对中药 毒性 与毒性分级的思考
关建红, 翁维良
近年来, 因中药不合理应用而引发中药不良反应的报道逐年增多, 特别是关木通引起的肾损害不良事件, 严重损害了中医药的良好声誉, 影响了中药在国际药品市场上的地位。其原因之一是对中药的毒性未能系统地进行研究, 以获取有效成分、药效和毒性等客观数据, 未能充分说明中药毒性与毒性分级问题。为此, 重新审视中药毒性及加强对中药毒性研究, 用科学客观的研究资料阐述中药的毒性并制定毒性分级的客观标准, 是中药研究、开发和应用所必须的, 也是中医药走向世界所必须重视的问题。
中药毒性可分为广义和狭义两类, 广义的有毒中药是指用中药治病, 所谓药即是毒, 毒才能去病。随着社会的发展, 对中药认识不断深化, 逐渐在观念上有所改变, 实际上药食两用的中药许多是无毒的。为此提出了更为明确的毒性定义, 且沿用至今。狭义的中药毒性是指应用中药一般剂量或低剂量应用, 也对人体能产生一定损害作用的中药为狭义的毒。这里要探讨的有毒中药的分级是指对狭义的有毒中药毒性, 简称中药毒性大小进行定性区分问题。现将笔者对中药毒性分级问题的思考报告如下。
1 古代对中药毒的认识及中药毒性的传统分级
1. 1 古代对中药 毒 的认识 中药之有毒或无毒, 除根据药物本身的特性之外, 往往与其用法是否恰当亦有关系。同一中药, 或为有毒, 或为无毒, 都不是绝对的, 应该由它当时在人体所产生的作用而定。历代对中药之 毒 大致存在3种不同认识。第1种认识:把一切药物看为毒药。上古时期, 毒与药的含义相通, 毒药常作为 药饵 的统称。先秦时期 周礼 天官 冢宰 有 医师掌医之政令, 聚毒药以供医事 的记载。西汉 淮南子 修务训 记载: 神农 尝百草之滋味, 水泉之甘苦, 令民知所避就, 当此之时, 一日而遇七十毒。 直至明代仍有医家谓毒即药, 明代 类经 卷十二 云: 毒药者, 总括药而言, 凡能除病者, 皆称之为毒药。 这种认识将药性与毒性并列, 笼统称为 毒药 。
第2种认识:认为药物的偏性为毒性。阴阳五行学说成为中医药学理论的主要构架以后, 中药的四气五味也就被认为具有了阴阳的偏性。正如明代医学家张介宾于 类经 所
1*
2
(1. 山西中医学院, 山西太原030024; 2. 中国中医科学院西苑医院, 北京100091)
讲: 药以治病, 以毒为能。所谓毒者, 因气味之偏也。盖气味之偏, 药饵之属也, 所以药人之邪气 , 认为运用药物的偏性来祛除病邪, 协调脏腑功能, 纠正阴阳盛衰, 增强抗病能力, 反映了中医 以偏治偏 是药物治病的基本原理。说明当时的人们已了解了药物的毒性作用, 也了解了药物的副作用。
第3种认识:把药物毒看作是药物的毒副作用, 在秦汉以后, 中药学中的 毒药 概念逐渐由广义转向狭义, 由模糊转为精确, 如隋代巢元方 诸病源候论 所说: 凡药云有毒及大毒者, 皆能变乱, 于人为害, 亦能杀人。 即明确地指出 毒 是药的毒副作用。
1. 2 中药毒性的传统分级 东汉时期 神农本草经 列上品药120种, 列中品药120种, 列下品药125种, 并按毒性大小进行了分类。指出下品 主治病以应地, 多毒, 不可久服。欲除寒热邪气, 破积聚, 愈疾者, 本下经。 并提到药有酸、咸、甘、苦、辛五味, 又有寒、热、温、凉四气及有毒无毒之分, 这是中药毒性在现存本草文献中的最早记载。由此产生了中药毒性分级概念的萌芽。之后, 张子和和张景岳也提出大毒、常毒、小毒、无毒对疾病作用的强弱, 认为药也可以无毒, 但真正在某些具体药物条目下记载毒性的则首见于魏 吴普本草 。此后, 在历代本草的药物条目下, 大多都有有毒或无毒的记载, 如 名医别录 就载录有毒药物131种, 唐 新修本草 载录143种, 北宋 证类本草 载录223种, 明 本草纲目 载录361种, 并列有毒草专注。这些记载 毒药 则专指那些含有有毒成分, 药性峻猛, 进入机体易致毒副作用甚至使人致死的药物。使中药毒性分级初见雏形。
本草对毒药毒力分类法并不一致。 神农本草经 将中药分为有毒与无毒两类, 作为三品分类标准, 指出下下品 多毒、不可久服 , 但未在毒性程度上进行具体分级; 吴普本草 的大毒、有毒的二级定量分级, 陶弘景 本草经集注 的大毒、有毒、小毒三级定量分级, 陈藏器 本草拾遗 大毒、有毒、小毒和微毒的四级定量分级。李时珍 本草纲目 全书载有药物1892味, 内含有毒药物239味, 标有大毒者22味, 有毒者120味, 小毒者78味, 微毒者19味。但对一般药物未提是否有毒。后世医家一般认为 大毒 的药, 使用剂量很小即可引起中毒, 中毒症状发生快而且严重, 易造成死亡。 有
[收稿日期] 2007-09-15
[基金项目] 国家自然科学基金项目(30672639) [通讯作者]
*
毒 的药, 使用剂量较大才引起中毒, 中毒症状虽发生较慢, 但比较严重, 可能造成死亡。 小毒 的药, 在治疗剂量的情况下不容易发生中毒, 只有超大剂量才会发生中毒, 中毒症
关建红, E-m ai:l g j h1688@si n a . com
状轻微, 不易造成死亡[1]。由于缺乏客观定量标准, 对中药毒性的分级是不完善的。2 现代中药毒性分级
现代对中药毒性作了许多研究, 但尚缺乏系统的中药毒理学客观实验数据。所以中药毒性的强弱标记不统一, 毒性分级的不明确。一般认为, 药物毒性强弱体现在两个方面:一是中药毒性作用所需的剂量, 剂量越小, 毒性越大; 另一是对机体的影响造成的后果, 后果越严重, 毒性越大。药物的剂量与毒性作用关系十分密切, 许多药物在治疗量时仅有治疗作用, 而无毒性作用, 当超过治疗剂量便可发生毒性作用, 造成机体损害。这种损害的强度随着剂量的增加而增加, 即药物毒性成分的浓度越高, 对机体的毒性作用越强, 且多呈直线关系。目前对中药毒性的分级方法有以下2种。2. 1 半数致死量(LD 50) 分级法 半数致死量是判定药物有无毒性及毒性大小的定量标准。中药毒性越大LD 50值越小, 毒性与LD 50呈负相关。一般认为大毒中药LD 5050g kg -1。2005年张智
项目中毒症状脏器损害用量较大时
LD 50
有效量与中毒量距离成人一次服用中毒量中毒潜伏期
大毒十分严重重要脏器死亡
-1
等人[2]对15味有毒中药小鼠半数致死量的实验研究显示:药典所记载有毒、小毒、大毒的15味有毒中药中, 小毒中药北豆根LD 50为52 45g kg -1, 相当于人临床常用量的350倍, 而有毒药物半夏的LD 50为397 24g kg -1, 为临床用药量的2648倍, 北豆根与半夏在人用量的比值上相差75倍。可见药典注有小毒和有毒的毒级与LD 50的实验结果不符, 半夏半数致死量与临床常用量相差如此大的倍数, 则应降低该药的毒性级别。由此看来, 这种以LD 50做为对中药毒性的分级方法尚不完善, 如以LD 50做为分级指标, 中国药典 一部中对有些毒性中药的分级则应重新划分。
2. 2 多指标分级法 由杨仓良编著的 毒药本草 依照临床中毒症状的程度、半数致死量的大小、有效量与中毒量的距离、剂量的多少、中毒潜伏期的长短等多项指标, 对中药毒性进行分级(见表1) [3]。之后, 翁维良[4]对该分级作了毒性判断的定义, 凡符合3项以上者均可确定为该毒级。杜贵友等编著的 有毒中药现代研究和合理应用 专著[5]与袁伯俊等编著的 新药临床前安全性评价与实践 [6]中, 也认可了这种中药毒性的分级标准。
表1 中药毒性分级
有毒严重重要脏器死亡5~15g kg 较远3~12g 10~30m i n
-1
小毒一般副反应少见脏器损害不易死亡16~50g kg -1很远13~30g >30m i n 或蓄积
笔者近年来在对祛风湿药物的毒性实验中发现, 如采用上述标准判定分级, 可能有许多药典上和历代医书上记载无毒的中药, 根据实验所得数据则显示有毒性。以豨莶草为例:豨莶草水煎剂的LD 50为146 7g kg -1, 而水煎醇沉剂的LD 50为414 3g kg -1[7]。依照2005年版 中国药典 规定的临床人常用量, 前者为临床用药量的863倍, 而后者为临床用药量的2437倍, 该数据应显示该药无毒。但给动物服用该药后20m i n , 动物即出现颜面青紫、呼吸急促、蜷缩、倦怠, 2~5h 大部分动物出现死亡, 亚急性毒性试验显示为肺脏受损(间质性肺炎) [8]。根据潜伏期短, 剂量大时出现死亡, 中毒症状严重, 脏器严重受损, 符合上述毒性分级的3项以上指标, 又可认为该药毒级应定为有毒, 这与药典记载豨莶草无毒有所不符。多指标分级法的不足之处在于将成人一次服用中毒量定为指标之一, 把临床与动物实验指标笼统地混在一起, 不利于准确化分中药毒性分级, 是否应将临床毒性与动物实验中药毒性分级相区分, 有待于业内人士形成共识。
3 对当前常用中药毒性与毒性分级的思考
中国药典 是当今具有法律效力的大型工具书, 对中药药材的采集、真伪鉴定、中药饮片炮制、用量、毒性分级的大
小均有明确的规定。 中国药典 记载的有些毒性中药也受到古代医药文献对毒性药物认识的影响, 多依据本草记载所标记的大毒和有毒之品进行分级。如草乌、闹羊花为大毒, 半夏、南星、甘遂、千金子、仙茅、全蝎、金钱白花蛇、牵牛子、常山、商陆、硫黄、蜈蚣、蕲蛇、蟾酥、雄黄等为有毒, 这些毒药的记载是基本正确的, 是经得起科学验证的。但 本草纲目 所记载毒性药物时也难免漏误, 历代本草记载属无毒的中药, 现今却时有中毒病例的报道, 如艾叶服用过量时, 可引起肝细胞代谢障碍而发生中毒性肝炎, 还可抑制心脏和呼吸, 中国药典 将艾叶归为有小毒。而 本草纲目 所记载有小毒的药物如豨莶草, 中国药典 未标明有毒, 动物实验则显示有毒性, 故应趋于将其归于有毒之列。
但药物和毒物之间的关系非常密切, 很难划分明显界线, 如西药的洋地黄, 中毒剂量和治疗剂量非常接近, 临床发生洋地黄中毒屡见不鲜, 但并未因洋地黄中毒而禁用该药治疗心力衰竭。其原因关键在于洋地黄能明确它的毒性剂量(极量) 、毒性部位、临床安全用药的范围和停药后毒性是否具有可逆性, 依此来指导临床用药。由此可见, 不论中药还是西药只要用于临床就必须具有毒性研究的客观实验数据, 标明致毒的剂量, 临床应用方能安全, 否则有可能会造成严
重后果。
近年来, 国际上报道的中药不良反应事件中, 小柴胡汤、黄连、马兜铃、千里光、益母草、何首乌等, 均非 中国药典 所记载的毒性中药, 由于国内缺乏系统的中药毒性的相关研究资料, 面对国外对中药相继出台的一些禁令, 难以及时作出有理有据, 科学可信的应对措施, 其原因之一在于没有对中药做过系统的毒性研究。国外报道的这些中药毒性事件, 因 中国药典 未标明毒性, 故一经报道不良反应的发生就会放大对中药毒性的渲染。因此, 界定中药毒性和毒性中药分级是一项十分重要而紧迫的工作。应对中药有毒或无毒的认识作进一步的系统研究。
3. 1 合理使用中药, 规范中药安全监管 中药安全监管包括中药原生药产地、药材的真伪鉴定、饮片炮制、临床中药合理使用等内容。由于安全监管缺乏规范, 使中药毒性分级受到很大限制。不合理使用中药引起毒性反应由以下原因所致:中药含有毒成分剂量过大或使用不当; 辨证配伍用药不当; 有配伍禁忌者; 药材未经炮制或炮制不当; 煎煮时间不足; 误服误用伪品; 应用污染或变质的中药和用药时间过长; 另外中药注射剂质量不好; 外用制剂辅料使用不当; 用药途径不当以及年龄、性别与体质差异都有可能引起不良反应, 故应尽快规范中药安全监管和临床用药标准, 减少毒副作用。
3. 2 对药典所记载的中药进行系统毒性研究 2005年版 中国药典 所记载的毒性中药小毒25种、有毒37种、大毒10种, 除张智等对15味有毒中药(生药) 小鼠口服半数致死量的实验研究外, 多数有毒中药的现代研究是提取毒性成分腹腔注射测定LD 50。有些有毒中药如干漆、木鳖子等直接延续本草记载, 缺乏系统的中药毒性研究。
中药治病用中药饮片配伍煎煮后服用(即煎剂) 。有必要对 中国药典 记载的常用中药饮片、生药, 根据定量毒理学方法(如半数致死量LD 50等) 进行系统毒性研究, 把每种中药无论是野生的还是种植的, 只要是市场流通的商品中药各种药材品种, 至少要先进行急性毒性试验。以豨莶草为例:豨莶是菊科植物, 分为豨莶草、腺梗豨莶、毛梗豨莶, 它的地上部分作为中药入药。应对豨莶的每一品种进行半数致死量测定。笔者认为进行常用中药材、饮片毒性研究可分为3个步骤: 从 中国药典 每一类常用中药材、饮片测定半数致死量入手, 是否可将筛选出测得半数致死量的中药材、饮片界定在有毒中药的范围内。 通过动物实验, 依据毒性多指标分级法, 对中药材、饮片毒性分级。 进一步研究毒性中药材、饮片对脏器的损害、提取毒性成分。在系统中药材、饮片毒性研究中, 根据所测定的半数致死量等实验数据初步判定每种中药材、饮片是否有毒性, 使药典已记载的毒
性中药材、饮片基本明确其毒性的大小。药典未记载的中药饮片毒性, 经科学客观的实验数据确定为有毒中药饮片, 载入药典。标明半数致死量, 结合临床制定临床安全用药的范围。
药典所载中药材、饮片的毒性研究需投入足够的人力、物力才能取得可靠的实验数据, 这就需要引起有关部门的重视, 列入国家 十一五 计划, 要制定相关的政策和经费支持, 中医药研究机构和高等院校实施, 做到整体协调、资源集成、联合推进, 才能完成。
3. 3 制定中药毒性分级标准 采用LD 50做为中药毒性分级方法是一个便于比较的相对指标, 但仅依靠半数致死量的大小与临床常用量之比, 判定中药的毒性大小和分级是不完善的, 以上述豨莶草为例, 只依靠LD 50与临床常用量不能说明该药有毒, 此方法可能会造成许多中药毒性的遗漏。且不能据以区分毒性作用的特点, 应结合其他多项毒性指标综合评价, 结果才更可靠。笔者认为在中药毒性系统研究未完成前, 建议药典会组织专家经过充分的论证, 制定中药毒性试用分级标准, 以应当前之需, 使中药毒性分级的指标更具有科学性和合理性。但对于毒性多指标分级法是否取消成人一次服用中毒量这一指标, 使中药毒性分级指标专为动物实验所制定, 以动物实验结果为依据, 判定常用中药的毒性, 值得商榷。
总之, 只有依照客观科学的实验数据, 对中药毒性进行分级才能得到国际医药市场的认可, 使人们正确认识中药的毒副作用, 相信中药安全使用的科学性, 让中医药安全地走向世界。[参考文献]
[1] 吴炳章. 毒性中药的界定、分级、剂量应标准化[J].海峡药学,
1994, 6(4):113.
[2] 张 智. 15味有毒中药小鼠半数致死量的实验研究[J].中国
中医基础医学杂志, 2005, 6(11):435.
[3] 杨仓良. 毒药本草[M].北京:中国中医药出版社, 1993:14. [4] 翁维良. 临床中药不良反应的探讨[J].中药新药与临床药理,
1996, 7(2):4.
[5] 杜贵友, 方文贤. 有毒中药现代研究和合理应用[M].北京:人
民卫生出版社, 2003:78.
[6] 袁伯俊, 王治乔. 新药临床前安全性评价与实践[M].北京:军
事医学科学出版社, 1997:24.
[7] 关建红. 豨莶草水煎醇沉物对小鼠的急性毒性[J].中国中药
杂志, 2005, 30(21):1564.
[8] 关建红. 豨莶草水煎剂小鼠急性毒性及亚急性毒性的实验研究
[J].中国实验方剂学杂志, 2007, 13(11):49.
[责任编辑 古云侠]
对中药 毒性 与毒性分级的思考
关建红, 翁维良
近年来, 因中药不合理应用而引发中药不良反应的报道逐年增多, 特别是关木通引起的肾损害不良事件, 严重损害了中医药的良好声誉, 影响了中药在国际药品市场上的地位。其原因之一是对中药的毒性未能系统地进行研究, 以获取有效成分、药效和毒性等客观数据, 未能充分说明中药毒性与毒性分级问题。为此, 重新审视中药毒性及加强对中药毒性研究, 用科学客观的研究资料阐述中药的毒性并制定毒性分级的客观标准, 是中药研究、开发和应用所必须的, 也是中医药走向世界所必须重视的问题。
中药毒性可分为广义和狭义两类, 广义的有毒中药是指用中药治病, 所谓药即是毒, 毒才能去病。随着社会的发展, 对中药认识不断深化, 逐渐在观念上有所改变, 实际上药食两用的中药许多是无毒的。为此提出了更为明确的毒性定义, 且沿用至今。狭义的中药毒性是指应用中药一般剂量或低剂量应用, 也对人体能产生一定损害作用的中药为狭义的毒。这里要探讨的有毒中药的分级是指对狭义的有毒中药毒性, 简称中药毒性大小进行定性区分问题。现将笔者对中药毒性分级问题的思考报告如下。
1 古代对中药毒的认识及中药毒性的传统分级
1. 1 古代对中药 毒 的认识 中药之有毒或无毒, 除根据药物本身的特性之外, 往往与其用法是否恰当亦有关系。同一中药, 或为有毒, 或为无毒, 都不是绝对的, 应该由它当时在人体所产生的作用而定。历代对中药之 毒 大致存在3种不同认识。第1种认识:把一切药物看为毒药。上古时期, 毒与药的含义相通, 毒药常作为 药饵 的统称。先秦时期 周礼 天官 冢宰 有 医师掌医之政令, 聚毒药以供医事 的记载。西汉 淮南子 修务训 记载: 神农 尝百草之滋味, 水泉之甘苦, 令民知所避就, 当此之时, 一日而遇七十毒。 直至明代仍有医家谓毒即药, 明代 类经 卷十二 云: 毒药者, 总括药而言, 凡能除病者, 皆称之为毒药。 这种认识将药性与毒性并列, 笼统称为 毒药 。
第2种认识:认为药物的偏性为毒性。阴阳五行学说成为中医药学理论的主要构架以后, 中药的四气五味也就被认为具有了阴阳的偏性。正如明代医学家张介宾于 类经 所
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(1. 山西中医学院, 山西太原030024; 2. 中国中医科学院西苑医院, 北京100091)
讲: 药以治病, 以毒为能。所谓毒者, 因气味之偏也。盖气味之偏, 药饵之属也, 所以药人之邪气 , 认为运用药物的偏性来祛除病邪, 协调脏腑功能, 纠正阴阳盛衰, 增强抗病能力, 反映了中医 以偏治偏 是药物治病的基本原理。说明当时的人们已了解了药物的毒性作用, 也了解了药物的副作用。
第3种认识:把药物毒看作是药物的毒副作用, 在秦汉以后, 中药学中的 毒药 概念逐渐由广义转向狭义, 由模糊转为精确, 如隋代巢元方 诸病源候论 所说: 凡药云有毒及大毒者, 皆能变乱, 于人为害, 亦能杀人。 即明确地指出 毒 是药的毒副作用。
1. 2 中药毒性的传统分级 东汉时期 神农本草经 列上品药120种, 列中品药120种, 列下品药125种, 并按毒性大小进行了分类。指出下品 主治病以应地, 多毒, 不可久服。欲除寒热邪气, 破积聚, 愈疾者, 本下经。 并提到药有酸、咸、甘、苦、辛五味, 又有寒、热、温、凉四气及有毒无毒之分, 这是中药毒性在现存本草文献中的最早记载。由此产生了中药毒性分级概念的萌芽。之后, 张子和和张景岳也提出大毒、常毒、小毒、无毒对疾病作用的强弱, 认为药也可以无毒, 但真正在某些具体药物条目下记载毒性的则首见于魏 吴普本草 。此后, 在历代本草的药物条目下, 大多都有有毒或无毒的记载, 如 名医别录 就载录有毒药物131种, 唐 新修本草 载录143种, 北宋 证类本草 载录223种, 明 本草纲目 载录361种, 并列有毒草专注。这些记载 毒药 则专指那些含有有毒成分, 药性峻猛, 进入机体易致毒副作用甚至使人致死的药物。使中药毒性分级初见雏形。
本草对毒药毒力分类法并不一致。 神农本草经 将中药分为有毒与无毒两类, 作为三品分类标准, 指出下下品 多毒、不可久服 , 但未在毒性程度上进行具体分级; 吴普本草 的大毒、有毒的二级定量分级, 陶弘景 本草经集注 的大毒、有毒、小毒三级定量分级, 陈藏器 本草拾遗 大毒、有毒、小毒和微毒的四级定量分级。李时珍 本草纲目 全书载有药物1892味, 内含有毒药物239味, 标有大毒者22味, 有毒者120味, 小毒者78味, 微毒者19味。但对一般药物未提是否有毒。后世医家一般认为 大毒 的药, 使用剂量很小即可引起中毒, 中毒症状发生快而且严重, 易造成死亡。 有
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[基金项目] 国家自然科学基金项目(30672639) [通讯作者]
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毒 的药, 使用剂量较大才引起中毒, 中毒症状虽发生较慢, 但比较严重, 可能造成死亡。 小毒 的药, 在治疗剂量的情况下不容易发生中毒, 只有超大剂量才会发生中毒, 中毒症
关建红, E-m ai:l g j h1688@si n a . com
状轻微, 不易造成死亡[1]。由于缺乏客观定量标准, 对中药毒性的分级是不完善的。2 现代中药毒性分级
现代对中药毒性作了许多研究, 但尚缺乏系统的中药毒理学客观实验数据。所以中药毒性的强弱标记不统一, 毒性分级的不明确。一般认为, 药物毒性强弱体现在两个方面:一是中药毒性作用所需的剂量, 剂量越小, 毒性越大; 另一是对机体的影响造成的后果, 后果越严重, 毒性越大。药物的剂量与毒性作用关系十分密切, 许多药物在治疗量时仅有治疗作用, 而无毒性作用, 当超过治疗剂量便可发生毒性作用, 造成机体损害。这种损害的强度随着剂量的增加而增加, 即药物毒性成分的浓度越高, 对机体的毒性作用越强, 且多呈直线关系。目前对中药毒性的分级方法有以下2种。2. 1 半数致死量(LD 50) 分级法 半数致死量是判定药物有无毒性及毒性大小的定量标准。中药毒性越大LD 50值越小, 毒性与LD 50呈负相关。一般认为大毒中药LD 5050g kg -1。2005年张智
项目中毒症状脏器损害用量较大时
LD 50
有效量与中毒量距离成人一次服用中毒量中毒潜伏期
大毒十分严重重要脏器死亡
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等人[2]对15味有毒中药小鼠半数致死量的实验研究显示:药典所记载有毒、小毒、大毒的15味有毒中药中, 小毒中药北豆根LD 50为52 45g kg -1, 相当于人临床常用量的350倍, 而有毒药物半夏的LD 50为397 24g kg -1, 为临床用药量的2648倍, 北豆根与半夏在人用量的比值上相差75倍。可见药典注有小毒和有毒的毒级与LD 50的实验结果不符, 半夏半数致死量与临床常用量相差如此大的倍数, 则应降低该药的毒性级别。由此看来, 这种以LD 50做为对中药毒性的分级方法尚不完善, 如以LD 50做为分级指标, 中国药典 一部中对有些毒性中药的分级则应重新划分。
2. 2 多指标分级法 由杨仓良编著的 毒药本草 依照临床中毒症状的程度、半数致死量的大小、有效量与中毒量的距离、剂量的多少、中毒潜伏期的长短等多项指标, 对中药毒性进行分级(见表1) [3]。之后, 翁维良[4]对该分级作了毒性判断的定义, 凡符合3项以上者均可确定为该毒级。杜贵友等编著的 有毒中药现代研究和合理应用 专著[5]与袁伯俊等编著的 新药临床前安全性评价与实践 [6]中, 也认可了这种中药毒性的分级标准。
表1 中药毒性分级
有毒严重重要脏器死亡5~15g kg 较远3~12g 10~30m i n
-1
小毒一般副反应少见脏器损害不易死亡16~50g kg -1很远13~30g >30m i n 或蓄积
笔者近年来在对祛风湿药物的毒性实验中发现, 如采用上述标准判定分级, 可能有许多药典上和历代医书上记载无毒的中药, 根据实验所得数据则显示有毒性。以豨莶草为例:豨莶草水煎剂的LD 50为146 7g kg -1, 而水煎醇沉剂的LD 50为414 3g kg -1[7]。依照2005年版 中国药典 规定的临床人常用量, 前者为临床用药量的863倍, 而后者为临床用药量的2437倍, 该数据应显示该药无毒。但给动物服用该药后20m i n , 动物即出现颜面青紫、呼吸急促、蜷缩、倦怠, 2~5h 大部分动物出现死亡, 亚急性毒性试验显示为肺脏受损(间质性肺炎) [8]。根据潜伏期短, 剂量大时出现死亡, 中毒症状严重, 脏器严重受损, 符合上述毒性分级的3项以上指标, 又可认为该药毒级应定为有毒, 这与药典记载豨莶草无毒有所不符。多指标分级法的不足之处在于将成人一次服用中毒量定为指标之一, 把临床与动物实验指标笼统地混在一起, 不利于准确化分中药毒性分级, 是否应将临床毒性与动物实验中药毒性分级相区分, 有待于业内人士形成共识。
3 对当前常用中药毒性与毒性分级的思考
中国药典 是当今具有法律效力的大型工具书, 对中药药材的采集、真伪鉴定、中药饮片炮制、用量、毒性分级的大
小均有明确的规定。 中国药典 记载的有些毒性中药也受到古代医药文献对毒性药物认识的影响, 多依据本草记载所标记的大毒和有毒之品进行分级。如草乌、闹羊花为大毒, 半夏、南星、甘遂、千金子、仙茅、全蝎、金钱白花蛇、牵牛子、常山、商陆、硫黄、蜈蚣、蕲蛇、蟾酥、雄黄等为有毒, 这些毒药的记载是基本正确的, 是经得起科学验证的。但 本草纲目 所记载毒性药物时也难免漏误, 历代本草记载属无毒的中药, 现今却时有中毒病例的报道, 如艾叶服用过量时, 可引起肝细胞代谢障碍而发生中毒性肝炎, 还可抑制心脏和呼吸, 中国药典 将艾叶归为有小毒。而 本草纲目 所记载有小毒的药物如豨莶草, 中国药典 未标明有毒, 动物实验则显示有毒性, 故应趋于将其归于有毒之列。
但药物和毒物之间的关系非常密切, 很难划分明显界线, 如西药的洋地黄, 中毒剂量和治疗剂量非常接近, 临床发生洋地黄中毒屡见不鲜, 但并未因洋地黄中毒而禁用该药治疗心力衰竭。其原因关键在于洋地黄能明确它的毒性剂量(极量) 、毒性部位、临床安全用药的范围和停药后毒性是否具有可逆性, 依此来指导临床用药。由此可见, 不论中药还是西药只要用于临床就必须具有毒性研究的客观实验数据, 标明致毒的剂量, 临床应用方能安全, 否则有可能会造成严
重后果。
近年来, 国际上报道的中药不良反应事件中, 小柴胡汤、黄连、马兜铃、千里光、益母草、何首乌等, 均非 中国药典 所记载的毒性中药, 由于国内缺乏系统的中药毒性的相关研究资料, 面对国外对中药相继出台的一些禁令, 难以及时作出有理有据, 科学可信的应对措施, 其原因之一在于没有对中药做过系统的毒性研究。国外报道的这些中药毒性事件, 因 中国药典 未标明毒性, 故一经报道不良反应的发生就会放大对中药毒性的渲染。因此, 界定中药毒性和毒性中药分级是一项十分重要而紧迫的工作。应对中药有毒或无毒的认识作进一步的系统研究。
3. 1 合理使用中药, 规范中药安全监管 中药安全监管包括中药原生药产地、药材的真伪鉴定、饮片炮制、临床中药合理使用等内容。由于安全监管缺乏规范, 使中药毒性分级受到很大限制。不合理使用中药引起毒性反应由以下原因所致:中药含有毒成分剂量过大或使用不当; 辨证配伍用药不当; 有配伍禁忌者; 药材未经炮制或炮制不当; 煎煮时间不足; 误服误用伪品; 应用污染或变质的中药和用药时间过长; 另外中药注射剂质量不好; 外用制剂辅料使用不当; 用药途径不当以及年龄、性别与体质差异都有可能引起不良反应, 故应尽快规范中药安全监管和临床用药标准, 减少毒副作用。
3. 2 对药典所记载的中药进行系统毒性研究 2005年版 中国药典 所记载的毒性中药小毒25种、有毒37种、大毒10种, 除张智等对15味有毒中药(生药) 小鼠口服半数致死量的实验研究外, 多数有毒中药的现代研究是提取毒性成分腹腔注射测定LD 50。有些有毒中药如干漆、木鳖子等直接延续本草记载, 缺乏系统的中药毒性研究。
中药治病用中药饮片配伍煎煮后服用(即煎剂) 。有必要对 中国药典 记载的常用中药饮片、生药, 根据定量毒理学方法(如半数致死量LD 50等) 进行系统毒性研究, 把每种中药无论是野生的还是种植的, 只要是市场流通的商品中药各种药材品种, 至少要先进行急性毒性试验。以豨莶草为例:豨莶是菊科植物, 分为豨莶草、腺梗豨莶、毛梗豨莶, 它的地上部分作为中药入药。应对豨莶的每一品种进行半数致死量测定。笔者认为进行常用中药材、饮片毒性研究可分为3个步骤: 从 中国药典 每一类常用中药材、饮片测定半数致死量入手, 是否可将筛选出测得半数致死量的中药材、饮片界定在有毒中药的范围内。 通过动物实验, 依据毒性多指标分级法, 对中药材、饮片毒性分级。 进一步研究毒性中药材、饮片对脏器的损害、提取毒性成分。在系统中药材、饮片毒性研究中, 根据所测定的半数致死量等实验数据初步判定每种中药材、饮片是否有毒性, 使药典已记载的毒
性中药材、饮片基本明确其毒性的大小。药典未记载的中药饮片毒性, 经科学客观的实验数据确定为有毒中药饮片, 载入药典。标明半数致死量, 结合临床制定临床安全用药的范围。
药典所载中药材、饮片的毒性研究需投入足够的人力、物力才能取得可靠的实验数据, 这就需要引起有关部门的重视, 列入国家 十一五 计划, 要制定相关的政策和经费支持, 中医药研究机构和高等院校实施, 做到整体协调、资源集成、联合推进, 才能完成。
3. 3 制定中药毒性分级标准 采用LD 50做为中药毒性分级方法是一个便于比较的相对指标, 但仅依靠半数致死量的大小与临床常用量之比, 判定中药的毒性大小和分级是不完善的, 以上述豨莶草为例, 只依靠LD 50与临床常用量不能说明该药有毒, 此方法可能会造成许多中药毒性的遗漏。且不能据以区分毒性作用的特点, 应结合其他多项毒性指标综合评价, 结果才更可靠。笔者认为在中药毒性系统研究未完成前, 建议药典会组织专家经过充分的论证, 制定中药毒性试用分级标准, 以应当前之需, 使中药毒性分级的指标更具有科学性和合理性。但对于毒性多指标分级法是否取消成人一次服用中毒量这一指标, 使中药毒性分级指标专为动物实验所制定, 以动物实验结果为依据, 判定常用中药的毒性, 值得商榷。
总之, 只有依照客观科学的实验数据, 对中药毒性进行分级才能得到国际医药市场的认可, 使人们正确认识中药的毒副作用, 相信中药安全使用的科学性, 让中医药安全地走向世界。[参考文献]
[1] 吴炳章. 毒性中药的界定、分级、剂量应标准化[J].海峡药学,
1994, 6(4):113.
[2] 张 智. 15味有毒中药小鼠半数致死量的实验研究[J].中国
中医基础医学杂志, 2005, 6(11):435.
[3] 杨仓良. 毒药本草[M].北京:中国中医药出版社, 1993:14. [4] 翁维良. 临床中药不良反应的探讨[J].中药新药与临床药理,
1996, 7(2):4.
[5] 杜贵友, 方文贤. 有毒中药现代研究和合理应用[M].北京:人
民卫生出版社, 2003:78.
[6] 袁伯俊, 王治乔. 新药临床前安全性评价与实践[M].北京:军
事医学科学出版社, 1997:24.
[7] 关建红. 豨莶草水煎醇沉物对小鼠的急性毒性[J].中国中药
杂志, 2005, 30(21):1564.
[8] 关建红. 豨莶草水煎剂小鼠急性毒性及亚急性毒性的实验研究
[J].中国实验方剂学杂志, 2007, 13(11):49.
[责任编辑 古云侠]