有关颅脑损伤的治疗
浅析颅脑损伤临床研究进展，重型颅脑损伤改善脑血流减轻脑缺血的治疗及亚低温在重型颅脑损伤中的应用，神经保护性药物在颅脑损伤中的作用以及颅脑损伤基因治疗的潜在可能性，中医中药治疗脑外伤的进展情况。
颅脑外伤病情变化，并发症多，病死率高。近年来，随着相关学科的发展和认识水平的提高，医学界对颅脑外伤病人的治疗和监护方面的研究也在逐步深入，现就其临床研究进展综述如下。
一、颅脑外伤后继发性脑损害 大量实验和临床研究证实，外伤造成的脑损害并不仅仅是在伤后瞬间完成的，伤后几小时到几天内逐渐发展演化形成的继发性脑缺血，才是外伤后脑损害的主要病理过程。这种外伤后脑继发性缺血性损害分为两类：一是脑局部微循环障碍性缺血；二是系统供血不足性全脑缺血。前者主要局限于挫伤灶及其邻近区域，其血流动力学特征为血流阻力增加，血流量下降，多发生于伤后24h内，此时应注意维持收缩压在90 mmHg(1 mmHg=0.133kPa)以上，并保证充分供氧；后者最常见的原因是颅内压增高和低血容量性休克，一般发生于伤后1～3d，此时脑灌注压(CPP)显著降低，脑水肿加重。 临床上CPP可视为平均动脉压(mSAP)与颅内压(ICP)之差，其正常值为70～100mmHg，脑血流(CBF)是CPP与脑血管阻力(CVR)之比，其正常值为50ml/100g脑组织*min。当CPP在40～160mmHg间波动时，脑阻力血管将通过反射性舒缩来调节CVR，以维持CBF的相对恒定。 一般认为CBF在
20ml/100g脑组织*min以下即为脑缺血。重型颅脑损伤时，脑血管自动调节机制和血脑屏障(BBB)均遭到不同程度破坏，此时CBF直接受到CPP的影响，CPP下降则CBF也不足。但CPP过高，又可能因增高毛细血管内静水压而加重血管源性脑水肿，这种矛盾给治疗带来了一定困难。Rosner等采用扩容、升压和脑室引流等综合措施维持CPP在70mmHg以上来治疗158例重型颅脑损伤，其中GCS为3分的患者病死率为52%，GCS为7分的患者病死率为12%，总病死率为29%。存活的患者中80%生存质量满意，仅2%呈植物生存，明显优于以往报告的结果。 长时间缺血缺氧，势必导致氧自由基剧增和超氧化物歧化酶作用减弱，并由此引发一系列病理性脂质过氧化反应，这是导致创伤性脑水肿发生发展的另一重要因素。自由基清除剂如大剂量维生素C能有效清除自由基，逆转细胞膜脂质过氧化反应，减轻脑水肿。 二、颅内压(ICP)监护 颅内压增高的直接危害是脑灌注压减低，脑疝形成，继而造成脑干及全脑缺血，最后患者因脑功能衰竭死亡。世界上主要颅脑损伤治疗中心，目前都在使用 iCP监测进行指导治疗，已成为重症治疗措施中不可缺少的组成部分。在重型颅脑损伤治疗中， iCP监测的目的在不断发展。在1977年至1982年以后一段时间内的治疗注意力，几乎都集中在 iCH本身的处理上。一般认为正常 iCP，在0～10mmHg（0～136mmH2O）之间。认为正常 iCP的绝对上限值为15、20或25mmHg的作者都有，但多数认为20mmHg“合理”，且当 iCP超过上限值时，应给予处理。但实际上，在治疗 iCH的各种情况下，不可能使用一个固定的域值，应该参考临床特点和 cT扫描来对 iCP进行解释。例如在有颅内占位病变情况下， iCP在20mmHg时可以引起小脑幕切迹疝。可是在弥漫性脑肿胀情况下， iCP高达30mmHg时仍能维持足够的脑灌注。以往对不同严重程度的 iCH、降颅压方法以及使用降颅压的条件等都不加选择，而单纯追求降颅压的效果，比如过度通气，巴比妥盐药物和低温治疗等，反而常常引起病情的恶化。1990年以后的近期研究，开始强调 cPP处理的重要作用。根据 iCP和血压监测确定 cPP（ cPP＝ iCP-MAP），是保证 cBF的最重要因素之一。将各种降低 iCP的
方法作为改善 cPP的必要手段，以改善 cBF为目的。1993年 rosner根据理解 iCP各种现象必需的基本生理和病理生理概念，结合以往 poiseuille氏法则，重新限定了 cBF是 cPP，血管半径（ r）和血液粘滞度（ n）的函数，其关系即为： cBF＝ cPP r4／ n。Marmarou1991年报道大宗重型颅脑外伤病例ICP监测结果，主张ICP超过20mmHg时，应积极降低颅内压，否则病人预后极差。 持续ICP监护对于救治颅脑外伤具有十分重要的作用。Ghajar对34例GCS＞7分的重型颅脑损伤患者给予持续24h以上的ICP监护和脑室引流，病死率为12%。另外15例类似患者未给予ICP监护和脑室引流，病死率为53%。 概括起来，ICP监护的优点包括：①有助于鉴别脑干损伤是原发性还是继发性，并协助早期判断颅内有无继发性出血；②利于为决策其他综合治疗提供客观依据；③可作为判断病情预后的重要指标之一；④植入脑室的导管尚可引流脑脊液以降低颅内压；⑤是脑灌注压监测的基础。 三、甘露醇和糖皮质激素的应用 甘露醇对颅高压有肯定的治疗作用，其降颅压机制，除高渗性脱水外，还与一过性扩充血容量、降低血液粘滞度、增加脑血流量等有关。使用甘露醇时应维持有效循环血量正常，否则易引起血压骤然剧降。另外还须保持血浆渗透压在320mOsm以下，并注意补钾和保护肾功能，避免过量应用致水电解质紊乱和高渗高血糖非酮性昏迷。 糖皮质激素曾广泛应用于颅脑外伤的治疗，据称它可以增强患者对创伤的适应能力，恢复BBB的结构和功能，减少血管通透性，并在保护神经细胞和恢复脑功能等方面有良好的作用。部分学者认为糖皮质激素可以使重型颅脑损伤的病死率下降，且大剂量冲击疗法效果更优。但晚近研究表明即使大剂量常规应用糖皮质激素，也不能改善病人的预后。而且大剂量应用糖皮质激素可以使消化道出血和高血糖的发生率明显增加。有鉴于此，美国神经外科学会已建议在脑外伤的治疗中不再使用糖皮质激素
四、重型颅脑损伤改善脑血流减轻脑缺血的治疗及亚低温的应用 目前公认，建立并采用一种创伤系统，是减少重型颅脑损伤死亡率的重要措施。每一系统内容，涉及医院前的现场，住院前的医院内转运，或（和）医院内 iCU环境下等几个环节，均根据当时研究结果而成，由当时认为最为合理的具体处理步骤和方法所组成。每一处理方法，都是下述近来形成的颅脑损伤 cPP处理理论中某一方面的具体体现。一般认为，通过对当时创伤系统的认识，可以了解重型颅脑损伤系统处理的步骤，具有重要意义。 据创伤性昏迷资料库的研究表明，重型颅脑损伤的死亡率从70年代后期的50％左右下降到近期的36％，重要原因就是采用了一种“加强处理方案”。医院前的“创伤性高级生命支持系统”，医院中的“重型颅脑损伤的处理指南”，以及“欧洲脑损伤联合体成人重型颅脑损伤处理指南”，都是创伤系统的典型代表。虽然各自阐述的内容和侧重面有所不同，但均试图采用切实可行的方案，保证稳定而充分的通气和循环，以达到防治脑继发性损害的目的。在每一系统中，对早期气管插管，迅速将病人转运到条件适宜的治疗单位，进行迅速而及时的复苏，早期 cT扫描，及时清除颅内血肿或挫伤等占位病变，以及最后在 iCU环境内接受极为具体的处理等方面，都给予了特别强调。 重型颅脑损伤病人在转运中，可以给予镇静和肌肉松驰性药物，以及通气方面的处理。不应常规预防性使用甘露醇，因为低血压病人有低血容量危险。也不应常规使用过度通气降低 pCO2，这样可加重脑的缺血。但在小脑幕切迹疝临床体征出现时，就应该使用过度通气和甘露醇。还应注意，有低血容量的颅内高压病人，仅在血容量复苏充分的情况下才能使用甘露醇，以防血压的骤然剧降。 脑血管自动调节机制的完整性或部分保留，是使用 cPP处理方案的前提。影响 cPP处理的因素分析，也是重型颅脑损伤其它治疗方法的重要理论基础。 iCP， mAP， cPP， cBF与脑内血容积之间，具有相互影响作用。因为颅脑损伤后的脑血管自动调节曲线右移，所以在多数情况下升高 cPP，可以增加 cBF，引起血管收缩，降低脑内血容量，达到降低 iCP和改善脑缺血的目的。适度升高血压或有效地降低颅内高压，
或此两者的结合，都是增加 cPP的重要途径。增加 cBF、改善脑缺血，除用升高 cPP之法外，还可考虑使用降低血液粘滞度和药物解除血管痉挛等手段。 前期的经典 cPP处理方案，都建立在损伤后脑血管自动调节机制没有功能障碍的脑缺血处理基础之上。这与实际情况不符，要想进一步完善，还需要在脑血管自动调节功能状态、脑缺血和脑充血的鉴别以及 cBF对脑氧代谢供应的满足程度等方面作出准确的监测和处理。持续并同时多参数的监测，对潜在有害现象的早期认识和治疗具有重要意义。理想的监测应包括 iCP、 mAP、 cPP、 cBF、颈静脉氧饱和度和动静脉氧差、脑电活动以及经颅多普勒的几项参数。在不发达国家和地区，至少也应监测 iCP、 mAP、 cPP以及 aVDO2几项，这些都是低价而容易监测的技术。使用多参数监测，可以准确鉴别引起 iCH的原因是脑缺血还是脑充血。对监测出来的一部分病人具有脑血管自动调节机制部分性损害的脑充血，通过平均动脉血压的适度调整，及控制性过度通气的使用，能因其血管收缩效应而得以改善，达到降低 iCP的效果。 在上述处理后的 cBF，仍不能满足损伤后脑氧代谢需要时，可以考虑采用降低脑氧代谢的措施，减少 cBF需求，从另一方面保证 cBF与脑氧代谢率需求之间的相适宜关系，达到降低 iCH的脑保护目的。据统计，10％～15％的住院严重颅脑损伤病人，使用常规的降颅压方法不能奏效，死亡率为84％～100％。镇静药物，对弥漫性脑肿胀引起的 iCP升高较为有用，对儿童尤其如此。使用异丙酚或硫喷妥钠时，一定要注意不要使血压出现更大程度的下降，对 cPP产生负效应。 现在认为，巴比妥盐类药物发挥作用的机制可能有几个方面：血管张力的改变，代谢的抑制，以及自由基中介的脂质过氧化。随着代谢需要的下降， cBF及其相关的脑血容量也减少，对 iCP和整个脑灌注都可产生有益的效应。在苯巴比妥药物剂量的确定和效应监测方面，观察脑电活动变化比血清浓度可靠：脑电中有爆发性抑制出现时，脑氧代谢率几乎减少50％。密切监测并及时处理低血压，是使用此类药物当中的关键。因心肌收缩性受抑制而引起低血压，可通过维持正常的血管内容积而得以避免。 在严重创伤性脑损伤后立即使用体表冷却，进行中度低温治疗，并维持24小时，能够降低 iCP，改善治疗结果。产生此效应的原因，一是引起严重创伤性脑损伤后炎症反应的减小，二是引起脑代谢的减少。应注意，此治疗的时间如超过48小时，或温度降在30度以下，都有增加感染和心律失常的危险。 1 降温方法 （1）头部降温，口服对乙酰氨基酚，酒精擦洗，腋下及腹股沟放置冰块等几种方法联合降温。（2）肌注琥珀酰胆碱、冰盐水洗胃以及冰毯包裹全身的综合方法。（3）硫喷妥钠4～6mg/kg静注，然后4～8mg/kg h静滴，配合降温毯包裹全身 ［2］ 。（4）物理降温与冬眠药肌松剂相结合:具体办法为降温毯+肌松冬眠合剂+呼吸机辅助呼吸，为目前国内外临床最常用的降温方法 ［2，3］ 。（5）血管内降温法:应用COOLGARD TM 降温导管在血管内进行降温，普遍认为是有效地防止和控制神经外科ICU内病人发热的一种理想的新方法。 2 亚低温治疗与颅内压的关系 王维平等 ［5］ 对80例重度弥漫性轴索损伤（DAI）患者进行了研究，他们将病人分为两组，其中亚低温组60例，常温组（对照组）20例。亚低温组给予亚低温治疗7～10天，在应用冬眠药物的同时，配合头部及全身物理降温，控制肛温在33℃～35℃，对亚低温治疗组与常温对照组ICP进行比较，发现亚低温组ICP
增高，复温过程中保持在正常范围，无明显“反跳”现象，认为理想的亚低温治疗为控制SHI后ICP增高，提供了有力的措施。 3 亚低温对SHI后脑循环动力学的影响 近年研究认为，SHI后脑血流动力学变化可划分为低灌注期（0天）、充血期（1～3天）、脑血管痉挛期（4～14天） ［7］ 。脑血流量是最重要的最终决定脑温的因素 ［8］ 。夏永勤等 ［9］ 选择36例SHI病人随机分为常规治疗组和亚低温组，亚低温组在4～8h内将病人肛温降至33℃左右，维持3～5天;采取缓慢升温法使肛温逐渐升至36℃左右，而后停用冰毯自然复温。在治疗期间监测脑温、伤灶脑水肿体积、脑循环动力学指标（CVDI）。发现在正常组CVDI为颈动脉最低血流速度（Vmin）11.25 0.38cm/s、颈动脉最低血流量（Qmin）4.51 0.09cm/s、脑血管阻力（R）1335.21 34.67Pa s/ml、脑血管血动调节功能（用动态阻力DR表示）241.33 18.05Pa s/cm。与正常组比较，常规组伤后CVDI可划分为4个期，即前述的低灌注期、高灌注期、脑血管痉挛期3个期再加之后的好转期（>15天）;而亚低温组仅表现出低灌注期（0天）、好转期（1～3天）、恢复期（>4天）。常规组与亚低温组同一时点比较，伤后1～14天各项CVDI指标均出现差异（P70%，呈现脑充血状态，3例有阵发性≤50%现象，经亚低温治疗24h后，PbrO 2 上升至19.8 7.8mmHg，SjvO 2 值均稳定在50%～70%之间;LDF血流值（正常值为60～130AU）有1例为30AU，呈现明显脑缺血状态，1例为200AU，呈现明显脑充血状态，6例有频发的短暂脑缺血发作，经亚低温治疗后，8例均稳定在正常范围内。该研究发现SHI病人急性期PbrO 2 水平明显低于正常值，但随着亚低温治疗，PbrO 2 上升至正常范围并可维持在一定水平，并发现SjvO 2 值与PbrO 2 值和LDF血流值有一致性，提示SHI病人脑血流变化具有复杂性，并证实亚低温治疗可改善SHI病人急性期的脑血循环状况。 4 亚低温在治疗弥漫性轴索损伤方面的进展 亚低温技术具有显著的脑保护作用，并能抑制损伤后某些损伤因子的生成及释放，有利于防止继发损害，阻断脑损伤后的恶性循环，目前已广泛应用于DAI病人的早期治疗。 孙晓川等利用DAI动物模型对轴索损伤早期轴突细胞骨架的病理反应，以及亚低温疗法对细胞骨架超微结构改变的影响进行了动态观察及定量分析，从亚细胞水平对亚低温治疗的早期效果进行了评价。他们利用特制的装置制作豚鼠视神经牵拉伤模型，对照组和常温实验组动物用可控式电热毯包裹，体温维持于36℃～37℃。低温实验组动物被置入特制降温装置中，在外包电热毯，两者配合使用，维持体温在32℃～32.5℃之间。研究结果表明，亚低温能显著改善轴索损伤早期细胞骨架的病理反应，使微管
（microtubule，MT）和神经丝（neurofilament，NF）数量及排列维持正常，这是目前国际上首次在损伤数小时内，在亚细胞水平观察到亚低温的作用部位，为阐明亚低温神经保护功
能的细胞分子学机制提供了最新实验证据。亚低温对细胞骨架的稳定有助于维持轴浆运输通畅，减少和减轻轴索肿胀，从而减少了发生延迟性中断的轴突的数量。Marion DW等 ［12］ 采用免疫组化方法标记NF亚单位68000，于伤后24h 在光镜下对轴索中断后形成的“回缩球”进行计数，发现亚低温治疗能显著减少轴索损伤动物内囊回缩球的数量。Mitani A等 ［13］ 发现亚低温能显著抑制缺氧所造成的Ca 2+ 内流，降低神经细胞内Ca2+ 浓度。亚低温还能有效地使脑损伤动物脑组织内微管相关蛋白2（MAP 2 ）含量恢复正常 ［14］ ，而MAP 2 是微蛋白组装所必须的。亚低温可能通过稳定轴膜结构，保护Ca 2+泵活性，维持了细胞内外Ca 2+ 的平衡;同时通过促使神经元表达和合成细胞结构蛋白而发挥神经保护作用。 5 亚低温对重型颅脑伤患者血糖和糖代谢相关激素水平的影响 严重脑外伤后下丘脑-肾上腺轴活化及应激反应导致血糖升高，升高程度与外伤程度有关。预后良好者血糖低于预后不良者。亚低温脑保护已被动物实验和临床研究证明能改善SHI的预后，吴江等 ［15］ 为了证明亚低温脑保护如何影响患者血糖代谢相关激素水平及改善预后，对45例亚低温组和对照组颅脑损伤患者与糖代谢有关的血清激素进行测定，亚低温治疗组选择符合条件的SHI患者（GCS3～8分）共24例，与伤后24h内行亚低温治疗，控制直肠温度33℃～35℃持续3～5天;对照组21例（GCS3～8分）。两组患者伤后急性期（
3.75mmol/L，皮质醇为290.71 110.50ng/L;两组比较差异均有非常显著意义（P
五、神经保护性药物在颅脑损伤中的作用 重型颅脑损伤患者通常存在意识丧失、运动神经功能障碍、记忆功能障碍和精神异常。目前，临床医师都在使用各种脑保护药物治疗脑功能残疾患者，期望促进其神经功能恢复。但是，所使用的大量脑保护药物是否有效尚待进一步研究，如何正确使用脑保护药物存在较大的盲目性和不科学性。全世界神经科学家和临床神经内外科医师通过数十年的实验研究，发现大量药物能够促进神经功能恢复，并逐步过渡到临床应用研究。到目前为止，已经完成和即将完成的200多项药物治疗颅脑损伤的临床多中心随机双盲研究的结果表明，还没有一种药物具有确切的临床疗效 1 类固醇激素 国内外多个临床医学中心曾开展类固醇激素治疗颅脑损伤患者的临床研究，其疗效存在较大争议。大多数临床研究结果令人失望。特别是最近发表在英I~(Lancet)杂志上的一组10 008例前瞻性随机双盲临床对照研究结果更让人瞠目结舌，5 007例急性颅脑损伤患者[格拉斯哥昏迷评分(GCS)
研流，结果发现无效。随后，Ⅱ期对852例急性颅脑损伤患者进行前瞻性随机双盲临床对照研究，同样证明对颅脑损伤患者无效。但在分析临床资料后发现，尼莫同对外伤性蛛网膜下腔出血患者(tSAH)有效。为了证明它对tSAH患者的确切疗效，欧洲又进行了Ⅲ期尼莫同治疗123例tSAH患者的前瞻性随机双盲临床对照研究，结果表明有效。但是，13个国家35个医院(笔者单位名列其中)进行的Ⅳ期尼莫同治疗592例tSAH患者的前瞻性随机双盲临床对照研究，结果令人失望，尼莫同无任何治疗作用。由于尼莫同的临床效果争议很大，故国外已经不把尼莫同列为治疗急性颅脑损伤患者的药物。 3 谷氨酸拮抗剂 Selfotel是于1988年合成的世界上第一种谷氨酸受体拮抗剂。I期志愿者试验时，发现它有引起精神／心理疾病的副作用；II期108例急性颅脑损伤患者的临床研究显示具有降低颅内压作用；llI期临床试验对1 200例脑率中和860例重型颅脑损伤患者进行了大规模前瞻性随机双盲临床对照研究，研究结果证明无效。Cerestat是谷氨酸的非竞争性拮抗剂，它结合在谷氨酸受体通道上镁的结合位点，并且只有当受体被高浓度谷氨酸激活时才发挥药理作用。Ⅲ期临床试验共有欧洲和美国的70个中心参与，并对340例颅脑损伤患者进行了前瞻性随机双盲临床对照研究，研究结果显示无效。谷氨酸拮抗剂CP101—6O6比前二者的副作用少，它在脑组织的浓度是血浆中的4倍，可以很快达到治疗浓度。Ⅲ期临床试验对4OO例颅脑损伤患者进行了前瞻性随机双盲临床对照研究，研究结果显示无效。谷氨酸拮抗剂D—CPP—ene在欧洲51个中心进行了前瞻性随机双盲临床对照研究，治疗920例急性颅脑损伤患者，伤后6个月时随访结果显示，治疗组患者预后比安慰剂组差，但无统计学意义。Dexanabinol不但是非竞争性N一甲基一D一天冬氨酸(NMDA)受体抑制剂，还是自由基清除剂、抗氧化剂和抗肿瘤坏死因子一 (TNF一 )致炎作用的抑制剂。以色列6个神经外科中心进行急性颅脑创伤患者前瞻性随机双盲临床对照研究，101例患者随机给予不同剂量Dexanabinol或安慰剂，结果显示它能降低颅脑损伤患者低血压发生率和死亡率，但差异无统计学意义。 4 自由基清除剂 Tirilazad是一种很强的自由基清除剂。它被认为比传统类固醇的抗脑水肿更有效，并且没有糖皮质激素的副作用。包括美国在内的全世界有关专家对1 700例重型颅脑损伤患者进行前瞻性随机双盲临床对照研究，结果表明它对急性颅脑损伤患者无显著疗效。聚乙烯包裹超氧化物歧化酶(PEG—SOD)是另一种强大的自由基清除剂。美国弗吉尼亚医学院Muizelaar报告PEG—SOD治疗颅脑损伤患者有效的Ⅱ期临床研究结果。但是，随后美国29个中心对463例重型颅脑损伤患者进行了前瞻性随机双盲临床对照研究，伤后3个月随访结果显示：1万U／kg PEG—SOD治疗组患者格拉斯哥预后评分(gOS)提高7．9％ ，伤后6个月时提高6％，但其差异都不具有统计学意义，其他剂量治疗与对照组比较，差异也不具有统计学意义。目前，还有其他类型自由基清除剂正在临床试验，疗效有待评价。 5 缓激肽拮抗剂 缓激肽拮抗剂— —Bradyc0r的前瞻性随机双盲临床对照研究在美国的39个中心进行，以颅内压(ICP)作为主要观察目标，共治疗139例患者。结果表明，治疗组和对照组之间差异没有统计学意义。Bradycor的药理实验表明，l2只大鼠毒性实验中死亡l2只，由于该药物的安全性差，所以中止了该项目的临床研究。 6 线粒体功能保护剂 线粒体功能保护剂——SNX一111用于治疗160例急性颅脑损伤患者的临床多中心研究结果表明，治疗结果令人失望，治疗组患者死亡率为25％ ，安慰剂组死亡率为15％。由于治疗组的死亡率高于安慰剂组，这个试验已被停止。
到目前为止，国外已完成的200多项临床多中心随机双盲前瞻性研究中，几乎未发现一种药物对颅脑损伤患者有肯定的疗效。这些药物大多数都是通过颅脑损伤动物实验研究证明其有效。为什么到临床应用研究都无效呢?分析其原因可能有以下几方面：(1)药物确实无效，有些药物未通过严格的动物实验证明其有效性就推广到临床应用。(2)颅脑损伤患者之间的伤
情、年龄、合并伤、病理类型和个体健康状况的差异，难以显示药物的有效性。(3)药物无法在脑内到达有效治疗浓度问题：某些大分子药物和生物制剂难以或无法通过血脑屏障。尽管体外实验或动物实验有效，但由于药物和生物制剂难以进入脑内，无法达到有效治疗浓度，无法显示其有效性。(4)药物在颅脑损伤后的有效治疗窗：很多药物在动物实验研究发现有效治疗窗在伤后30～ 60 min，而临床患者通常难以在伤后60 min内到达医院接受有效治疗，使得药物无法发挥应有的治疗作用。(5)临床多中心之间治疗方案与医护水平之间的差异：临床多中心试验由于存在医院之间医疗护理和监护水平等差异，也会导致药物在不同医院产生不同治疗效果，影响药物真实疗效。(6)临床样本量和统计学方法的合理性：由于统计学设计存在缺陷，患者样本量不够大，同样会影响对药物疗效的评价。上述因素都可能是导致药物治疗颅脑损伤临床研究无效的原因。另外，重型颅脑损伤患者的脑神经元损伤难以修复再生或无法修复再生，也是造成药物无效的最重要原因。
六、颅脑损伤基因治疗的潜在可能性 中枢神经系统损伤的基因治疗，是一种新的研究方向。动物研究证明，各种神经营养因子对中枢神经系统损伤的治疗有治疗作用。利用转基因技术，使中枢神经系统神经营养因子表达达到治疗水平，是治疗创伤性脑损伤的另一途径。基因治疗适于颅脑损伤治疗的基本原理为：（1）损伤后血脑屏障开放，为基因转染提供了特异的治疗窗。（2）创伤性脑损伤，不象基因缺陷性疾病，不必要求持久性的基因转移。近来发现，使用阳离子微脂粒介导的神经营养因子基因的转移，一方面因为不象病毒介导基因转移那样有使病人感染上病毒性疾病的可能，另一方面又因技术改进而克服了以前的转染效率不高的缺点等，已被认为是具有潜在前途的治疗新方法。
七、中医中药的使用 游恒星 邱建东等临床研究发现：超早期(伤后6～12 h)应用丹参注射液将更有利于减轻颅脑损伤后脑水肿及降低脑水肿所致高颅内压。广州中医药大学第一附属医院颅脑外科对1100例急性颅脑损伤病人采用中西医治疗，研究发现 ：中西医结合综合救治，能提高颅脑损伤的治愈率，减少并发症，降低致残率和死亡率。运用中成药如川芎嗪、血塞通、醒脑静等，汤药选用桃红四物汤或血府逐瘀汤加减。中药可改善微循环，减轻继发损害，改善脑供血和人体内环境。脑损伤后全血黏度、红细胞聚集指数、纤维蛋白原、神经递质等均升高，大量脱水、止血药的应用，使血液浓缩，脑挫伤后凝血因子和血管活性物质释放，蛛网膜下腔出血，使脑血管痉挛，加重脑微循环障碍，2次脑损伤加重。活血祛瘀药物能有效地降低血液黏稠度，促进纤溶活性增强，加速纤维蛋白溶解，增强吞噬细胞功能，改善微循环和促进损伤后有毒分解产物、代谢产物排泄，有利于破裂血管的修复和血肿吸收，减少2次脑损伤，促进脑细胞神经元功能恢复 。早期鼻饲或口服中药汤剂，能促进胃肠道功能恢复，促进营养物质的吸收，调节水电解质平衡，促进血管活性物质和神经递质的代谢和排泄，改善微循环，减少肠道菌群失调，减少内毒素吸收，从而减轻2次脑损伤。
有关颅脑损伤的治疗
浅析颅脑损伤临床研究进展，重型颅脑损伤改善脑血流减轻脑缺血的治疗及亚低温在重型颅脑损伤中的应用，神经保护性药物在颅脑损伤中的作用以及颅脑损伤基因治疗的潜在可能性，中医中药治疗脑外伤的进展情况。
颅脑外伤病情变化，并发症多，病死率高。近年来，随着相关学科的发展和认识水平的提高，医学界对颅脑外伤病人的治疗和监护方面的研究也在逐步深入，现就其临床研究进展综述如下。
一、颅脑外伤后继发性脑损害 大量实验和临床研究证实，外伤造成的脑损害并不仅仅是在伤后瞬间完成的，伤后几小时到几天内逐渐发展演化形成的继发性脑缺血，才是外伤后脑损害的主要病理过程。这种外伤后脑继发性缺血性损害分为两类：一是脑局部微循环障碍性缺血；二是系统供血不足性全脑缺血。前者主要局限于挫伤灶及其邻近区域，其血流动力学特征为血流阻力增加，血流量下降，多发生于伤后24h内，此时应注意维持收缩压在90 mmHg(1 mmHg=0.133kPa)以上，并保证充分供氧；后者最常见的原因是颅内压增高和低血容量性休克，一般发生于伤后1～3d，此时脑灌注压(CPP)显著降低，脑水肿加重。 临床上CPP可视为平均动脉压(mSAP)与颅内压(ICP)之差，其正常值为70～100mmHg，脑血流(CBF)是CPP与脑血管阻力(CVR)之比，其正常值为50ml/100g脑组织*min。当CPP在40～160mmHg间波动时，脑阻力血管将通过反射性舒缩来调节CVR，以维持CBF的相对恒定。 一般认为CBF在
20ml/100g脑组织*min以下即为脑缺血。重型颅脑损伤时，脑血管自动调节机制和血脑屏障(BBB)均遭到不同程度破坏，此时CBF直接受到CPP的影响，CPP下降则CBF也不足。但CPP过高，又可能因增高毛细血管内静水压而加重血管源性脑水肿，这种矛盾给治疗带来了一定困难。Rosner等采用扩容、升压和脑室引流等综合措施维持CPP在70mmHg以上来治疗158例重型颅脑损伤，其中GCS为3分的患者病死率为52%，GCS为7分的患者病死率为12%，总病死率为29%。存活的患者中80%生存质量满意，仅2%呈植物生存，明显优于以往报告的结果。 长时间缺血缺氧，势必导致氧自由基剧增和超氧化物歧化酶作用减弱，并由此引发一系列病理性脂质过氧化反应，这是导致创伤性脑水肿发生发展的另一重要因素。自由基清除剂如大剂量维生素C能有效清除自由基，逆转细胞膜脂质过氧化反应，减轻脑水肿。 二、颅内压(ICP)监护 颅内压增高的直接危害是脑灌注压减低，脑疝形成，继而造成脑干及全脑缺血，最后患者因脑功能衰竭死亡。世界上主要颅脑损伤治疗中心，目前都在使用 iCP监测进行指导治疗，已成为重症治疗措施中不可缺少的组成部分。在重型颅脑损伤治疗中， iCP监测的目的在不断发展。在1977年至1982年以后一段时间内的治疗注意力，几乎都集中在 iCH本身的处理上。一般认为正常 iCP，在0～10mmHg（0～136mmH2O）之间。认为正常 iCP的绝对上限值为15、20或25mmHg的作者都有，但多数认为20mmHg“合理”，且当 iCP超过上限值时，应给予处理。但实际上，在治疗 iCH的各种情况下，不可能使用一个固定的域值，应该参考临床特点和 cT扫描来对 iCP进行解释。例如在有颅内占位病变情况下， iCP在20mmHg时可以引起小脑幕切迹疝。可是在弥漫性脑肿胀情况下， iCP高达30mmHg时仍能维持足够的脑灌注。以往对不同严重程度的 iCH、降颅压方法以及使用降颅压的条件等都不加选择，而单纯追求降颅压的效果，比如过度通气，巴比妥盐药物和低温治疗等，反而常常引起病情的恶化。1990年以后的近期研究，开始强调 cPP处理的重要作用。根据 iCP和血压监测确定 cPP（ cPP＝ iCP-MAP），是保证 cBF的最重要因素之一。将各种降低 iCP的
方法作为改善 cPP的必要手段，以改善 cBF为目的。1993年 rosner根据理解 iCP各种现象必需的基本生理和病理生理概念，结合以往 poiseuille氏法则，重新限定了 cBF是 cPP，血管半径（ r）和血液粘滞度（ n）的函数，其关系即为： cBF＝ cPP r4／ n。Marmarou1991年报道大宗重型颅脑外伤病例ICP监测结果，主张ICP超过20mmHg时，应积极降低颅内压，否则病人预后极差。 持续ICP监护对于救治颅脑外伤具有十分重要的作用。Ghajar对34例GCS＞7分的重型颅脑损伤患者给予持续24h以上的ICP监护和脑室引流，病死率为12%。另外15例类似患者未给予ICP监护和脑室引流，病死率为53%。 概括起来，ICP监护的优点包括：①有助于鉴别脑干损伤是原发性还是继发性，并协助早期判断颅内有无继发性出血；②利于为决策其他综合治疗提供客观依据；③可作为判断病情预后的重要指标之一；④植入脑室的导管尚可引流脑脊液以降低颅内压；⑤是脑灌注压监测的基础。 三、甘露醇和糖皮质激素的应用 甘露醇对颅高压有肯定的治疗作用，其降颅压机制，除高渗性脱水外，还与一过性扩充血容量、降低血液粘滞度、增加脑血流量等有关。使用甘露醇时应维持有效循环血量正常，否则易引起血压骤然剧降。另外还须保持血浆渗透压在320mOsm以下，并注意补钾和保护肾功能，避免过量应用致水电解质紊乱和高渗高血糖非酮性昏迷。 糖皮质激素曾广泛应用于颅脑外伤的治疗，据称它可以增强患者对创伤的适应能力，恢复BBB的结构和功能，减少血管通透性，并在保护神经细胞和恢复脑功能等方面有良好的作用。部分学者认为糖皮质激素可以使重型颅脑损伤的病死率下降，且大剂量冲击疗法效果更优。但晚近研究表明即使大剂量常规应用糖皮质激素，也不能改善病人的预后。而且大剂量应用糖皮质激素可以使消化道出血和高血糖的发生率明显增加。有鉴于此，美国神经外科学会已建议在脑外伤的治疗中不再使用糖皮质激素
四、重型颅脑损伤改善脑血流减轻脑缺血的治疗及亚低温的应用 目前公认，建立并采用一种创伤系统，是减少重型颅脑损伤死亡率的重要措施。每一系统内容，涉及医院前的现场，住院前的医院内转运，或（和）医院内 iCU环境下等几个环节，均根据当时研究结果而成，由当时认为最为合理的具体处理步骤和方法所组成。每一处理方法，都是下述近来形成的颅脑损伤 cPP处理理论中某一方面的具体体现。一般认为，通过对当时创伤系统的认识，可以了解重型颅脑损伤系统处理的步骤，具有重要意义。 据创伤性昏迷资料库的研究表明，重型颅脑损伤的死亡率从70年代后期的50％左右下降到近期的36％，重要原因就是采用了一种“加强处理方案”。医院前的“创伤性高级生命支持系统”，医院中的“重型颅脑损伤的处理指南”，以及“欧洲脑损伤联合体成人重型颅脑损伤处理指南”，都是创伤系统的典型代表。虽然各自阐述的内容和侧重面有所不同，但均试图采用切实可行的方案，保证稳定而充分的通气和循环，以达到防治脑继发性损害的目的。在每一系统中，对早期气管插管，迅速将病人转运到条件适宜的治疗单位，进行迅速而及时的复苏，早期 cT扫描，及时清除颅内血肿或挫伤等占位病变，以及最后在 iCU环境内接受极为具体的处理等方面，都给予了特别强调。 重型颅脑损伤病人在转运中，可以给予镇静和肌肉松驰性药物，以及通气方面的处理。不应常规预防性使用甘露醇，因为低血压病人有低血容量危险。也不应常规使用过度通气降低 pCO2，这样可加重脑的缺血。但在小脑幕切迹疝临床体征出现时，就应该使用过度通气和甘露醇。还应注意，有低血容量的颅内高压病人，仅在血容量复苏充分的情况下才能使用甘露醇，以防血压的骤然剧降。 脑血管自动调节机制的完整性或部分保留，是使用 cPP处理方案的前提。影响 cPP处理的因素分析，也是重型颅脑损伤其它治疗方法的重要理论基础。 iCP， mAP， cPP， cBF与脑内血容积之间，具有相互影响作用。因为颅脑损伤后的脑血管自动调节曲线右移，所以在多数情况下升高 cPP，可以增加 cBF，引起血管收缩，降低脑内血容量，达到降低 iCP和改善脑缺血的目的。适度升高血压或有效地降低颅内高压，
或此两者的结合，都是增加 cPP的重要途径。增加 cBF、改善脑缺血，除用升高 cPP之法外，还可考虑使用降低血液粘滞度和药物解除血管痉挛等手段。 前期的经典 cPP处理方案，都建立在损伤后脑血管自动调节机制没有功能障碍的脑缺血处理基础之上。这与实际情况不符，要想进一步完善，还需要在脑血管自动调节功能状态、脑缺血和脑充血的鉴别以及 cBF对脑氧代谢供应的满足程度等方面作出准确的监测和处理。持续并同时多参数的监测，对潜在有害现象的早期认识和治疗具有重要意义。理想的监测应包括 iCP、 mAP、 cPP、 cBF、颈静脉氧饱和度和动静脉氧差、脑电活动以及经颅多普勒的几项参数。在不发达国家和地区，至少也应监测 iCP、 mAP、 cPP以及 aVDO2几项，这些都是低价而容易监测的技术。使用多参数监测，可以准确鉴别引起 iCH的原因是脑缺血还是脑充血。对监测出来的一部分病人具有脑血管自动调节机制部分性损害的脑充血，通过平均动脉血压的适度调整，及控制性过度通气的使用，能因其血管收缩效应而得以改善，达到降低 iCP的效果。 在上述处理后的 cBF，仍不能满足损伤后脑氧代谢需要时，可以考虑采用降低脑氧代谢的措施，减少 cBF需求，从另一方面保证 cBF与脑氧代谢率需求之间的相适宜关系，达到降低 iCH的脑保护目的。据统计，10％～15％的住院严重颅脑损伤病人，使用常规的降颅压方法不能奏效，死亡率为84％～100％。镇静药物，对弥漫性脑肿胀引起的 iCP升高较为有用，对儿童尤其如此。使用异丙酚或硫喷妥钠时，一定要注意不要使血压出现更大程度的下降，对 cPP产生负效应。 现在认为，巴比妥盐类药物发挥作用的机制可能有几个方面：血管张力的改变，代谢的抑制，以及自由基中介的脂质过氧化。随着代谢需要的下降， cBF及其相关的脑血容量也减少，对 iCP和整个脑灌注都可产生有益的效应。在苯巴比妥药物剂量的确定和效应监测方面，观察脑电活动变化比血清浓度可靠：脑电中有爆发性抑制出现时，脑氧代谢率几乎减少50％。密切监测并及时处理低血压，是使用此类药物当中的关键。因心肌收缩性受抑制而引起低血压，可通过维持正常的血管内容积而得以避免。 在严重创伤性脑损伤后立即使用体表冷却，进行中度低温治疗，并维持24小时，能够降低 iCP，改善治疗结果。产生此效应的原因，一是引起严重创伤性脑损伤后炎症反应的减小，二是引起脑代谢的减少。应注意，此治疗的时间如超过48小时，或温度降在30度以下，都有增加感染和心律失常的危险。 1 降温方法 （1）头部降温，口服对乙酰氨基酚，酒精擦洗，腋下及腹股沟放置冰块等几种方法联合降温。（2）肌注琥珀酰胆碱、冰盐水洗胃以及冰毯包裹全身的综合方法。（3）硫喷妥钠4～6mg/kg静注，然后4～8mg/kg h静滴，配合降温毯包裹全身 ［2］ 。（4）物理降温与冬眠药肌松剂相结合:具体办法为降温毯+肌松冬眠合剂+呼吸机辅助呼吸，为目前国内外临床最常用的降温方法 ［2，3］ 。（5）血管内降温法:应用COOLGARD TM 降温导管在血管内进行降温，普遍认为是有效地防止和控制神经外科ICU内病人发热的一种理想的新方法。 2 亚低温治疗与颅内压的关系 王维平等 ［5］ 对80例重度弥漫性轴索损伤（DAI）患者进行了研究，他们将病人分为两组，其中亚低温组60例，常温组（对照组）20例。亚低温组给予亚低温治疗7～10天，在应用冬眠药物的同时，配合头部及全身物理降温，控制肛温在33℃～35℃，对亚低温治疗组与常温对照组ICP进行比较，发现亚低温组ICP
增高，复温过程中保持在正常范围，无明显“反跳”现象，认为理想的亚低温治疗为控制SHI后ICP增高，提供了有力的措施。 3 亚低温对SHI后脑循环动力学的影响 近年研究认为，SHI后脑血流动力学变化可划分为低灌注期（0天）、充血期（1～3天）、脑血管痉挛期（4～14天） ［7］ 。脑血流量是最重要的最终决定脑温的因素 ［8］ 。夏永勤等 ［9］ 选择36例SHI病人随机分为常规治疗组和亚低温组，亚低温组在4～8h内将病人肛温降至33℃左右，维持3～5天;采取缓慢升温法使肛温逐渐升至36℃左右，而后停用冰毯自然复温。在治疗期间监测脑温、伤灶脑水肿体积、脑循环动力学指标（CVDI）。发现在正常组CVDI为颈动脉最低血流速度（Vmin）11.25 0.38cm/s、颈动脉最低血流量（Qmin）4.51 0.09cm/s、脑血管阻力（R）1335.21 34.67Pa s/ml、脑血管血动调节功能（用动态阻力DR表示）241.33 18.05Pa s/cm。与正常组比较，常规组伤后CVDI可划分为4个期，即前述的低灌注期、高灌注期、脑血管痉挛期3个期再加之后的好转期（>15天）;而亚低温组仅表现出低灌注期（0天）、好转期（1～3天）、恢复期（>4天）。常规组与亚低温组同一时点比较，伤后1～14天各项CVDI指标均出现差异（P70%，呈现脑充血状态，3例有阵发性≤50%现象，经亚低温治疗24h后，PbrO 2 上升至19.8 7.8mmHg，SjvO 2 值均稳定在50%～70%之间;LDF血流值（正常值为60～130AU）有1例为30AU，呈现明显脑缺血状态，1例为200AU，呈现明显脑充血状态，6例有频发的短暂脑缺血发作，经亚低温治疗后，8例均稳定在正常范围内。该研究发现SHI病人急性期PbrO 2 水平明显低于正常值，但随着亚低温治疗，PbrO 2 上升至正常范围并可维持在一定水平，并发现SjvO 2 值与PbrO 2 值和LDF血流值有一致性，提示SHI病人脑血流变化具有复杂性，并证实亚低温治疗可改善SHI病人急性期的脑血循环状况。 4 亚低温在治疗弥漫性轴索损伤方面的进展 亚低温技术具有显著的脑保护作用，并能抑制损伤后某些损伤因子的生成及释放，有利于防止继发损害，阻断脑损伤后的恶性循环，目前已广泛应用于DAI病人的早期治疗。 孙晓川等利用DAI动物模型对轴索损伤早期轴突细胞骨架的病理反应，以及亚低温疗法对细胞骨架超微结构改变的影响进行了动态观察及定量分析，从亚细胞水平对亚低温治疗的早期效果进行了评价。他们利用特制的装置制作豚鼠视神经牵拉伤模型，对照组和常温实验组动物用可控式电热毯包裹，体温维持于36℃～37℃。低温实验组动物被置入特制降温装置中，在外包电热毯，两者配合使用，维持体温在32℃～32.5℃之间。研究结果表明，亚低温能显著改善轴索损伤早期细胞骨架的病理反应，使微管
（microtubule，MT）和神经丝（neurofilament，NF）数量及排列维持正常，这是目前国际上首次在损伤数小时内，在亚细胞水平观察到亚低温的作用部位，为阐明亚低温神经保护功
能的细胞分子学机制提供了最新实验证据。亚低温对细胞骨架的稳定有助于维持轴浆运输通畅，减少和减轻轴索肿胀，从而减少了发生延迟性中断的轴突的数量。Marion DW等 ［12］ 采用免疫组化方法标记NF亚单位68000，于伤后24h 在光镜下对轴索中断后形成的“回缩球”进行计数，发现亚低温治疗能显著减少轴索损伤动物内囊回缩球的数量。Mitani A等 ［13］ 发现亚低温能显著抑制缺氧所造成的Ca 2+ 内流，降低神经细胞内Ca2+ 浓度。亚低温还能有效地使脑损伤动物脑组织内微管相关蛋白2（MAP 2 ）含量恢复正常 ［14］ ，而MAP 2 是微蛋白组装所必须的。亚低温可能通过稳定轴膜结构，保护Ca 2+泵活性，维持了细胞内外Ca 2+ 的平衡;同时通过促使神经元表达和合成细胞结构蛋白而发挥神经保护作用。 5 亚低温对重型颅脑伤患者血糖和糖代谢相关激素水平的影响 严重脑外伤后下丘脑-肾上腺轴活化及应激反应导致血糖升高，升高程度与外伤程度有关。预后良好者血糖低于预后不良者。亚低温脑保护已被动物实验和临床研究证明能改善SHI的预后，吴江等 ［15］ 为了证明亚低温脑保护如何影响患者血糖代谢相关激素水平及改善预后，对45例亚低温组和对照组颅脑损伤患者与糖代谢有关的血清激素进行测定，亚低温治疗组选择符合条件的SHI患者（GCS3～8分）共24例，与伤后24h内行亚低温治疗，控制直肠温度33℃～35℃持续3～5天;对照组21例（GCS3～8分）。两组患者伤后急性期（
3.75mmol/L，皮质醇为290.71 110.50ng/L;两组比较差异均有非常显著意义（P
五、神经保护性药物在颅脑损伤中的作用 重型颅脑损伤患者通常存在意识丧失、运动神经功能障碍、记忆功能障碍和精神异常。目前，临床医师都在使用各种脑保护药物治疗脑功能残疾患者，期望促进其神经功能恢复。但是，所使用的大量脑保护药物是否有效尚待进一步研究，如何正确使用脑保护药物存在较大的盲目性和不科学性。全世界神经科学家和临床神经内外科医师通过数十年的实验研究，发现大量药物能够促进神经功能恢复，并逐步过渡到临床应用研究。到目前为止，已经完成和即将完成的200多项药物治疗颅脑损伤的临床多中心随机双盲研究的结果表明，还没有一种药物具有确切的临床疗效 1 类固醇激素 国内外多个临床医学中心曾开展类固醇激素治疗颅脑损伤患者的临床研究，其疗效存在较大争议。大多数临床研究结果令人失望。特别是最近发表在英I~(Lancet)杂志上的一组10 008例前瞻性随机双盲临床对照研究结果更让人瞠目结舌，5 007例急性颅脑损伤患者[格拉斯哥昏迷评分(GCS)
研流，结果发现无效。随后，Ⅱ期对852例急性颅脑损伤患者进行前瞻性随机双盲临床对照研究，同样证明对颅脑损伤患者无效。但在分析临床资料后发现，尼莫同对外伤性蛛网膜下腔出血患者(tSAH)有效。为了证明它对tSAH患者的确切疗效，欧洲又进行了Ⅲ期尼莫同治疗123例tSAH患者的前瞻性随机双盲临床对照研究，结果表明有效。但是，13个国家35个医院(笔者单位名列其中)进行的Ⅳ期尼莫同治疗592例tSAH患者的前瞻性随机双盲临床对照研究，结果令人失望，尼莫同无任何治疗作用。由于尼莫同的临床效果争议很大，故国外已经不把尼莫同列为治疗急性颅脑损伤患者的药物。 3 谷氨酸拮抗剂 Selfotel是于1988年合成的世界上第一种谷氨酸受体拮抗剂。I期志愿者试验时，发现它有引起精神／心理疾病的副作用；II期108例急性颅脑损伤患者的临床研究显示具有降低颅内压作用；llI期临床试验对1 200例脑率中和860例重型颅脑损伤患者进行了大规模前瞻性随机双盲临床对照研究，研究结果证明无效。Cerestat是谷氨酸的非竞争性拮抗剂，它结合在谷氨酸受体通道上镁的结合位点，并且只有当受体被高浓度谷氨酸激活时才发挥药理作用。Ⅲ期临床试验共有欧洲和美国的70个中心参与，并对340例颅脑损伤患者进行了前瞻性随机双盲临床对照研究，研究结果显示无效。谷氨酸拮抗剂CP101—6O6比前二者的副作用少，它在脑组织的浓度是血浆中的4倍，可以很快达到治疗浓度。Ⅲ期临床试验对4OO例颅脑损伤患者进行了前瞻性随机双盲临床对照研究，研究结果显示无效。谷氨酸拮抗剂D—CPP—ene在欧洲51个中心进行了前瞻性随机双盲临床对照研究，治疗920例急性颅脑损伤患者，伤后6个月时随访结果显示，治疗组患者预后比安慰剂组差，但无统计学意义。Dexanabinol不但是非竞争性N一甲基一D一天冬氨酸(NMDA)受体抑制剂，还是自由基清除剂、抗氧化剂和抗肿瘤坏死因子一 (TNF一 )致炎作用的抑制剂。以色列6个神经外科中心进行急性颅脑创伤患者前瞻性随机双盲临床对照研究，101例患者随机给予不同剂量Dexanabinol或安慰剂，结果显示它能降低颅脑损伤患者低血压发生率和死亡率，但差异无统计学意义。 4 自由基清除剂 Tirilazad是一种很强的自由基清除剂。它被认为比传统类固醇的抗脑水肿更有效，并且没有糖皮质激素的副作用。包括美国在内的全世界有关专家对1 700例重型颅脑损伤患者进行前瞻性随机双盲临床对照研究，结果表明它对急性颅脑损伤患者无显著疗效。聚乙烯包裹超氧化物歧化酶(PEG—SOD)是另一种强大的自由基清除剂。美国弗吉尼亚医学院Muizelaar报告PEG—SOD治疗颅脑损伤患者有效的Ⅱ期临床研究结果。但是，随后美国29个中心对463例重型颅脑损伤患者进行了前瞻性随机双盲临床对照研究，伤后3个月随访结果显示：1万U／kg PEG—SOD治疗组患者格拉斯哥预后评分(gOS)提高7．9％ ，伤后6个月时提高6％，但其差异都不具有统计学意义，其他剂量治疗与对照组比较，差异也不具有统计学意义。目前，还有其他类型自由基清除剂正在临床试验，疗效有待评价。 5 缓激肽拮抗剂 缓激肽拮抗剂— —Bradyc0r的前瞻性随机双盲临床对照研究在美国的39个中心进行，以颅内压(ICP)作为主要观察目标，共治疗139例患者。结果表明，治疗组和对照组之间差异没有统计学意义。Bradycor的药理实验表明，l2只大鼠毒性实验中死亡l2只，由于该药物的安全性差，所以中止了该项目的临床研究。 6 线粒体功能保护剂 线粒体功能保护剂——SNX一111用于治疗160例急性颅脑损伤患者的临床多中心研究结果表明，治疗结果令人失望，治疗组患者死亡率为25％ ，安慰剂组死亡率为15％。由于治疗组的死亡率高于安慰剂组，这个试验已被停止。
到目前为止，国外已完成的200多项临床多中心随机双盲前瞻性研究中，几乎未发现一种药物对颅脑损伤患者有肯定的疗效。这些药物大多数都是通过颅脑损伤动物实验研究证明其有效。为什么到临床应用研究都无效呢?分析其原因可能有以下几方面：(1)药物确实无效，有些药物未通过严格的动物实验证明其有效性就推广到临床应用。(2)颅脑损伤患者之间的伤
情、年龄、合并伤、病理类型和个体健康状况的差异，难以显示药物的有效性。(3)药物无法在脑内到达有效治疗浓度问题：某些大分子药物和生物制剂难以或无法通过血脑屏障。尽管体外实验或动物实验有效，但由于药物和生物制剂难以进入脑内，无法达到有效治疗浓度，无法显示其有效性。(4)药物在颅脑损伤后的有效治疗窗：很多药物在动物实验研究发现有效治疗窗在伤后30～ 60 min，而临床患者通常难以在伤后60 min内到达医院接受有效治疗，使得药物无法发挥应有的治疗作用。(5)临床多中心之间治疗方案与医护水平之间的差异：临床多中心试验由于存在医院之间医疗护理和监护水平等差异，也会导致药物在不同医院产生不同治疗效果，影响药物真实疗效。(6)临床样本量和统计学方法的合理性：由于统计学设计存在缺陷，患者样本量不够大，同样会影响对药物疗效的评价。上述因素都可能是导致药物治疗颅脑损伤临床研究无效的原因。另外，重型颅脑损伤患者的脑神经元损伤难以修复再生或无法修复再生，也是造成药物无效的最重要原因。
六、颅脑损伤基因治疗的潜在可能性 中枢神经系统损伤的基因治疗，是一种新的研究方向。动物研究证明，各种神经营养因子对中枢神经系统损伤的治疗有治疗作用。利用转基因技术，使中枢神经系统神经营养因子表达达到治疗水平，是治疗创伤性脑损伤的另一途径。基因治疗适于颅脑损伤治疗的基本原理为：（1）损伤后血脑屏障开放，为基因转染提供了特异的治疗窗。（2）创伤性脑损伤，不象基因缺陷性疾病，不必要求持久性的基因转移。近来发现，使用阳离子微脂粒介导的神经营养因子基因的转移，一方面因为不象病毒介导基因转移那样有使病人感染上病毒性疾病的可能，另一方面又因技术改进而克服了以前的转染效率不高的缺点等，已被认为是具有潜在前途的治疗新方法。
七、中医中药的使用 游恒星 邱建东等临床研究发现：超早期(伤后6～12 h)应用丹参注射液将更有利于减轻颅脑损伤后脑水肿及降低脑水肿所致高颅内压。广州中医药大学第一附属医院颅脑外科对1100例急性颅脑损伤病人采用中西医治疗，研究发现 ：中西医结合综合救治，能提高颅脑损伤的治愈率，减少并发症，降低致残率和死亡率。运用中成药如川芎嗪、血塞通、醒脑静等，汤药选用桃红四物汤或血府逐瘀汤加减。中药可改善微循环，减轻继发损害，改善脑供血和人体内环境。脑损伤后全血黏度、红细胞聚集指数、纤维蛋白原、神经递质等均升高，大量脱水、止血药的应用，使血液浓缩，脑挫伤后凝血因子和血管活性物质释放，蛛网膜下腔出血，使脑血管痉挛，加重脑微循环障碍，2次脑损伤加重。活血祛瘀药物能有效地降低血液黏稠度，促进纤溶活性增强，加速纤维蛋白溶解，增强吞噬细胞功能，改善微循环和促进损伤后有毒分解产物、代谢产物排泄，有利于破裂血管的修复和血肿吸收，减少2次脑损伤，促进脑细胞神经元功能恢复 。早期鼻饲或口服中药汤剂，能促进胃肠道功能恢复，促进营养物质的吸收，调节水电解质平衡，促进血管活性物质和神经递质的代谢和排泄，改善微循环，减少肠道菌群失调，减少内毒素吸收，从而减轻2次脑损伤。