３８６—３８７．

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ＬｉｇｕｓｔｉｃｕｍＪ

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Ｃｈｕａｎｘｉｏｎｇｓ’ｅｆｆｅｃｔｓ

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［１８］

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［９］

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Ａｐｐｌ

Ｐｈａｒｍ（中药现代应用药学），２００２，

ｃｏｎｔｅｎｔｓ

报），２００２，２６（２）：４６—４７．ＷｅｉＪＮ・Ａｎａｌｙｓｉｓｏｎｔｒａｃｅ

Ｕｎｉｖ６３５．

ｅｌｅｍｅｎｔｓｉｎｋｉｎｄｓ

ｏｆｇｅｏ—Ｃｈｉｎａ

１９（４）：３１０。３１１．

ＸＩ．．ＨｅＸＺ。ＳｈａｎＲＣ．Ｃｏｎｔｒａｓｔｉｎ

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Ｓｉｃｈｕａｎ口］．ＪＷｅｓｔ

ＭｅｄＳｃｉ（华西医科大学学报），２００１，３２（４０）：６３４—

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Ｍｅｄ（江西中医

ｉｎ

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ｃａｎｃｅ

ＪＭ．Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎａｎｄ

ｉｔｓｓｉｇｎｉｆｉ—

ｄｒｕｇｓ

［１０］

学院学报），１９９８，１０（４）：１７０一１７１．

ＷｕＺＧ．Ｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｐｙｚｉｎｅ

ｏｆＰｂ，Ｃｄａｎｄ

Ｔｒａｃｅ

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Ｅｌｅｍｅｎｔｓ

Ｈｅａｌｔｈ（微量元素与健康研究），

ｃｏｌｏｇｙ口］．。１Ｗｕｈａｎ

Ｃｈｅｍ

ＥｎｇＣｏｌｌ（武汉化工学院学报），２００１，１８（２）：４３－４４．

蟾酥的研究进展

赵

强，孟凡静，刘安西

（南开大学生命科学院生物系，天津３０００７１）

摘要：综述了近几年国内外有关蟾酥主要药理作用及相关研究的进展。近５年来对蟾酥药理作用的研究主要集中在强心、镇痛和抗肿瘤作用的分子药理学方面，且十分复杂，涉及多种机制，而蟾酥镇痛的细胞分子学机制尚待研究。对蟾酥有效成分的分子药理学研究将大大加快其Ｉ临床应用的步伐。关键词：蟾酥；蟾毒灵；分子药理学中图分类号：Ｒ２８２．７４

文献标识码：Ａ

文章编号：０２５３—２６７０（２００４）１０一附４一０４

ＡｄｖａｎｃｅｓｉｎｓｔｕｄｙｏｎＶｅｎｅｎｕｍＢｕｆｏｎｉｓ

ＺＨＡＯＱｉａｎｇ，ＭＥＮＧＦａｎ—ｊｉｎｇ，ＬＩＵＡｎ—ｘｉ

（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆ

Ｋｅｙ

Ｂｉｏｌｏｇｙ，ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｎａｎｋａｉ

Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｔｉａｎｊｉｎ３０００７１，Ｃｈｉｎａ）

ｗｏｒｄｓ：ＶｅｎｅｎｕｍＢｕｆｏｎｉｓ；ｂｕｆａｌｉｎ；ｍｏｌｅｃｕｌａｒｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ

蟾酥ＶｅｎｅｎｕｍＢｕｆｏｎｉｓ源于《本草衍义》，为名贵中药，又名蟾蜍眉脂（《药性论》）、蟾蜍眉酥（《日华子本草》）、癞蛤蟆浆

（《新疆药材》）、蛤蟆酥（《山东中药》）、蛤蟆浆（《中药材手册》）。《中华人民共和国药典））（２０００年版）和《中药大辞典》（２００３年

收稚日期：２００３—１Ｉ－１５

作者简介：鍪殍ｑ，，ｊ一）！女，型款授，博士生，研究方向为动物生理、生化与中草药药理及开发，现发表论文１０余篇。

乜一ｒｅ＆ｌ［：５ｌＯｚｈａｏｑｔａｎｇ蟛ｓｏｈｕ．ｅｏｍ．ｅｎ

万方数据　

中草药ＣｈｉｎｅｓｅＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌａｎｄＨｅｒｂａｌＤｒｕｇｓ第３５卷第１０期２００４年１０月

・附５・

版）中均明确记载了蟾酥的基原动物为蟾蜍科动物中华大蟾蜍Ｂｕｆｏｂｕｆｏ

ｇａｒｇａｒｉｚａｎｓ

Ｃａｎｔｏｒ或黑眶蟾蜍Ｂ．ｍｅｌａｎｏｓｔｉｃｔｕｓ

Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ两种。其性味甘辛、温，有毒，具有解毒、消肿、醒神、开窍、强心和止痛等作用。其在临床上被广泛应用于治疗多种癌症、结核病、心脏病、恶性血液病、顽固性呃逆、周期性面神经麻痹、急性咽炎和慢性乙肝等感染病，还可以用于局部麻醉、表面麻醉及慢性牙髓炎的无痛切髓术等。因其药理活性较强，作用广泛，早已引起国内外的广泛关注。现将其主要的药理作用和近年来国内外研究进展作一概述。１化学成分

蟾酥主要化学成分有：①蟾蜍毒素类（ｂｕｆｏｔｏｘｉｎｓ），包括蟾毒、蟾毒配基脂肪酸酯和蟾毒配基硫酸酯等；⑧蟾毒配基类（ｂｕｆｏｇｅｎｉｎｓ）是蟾蜍毒素在加工炮制过程中的分解产物，如脂蟾毒配基（ｒｅｓｉｂｕｆｏｇｅｎｉｎ，ＲＢＧ）、华蟾毒精（ｃｉｎｏｂｕｆａｇｉｎ，ＣＢ）和蟾毒灵（ｂｕｆａｌｉｎ，ＢＩ。）等；③蟾毒色胺类（ｂｕｆｏｔｅｎｉｎｅｓ）是有一定生物活性的水溶性吲哚类生物碱；④其他化合物，如吗啡和肾上腺素等。

杨立宏等口１对中华大蟾蜍皮的水溶性部分进行了研究，发现了蟾毒灵３一丁二酰精氨酸酯、华蟾毒精３一丁二酰精氨酸酯、脂蟾毒配基３一丁二酰精氨酸酯、蟾蜍噻咛和光色素等，其中后两者是最新发现的成分。

内源性Ｎａｏ，Ｋ＋一ＡＴＰ酶（钠泵）抑制因子是一种由肾上腺或下丘脑分泌并储存的生物活性物质，它在高血压病的发病机制中可能占有重要地位。曾有人从牛的下丘脑和人类血液中纯化出能明显抑制钠泵活性的哇巴因样物质

（ｏｕａｂａｉｎ～ｌｉｋｅ

ｃｏｍｐｏｕｎｄ，ＯＬＣ），从牛肾上腺中纯化出前海

葱苷原Ａ样物质（ｐｒｏｓｃｉｌｌａｒｉｄｉｎＡ—ｌｉｋｅｃｏｍｐｏｕｎｄ，ＰＬＣ），它们均属内源性钠泵抑制因子。李素琴等［２３从１ｋｇ蟾酥中纯化得到几微克的一种内源性钠泵抑制因子，该活性物质与哇巴因抗体的交叉能力高于前海葱苷原Ａ抗体的交叉能力，且明显抑制人红细胞８６Ｒｓ摄取的生物活性。这将为治疗高血压病提供了又一思路。鉴定该因子的分子结构和制备其相应抗体工作正在进行中。

蟾酥的有效成分多为脂溶性化合物，因此对其剂型制备有一定难度。叶敏等［３１利用生物转化技术，即用长春花

Ｃａｔｈａｒａｎｔｈｕｓ

ｒｏｓｅｕｓ（Ｌ．）Ｇ．Ｄｏｎ和桔梗Ｐｌａｔｙｃｏｄｏｎ

ｇｒａｎ—

ｄｉｆｌｏｒｕｓ（Ｊａｃｑ．）Ａ．Ｉ）ｃ．两种植物的细胞悬液，首次成功地对华蟾毒精进行转化，即通过在Ｃ一１６位上去乙酰基、差向异构和糖基化等作用，生成４种全新的衍生物，并已明确这些衍生物的结构。初步的抑瘤实验［４３已证实这些生物转化衍生物可抑制多种肿瘤细胞生长。该工作为利用生物转化技术寻找低毒、高效的多种蟾酥有效成分类似物提供了新途径。２药理作用

２．１对心ｍ管系统及细胞毒作用

２．１．１

强心作用：蟾毒及其配基均有洋地黄样作用，即强心

作用。解景田等［５１灌流离体犬心脏，发现ＲＢＧ能降低蒲肯野氏纤维的动作电位振幅和静息电位，减慢动作电位最大上升速率，缩短动作电位间期和有效不应期，并呈明显的浓度依

万　

方数据赖关系。这一结果与其他强心苷类药物对动作电位的作用相一致。还证实ＲＢＧ可降低犬和羊的蒲肯野氏纤维的膜反应性能，减慢兴奋的传导嘲，即证实ＲＢＧ具有抗心律失常类药

物的某些电生理特性。ＲＢＧ可以诱发犬蒲肯野氏纤维和人

心房肌纤维的延时性后去极化和振荡后电位，提示在一定的条件下，ＲＢＧ可能引起心脏异位节律，即可诱发心律失常。还有人用豚鼠和兔子作类似实验，也得到了相同的结果。小剂量蟾蜍灵（＜ｏ．５ｔｚｍｏｌ／Ｌ）能加强离体豚鼠心房肌收缩力，大剂量（＞Ｏ．７ｐｍｏｌ／Ｌ）则易出现心律失常¨ｊ。

ＲＢＧ对心脏的作用是通过植物神经末梢来实现的，并可直接作用于心肌。其机制可能与ＲＢＧ、华蟾毒精、蟾毒灵等蟾毒内酯是Ｎａ＋，Ｋ＋一ＡＴＰ酶的反竞争性抑制剂有关。其作用于酶的磷酸化中间物，从而使心肌细胞内Ｎａ＋和Ｋ＋的浓度相对增高，影响到心肌动作电位和静息电位。同时，钙离子则通过Ｎａ＋－Ｃａ２＋交换而进人心肌细胞，使心肌细胞内游离Ｃａ２＋浓度增加，结果使心肌收缩力加大。

２．１．２

改变人非胃型Ｈ＋，Ｋ＋一ＡＴＰ酶活性：Ｍｏｄｙａｎｏｖ等

证实口］，ＢＬ可抑制非胃型Ｈ＋，Ｋ＋一ＡＴＰ酶活性，人非胃型Ｈ＋，Ｋ＋一ＡＴＰ酶也能进行Ｎａ＋一Ｋ＋交换。由此推测，过量ＢＬ可能通过抑制该酶，即影响胞内、外某些离子浓度，如Ｎａ＋，Ｋ＋浓度，而间接造成细胞毒作用。

２．１．３改变上皮细胞的ＮＯ含量：Ｒｏｇｅｒ等［８３应用化学荧光技术证实低浓度的蟾酥乙醇提取物（５～１０＿ｕｇ／ｍＬ）可使绒癌ＢｅＷｏ细胞株的ＮＯ含量升到对照组的１１０％，而高浓度组（４０～８０ｐｇ／ｍＬ，属中毒剂量）则可降低ＮＯ含量，蟾毒灵也有类似作用。ＮＯ是一种独特的第２信使，通过调节胞内ｃＧＭＰ等而调控多种生理过程，如平滑肌收缩性信号传递等。故蟾酥也可能是通过双向调节细胞内ＮＯ含量而发挥各种生物作用，当调节不当时则出现细胞毒反应。

２．１．４其他途径：Ｒｏｇｅｒ等［９３用特异的荧光标记物Ｆｌｕ０３和实时荧光分光光度技术证实，加入中等量（４００ｎｇ／ｍＬ）蟾酥的乙醇提取液可引起心肌细胞内钙离子浓度升高，即使在应用饱和浓度的哇巴因（ｏｕａｂａｉｎ）和尼莫地平（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）完全阻断Ｎａ＋，Ｋ＋＿ＡＴＰ酶及钙通道后仍出现上述现象，并使心肌细胞在加药数秒后停跳。由此可知，蟾酥的强心作用不仅仅是因其具有抑制Ｎａ＋，Ｋ＋一ＡＴＰ酶的作用，它还可以通过某些其他途径改变胞浆内钙离子浓度，当胞浆内钙离子浓度过度升高时则表现出细胞毒性作用。

２．２

镇痛作用：蟾酥镇痛早已被广泛应用于临床。张薇

等［１０］通过醋酸扭体法和热板法试验证实，６种蟾酥脂溶性活性成分均有镇痛作用，其中ＲＢＧ（１．３０ｍｇ／ｋｇ），ＣＢ（１．３ｍｇ／ｋｇ）镇痛效果最明显，ＢＩ。（ｏ．８ｍｇ／ｋｇ）镇痛作用平稳，而南美蟾毒精镇痛作用较弱。早期的豚鼠角膜实验验证蟾毒灵的局麻作用较可卡因大３０～６０倍，且无局部刺激的作用。

在治疗牙痛方面，蟾毒封药１ｈ即可造成牙髓神经超微结构的改变，由此推测蟾酥快速无痛切牙髓的作用机制可能是其具有神经毒性作用，而牙髓神经快速麻醉功能是其神经毒性作用的早期表现。在癌性镇痛方面，已有多种以蟾酥或

・附６．中草药ＣｈｉｎｅｓｅＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌａｎｄＨｅｒｂａｌＤｒｕｇｓ第３５卷第１０期２００４年１０月

其主要成分为主药的复方制剂用于临床。虽已从中医理论角度对其作出解释，如具有清热解毒、软坚散结、行气止痛的功效，进入癌肿部位的微循环，溶解和破坏肿瘤周围及使瘤内纤维蛋白凝结，缓冲肿瘤对患者痛感部位的化学性刺激和物理性压迫，使疼痛得以缓解，但蟾酥镇痛的分子药理学机制研究目前仍属空白，其是否与神经细胞和神经纤维上的钠、钾通道等多种通道有关，尚待进一步研究。

２．３对生殖系统和下丘脑一垂体一睾丸轴功能的影响：蟾酥具有地高辛样生物活性的物质，且有因长期（２年）服用地高辛而致血浆雄激素减少的报道。ＢＬ或蟾酥的无ＢＬ的甲醇提取液，均可直接抑制睾酮分泌，这可能与其降低睾丸内ｃＡＭＰ有关；同时通过在体内外实验证实，ＢＩ。可降低因人绒毛膜促性腺激素（ｈＣＧ）引起的睾丸分泌睾酮量和垂体对促性腺激素释放激素（ＧｎＲＨ）引起的促黄体（生成）激素（ＬＨ）分泌，即对下丘脑一垂体一性腺轴的下行调控各环节均起抑制作用…］。２．４其他

另外，蟾酥还有镇咳、利尿、兴奋肠道平滑肌、收缩子宫及输精管、抗病原微生物、致幻、抑制血小板凝聚、促进糖原产生和抑制乳酸生成的胰岛素样作用等多种药理作用。３蟾酥治疗肿瘤的分子药理学机制

对该领域的研究已成为近年来国内外研究该药物药理作用的热点之一，且以ＢＩ。的抗癌作用为研究焦点。国内外众多学者对在临床上已有确切抗癌效果的ＢＩ。抗癌分子生物学机制从不同角度、不同方面进行了多层次研究，证实它可以抑制肿瘤血管内皮和血管增生，同时诱导肿瘤细胞的分化和凋亡。

３．１抑制血管增生和内皮细胞增生：Ｌｅｅ等［１２１证明，ＢＬ（５ｎｍｏｌ／ｌ，）可抑制牛主动脉内皮增生和毛细血管样管状网络的形成，且呈一定浓度依赖性。ＢＩ。可能是特异性阻止牛主动脉内皮细胞进人Ｇ。／Ｇ。期，即使细胞停止在细胞周期的Ｇ。／Ｍ期，进而抑制肿瘤组织中的血管内皮增生和血管增生，达到抗肿瘤的作用。

３．２

多种途径促进肿瘤细胞发生分化和凋亡

３．２．１

通过ＭＡＰＫ、Ｒａｓ、Ｒａｆ一１、ＭＡＰＫＫ信号传导通路促

进肿瘤细胞发生凋亡：Ｍａｓｕｄａ等［１３１通过对人白血病耐药细胞株ＨＩ。一６０的研究，发现用１弘ｍｏｌ／ＬＢＬ预处理ＨＩ。一６０细胞１

５

ｍｉｎ，可迅速触发诱导细胞凋亡的信号。研究发现此作

用不受蛋白质合成抑制剂放线菌酮的抑制，而核酸内切酶的抑制剂ＺｎＣｌｚ可抑制ＢＩ。诱导的细胞凋亡，因而推测此作用与基因的表达有关。Ｗａｔａｂｅ等［１４】通过对人白血病细胞系Ｕ９３７的进一步研究发现，ＢＩ．对细胞凋亡的诱导作用是通过促进细胞丝裂原激活蛋白激酶（ＭＡＰＫ）的异常活化来实现的，活化的ＭＡＰＫ将诱导癌基因Ｒａｓ和Ｒａｆ一１表达，而这些基因表达的结果是产生ＭＡＰＫ激酶一１（ＭＡＰＫＫ一１），ＭＡＰ—

ＫＫ

１对ＭＡＰＫ再进一步活化，即信号传递依次从Ｒａｓ—

Ｒａｆ一１一ＭＡＰＫＫ一１一ＭＡＰＫ。通过这一过程，ＭＡＰＫ会被持续地激活。研究表明，在Ｕ９３７细胞中，ＢＬ诱导的ＭＡＰＫ持

万　

方数据续激活会导致细胞的凋亡。在这一实验中，细胞凋亡结果可用ＤＮＡ琼脂糖凝胶电泳出现凋亡细胞特有的ＤＮＡ特征性梯带，或用原位缺口标记（ＴＵＮＥＬ）法定量检测细胞凋亡率加以证实。

此外，Ｗａｔａｂｅ等［１明发现，原癌基因ｂｅｌ一２的表达有抑制细胞凋亡的作用，它在Ｕ９３７细胞中的过量表达会对抗ＢＬ诱导的ＭＡＰＫ活性增加，但不影响ＭＡＰＫＫ一１活性。因此ｂｃｌ一２是ＢＬ的诱导肿瘤凋亡的主要环节之一，而对Ｎａ＋，Ｋ＋一ＡＴＰ酶的抑制引起细胞内高钠，又是作用于ｂｃｌ一２蛋白上游的又一主要抑癌机制。

３．２．２通过蛋白激酶Ｃ（ｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅＣ，ＰＫＣ）途径调节细胞分化和凋亡：ＰＫＣ有多种同功酶，如ｃＰＫＣ，ｎＰＫＣ等。Ｋｕｒｏｓａｗａ等发现［１“，用Ｒ。一３１—８２２０（ＰＫＣ的特异性抑制剂）和Ｇ。一６９７６（ｃＰＫＣ的抑制剂）会使ＢＬ诱导人单核细胞白血病细胞株ＴＨＰ一１的ＩＬ一１ｂｅｔａ基因的表达明显减弱，该基因产物是该类细胞成熟的标志。而ｃＰＫＣｂｅｔａ和ｎＰＫＣｄｅｔａ缺乏的ＴＨＰ一１／ＴＰＡ细胞对ＢＬ诱导产生的标志细胞凋亡的ＤＮＡ梯状带不表现。Ｒｏｔｔｌｅｒｉｎ，一种ｎＰＫＣｄｅｔａ特异性抑制剂，也部分地减弱ＢＬ引起的细胞凋亡前期特征。以上结果表明，ＢＬ可能通过ＰＫＣ途径引起细胞分化和凋亡。

３．２．３通过改变癌基因或抑癌基因的表达来抑制细胞分化：早期实验已证实，ＢＩ。是一种高效的细胞分化诱导剂，对白血病Ｋ５６２细胞株、人单核细胞白血病ＴＨＰ一１细胞和ＨＬ一６０细胞株都有诱导其分化的作用。这一作用是通过改变某些凋亡相关基因（如ｂｃｌ一２，ｃ—ｍｙｃ）的表达来实现的。ＢＬ可以特异性抑制某些酶（如拓扑异构酶Ⅱ），增加白细胞介素１（ＩＬ一１）的表达，并下调原癌基因ｃ—ｍｙｈ和ｃ—ｍｙｃ的表达，使细胞内的转录调节蛋白水平下降，同时诱导编码转录因子的原癌基因ｃ—ｆｏｓ和Ｅｇｒ一１转录，最终导致细胞分化的产生。徐瑞成等ｎ７１通过用四唑盐（ＭＴＴ）比色法观察ＢＩ。对ＨＬ一６０细胞的抑制作用，他们对细胞周期进行分析证实ＢＬ主要作用于ＨＬ一６０的ｓ期细胞，该结果支持ＢＬ是拓异构酶Ⅱ（ＴｏｐｏⅡ）抑制剂的结论。

Ｌｉｕ等［１８１的研究证实了ＢＬ诱导Ｋ５６２细胞分化和凋亡的另一种实现途径是通过下调ｗＴｌ（ｗｉｌｍｓｔｕｍｏｒ１）基因来表达完成。实验应用了台盼兰染色技术检测细胞存活率，用ＷｅｓｔｅｒｎＢｌｏｔ分析细胞ｗＴｌ蛋白的含量，用反转录聚合酶链式反应（ＲＴ—ＰＣＲ）技术测定细胞中ｗＴＩ基因ｍＲＮＡ的含量，从而判定细胞中ｗＴｌ基因的表达水平。实验结果显示：当ＢＩ。在０．０１～０．０２６ｇｍｏｌ／Ｌ时，只有细胞分化现象；在０．０２６～０．０５ｇｍｏｌ／Ｌ时，分化与凋亡现象并存。在ＢＬ诱导的分化和凋亡过程中，ＷＴｌ蛋白和ｍＲＮＡ的水平都会降低，即ＢＬ可以通过使ｗＴｌ基因表达下调来促进Ｋ５６２细胞分化与凋亡。

ｐ２１”Ｆ１是细胞周期素依赖性蛋白激酶（ＣＤＫ）的抑制因子。徐瑞成等发现［１…，ＢＬ可通过诱导其表达抑制ＣＤＫ和增值细胞核相关抗原ＰＣＮＡ的活性，ＰＣＮＡ为ＤＮＡ复制所必需。ｐ２１ｗＡＦｌ与ＰＣＮＡ的结合可直接抑制ＤＮＡ复制，使细胞

中草药ＣｈｉｎｅｓｅＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌａｎｄＨｅｒｂａｌＤｒｕｇｓ第３５卷第１０期２００４年１０月

・附７・

停滞于Ｇ，晚期，从而抑制细胞的增殖，促进细胞的分化。

Ｔｉａｍｌ基因是通过对ＢＬ处理过的细胞的ＤＮＡ进行分化显示技术（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｄｉｓｐｌａｙ）得到的。Ｋａｗａｚｏｅ等［２叩克隆了这一基因，然后进行细胞转染。用ＢＬ处理过的野生型细胞作对比，发现在被ＢＬ处理过的正义链转染细胞中，Ｒａｃｌ蛋白和ｐ２１激活蛋白激酶（ｐ２１一ａｃｔｉｖａｔｅｄｋｉｎａｓｅ，ＰＡＫ）的活性会显著升高。这些实验证实，在ＢＬ处理过的细胞中Ｔｉａｍｌ基因表达，使ＲａｃＩ基因表达，ＰＡＫ活化，最后激活ｃ—Ｊｕｎ基因Ⅳ一末端激酶（ｃ—ＪｕｎＮＨ２一ｔｅｒｍｉｎａｌｋｉｎａｓｅ，ＪＮＫ），也即通过Ｒａｃｌ—ＰＡＫ—ＪＮＫ途径来促进细胞的凋亡。

综上可知，蟾酥抗肿瘤的分子药理学机制是极其复杂的，它涉及到对多种信号传导系统及多种基因表达的调控。究其何种机制是占主导地位，它们彼此间又有怎样的相互关系，这些均有待进一步研究。４安全评价

Ｃｈａｎ等［ｚＨ研究发现，鼠胚处于器官形成期的孕鼠在ｉｐ蟾酥后，当剂量高于５０ｍｇ／ｋｇ时，出现孕鼠肝脏、肾脏的结构异常和体重下降，并增加胚死率。上述研究结果提示，孕妇或需长期服用蟾酥的用药者，应注意用药期间的不良反应。

蟾酥提取物在美国亚裔人口中被用为麻醉剂和心血管系统用药。Ｂａｒｒｙ等［２胡报道因服用含有蟾酥成分的壮阳药“爱石”后表现出地高辛样中毒的病例，中毒者因心衰而死亡。纽约市毒品控制中心也曾报道有４位患者因服用了含有蟾蜍二烯烃酸内酯（ｂｕｆａｄｉｅｎｏｌｉｄｅｓ）类药物导致心律紊乱而死亡。Ｂｒｕｂａｃｈｅｒ［２３］报道使用洋地黄皂苷抗体的Ｆａｂ片段（Ｄｉｇｉｂｉｎｄ）治疗蟾酥中毒。蟾酥有效成分也可出现地高辛样免疫反应，这有碍于因对已口服地高辛的患者血中地高辛含量的随时监测。目前，美国已研制出数种随时监测血中地高辛含量的检测方法［２“，其中，较新的免疫检测方法是化学荧光免疫检测技术（ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅｍｅｔｈｏｄｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ，ＣＩ。ＩＡ），即Ｔｉｎａ—ｑｕａｎｔ法（Ｒｏｃｈｅｄｉａｇｎｏｓｔｉｅｅｓ）和Ｂａｃｋｍａｎ方法（ＳｙｎｃｈｒｏｎＬＸ系统）。它们与偏振光免疫荧光检测技术

（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ

ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ，ＦＰＩＡ）相比，出现因

患者并用蟾酥等药物引起的地高辛样免疫反应假阳性的机率较低。５结语

目前有关蟾酥药理作用的研究热点主要集中于其抗肿瘤、镇痛和强心作用的分子药理学机制方面。预计，随着分子生物学和膜片钳等生物技术的迸一步发展，有关该类药物的作用机制必将被进一步阐明。

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蟾酥的研究进展

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4.刘吉华.王静蓉.余伯阳反相高效液相色谱法测定蟾酥中的3种蟾毒内酯[期刊论文]-色谱 2008(2)5.余椿生蟾酥[期刊论文]-食品与药品A 2008(1)

6.梁研.李萍.余伯阳.果德安 HPLC/MS对蟾蜍甾烯类化合物在大鼠胃肠道中的吸收和转化的初步研究[期刊论文]-中国天然药物 2007(4)

7.刘小英.刘昕.陈笑天.刘波.王少军.赖学文.李斌 HPLC法同时测定不同产地蟾酥中的5种活性成分[期刊论文]-中草药 2013(6)

8.刘冬.何秀峰.杜守颖.王爱国.代春红.顾雪竹.赵立敏蟾酥提取物中3种蟾蜍甾烯类成分比格犬体内药代动力学[期刊论文]-中国实验方剂学杂志 2013(17)

9.刘冬.杜守颖.何秀峰.王爱国.李娜.沈珑瑛蟾毒灵、华蟾酥毒基及酯蟾毒配基大鼠体内药动学研究[期刊论文]-中草药 2012(4)

10.于垂亮.侯惠民蟾酥抗肿瘤有效成分的活性追踪分离及急性毒性研究[期刊论文]-中草药 2011(2)11.曲静.王艳春.丛培玮 HPLC法同时测定救心丸中华蟾酥毒基、脂蟾毒配基含量[期刊论文]-中国医药导报2011(10)

12.刘冬.杜守颖.何秀峰.王爱国.李娜蟾酥提取物中2种蟾蜍甾烯类成分兔体内药代动力学研究[期刊论文]-中国实验方剂学杂志 2011(21)

13.陈建新.邓洁薇.陈红.田海妍.杨运云.叶文才高效液相色谱-静电场轨道阱质谱鉴定大鼠血浆中蟾蜍二烯内酯及其代谢物[期刊论文]-分析化学 2011(12)

14.刘冬.杜守颖.何秀峰.乐大勇.李娜蟾酥中3种脂溶性有效成分提取工艺及含量测定方法[期刊论文]-中国实验方剂学杂志 2011(3)

15.刘丹.奉建芳蟾酥中3种蟾毒配基组合物的表观溶解度和表观油水分配系数的测定[期刊论文]-中国中药杂志2008(11)

16.王浩天.李爽.王海龙蟾酥提取物华蟾毒配基和蟾毒灵含量测定[期刊论文]-人参研究 2008(1)17.张敏.王义明.罗国安日本救心丹多维指纹图谱研究[期刊论文]-药学学报 2006(12)18.闫兵.刘宾娜.崔红蟾酥液对家兔血糖的影响[期刊论文]-中国实验方剂学杂志 2011(6)

19.闫兵.郑险峰蟾酥对活体家兔体内大肠杆菌抑制作用研究[期刊论文]-牡丹江师范学院学报（自然科学版）2011(1)

20.薛永三蟾酥对产气肠杆菌抑制作用的方差分析和相关分析[期刊论文]-中国兽医科学 2006(11)21.朱玲英.钱大玮.段金傲.钱士辉.李欣洁蟾酥药材HPLC指纹图谱研究[期刊论文]-中成药 2008(5)22.闫兵蟾酥对痢疾杆菌抑菌作用的影响[期刊论文]-牡丹江师范学院学报（自然科学版） 2010(4)

23.陈莹.袁丹.孔令锋.马斌.潘英妮 HPLC法测定仙蟾胶囊中士的宁、脂蟾毒配基和华蟾酥毒基[期刊论文]-中草药2008(1)

24.王前程.陈炜.陈大庆.徐允鹏.闫如虎.吴媛媛动脉灌注蟾酥、丹参、苦参碱联合TACE对肝癌患者免疫功能的影响[期刊论文]-胃肠病学和肝病学杂志 2013(7)

25.夏俊.姜彦峰.江敏得力生注射液治疗肿瘤的基础与临床研究进展[期刊论文]-现代肿瘤医学 2008(9)26.梁世霞.余丽梅.苗加伟.吴芹.刘杰六神丸及其组分雄黄、蟾酥与无机砷急性毒性比较[期刊论文]-中成药2011(10)

27.夏俊.江敏.姜彦峰蟾酥及其有效成分体外抗肿瘤作用研究进展[期刊论文]-现代肿瘤医学 2008(8)

28.伊鹏霏.郭志廷.王春元.韦旭斌复方中药制剂"百呼清"对鸡毒支原体感染的药效学研究[期刊论文]-中兽医医药

杂志 2006(3)

29.王前程.陈炜.陈大庆.徐允鹏.闫如虎.吴媛媛联合蟾酥注射液、丹参粉针剂、苦参碱肝动脉灌注治疗中晚期肝癌临床研究[期刊论文]-中医药临床杂志 2012(9)

30.史萌.史志辉.李瑶蟾酥抗癌作用研究进展[期刊论文]-医学信息 2013(19)

31.罗裕.黄娟萍.蔡延渠.梁锦杰.江力.朱盛山中药注射剂不良反应的问题分析[期刊论文]-中国医药指南 2014(3)32.缪珠雷蟾蜕的生药学研究[学位论文]博士 2005

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