临床综述：他汀治疗的利弊与未知领域
2013ACC/AHA 血脂指南发布以来，他汀治疗一直备受争议，近期，Medscape 网站了刊登了一篇题为“他汀治疗的好处，坏处以及未知数”的文章，现将全文编译如下，与读者分享。
2014 年 7 月，Medcsape 网站上刊登了一篇题为“更多的对他汀药物的质疑：药物—生活方式相互作用”的文章。该文章撰写自 Mandrola 博士（心脏电生理学家），表明了他对于他汀作为心血管疾病初级预防价值的看法，而写这篇文章源于他最近通过停止他汀药物治疗了一位患者的肌痛和关节痛的经历。
Mandrola 博士对于停用他汀并不感到不安，他指出缺乏充分证据支持他汀药物为初级预防带来显著获益。
该文章获得了超 600 条的评论，其中绝大部分同意 Mandrola 博士的观点。鉴于美国心脏病学会 / 美国心脏协会（ACC/AHA）2013 年 11 月发布的血脂指南（新指南废弃了降脂目标值的概念，取而代之的是针对四种不同患者亚群推荐高、中、低三种强度的他汀治疗），上述评论发人深省。
根据新血脂指南，预计美国成人符合他汀治疗人数从 1280 万到 4500 万不等。换句话说， 1/3 美国人群，全世界近 10 亿人群可能符合他汀治疗。在美国医学协会杂志上发表的一篇社论中，John Ioannidis 博士估计到 2020 年，他汀总销售额将达到 1 万亿美元， 15
而 1996 年至 2011 年期间，立普妥总销售额超过 1200 亿美元，是历史上最为成功的药物。
Medscape 网站的读者对于他汀治疗这一有争议的话题的评论主要集中下以下四个方面
1. 女性、老年及无心血管疾病人群他汀使用
2013ACC/AHA 血脂指南以及随后两项荟萃分析总结道他汀作为初级预防用药减少低危心血管疾病人群的总死亡率、心血管相关死亡率以及心血管事件。鉴于此，大部分读者担心新血脂指南将导致未必能从他汀治疗明显获益的人群任意使用他汀作为初级预防，这部分人群主要集中在女性和老年人。
有一位家庭医生质疑是否真的没有研究表明女性获益于他汀治疗，对于这一问题，人们亦是各抒己见。2006 年发表于美国家庭医生杂志上的一篇文章中，Michael Allen 博士（加拿大学术详细合作组成员）指出 2002 年国家胆固醇教育项目颁布的 ATP-III 指南中女性使用他汀治疗的合理性是基于男性他汀治疗获益外推而来的，即便到现在亦是如此。
但是，自那以后，其它研究已表明女性确实可以获益于他汀治疗。2012 年，Kostis 博士等发表了一项纳入 18 项随机试验，141235 名（其中 40275 名为女性）参与者的荟萃分析，结果显示与服用安慰剂或常规治疗的参与者相比，服用他汀的男性和女性的全因死亡和心血管事件发生率均显著下降。
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另外一位老年医学专家评论道未找到老年人群他汀治疗获益的可靠数据。与女性一样，最新的研究也已涉足老年人群这一正在扩大的人群并有新的发现。2013 年一项纳入 8 项随机试验，24674 名无已知心血管疾病的年龄≥65 岁患者的荟萃分析结果显示他汀显著降低这部分人群心梗和卒中风险，但不减少全因死亡或心血管相关死亡风险。
另外一项针对共涉及 13622 名老年参与者（超过四分之一参与者年龄≥80 岁）荟萃分析发现尚无充分数据推荐他汀治疗这部分人群。 新的 ACC/AHA 血脂指南指出以下四种人群他汀获益大于风险：
1）临床上明显的动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）患者；
2）低密度脂蛋白≥190mg/dL 的患者；
3）年龄 40-75 岁之间，患有 1 型或 2 型糖尿病且低密度脂蛋白≥70mg/dL 的患者；
4）年龄 40-75 岁之间，10 年动脉粥样硬化心血管疾病风险≥7.5% 且低密度脂蛋白≥70mg/dL 的患者。
除了符合他汀干预标准的低密度脂蛋白阈值发生变化之外，新血脂指南采用的心血管风险计算公式也由 2002 年 NCEP ATP-III 指南所采用的 Framingham 风险计算器变为整合了以社区为基础的队列和发生最初明确动脉粥样硬化心血管疾病事件（定义为首发非致命心肌梗死、冠心病死亡和致命或非致命卒中）的更新的运算方式。
根据新血脂指南，新增加的在理论上符合他汀治疗标准的美国成人主要是无心血管疾病的人群，也就是上文提及的第四亚组人群，约有 17
1040 万人次。其次，新指南可能增加糖尿病患者中符合他汀治疗标准的人数，因为新指南将启动他汀治疗的低密度脂蛋白阈值从 100mg/dL 降至 70mg/dL。
值得一提的是，新血脂指南确实承认对于老年人，尤其是年龄大于 75 岁老年人的研究数据有限，指南中写道“几乎没有针对年龄大于 75 岁人群的研究数据。另外，对于年龄位于 40-75 岁之间，且 10 年 ASCVD 风险
2. 他汀相关肌病
服用他汀的害处是读者的主要顾虑之处，在评论中，读者写到许多他汀可能涉及的副作用，包括认知能力降低以及肝肾功能损伤等。但是，大多数人认为肌痛和横纹肌溶解确实与他汀治疗有关。2014 他汀不耐受专家组意见同样指出大多数他汀不耐受与肌痛相关。
长期以来，准确的他汀相关肌病发生率一直备受争议。这可能部分归因于临床对于他汀相关肌病定义的多样性以及之前文献的不同的报道形式。针对观察性队列研究的临床综述报道他汀相关肌病的发生率为 0.44-5.34/1000 人年不等，而在 100 万服用他汀的患者中发生致命性横纹肌溶解人数为 0.15。
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有趣的是，观察性队列研究和随机对照试验相比，患者主诉肌痛更为常见。这可能反映了临床试验在随机化之前排除有肌肉骨骼系统不适的患者，因此，临床试验结果可能不能准确反映他汀相关肌病的发生。 而观察性研究，以 PRIMO 研究为例，该队列研究纳入 7924 名非选择性高脂血症并接受高剂量他汀治疗的患者，结果显示 10.5% 患者出现肌肉综合征，距离启动他汀治疗平均时间为 1 个月。
另外一项基于互联网的调查，USAGE 调查（理解美国他汀使用以及患者教育差距），调查了 10138 名现在和既往服用他汀的人群，结果发现 29% 调查回答者在服用他汀期间出现肌肉相关副作用。 鉴于随机试验往往不足以检测不良事件，一些学者发表声明称需要真实世界观察性数据来真正反映他汀可能相关不良预后。最近一项纳入 90 项观察性队列研究和病例对照研究的荟萃分析发现相比于对照组，服用他汀人群肌病风险增加（风险比 2.63），该荟萃分析也向人们阐述了这一类数据可以更好地使大众知晓可能与服用他汀相关不良事件多的定量影响。
3. 他汀与生活方式之间的相互作用
众所周知，改善生活方式有益于预防心血管疾病，数项综述已经说明了饮食建议以及增加水果和蔬菜摄入对初级预防的价值。ACC/AHA 指南作者明确表明健康的生活方式是心血管健康的基础。
此外，没有随机试验将他汀与有益生活方式改善进行比较并证实他汀在改善临床预后上优于生活方式改善或有附加的效应。2003 年一项 19
比较降胆固醇饮食与洛伐他汀对血清脂质作用的随机试验发现两种干预方式降低胆固醇的效果相等。
话虽如此，Mandrola 担心他汀获益可能因不健康的生活方式而减弱，这也是大多数读者反映的问题。对于这一问题的回应，一位营养学家表示许多患者认为服用他汀是一种对抗疾病的保障，这使得他们不作出任何生活方式的改善。另外一位医生想要知道生活方式调整应该尝试多久，医生办公室是否应该配备运动装备和营养学家。 关于服用他汀的患者是否坚持更为健康的生活方式方面的证据存在争议。以人群为基础的研究表明启动他汀治疗的患者也更可能接受其他预防性治疗（例如流感疫苗注射）以及参与促进健康的行动中。但是，另外一项在丹麦开展的基于人群的研究显示，就平均而言，他汀服用人群饮食更为健康，但规律运动以及戒烟人群较少。
Mandrola 文中引用的一项研究或许能进一步解释两者之间的关联。该研究为一项针对参与男性骨质疏松性骨折研究中的 5995 名老年男性的多中心、以社区为基础的前瞻性队列研究，研究发现控制用药史和其它可能混杂因素后，服用他汀的患者体育锻炼相对较低。研究人员认为他汀相关或运动相关肌病或肌肉疲劳是可能解释研究的原因。
这也提示了另外一种独特的观点：服用他汀的患者体育运动较少可能不是因为缺乏动力，而可能是因为患者运动能力受到他汀诱导的肌肉损伤的限制。
4. 对于他汀治疗的个人观念
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一位医生发现在对 Mandrola 文章的评论中，很少有人支持使用他汀。这位医生推测绝大多数反对他汀广泛用于心血管疾病初级预防的现象可能反映了样本的偏倚。
这种可能性非常合理。2007 年，“From the Heart”国际性研究参访了 750 名来自欧洲、亚洲和中美洲的医生，调查他们对高胆固醇病因和治疗相对重要性的观点。结果发现 56% 的医生将他汀联合或不联合生活方式改善作为血脂紊乱一线治疗，而 43% 的医生只让患者改善生活方式。
大多数医生认为单纯改善生活方式无效，难以长期维持，而且患者会因为饮食和运动治疗无明显成效而沮丧。另外，许多医生讲他汀作为一线治疗是因为许多患者对饮食和运动疗法的依从性很差。
但是，另外数项研究显示在预防心血管疾病中，医生和患者可能更倾向于改善生活方式。一项纳入三部分人群（医生、药师和他汀消费者）的调查显示，这些人群均回馈称改善生活习惯，例如戒烟、合理饮食以及规律运动等在预防心血管疾病方面较他汀更有效。另外一项在南加州凯萨医疗机构开展的调查显示不接受他汀治疗原因中有 63% 是想尝试改善生活方式。
新血脂指南发布之后，新英格兰杂志发起了一场针对一位年龄 52 岁，10 年 ASCVD 风险评估为 10.9% 的男性白种人是否需要他汀治疗的讨论，随后该杂志发表了来自 97 个国家 1641 名读者的回复，结果显示 57% 不支持启动他汀治疗。这一民意调查结果表明大多数评论者强烈支持改善生活方式，尤其是戒烟。
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许多评论者担忧他汀相关副作用，另外有些人指出共同决策的重要性。大部分支持启动他汀治疗的评论者认为改善生活方式在理论上是合适的，但难以付诸实践。
Medscape 网站读者的评论同样如此，建议将改善生活方式作为一线治疗，尽管少数读者提及使用烟酸和 omega-3 脂肪酸补充物。ACC/AHA 指南中指出了这些药物相关的安全防护措施和禁忌症，但指南几乎未指明哪些患者可能获益于这类药物。值得一提的是，NICE 指南发表声明称烟酸和 omega-3 脂肪酸补充物不应用于心血管疾病初级预防。
结论
Medscape 网站的读者在评论中提出了数个关键的问题，反映出了最新 ACC/AHA 血脂指南所带来的争议：
1）目前，关于他汀作为女性和老年人群初级预防的荟萃分析为他汀在这部分人群中的作用提供了进一步的证据，尽管某些文献未能得出定论，许多读者仍然存在怀疑；
2）可能与他汀相关的肌病是读者报道最为常见的不良事件；
3）读者担心新指南未充分强调健康生活习惯对于预防心血管疾病的益处，尚无比较他汀和有益的生活方式改善，并研究对临床预后影响的随机试验；
4）对比他汀使用和健康生活方式依从性的研究结果存在争议。最新的研究猜测他汀相关肌病可能危害运动能力，从而使患者对良好生活习惯的依从能力复杂化。
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临床综述：他汀治疗的利弊与未知领域
2013ACC/AHA 血脂指南发布以来，他汀治疗一直备受争议，近期，Medscape 网站了刊登了一篇题为“他汀治疗的好处，坏处以及未知数”的文章，现将全文编译如下，与读者分享。
2014 年 7 月，Medcsape 网站上刊登了一篇题为“更多的对他汀药物的质疑：药物—生活方式相互作用”的文章。该文章撰写自 Mandrola 博士（心脏电生理学家），表明了他对于他汀作为心血管疾病初级预防价值的看法，而写这篇文章源于他最近通过停止他汀药物治疗了一位患者的肌痛和关节痛的经历。
Mandrola 博士对于停用他汀并不感到不安，他指出缺乏充分证据支持他汀药物为初级预防带来显著获益。
该文章获得了超 600 条的评论，其中绝大部分同意 Mandrola 博士的观点。鉴于美国心脏病学会 / 美国心脏协会（ACC/AHA）2013 年 11 月发布的血脂指南（新指南废弃了降脂目标值的概念，取而代之的是针对四种不同患者亚群推荐高、中、低三种强度的他汀治疗），上述评论发人深省。
根据新血脂指南，预计美国成人符合他汀治疗人数从 1280 万到 4500 万不等。换句话说， 1/3 美国人群，全世界近 10 亿人群可能符合他汀治疗。在美国医学协会杂志上发表的一篇社论中，John Ioannidis 博士估计到 2020 年，他汀总销售额将达到 1 万亿美元， 15
而 1996 年至 2011 年期间，立普妥总销售额超过 1200 亿美元，是历史上最为成功的药物。
Medscape 网站的读者对于他汀治疗这一有争议的话题的评论主要集中下以下四个方面
1. 女性、老年及无心血管疾病人群他汀使用
2013ACC/AHA 血脂指南以及随后两项荟萃分析总结道他汀作为初级预防用药减少低危心血管疾病人群的总死亡率、心血管相关死亡率以及心血管事件。鉴于此，大部分读者担心新血脂指南将导致未必能从他汀治疗明显获益的人群任意使用他汀作为初级预防，这部分人群主要集中在女性和老年人。
有一位家庭医生质疑是否真的没有研究表明女性获益于他汀治疗，对于这一问题，人们亦是各抒己见。2006 年发表于美国家庭医生杂志上的一篇文章中，Michael Allen 博士（加拿大学术详细合作组成员）指出 2002 年国家胆固醇教育项目颁布的 ATP-III 指南中女性使用他汀治疗的合理性是基于男性他汀治疗获益外推而来的，即便到现在亦是如此。
但是，自那以后，其它研究已表明女性确实可以获益于他汀治疗。2012 年，Kostis 博士等发表了一项纳入 18 项随机试验，141235 名（其中 40275 名为女性）参与者的荟萃分析，结果显示与服用安慰剂或常规治疗的参与者相比，服用他汀的男性和女性的全因死亡和心血管事件发生率均显著下降。
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另外一位老年医学专家评论道未找到老年人群他汀治疗获益的可靠数据。与女性一样，最新的研究也已涉足老年人群这一正在扩大的人群并有新的发现。2013 年一项纳入 8 项随机试验，24674 名无已知心血管疾病的年龄≥65 岁患者的荟萃分析结果显示他汀显著降低这部分人群心梗和卒中风险，但不减少全因死亡或心血管相关死亡风险。
另外一项针对共涉及 13622 名老年参与者（超过四分之一参与者年龄≥80 岁）荟萃分析发现尚无充分数据推荐他汀治疗这部分人群。 新的 ACC/AHA 血脂指南指出以下四种人群他汀获益大于风险：
1）临床上明显的动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）患者；
2）低密度脂蛋白≥190mg/dL 的患者；
3）年龄 40-75 岁之间，患有 1 型或 2 型糖尿病且低密度脂蛋白≥70mg/dL 的患者；
4）年龄 40-75 岁之间，10 年动脉粥样硬化心血管疾病风险≥7.5% 且低密度脂蛋白≥70mg/dL 的患者。
除了符合他汀干预标准的低密度脂蛋白阈值发生变化之外，新血脂指南采用的心血管风险计算公式也由 2002 年 NCEP ATP-III 指南所采用的 Framingham 风险计算器变为整合了以社区为基础的队列和发生最初明确动脉粥样硬化心血管疾病事件（定义为首发非致命心肌梗死、冠心病死亡和致命或非致命卒中）的更新的运算方式。
根据新血脂指南，新增加的在理论上符合他汀治疗标准的美国成人主要是无心血管疾病的人群，也就是上文提及的第四亚组人群，约有 17
1040 万人次。其次，新指南可能增加糖尿病患者中符合他汀治疗标准的人数，因为新指南将启动他汀治疗的低密度脂蛋白阈值从 100mg/dL 降至 70mg/dL。
值得一提的是，新血脂指南确实承认对于老年人，尤其是年龄大于 75 岁老年人的研究数据有限，指南中写道“几乎没有针对年龄大于 75 岁人群的研究数据。另外，对于年龄位于 40-75 岁之间，且 10 年 ASCVD 风险
2. 他汀相关肌病
服用他汀的害处是读者的主要顾虑之处，在评论中，读者写到许多他汀可能涉及的副作用，包括认知能力降低以及肝肾功能损伤等。但是，大多数人认为肌痛和横纹肌溶解确实与他汀治疗有关。2014 他汀不耐受专家组意见同样指出大多数他汀不耐受与肌痛相关。
长期以来，准确的他汀相关肌病发生率一直备受争议。这可能部分归因于临床对于他汀相关肌病定义的多样性以及之前文献的不同的报道形式。针对观察性队列研究的临床综述报道他汀相关肌病的发生率为 0.44-5.34/1000 人年不等，而在 100 万服用他汀的患者中发生致命性横纹肌溶解人数为 0.15。
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有趣的是，观察性队列研究和随机对照试验相比，患者主诉肌痛更为常见。这可能反映了临床试验在随机化之前排除有肌肉骨骼系统不适的患者，因此，临床试验结果可能不能准确反映他汀相关肌病的发生。 而观察性研究，以 PRIMO 研究为例，该队列研究纳入 7924 名非选择性高脂血症并接受高剂量他汀治疗的患者，结果显示 10.5% 患者出现肌肉综合征，距离启动他汀治疗平均时间为 1 个月。
另外一项基于互联网的调查，USAGE 调查（理解美国他汀使用以及患者教育差距），调查了 10138 名现在和既往服用他汀的人群，结果发现 29% 调查回答者在服用他汀期间出现肌肉相关副作用。 鉴于随机试验往往不足以检测不良事件，一些学者发表声明称需要真实世界观察性数据来真正反映他汀可能相关不良预后。最近一项纳入 90 项观察性队列研究和病例对照研究的荟萃分析发现相比于对照组，服用他汀人群肌病风险增加（风险比 2.63），该荟萃分析也向人们阐述了这一类数据可以更好地使大众知晓可能与服用他汀相关不良事件多的定量影响。
3. 他汀与生活方式之间的相互作用
众所周知，改善生活方式有益于预防心血管疾病，数项综述已经说明了饮食建议以及增加水果和蔬菜摄入对初级预防的价值。ACC/AHA 指南作者明确表明健康的生活方式是心血管健康的基础。
此外，没有随机试验将他汀与有益生活方式改善进行比较并证实他汀在改善临床预后上优于生活方式改善或有附加的效应。2003 年一项 19
比较降胆固醇饮食与洛伐他汀对血清脂质作用的随机试验发现两种干预方式降低胆固醇的效果相等。
话虽如此，Mandrola 担心他汀获益可能因不健康的生活方式而减弱，这也是大多数读者反映的问题。对于这一问题的回应，一位营养学家表示许多患者认为服用他汀是一种对抗疾病的保障，这使得他们不作出任何生活方式的改善。另外一位医生想要知道生活方式调整应该尝试多久，医生办公室是否应该配备运动装备和营养学家。 关于服用他汀的患者是否坚持更为健康的生活方式方面的证据存在争议。以人群为基础的研究表明启动他汀治疗的患者也更可能接受其他预防性治疗（例如流感疫苗注射）以及参与促进健康的行动中。但是，另外一项在丹麦开展的基于人群的研究显示，就平均而言，他汀服用人群饮食更为健康，但规律运动以及戒烟人群较少。
Mandrola 文中引用的一项研究或许能进一步解释两者之间的关联。该研究为一项针对参与男性骨质疏松性骨折研究中的 5995 名老年男性的多中心、以社区为基础的前瞻性队列研究，研究发现控制用药史和其它可能混杂因素后，服用他汀的患者体育锻炼相对较低。研究人员认为他汀相关或运动相关肌病或肌肉疲劳是可能解释研究的原因。
这也提示了另外一种独特的观点：服用他汀的患者体育运动较少可能不是因为缺乏动力，而可能是因为患者运动能力受到他汀诱导的肌肉损伤的限制。
4. 对于他汀治疗的个人观念
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一位医生发现在对 Mandrola 文章的评论中，很少有人支持使用他汀。这位医生推测绝大多数反对他汀广泛用于心血管疾病初级预防的现象可能反映了样本的偏倚。
这种可能性非常合理。2007 年，“From the Heart”国际性研究参访了 750 名来自欧洲、亚洲和中美洲的医生，调查他们对高胆固醇病因和治疗相对重要性的观点。结果发现 56% 的医生将他汀联合或不联合生活方式改善作为血脂紊乱一线治疗，而 43% 的医生只让患者改善生活方式。
大多数医生认为单纯改善生活方式无效，难以长期维持，而且患者会因为饮食和运动治疗无明显成效而沮丧。另外，许多医生讲他汀作为一线治疗是因为许多患者对饮食和运动疗法的依从性很差。
但是，另外数项研究显示在预防心血管疾病中，医生和患者可能更倾向于改善生活方式。一项纳入三部分人群（医生、药师和他汀消费者）的调查显示，这些人群均回馈称改善生活习惯，例如戒烟、合理饮食以及规律运动等在预防心血管疾病方面较他汀更有效。另外一项在南加州凯萨医疗机构开展的调查显示不接受他汀治疗原因中有 63% 是想尝试改善生活方式。
新血脂指南发布之后，新英格兰杂志发起了一场针对一位年龄 52 岁，10 年 ASCVD 风险评估为 10.9% 的男性白种人是否需要他汀治疗的讨论，随后该杂志发表了来自 97 个国家 1641 名读者的回复，结果显示 57% 不支持启动他汀治疗。这一民意调查结果表明大多数评论者强烈支持改善生活方式，尤其是戒烟。
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许多评论者担忧他汀相关副作用，另外有些人指出共同决策的重要性。大部分支持启动他汀治疗的评论者认为改善生活方式在理论上是合适的，但难以付诸实践。
Medscape 网站读者的评论同样如此，建议将改善生活方式作为一线治疗，尽管少数读者提及使用烟酸和 omega-3 脂肪酸补充物。ACC/AHA 指南中指出了这些药物相关的安全防护措施和禁忌症，但指南几乎未指明哪些患者可能获益于这类药物。值得一提的是，NICE 指南发表声明称烟酸和 omega-3 脂肪酸补充物不应用于心血管疾病初级预防。
结论
Medscape 网站的读者在评论中提出了数个关键的问题，反映出了最新 ACC/AHA 血脂指南所带来的争议：
1）目前，关于他汀作为女性和老年人群初级预防的荟萃分析为他汀在这部分人群中的作用提供了进一步的证据，尽管某些文献未能得出定论，许多读者仍然存在怀疑；
2）可能与他汀相关的肌病是读者报道最为常见的不良事件；
3）读者担心新指南未充分强调健康生活习惯对于预防心血管疾病的益处，尚无比较他汀和有益的生活方式改善，并研究对临床预后影响的随机试验；
4）对比他汀使用和健康生活方式依从性的研究结果存在争议。最新的研究猜测他汀相关肌病可能危害运动能力，从而使患者对良好生活习惯的依从能力复杂化。
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