壳聚糖海藻酸钠

壳聚糖-海藻酸钠布洛芬缓释微球的制备工艺及性能

来源：中国论文下载中心 [ 08-07-04 11:17:00 ] 作者：王津, 李柱来, 陈 编辑：studa0714

壳聚糖-海藻酸钠布洛芬缓释微球的制备工艺及性能

来源：中国论文下载中心 [ 08-07-04 11:17:00 ] 作者：王津, 李柱来, 陈 编辑：studa0714

【摘要】 目的 研究以壳聚糖和海藻酸钠为基质材料,制备布洛芬缓释微球。 方法 以微球的药物包封率为制备工艺优化指标,利用复凝聚法,通过L16(45)正交实验得出微球的最佳制备工艺条件。 结果 壳聚糖浓度4.0 mg/mL,搅拌速度600 r/min,反应温度30 ℃,体系pH 4.5,交联剂戊二醛用量1.5 mL为最佳工艺。以最佳制备工艺条件制备的布洛芬缓释微球,粒径(31.6±1.7)μm,药物包封率(64.6±2.2)%。 结论 微球球形态及稳定性较好，有良好的缓释效果。

【关键词】 布洛芬; 壳聚糖; 微球体; 迟效制剂; 工艺学,制药

ABSTRACT: Objective The suitable sustained-release microspheres containing ibuprofen were prepared using chitosan and sodium alginate as base material. Methods The L16(45) orthogonal experimental design using the standard of drug encapsulation was applied to optimize the preparation procedure of the microspheres. The complex coacervation method was selected. Results The result show that C(chitosan)=4.0 mg/mL, v=600 r/min, pH=4.5, T=30℃, V(pentanedial)=1.5 mL were the best preparation condition. The average particle size of the microspheres was (31.6±1.7)μm. The average drug envelopment was (64.6±2.2)%. Conclusion The resulting ibuprofen microspheres had good shape, good stability. Drug releasing property of ibuprofen microspheres and the drug releasing performance is good.

KEY WORDS: ibuprofen; chitosan; microspheres; dalayed-action preparation; technology,pharmaceution

壳聚糖是甲壳素经脱乙酰基后得到的一种天然可降解的氨基多糖,由于其很好的生物兼容性、无毒,近几年壳聚糖衍生物不断应用于各种缓释剂型中［1-2］。布洛芬是非甾体解热镇痛抗炎药［3］,因其抗炎、镇痛、退热作用远比阿司匹林、扑热息痛及保泰松等强,备受医患青睐。但布洛芬生物半衰期短,且普通片剂生物利用度低。为延长药物作用时间,提高生物利用度,降低副作用,人们将其制成缓释剂型［4］。笔者以壳聚糖和海藻酸钠为基质材料,将布洛芬作为模型药物制成微球,用正交实验优化制备工艺,研究微球的体外溶出。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 试剂 壳聚糖(黏度35CPS,脱乙酰度92.8%,大连鑫蝶甲壳素公司);海藻酸钠(化学纯)、布洛芬(批号:0110543,山东新华制药股份有限公司);戊二醛(分析纯,天津博迪化工有限公司);司班80(化学纯,上海国药集团化学试剂有限公司);液体石

蜡(化学纯,天津市化学试剂六厂三分厂),其他试剂均为分析纯。

1.1.2 仪器 电子天平(BS110S,上海恒平科学仪器有限公司);生物显微镜(XSZ-2G,重庆光学仪器厂,);精密pH计(PHS-3B,上海精密科学仪器有限公司);紫外分光光度计(752型,上海精密科学仪器厂);超声细胞粉碎机(JY92-Ⅱ,宁波新芝生物科技有限公司);溶出度测定仪(RCZ-8A,天津大学精密仪器厂);低速大容量多管离心机(LXJ-ⅡB,上海常思工贸有限公司)。

1.2 方法

1.2.1 复凝聚法制备微球 试剂浓度量见表1。三颈烧瓶中加入海藻酸钠固体,用蒸馏水溶解,机械搅拌1 h,配制成均一的胶状溶液30 mL,加入液体石蜡30 mL及Span-80 0.15 mL,继续搅拌30 min,形成水/油型乳液。另外取与海藻酸钠等量的相对分子质量5.0×105的壳聚糖以2%HAc溶解,加入CaCl2 1.0 g及布洛芬0.1 g,配制得含药壳聚糖溶液40 mL,搅拌下逐滴加入到上述水/油型乳液中,控制滴速16 mL/h(约1 d/10 s)。滴完后,调节pH值至正交实验表要求值,继续搅拌90 min,待液体温度

1.2.2 正交设计优化制备工艺 根据前期的探索性实验及文献［5-6］,确定海藻酸钠与壳聚糖浓度为1∶1,在一定范围内对壳聚糖浓度、搅拌速度、反应温度、体系pH值及交联剂戊二醛用量5个因素各取4个水平考察,按L16(45)正交设计优化制备工艺。

1.2.3 微球包封率及载药量测定 按文献［7-8］方法,精密称取布洛芬对照品适量,加0.4%氢氧化钠制成0.10,0.20,0.30,0.40,0.50 mg/mL溶液,在264 nm处测定吸光度（D）,得回归方程C=0.578D+0.0027(r=0.9993,n=5)。方法回收率为(100.12±0.10)%(n=3),精密度测定日内差为(0.36±0.12)%,日间差为(0.68±0.18)%。

将微球在瓷研钵中研磨后精取适量,在0.4%氢氧化钠中超声粉碎30 min(超声6 s,间隙7 s,功率700 W)后,微孔滤膜过滤,滤液参照标准曲线绘制方法测定布洛芬浓度,并计算微球的包封率和载药量。

包封率=微球中布洛芬含量 初始投药量×100%

载药量=微球中的布洛芬的含量 微球总重量×100%

1.2.4 微球体外释药测定 精密称取布洛芬对照品0.05 g,加pH 7.2的磷酸盐缓冲液(人工肠液)定容于250 mL容量瓶中得标准溶液［9］。取标准液1.0,3.0,5.0,7.0,9.0 mL,以pH 7.2的磷酸盐缓冲液定容于250 mL容量瓶中,在222 nm处测定D,对其进行线性回归得回归方程C=21.975D-0.0566(r

=0.9999,n=5)。方法回收率为(99.63±0.085)%(n=3),精密度测定发现日内差为(0.70±0.25)%,日间差为(0.98±0.45)%。

参照《中华人民共和国药典》(2005年版)二部的药物释放度测定方法,本实验采用转篮法,溶出介质为pH 7.2的磷酸盐缓冲液900 mL,转速100 r/min,温度(37±0.5)℃。取与片剂含药量相当的布洛芬微球置于溶出杯中,定时取滤液5 mL,并补入同体积介质。滤液用紫外分光光度法在222 nm处测定其D,计算药物释放度,并以市售普通片剂作为参照对比。

药物释放度=释放各时刻溶液中布洛芬浓度×溶出介质体积 载药干球重量×载药量×100%

2 结 果

2.1 正交实验 药物包封率低,则溶液中游离药物的量大,药物损失大,达不到将药物制成制剂的目的,所以制备载药微球时,要求药物的包封率尽可能高。本次实验选取药物的包封率作为正交实验的优化指标,按正交实验设计表L16(45)安排实验（表2）。A:壳聚糖浓度(mg/mL); B:搅拌速度(r/min); C:成球过程反应温度(℃); D:成球过程体系pH值; E:交联剂戊二醛用量(mL).

600 r/min,反应温度30 ℃,体系pH 4.5,戊二醛用量1.5 mL。在这5个因素中对成球过程包封率影响顺序为:壳聚糖浓度>成球温度>戊二醛用量>体系pH值>搅拌速度。

由于最佳制备工艺条件在实验号中没出现,所以依据最佳工艺条件制备布洛芬微球,所制微球包封率为（64.6±4.3）%,是正交实验条件下制得的微球中包封率最高的,由此也说明最佳制备工艺可靠。

2.2 微球的粒径及形态 取适量微球混悬于蒸馏水中,超声分散均匀,于显微镜下计数,每次计数不少于500个,结果发现微球粒径分布符合高斯分布,粒径(31.6±1.7)μm,球形度较优,分散性较好,均匀圆整,粒径分布较窄（图1）。

2.3 微球的稳定性 将布洛芬缓释微球置于不同温度下放置,发现球体形态始终保持圆整,并且粒径大小、载药量等无明显改变(表3),说明所制微球在不同温度下均有较好稳定性。

2.4 微球的体外释药 微球中药物的释放决定于图1 布洛芬缓释微球光学的显微照片(×100)表3 布洛芬缓释微球的稳定性载体基质、药物粒径及所包封的药物。取最佳工艺条件制备微球与片剂体外释药实验结果见图2,所得微球无明显突释现象,且微球的药物释放速度明显慢于普通片剂。

3 讨 论

3.1 制备工艺影响 实验过程发现壳聚糖浓度、搅拌速度、成球温度、体系pH值、戊二醛用量均对成球工艺产生影响。如壳聚糖浓度是决定微球形态及包封率的重要因素之一,随着壳聚糖浓度的增加,体系黏度增加,壳聚糖基质可有效阻止微球在制备过程中药物分子从未固化的微滴扩散进入连续相,从而使微球粒径及包封率增加;

但黏度增加也会使微球在分散相中流动速度下降,导致球体粒度分布不均匀。搅拌速度适中所制微球形态圆整,分散均匀,随着搅拌速度增加,剪切力增加,微球的粒径明显减小。转速过快,胶液间的剪切速率太快,形成的微球平均粒径小,形态不规整,包封率低。当温度为30 ℃时,制备的微球包封率较高,且微球形态圆整,粒径较为均一。当温度较低时,高分子材料之间的热运动较困难,所以发生大量粘连;当温度提高时这种现象得以改善,但由于温度过高,高分子材料之间的约束力较小,且分子运动自由度增大,形成的球体均一性较差。成球过程pH值太大或太小,均不利于微球的形成。对于壳聚糖,pH值大则氨基的离子化程度急剧下降,产生正电荷量减少,同时酸度低也会影响壳聚糖的溶解性,pH值较小则会引起高分子基质材料的降解。随着戊二醛用量增加,产物的粒径随之减小,并且戊二醛用量过大,也使产物互相粘着现象严重,球形保持得不好,但交联剂太少则会使微球刚性很弱,容易破碎。故选择壳聚糖浓度为4.0 mg/mL,搅拌速度600 r/min,反应温度30 ℃,体系pH 4.5,戊二醛用量1.5 mL为最佳制备工艺条件。

3.2 拟合体外释药曲线 本文所制微球具有较好的药物缓释作用,以零级、一级动力学方程、Higuchi方程对布洛芬缓释微球的体外释药曲线进行拟合,结果表明,药物释放行为符合Higuchi方程:Q=19.277t1/2-6.3905(r=0.9905)。

本实验应用复凝聚方法布洛芬壳聚糖-海藻酸钠缓释微球,制得的微球球形度较好,均匀圆整,粒径分布较窄,粒径为(31.6±1.7)μm,包封率(64.6±2.2)%,有较好的稳定性和明显的缓释作用。

【参考文献】

［1］ 向 艳,杨 红. 壳聚糖在药物缓释载体中的应用［J］. 中国生化药物杂志, 2005,26(1):62-64.

［2］ 王红昌,孙晓飞. 壳聚糖及其衍生物在医药领域的应用研究进展［J］. 中南药学, 2007,5(3):258-262.

［3］ 郑 虎. 药物化学［M］. 5版. 北京:人民卫生出版社, 2003:194-196.

［4］ 张 莉,李 挺,陈 莉,等. 布洛芬新制剂及新技术研究进展［J］. 中国新药杂志, 2006,15(12):952-956.

［5］ 刘定远. 医药数理统计方法［M］. 3版. 北京:人民卫生出版社, 2004:154-180.

［6］ Zhao G J,Jiang Y M,Jiang S L. Effects of deacetylation degree,molecular weight and concentration of chitosan on the formation and properties of chitosan microcapsules［J］. J Basic Sci Eng, 1999,7(2):177-184.

［7］ 王 佳,韩秀梅. 用紫外分光光度法测定布洛芬片的含量［J］. 中国药师, 2002,5(9):567.

［8］ 李柱来,王 津,陈崇泽,等. 壳聚糖-阿拉伯胶布洛芬缓释微囊制备工艺研究［J］. 天然产物研究与开发, 2005,17(1):51-54.

［9］ 王 煜,程红霞. 布洛芬片溶出度考察［J］. 中国药物与临床,

2005,5(11):868.

［10］ 李 沙,李馨儒,侯新朴. 海藻酸钠-壳聚糖微囊的制备及载药性质的研究［J］. 中华临床医药杂志, 2002,3(14):1-3.

［11］ 陆 彬. 药物新剂型与新技术［M］. 2版. 北京:人民卫生出版社, 2005:165-249.

壳聚糖-海藻酸钠布洛芬缓释微球的制备工艺及性能

来源：中国论文下载中心 [ 08-07-04 11:17:00 ] 作者：王津, 李柱来, 陈 编辑：studa0714

壳聚糖-海藻酸钠布洛芬缓释微球的制备工艺及性能

来源：中国论文下载中心 [ 08-07-04 11:17:00 ] 作者：王津, 李柱来, 陈 编辑：studa0714

【摘要】 目的 研究以壳聚糖和海藻酸钠为基质材料,制备布洛芬缓释微球。 方法 以微球的药物包封率为制备工艺优化指标,利用复凝聚法,通过L16(45)正交实验得出微球的最佳制备工艺条件。 结果 壳聚糖浓度4.0 mg/mL,搅拌速度600 r/min,反应温度30 ℃,体系pH 4.5,交联剂戊二醛用量1.5 mL为最佳工艺。以最佳制备工艺条件制备的布洛芬缓释微球,粒径(31.6±1.7)μm,药物包封率(64.6±2.2)%。 结论 微球球形态及稳定性较好，有良好的缓释效果。

【关键词】 布洛芬; 壳聚糖; 微球体; 迟效制剂; 工艺学,制药

ABSTRACT: Objective The suitable sustained-release microspheres containing ibuprofen were prepared using chitosan and sodium alginate as base material. Methods The L16(45) orthogonal experimental design using the standard of drug encapsulation was applied to optimize the preparation procedure of the microspheres. The complex coacervation method was selected. Results The result show that C(chitosan)=4.0 mg/mL, v=600 r/min, pH=4.5, T=30℃, V(pentanedial)=1.5 mL were the best preparation condition. The average particle size of the microspheres was (31.6±1.7)μm. The average drug envelopment was (64.6±2.2)%. Conclusion The resulting ibuprofen microspheres had good shape, good stability. Drug releasing property of ibuprofen microspheres and the drug releasing performance is good.

KEY WORDS: ibuprofen; chitosan; microspheres; dalayed-action preparation; technology,pharmaceution

壳聚糖是甲壳素经脱乙酰基后得到的一种天然可降解的氨基多糖,由于其很好的生物兼容性、无毒,近几年壳聚糖衍生物不断应用于各种缓释剂型中［1-2］。布洛芬是非甾体解热镇痛抗炎药［3］,因其抗炎、镇痛、退热作用远比阿司匹林、扑热息痛及保泰松等强,备受医患青睐。但布洛芬生物半衰期短,且普通片剂生物利用度低。为延长药物作用时间,提高生物利用度,降低副作用,人们将其制成缓释剂型［4］。笔者以壳聚糖和海藻酸钠为基质材料,将布洛芬作为模型药物制成微球,用正交实验优化制备工艺,研究微球的体外溶出。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 试剂 壳聚糖(黏度35CPS,脱乙酰度92.8%,大连鑫蝶甲壳素公司);海藻酸钠(化学纯)、布洛芬(批号:0110543,山东新华制药股份有限公司);戊二醛(分析纯,天津博迪化工有限公司);司班80(化学纯,上海国药集团化学试剂有限公司);液体石

蜡(化学纯,天津市化学试剂六厂三分厂),其他试剂均为分析纯。

1.1.2 仪器 电子天平(BS110S,上海恒平科学仪器有限公司);生物显微镜(XSZ-2G,重庆光学仪器厂,);精密pH计(PHS-3B,上海精密科学仪器有限公司);紫外分光光度计(752型,上海精密科学仪器厂);超声细胞粉碎机(JY92-Ⅱ,宁波新芝生物科技有限公司);溶出度测定仪(RCZ-8A,天津大学精密仪器厂);低速大容量多管离心机(LXJ-ⅡB,上海常思工贸有限公司)。

1.2 方法

1.2.1 复凝聚法制备微球 试剂浓度量见表1。三颈烧瓶中加入海藻酸钠固体,用蒸馏水溶解,机械搅拌1 h,配制成均一的胶状溶液30 mL,加入液体石蜡30 mL及Span-80 0.15 mL,继续搅拌30 min,形成水/油型乳液。另外取与海藻酸钠等量的相对分子质量5.0×105的壳聚糖以2%HAc溶解,加入CaCl2 1.0 g及布洛芬0.1 g,配制得含药壳聚糖溶液40 mL,搅拌下逐滴加入到上述水/油型乳液中,控制滴速16 mL/h(约1 d/10 s)。滴完后,调节pH值至正交实验表要求值,继续搅拌90 min,待液体温度

1.2.2 正交设计优化制备工艺 根据前期的探索性实验及文献［5-6］,确定海藻酸钠与壳聚糖浓度为1∶1,在一定范围内对壳聚糖浓度、搅拌速度、反应温度、体系pH值及交联剂戊二醛用量5个因素各取4个水平考察,按L16(45)正交设计优化制备工艺。

1.2.3 微球包封率及载药量测定 按文献［7-8］方法,精密称取布洛芬对照品适量,加0.4%氢氧化钠制成0.10,0.20,0.30,0.40,0.50 mg/mL溶液,在264 nm处测定吸光度（D）,得回归方程C=0.578D+0.0027(r=0.9993,n=5)。方法回收率为(100.12±0.10)%(n=3),精密度测定日内差为(0.36±0.12)%,日间差为(0.68±0.18)%。

将微球在瓷研钵中研磨后精取适量,在0.4%氢氧化钠中超声粉碎30 min(超声6 s,间隙7 s,功率700 W)后,微孔滤膜过滤,滤液参照标准曲线绘制方法测定布洛芬浓度,并计算微球的包封率和载药量。

包封率=微球中布洛芬含量 初始投药量×100%

载药量=微球中的布洛芬的含量 微球总重量×100%

1.2.4 微球体外释药测定 精密称取布洛芬对照品0.05 g,加pH 7.2的磷酸盐缓冲液(人工肠液)定容于250 mL容量瓶中得标准溶液［9］。取标准液1.0,3.0,5.0,7.0,9.0 mL,以pH 7.2的磷酸盐缓冲液定容于250 mL容量瓶中,在222 nm处测定D,对其进行线性回归得回归方程C=21.975D-0.0566(r

=0.9999,n=5)。方法回收率为(99.63±0.085)%(n=3),精密度测定发现日内差为(0.70±0.25)%,日间差为(0.98±0.45)%。

参照《中华人民共和国药典》(2005年版)二部的药物释放度测定方法,本实验采用转篮法,溶出介质为pH 7.2的磷酸盐缓冲液900 mL,转速100 r/min,温度(37±0.5)℃。取与片剂含药量相当的布洛芬微球置于溶出杯中,定时取滤液5 mL,并补入同体积介质。滤液用紫外分光光度法在222 nm处测定其D,计算药物释放度,并以市售普通片剂作为参照对比。

药物释放度=释放各时刻溶液中布洛芬浓度×溶出介质体积 载药干球重量×载药量×100%

2 结 果

2.1 正交实验 药物包封率低,则溶液中游离药物的量大,药物损失大,达不到将药物制成制剂的目的,所以制备载药微球时,要求药物的包封率尽可能高。本次实验选取药物的包封率作为正交实验的优化指标,按正交实验设计表L16(45)安排实验（表2）。A:壳聚糖浓度(mg/mL); B:搅拌速度(r/min); C:成球过程反应温度(℃); D:成球过程体系pH值; E:交联剂戊二醛用量(mL).

600 r/min,反应温度30 ℃,体系pH 4.5,戊二醛用量1.5 mL。在这5个因素中对成球过程包封率影响顺序为:壳聚糖浓度>成球温度>戊二醛用量>体系pH值>搅拌速度。

由于最佳制备工艺条件在实验号中没出现,所以依据最佳工艺条件制备布洛芬微球,所制微球包封率为（64.6±4.3）%,是正交实验条件下制得的微球中包封率最高的,由此也说明最佳制备工艺可靠。

2.2 微球的粒径及形态 取适量微球混悬于蒸馏水中,超声分散均匀,于显微镜下计数,每次计数不少于500个,结果发现微球粒径分布符合高斯分布,粒径(31.6±1.7)μm,球形度较优,分散性较好,均匀圆整,粒径分布较窄（图1）。

2.3 微球的稳定性 将布洛芬缓释微球置于不同温度下放置,发现球体形态始终保持圆整,并且粒径大小、载药量等无明显改变(表3),说明所制微球在不同温度下均有较好稳定性。

2.4 微球的体外释药 微球中药物的释放决定于图1 布洛芬缓释微球光学的显微照片(×100)表3 布洛芬缓释微球的稳定性载体基质、药物粒径及所包封的药物。取最佳工艺条件制备微球与片剂体外释药实验结果见图2,所得微球无明显突释现象,且微球的药物释放速度明显慢于普通片剂。

3 讨 论

3.1 制备工艺影响 实验过程发现壳聚糖浓度、搅拌速度、成球温度、体系pH值、戊二醛用量均对成球工艺产生影响。如壳聚糖浓度是决定微球形态及包封率的重要因素之一,随着壳聚糖浓度的增加,体系黏度增加,壳聚糖基质可有效阻止微球在制备过程中药物分子从未固化的微滴扩散进入连续相,从而使微球粒径及包封率增加;

但黏度增加也会使微球在分散相中流动速度下降,导致球体粒度分布不均匀。搅拌速度适中所制微球形态圆整,分散均匀,随着搅拌速度增加,剪切力增加,微球的粒径明显减小。转速过快,胶液间的剪切速率太快,形成的微球平均粒径小,形态不规整,包封率低。当温度为30 ℃时,制备的微球包封率较高,且微球形态圆整,粒径较为均一。当温度较低时,高分子材料之间的热运动较困难,所以发生大量粘连;当温度提高时这种现象得以改善,但由于温度过高,高分子材料之间的约束力较小,且分子运动自由度增大,形成的球体均一性较差。成球过程pH值太大或太小,均不利于微球的形成。对于壳聚糖,pH值大则氨基的离子化程度急剧下降,产生正电荷量减少,同时酸度低也会影响壳聚糖的溶解性,pH值较小则会引起高分子基质材料的降解。随着戊二醛用量增加,产物的粒径随之减小,并且戊二醛用量过大,也使产物互相粘着现象严重,球形保持得不好,但交联剂太少则会使微球刚性很弱,容易破碎。故选择壳聚糖浓度为4.0 mg/mL,搅拌速度600 r/min,反应温度30 ℃,体系pH 4.5,戊二醛用量1.5 mL为最佳制备工艺条件。

3.2 拟合体外释药曲线 本文所制微球具有较好的药物缓释作用,以零级、一级动力学方程、Higuchi方程对布洛芬缓释微球的体外释药曲线进行拟合,结果表明,药物释放行为符合Higuchi方程:Q=19.277t1/2-6.3905(r=0.9905)。

本实验应用复凝聚方法布洛芬壳聚糖-海藻酸钠缓释微球,制得的微球球形度较好,均匀圆整,粒径分布较窄,粒径为(31.6±1.7)μm,包封率(64.6±2.2)%,有较好的稳定性和明显的缓释作用。

【参考文献】

［1］ 向 艳,杨 红. 壳聚糖在药物缓释载体中的应用［J］. 中国生化药物杂志, 2005,26(1):62-64.

［2］ 王红昌,孙晓飞. 壳聚糖及其衍生物在医药领域的应用研究进展［J］. 中南药学, 2007,5(3):258-262.

［3］ 郑 虎. 药物化学［M］. 5版. 北京:人民卫生出版社, 2003:194-196.

［4］ 张 莉,李 挺,陈 莉,等. 布洛芬新制剂及新技术研究进展［J］. 中国新药杂志, 2006,15(12):952-956.

［5］ 刘定远. 医药数理统计方法［M］. 3版. 北京:人民卫生出版社, 2004:154-180.

［6］ Zhao G J,Jiang Y M,Jiang S L. Effects of deacetylation degree,molecular weight and concentration of chitosan on the formation and properties of chitosan microcapsules［J］. J Basic Sci Eng, 1999,7(2):177-184.

［7］ 王 佳,韩秀梅. 用紫外分光光度法测定布洛芬片的含量［J］. 中国药师, 2002,5(9):567.

［8］ 李柱来,王 津,陈崇泽,等. 壳聚糖-阿拉伯胶布洛芬缓释微囊制备工艺研究［J］. 天然产物研究与开发, 2005,17(1):51-54.

［9］ 王 煜,程红霞. 布洛芬片溶出度考察［J］. 中国药物与临床,

2005,5(11):868.

［10］ 李 沙,李馨儒,侯新朴. 海藻酸钠-壳聚糖微囊的制备及载药性质的研究［J］. 中华临床医药杂志, 2002,3(14):1-3.

［11］ 陆 彬. 药物新剂型与新技术［M］. 2版. 北京:人民卫生出版社, 2005:165-249.