中国实用儿科杂志2010年3月第25卷第3期
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讲
文章编号：1005-2224（2010）03-0227-04
座
生物药物治疗自身免疫性疾病
李成荣
中图分类号：R72
文献标志码：B
关键词：生物；药物；自身免疫性疾病Keywords ：biology ；drug ；autoimmune disease
近年，随着生物医学及基础免疫学的快速发展，针对各种免疫活性细胞、细胞因子、趋化因子及信号途径传导分子的生物治疗药物正快速推向临床。由于生物药物可增强或抑制免疫反应，在自身免疫性疾病（autoimmue disease，AD ）极其复杂的免疫紊乱中，正确选择生物药物将是我们面临的巨大挑战。目前已应用于临床或正在进行临床论证的生物药物见表1[1]，主要分为细胞抑制剂、细胞迁移抑制剂和细胞因子拮抗剂三大类，从细胞和细胞因子水平抑制异常免疫反应，达到治疗AD 的目的。限于篇幅，本文仅列举几种临床常用药物供参考。
许多临床观察已报道，幼年特发性关节炎（JIA ）患儿应用依那西普（每周0.8mg/kg，1次或分2次皮下注射，每周最大剂量＜50mg ）的疗效及安全性。近来，一组大样本资料比较依那西普联合甲氨喋呤（MTX ）组376例与单用依那西普组55例疗效显示，治疗12个月后：联合治疗组分别有81%、74%、64%的患儿达美国儿科风湿病学会（American College of Rheumatology pediatric，ACR Pedi ）30、50和70反应标准；单用依那西普组达到此反应标准分别为70%、63%和45%[2]。英夫利西单抗治疗JIA 已完成三期临床论证。一项临床观察采用了2种剂量治疗JIA：一组为6mg/kg，每4周1次静脉滴注，共3次，然后改每8周1次，维持治疗；另一组为3mg/kg，每2～4周1次，总量达18mg/kg后，改每8周1次维持治疗。两组均联合应用MTX。治疗52周后，分别有69.6%（78/112）和51.8%（58/112）患儿达ACR Pedi 50和70标准[3]。儿科应用阿达木单抗（Adalimumab ）治疗JIA 相对较少，该药联合MTX治疗成年类风湿性关节炎（RA ）患者2年后，1/3患者症状和体征可获70%改善，达ACR Pedi 70，1/4患者症状和体征消失[4]。一组临床报告试用该药治疗18例JIA 并虹膜睫状体炎患儿，该组患儿于用阿达木单抗前曾分别应用糖皮质激素18例、环孢霉素A 18例、MTX 18例、硫唑嘌呤12例、霉酚酸酯4例、环磷酰胺（CYC ）2例、来氟
作者单位：深圳市儿童医院，广东深圳电子信箱：[email protected]
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米特3例、依那西普8例及英夫利西单抗5例治疗。阿达木单抗经皮下注射，每2周20～40mg；平均治疗时间16.8个月。JIA经治疗后有效10例，轻度有效3例，无效3例；虹膜睫状体炎有效16例，轻度有效1例，无效1例[5]。目前，尚无系统资料比较3种TNF-α拮抗药物治疗JIA 的疗效，两组临床观察提示，JIA 全身型患儿对依那西普反应较差，50%～69%的患儿对依那西普无反应[6-7]。机体对药物的耐受性是影响TNF 拮抗剂疗效的主要因素。一组临床观察比较依那西普和英夫利西单抗治疗JIA 持续用药时间结果显示，至48个月时继续用药的比例分别为61%和48%，两组患儿药物无反应性（28%比20%）差异无统计学意义。英夫利西单抗因存在药物副反应而停药的比例明显高于前
[7]
者（7%比22%）。TNF-α拮抗药物副反应包括输液反应、
头痛、癫痫发作、肝功能异常，血细胞减少及感染等。TNF-α拮抗剂治疗JIA 最适使用时间仍有争议，多数作者认为，应在MTX 等一线改善病情药物治疗失败后应用本类药物；少数临床观察提议，早期应用尽快缓解病情。本类药物常和MTX 联合应用，治疗JIA 无反应时可相互转换。一项临床观察显示，在平均53个月的随访治疗中，78例（35%）患儿转换药物，其中56例患儿从依那西普转换为英夫利西单抗，或从后者转换为前者，15例患儿转换为阿达木单抗，2例转换为阿那白滞素（Anakinra，重组IL-1受体拮抗药）。药物转换后平均随访治疗18.4个月，50%（39/78）患儿因副反应（13例）或无效（26例）而停药[7]。
对TNF-α抗拮抗药物治疗无反应或因副反应不耐受的中重度RA 患者，可选用美罗华（Rituximab，RTX ）、阿巴他塞（abatacept ）或Tocilizumab 治疗，均已获批准用于治疗成人RA 患者。RTX是一种人鼠嵌合抗CD20单克隆抗体，通过清除B 细胞（BCD ）而抑制自身抗体产生，从而改善病情。成年RA患者每次静脉输注RTX500～1000mg，2周1次，共2次，可并用MTX 或CYC。临床疗效与BCD （CD19+B 细胞计数＜0.005×109/L）相关。部分患者随外周血B 细胞重建（CD19+B 细胞＞0.005×109/L）而症状复发，需再次接受RTX 治疗以维持BCD。触发外周血B 细胞重建的机制仍不
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表1自身免疫性疾病生物治疗药物机制、名称及目前应用情况
类别抗剂或调节剂
IL-6受体拮抗剂，抑制IL-6活性
靶向治疗机制
药物商品名（公司）
依那西普、英夫利西单抗、阿达木单抗Golimumab Toclizumab（罗氏）
目前临床应用状况
类风湿性关节炎（RA ）、克罗恩病（已批准上市销售）
RA、银屑病、强直性脊柱炎（美国FDA 已批准上市销售）
RA、幼年特发性关节炎（JIA ）或JIA 全身型（日本已批准上市销售），其他国家Ⅲ期临床论证
IL-12/23抗体、封闭IL-12/IL-23共有P40链IL-2抗体，抑制自身反应性T 细胞活化IL-17抗体，与IL-17结合阻止炎症反应
Ustekinumab （Centocor ）
塞定哌（Biogen and PDLBiopharma ）AIN457（Novartis ）
银屑病（临床前准备）、克罗恩病（Ⅱ/Ⅲ期临床论证）
多发性硬化（MS ）、Ⅰ型糖尿病（TID ）、葡萄膜炎（Ⅱ期临床论证）克罗恩病、银屑病、葡萄膜炎（Ⅱ期临床论证）。RA 和强直性脊柱炎（Ⅱ/Ⅲ期临床论证）
INF-γ抗体，抑制NK 细胞和MC 活化，抑制趋化因子产生INF-β，调节免疫活性JAK 激酶抑制剂
阻止免疫活CCR9拮抗剂、阻止表达CCR9受体的T 细胞性细胞迁移
消化道迁移
1型-磷酸鞘氨醇（S1P ）受体激动剂，与淋巴细胞表面S1P 受体结合，促使淋巴细胞进入淋巴组织，减少外周血淋巴细胞S1P 受体激动剂，快速隔离淋巴细胞在淋巴结，外周血淋巴细胞减少
抑制T、B 淋CD20抗体，B 细胞清除剂（BCD ）巴细胞
CD22抗体、清除IgM +IgD +成熟B 细胞BLys/April融合蛋白，通过抑制BLys/April而阻止B 细胞分化成熟，阻止自身抗体产生BLys 抗体，拮抗BLys 活性，阻止B 细胞分化成熟
B52抗体，清除B、T、NK 和单核细胞CD80/86融合蛋白，阻止T 细胞表面CD28与共刺激分子CD80/86结合，抑制T 细胞活化、减少T 细胞分泌炎症细胞因子
酪氨酸激酶（Syk ）抑制剂，阻断B 细胞受体信号传导途径、抑制B 细胞功能CD3抗体，抑制T 淋巴细胞
ChAglyCD3、hoKT3γ1（Ala-Ala ）
TID （Ⅰ期临床论证）
Fosfamatinib （Rigel ）
RA、SLE （Ⅱ期临床论证）
阿仑单抗（Genzyme ）
阿巴他塞（Bristol Myers Squibb ）
MS （Ⅲ期临床论证）RA （已上市销售）
Belimumab （HGS/GSK）
SLE （Ⅲ期临床论证）
依帕珠单抗（Medimmune ）美罗华（罗氏）
RA （已批准市场销售），系统性红斑狼疮（SLE，Ⅲ期临床论证）SLE （Ⅱ期临床论证）
Atacicep （Zymogenetics/Merck-Serono）RA、SLE （Ⅱ期临床论证）S1P1激动剂（Actelion ）
MS、银屑病（Ⅱ期临床论证）
芬戈芙德（诺华）干扰素βP690/550（辉瑞）Trafficet （Chemocentryx ）
缓解复发型或活动性复发一进展型MSRA、克罗恩病、银屑病（Ⅲ期临床论证）克罗恩病（Ⅱ/Ⅲ期临床论证），溃汤性结肠炎（Ⅱ期临床论证）MS （Ⅲ期临床论证）
MEDI-545（MedImmune ）
SLE （Ⅱ期临床论证）
细胞因子拮TNF-α拮抗剂，抑制或中和TNF-α
清楚。临床观察发现，RA 患者用RTX 清除B 细胞后，血浆B 淋巴细胞刺激因子（BLys ）水平明显增高，BLys 可刺激B 细胞分化成熟及生成抗体，推测BLys 或自身反应性T 细胞介导致病性B 细胞重新产生[8]。阿巴他塞是人CTLA-4与免疫球蛋白重链重组的融合蛋白。多组Ⅱ/Ⅲ期的临床论证显示，阿巴他塞可明显改善RA 症状和体征。治疗6个月后分别有50.4%、20.5%及10.2%的RA 患者达ACR Pedi 20、
50、70标准，治疗2年时分别有56.2%、33.2%和16.1%达此标准，常见副反应有感染、头痛、恶心及过敏反应。常用剂量为10mg/kg，静脉滴注，首剂后第2周和第4周再给药2次，此后每4周给药1次。本药常与MTX 合用，但不推荐与TNF-α拮抗药物合用[9]。Tocilizumab是一种人源性抗IL-6受体抗体，与可溶性或跨膜IL-6受体结合，抑制IL-6信号传导。目前已批准用于治疗中重度成人RA。已有3600多
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例耐MTX 或耐TNF-α拮抗剂RA 患者参与临床论证，单用或合用MTX，剂量为8mg/kg，每4周1次维持24周；或8mg/kg，每4周1次，共3次；此后逐步减量维持3～5年。ACR 20、50、70反应分别可达84%、69%和44%。本药也开始试用于治疗全身型JIA，一组随机双盲Ⅲ期临床论证报道，78例全身型JIA 患儿接受Tocilizumab 治疗（剂量为8mg/kg，每2周1次，平均疗程78周），48周后，分别有94%、88%和81%（78例）达上述标准；治疗96周（58例）和144周（41例）后，分别有100%、98%、93%及100%、100%、94%达ACR Pedi 30、50、70反应标准，提示Tocilizumab 可望用于全身型JIA 治疗。长期使用Tocilizumab 可致免疫功能抑制、粒细胞减少、肝功能异常及高脂血症[10]。
多种治疗SLE 的生物药物正在进行Ⅱ/Ⅲ期临床论证，见表1。目前临床应用最多的是RTX。迄今有关RTX 治疗SLE 的资料多来自病例报告或临床观察，其病情程度、药物剂量及联合用药不尽相同，难以制定具体用药指南。一项荟萃分析回顾了2002—2007年间经RTX 治疗的188例SLE 患者疗效显示，其中用药剂量包括375mg/m2，每周1次，共2次或4次；1次或2次1000mg；2次500mg 等。多联合应用CYC 或甲泼尼龙。经治疗后95%（171/188）患者临床症状改善，心肺受累的临床改善率为100%（12/12）、血液系统、肾、神经系统的临床改善率分别是94%（50/53）、91%
[11]（94/93）及89%（26/29）。Lu等[12]采用SLE 疾病活动指数
行Ⅱ/Ⅲ期临床论证，见表1。4种改善病情药物：IFN-1a、IFN-1b、格拉替雷（Glatirammer acetate ）及natalizumab 已获美国FDA 批准，用于治疗反复发作的成年MS 患者。儿科尚无大宗临床论证报道，散在病例报道用IFN-1b 或格拉替雷治疗小儿发作的MS （padiatric onset MS ），2/3的患儿病情可获缓解。难治或危重MS 患儿联合应用CYC 可明显改善病情[16]。有关Ⅰ型糖尿病（TID ）生物治疗资料较少。两组临床观察（共97例患者）发现，接受单疗程抗CD3单抗治疗后可减少胰岛素用量，其疗效与CD4+/CD8+T 细胞比例下降有关，主要副反应为流感样症状或传单样症状[17]。
AD 免疫发病机制仍未完全清楚，各种异常活化的免疫活性细胞与各种细胞因子间相互调控，构成AD 极其复杂的免疫失衡网，给生物药物的选择带来困难。选择生物药物治疗AD 时，首先应根据疾病种类初步决定用药方向，见表1，如为SLE 等以IFN-α异常表达为主导的AD，不能选用TNF-α拮抗剂，TNF-α具有抑制浆细胞源性树突状细胞（pDc ）产生IFN-α的功能，拮抗TNF-α可使IFN-α表达增加，导致病情加重；其次，应结合患儿免疫功能状况具体选择用药。在AD 异常免疫反应中，不同疾病或同一疾病的不同个体、不同病程阶段，其免疫活性细胞或炎症细胞因子异常表达可能完全不同，在使用生物药物治疗前最好能检测相应免疫活性细胞数量或相关细胞因子浓度，依据检测结果，选择适当和适量的生物治疗药物。生物靶向治疗儿童AD 仍处于起步阶段，尚需多中心随机临床论证，摸索适宜治疗儿童AD 的最佳治疗方案。参考文献：
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（SLEDAI ）等客观指标判断疗效显示，治疗后6个月SLEDAI 值从12降至5，42%（19/45）临床症状完全缓解，47%（21/45）部分缓解。RTX发挥疗效时间与B 细胞清除时间有关，平均显效时间为3个月（1～12个月）；RTX 治疗后BCD 维持时间长短不一，平均为6个月（4～11个月）。部分患者症状随外周血B 细胞重建而复发，平均复发时间为12个月（6～30个月）。复发患者重新使用RTX 治疗后约80%可再次缓解[12]。RTX的主要副反应为输液反应或感染。RTX 治疗可诱导机体产生人抗鼠嵌合抗体（HACA ），高滴度HACA 可能与RTX 副反应或复发有关。RTX 是否作为SLE 一线改善病情药物仍有争论，多数作者主张RTX 治疗
13]仅限于难治性SLE 或危重型SLE，常与CYC 合用[11，。儿科
应用RTX 治疗SLE 尚不多见。Kumar等报道了9例SLE
[14]
并自身免疫性血小板减少（AITP，5例）或自身免疫性溶血性贫血（AIHA，4例）患儿，RTX 治疗剂量为375mg/m，每周
2
1次，共4次。其中5例并AITP 患儿在平均2周（1～12周）时血小板恢复（＞150×10/L）；4例并AIHA 患儿在平均4
6
周（4～32周）时血红蛋白恢复达120g/L。另一组报道，19例小儿难治性SLE，经甲泼尼龙、CYC、或血浆置换均无反应，予RTX （750mg/m2）2次，中间间隔15d，同时并用CYC，治疗后全身症状及肾、中枢神经系统、皮肤、关节症状明显改善，血清补体C3明显增加，抗dsDNA 抗体明显下降，疾病活动指数（通过BILAG 判断）治疗1个月后从平均14（3～
[15]43）降至6（1～19）。
目前，有多种治疗多发性硬化（MS ）的生物药物正在进
（下转第232页）
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Chinese Journal of Practical Pediatrics Mar. 2010Vol. 25No. 3[9]
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2009-12-05修回
本文编辑：刘杨
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（上接第229页）
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2010-01-25修回
本文编辑：陈婕
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许多临床观察已报道，幼年特发性关节炎（JIA ）患儿应用依那西普（每周0.8mg/kg，1次或分2次皮下注射，每周最大剂量＜50mg ）的疗效及安全性。近来，一组大样本资料比较依那西普联合甲氨喋呤（MTX ）组376例与单用依那西普组55例疗效显示，治疗12个月后：联合治疗组分别有81%、74%、64%的患儿达美国儿科风湿病学会（American College of Rheumatology pediatric，ACR Pedi ）30、50和70反应标准；单用依那西普组达到此反应标准分别为70%、63%和45%[2]。英夫利西单抗治疗JIA 已完成三期临床论证。一项临床观察采用了2种剂量治疗JIA：一组为6mg/kg，每4周1次静脉滴注，共3次，然后改每8周1次，维持治疗；另一组为3mg/kg，每2～4周1次，总量达18mg/kg后，改每8周1次维持治疗。两组均联合应用MTX。治疗52周后，分别有69.6%（78/112）和51.8%（58/112）患儿达ACR Pedi 50和70标准[3]。儿科应用阿达木单抗（Adalimumab ）治疗JIA 相对较少，该药联合MTX治疗成年类风湿性关节炎（RA ）患者2年后，1/3患者症状和体征可获70%改善，达ACR Pedi 70，1/4患者症状和体征消失[4]。一组临床报告试用该药治疗18例JIA 并虹膜睫状体炎患儿，该组患儿于用阿达木单抗前曾分别应用糖皮质激素18例、环孢霉素A 18例、MTX 18例、硫唑嘌呤12例、霉酚酸酯4例、环磷酰胺（CYC ）2例、来氟
作者单位：深圳市儿童医院，广东深圳电子信箱：[email protected]
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米特3例、依那西普8例及英夫利西单抗5例治疗。阿达木单抗经皮下注射，每2周20～40mg；平均治疗时间16.8个月。JIA经治疗后有效10例，轻度有效3例，无效3例；虹膜睫状体炎有效16例，轻度有效1例，无效1例[5]。目前，尚无系统资料比较3种TNF-α拮抗药物治疗JIA 的疗效，两组临床观察提示，JIA 全身型患儿对依那西普反应较差，50%～69%的患儿对依那西普无反应[6-7]。机体对药物的耐受性是影响TNF 拮抗剂疗效的主要因素。一组临床观察比较依那西普和英夫利西单抗治疗JIA 持续用药时间结果显示，至48个月时继续用药的比例分别为61%和48%，两组患儿药物无反应性（28%比20%）差异无统计学意义。英夫利西单抗因存在药物副反应而停药的比例明显高于前
[7]
者（7%比22%）。TNF-α拮抗药物副反应包括输液反应、
头痛、癫痫发作、肝功能异常，血细胞减少及感染等。TNF-α拮抗剂治疗JIA 最适使用时间仍有争议，多数作者认为，应在MTX 等一线改善病情药物治疗失败后应用本类药物；少数临床观察提议，早期应用尽快缓解病情。本类药物常和MTX 联合应用，治疗JIA 无反应时可相互转换。一项临床观察显示，在平均53个月的随访治疗中，78例（35%）患儿转换药物，其中56例患儿从依那西普转换为英夫利西单抗，或从后者转换为前者，15例患儿转换为阿达木单抗，2例转换为阿那白滞素（Anakinra，重组IL-1受体拮抗药）。药物转换后平均随访治疗18.4个月，50%（39/78）患儿因副反应（13例）或无效（26例）而停药[7]。
对TNF-α抗拮抗药物治疗无反应或因副反应不耐受的中重度RA 患者，可选用美罗华（Rituximab，RTX ）、阿巴他塞（abatacept ）或Tocilizumab 治疗，均已获批准用于治疗成人RA 患者。RTX是一种人鼠嵌合抗CD20单克隆抗体，通过清除B 细胞（BCD ）而抑制自身抗体产生，从而改善病情。成年RA患者每次静脉输注RTX500～1000mg，2周1次，共2次，可并用MTX 或CYC。临床疗效与BCD （CD19+B 细胞计数＜0.005×109/L）相关。部分患者随外周血B 细胞重建（CD19+B 细胞＞0.005×109/L）而症状复发，需再次接受RTX 治疗以维持BCD。触发外周血B 细胞重建的机制仍不
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表1自身免疫性疾病生物治疗药物机制、名称及目前应用情况
类别抗剂或调节剂
IL-6受体拮抗剂，抑制IL-6活性
靶向治疗机制
药物商品名（公司）
依那西普、英夫利西单抗、阿达木单抗Golimumab Toclizumab（罗氏）
目前临床应用状况
类风湿性关节炎（RA ）、克罗恩病（已批准上市销售）
RA、银屑病、强直性脊柱炎（美国FDA 已批准上市销售）
RA、幼年特发性关节炎（JIA ）或JIA 全身型（日本已批准上市销售），其他国家Ⅲ期临床论证
IL-12/23抗体、封闭IL-12/IL-23共有P40链IL-2抗体，抑制自身反应性T 细胞活化IL-17抗体，与IL-17结合阻止炎症反应
Ustekinumab （Centocor ）
塞定哌（Biogen and PDLBiopharma ）AIN457（Novartis ）
银屑病（临床前准备）、克罗恩病（Ⅱ/Ⅲ期临床论证）
多发性硬化（MS ）、Ⅰ型糖尿病（TID ）、葡萄膜炎（Ⅱ期临床论证）克罗恩病、银屑病、葡萄膜炎（Ⅱ期临床论证）。RA 和强直性脊柱炎（Ⅱ/Ⅲ期临床论证）
INF-γ抗体，抑制NK 细胞和MC 活化，抑制趋化因子产生INF-β，调节免疫活性JAK 激酶抑制剂
阻止免疫活CCR9拮抗剂、阻止表达CCR9受体的T 细胞性细胞迁移
消化道迁移
1型-磷酸鞘氨醇（S1P ）受体激动剂，与淋巴细胞表面S1P 受体结合，促使淋巴细胞进入淋巴组织，减少外周血淋巴细胞S1P 受体激动剂，快速隔离淋巴细胞在淋巴结，外周血淋巴细胞减少
抑制T、B 淋CD20抗体，B 细胞清除剂（BCD ）巴细胞
CD22抗体、清除IgM +IgD +成熟B 细胞BLys/April融合蛋白，通过抑制BLys/April而阻止B 细胞分化成熟，阻止自身抗体产生BLys 抗体，拮抗BLys 活性，阻止B 细胞分化成熟
B52抗体，清除B、T、NK 和单核细胞CD80/86融合蛋白，阻止T 细胞表面CD28与共刺激分子CD80/86结合，抑制T 细胞活化、减少T 细胞分泌炎症细胞因子
酪氨酸激酶（Syk ）抑制剂，阻断B 细胞受体信号传导途径、抑制B 细胞功能CD3抗体，抑制T 淋巴细胞
ChAglyCD3、hoKT3γ1（Ala-Ala ）
TID （Ⅰ期临床论证）
Fosfamatinib （Rigel ）
RA、SLE （Ⅱ期临床论证）
阿仑单抗（Genzyme ）
阿巴他塞（Bristol Myers Squibb ）
MS （Ⅲ期临床论证）RA （已上市销售）
Belimumab （HGS/GSK）
SLE （Ⅲ期临床论证）
依帕珠单抗（Medimmune ）美罗华（罗氏）
RA （已批准市场销售），系统性红斑狼疮（SLE，Ⅲ期临床论证）SLE （Ⅱ期临床论证）
Atacicep （Zymogenetics/Merck-Serono）RA、SLE （Ⅱ期临床论证）S1P1激动剂（Actelion ）
MS、银屑病（Ⅱ期临床论证）
芬戈芙德（诺华）干扰素βP690/550（辉瑞）Trafficet （Chemocentryx ）
缓解复发型或活动性复发一进展型MSRA、克罗恩病、银屑病（Ⅲ期临床论证）克罗恩病（Ⅱ/Ⅲ期临床论证），溃汤性结肠炎（Ⅱ期临床论证）MS （Ⅲ期临床论证）
MEDI-545（MedImmune ）
SLE （Ⅱ期临床论证）
细胞因子拮TNF-α拮抗剂，抑制或中和TNF-α
清楚。临床观察发现，RA 患者用RTX 清除B 细胞后，血浆B 淋巴细胞刺激因子（BLys ）水平明显增高，BLys 可刺激B 细胞分化成熟及生成抗体，推测BLys 或自身反应性T 细胞介导致病性B 细胞重新产生[8]。阿巴他塞是人CTLA-4与免疫球蛋白重链重组的融合蛋白。多组Ⅱ/Ⅲ期的临床论证显示，阿巴他塞可明显改善RA 症状和体征。治疗6个月后分别有50.4%、20.5%及10.2%的RA 患者达ACR Pedi 20、
50、70标准，治疗2年时分别有56.2%、33.2%和16.1%达此标准，常见副反应有感染、头痛、恶心及过敏反应。常用剂量为10mg/kg，静脉滴注，首剂后第2周和第4周再给药2次，此后每4周给药1次。本药常与MTX 合用，但不推荐与TNF-α拮抗药物合用[9]。Tocilizumab是一种人源性抗IL-6受体抗体，与可溶性或跨膜IL-6受体结合，抑制IL-6信号传导。目前已批准用于治疗中重度成人RA。已有3600多
中国实用儿科杂志2010年3月第25卷第3期
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例耐MTX 或耐TNF-α拮抗剂RA 患者参与临床论证，单用或合用MTX，剂量为8mg/kg，每4周1次维持24周；或8mg/kg，每4周1次，共3次；此后逐步减量维持3～5年。ACR 20、50、70反应分别可达84%、69%和44%。本药也开始试用于治疗全身型JIA，一组随机双盲Ⅲ期临床论证报道，78例全身型JIA 患儿接受Tocilizumab 治疗（剂量为8mg/kg，每2周1次，平均疗程78周），48周后，分别有94%、88%和81%（78例）达上述标准；治疗96周（58例）和144周（41例）后，分别有100%、98%、93%及100%、100%、94%达ACR Pedi 30、50、70反应标准，提示Tocilizumab 可望用于全身型JIA 治疗。长期使用Tocilizumab 可致免疫功能抑制、粒细胞减少、肝功能异常及高脂血症[10]。
多种治疗SLE 的生物药物正在进行Ⅱ/Ⅲ期临床论证，见表1。目前临床应用最多的是RTX。迄今有关RTX 治疗SLE 的资料多来自病例报告或临床观察，其病情程度、药物剂量及联合用药不尽相同，难以制定具体用药指南。一项荟萃分析回顾了2002—2007年间经RTX 治疗的188例SLE 患者疗效显示，其中用药剂量包括375mg/m2，每周1次，共2次或4次；1次或2次1000mg；2次500mg 等。多联合应用CYC 或甲泼尼龙。经治疗后95%（171/188）患者临床症状改善，心肺受累的临床改善率为100%（12/12）、血液系统、肾、神经系统的临床改善率分别是94%（50/53）、91%
[11]（94/93）及89%（26/29）。Lu等[12]采用SLE 疾病活动指数
行Ⅱ/Ⅲ期临床论证，见表1。4种改善病情药物：IFN-1a、IFN-1b、格拉替雷（Glatirammer acetate ）及natalizumab 已获美国FDA 批准，用于治疗反复发作的成年MS 患者。儿科尚无大宗临床论证报道，散在病例报道用IFN-1b 或格拉替雷治疗小儿发作的MS （padiatric onset MS ），2/3的患儿病情可获缓解。难治或危重MS 患儿联合应用CYC 可明显改善病情[16]。有关Ⅰ型糖尿病（TID ）生物治疗资料较少。两组临床观察（共97例患者）发现，接受单疗程抗CD3单抗治疗后可减少胰岛素用量，其疗效与CD4+/CD8+T 细胞比例下降有关，主要副反应为流感样症状或传单样症状[17]。
AD 免疫发病机制仍未完全清楚，各种异常活化的免疫活性细胞与各种细胞因子间相互调控，构成AD 极其复杂的免疫失衡网，给生物药物的选择带来困难。选择生物药物治疗AD 时，首先应根据疾病种类初步决定用药方向，见表1，如为SLE 等以IFN-α异常表达为主导的AD，不能选用TNF-α拮抗剂，TNF-α具有抑制浆细胞源性树突状细胞（pDc ）产生IFN-α的功能，拮抗TNF-α可使IFN-α表达增加，导致病情加重；其次，应结合患儿免疫功能状况具体选择用药。在AD 异常免疫反应中，不同疾病或同一疾病的不同个体、不同病程阶段，其免疫活性细胞或炎症细胞因子异常表达可能完全不同，在使用生物药物治疗前最好能检测相应免疫活性细胞数量或相关细胞因子浓度，依据检测结果，选择适当和适量的生物治疗药物。生物靶向治疗儿童AD 仍处于起步阶段，尚需多中心随机临床论证，摸索适宜治疗儿童AD 的最佳治疗方案。参考文献：
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（SLEDAI ）等客观指标判断疗效显示，治疗后6个月SLEDAI 值从12降至5，42%（19/45）临床症状完全缓解，47%（21/45）部分缓解。RTX发挥疗效时间与B 细胞清除时间有关，平均显效时间为3个月（1～12个月）；RTX 治疗后BCD 维持时间长短不一，平均为6个月（4～11个月）。部分患者症状随外周血B 细胞重建而复发，平均复发时间为12个月（6～30个月）。复发患者重新使用RTX 治疗后约80%可再次缓解[12]。RTX的主要副反应为输液反应或感染。RTX 治疗可诱导机体产生人抗鼠嵌合抗体（HACA ），高滴度HACA 可能与RTX 副反应或复发有关。RTX 是否作为SLE 一线改善病情药物仍有争论，多数作者主张RTX 治疗
13]仅限于难治性SLE 或危重型SLE，常与CYC 合用[11，。儿科
应用RTX 治疗SLE 尚不多见。Kumar等报道了9例SLE
[14]
并自身免疫性血小板减少（AITP，5例）或自身免疫性溶血性贫血（AIHA，4例）患儿，RTX 治疗剂量为375mg/m，每周
2
1次，共4次。其中5例并AITP 患儿在平均2周（1～12周）时血小板恢复（＞150×10/L）；4例并AIHA 患儿在平均4
6
周（4～32周）时血红蛋白恢复达120g/L。另一组报道，19例小儿难治性SLE，经甲泼尼龙、CYC、或血浆置换均无反应，予RTX （750mg/m2）2次，中间间隔15d，同时并用CYC，治疗后全身症状及肾、中枢神经系统、皮肤、关节症状明显改善，血清补体C3明显增加，抗dsDNA 抗体明显下降，疾病活动指数（通过BILAG 判断）治疗1个月后从平均14（3～
[15]43）降至6（1～19）。
目前，有多种治疗多发性硬化（MS ）的生物药物正在进
（下转第232页）
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2009-12-05修回
本文编辑：刘杨
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2010-01-25修回
本文编辑：陈婕