糖尿病治疗药物进展
糖尿病已成为全球性流行病, 据WHO 报告, 全世界有糖尿病患者1.6亿, 到
2025年预计可达3亿; 治疗糖尿病的费用很高, 日本1998年直接治疗费用达169亿美元, 我国每年也化费数十亿元。药物治疗仍是治疗糖尿病的主要手段。降血糖药物的研发已从侧重于胰岛素含量, 转移到对胰岛素的抵抗上来, 兼顾胰岛素的不足和胰岛素的抵抗, 进一步推动了降血糖药物的研发进程。在过去40年中, 全球开发出百余种降血糖药物。本项目通过系统介绍糖尿病药物的进展，掌握这类药物的分类、药物结构特点、药理学作 。我国是典型的发展中国家，人民生活水平正在不断提高，人们的饮食结构正在由植物型向动物型转变，高热量食物正在增多，因而造成了糖尿病患者逐年增多的局面。此外，人们糖尿病知识的缺乏，体力活动的减少，心理应激的增多，以及生活方式的不健康和不科学也为糖尿病发病率的上升推波助澜。据我国最新糖尿病调查目前中国糖尿病的患病串为3.21％，并呈递增趋势，大城市的患病率已经达到5%—6%。
自七十年代以来，我国对糖尿病的发病情况进行了7次大型的普查，普查的情况见下表1。
1 糖尿病的治疗手段
近年来虽然对遗传问题、病毒感染问题、自身免疫问题和拮抗胰岛索激素等许多病因学上的问题进行研究，但至今尚无针对病因的治疗措施，因此，临床上对患者的治疗目的着重于严
2 口服降糖药物研发新动向
2．1 人参皂苷Re 的试验研究表明其具有明显的抗高血糖活性，可能为一类新型抗糖尿病药的开发提供机会。Novanis 公司的治疗型糖尿病潜在新药二肽基肽酶IV(dipeptidyl peptidaseIV ，DPPIV) 抑制剂，有可能为糖尿病新种类口服降糖药的发展铺平道路。
美国研究人员发现，新型非噻唑烷二酮(nonthiazolidinedione)双重过氧化物酶体增生剂激活受体(PPAR)-α/γ激动剂LY456608可改善糖尿病动物模型的胰岛素抗性和糖尿病的高血糖，并改善心血管风险因素。
2．2 糖尿病的胰岛素治疗
2．3 胰岛素的分类 根据其纯度的不同分为：结晶型、单峰型、单组分型；根据其药效作用快慢及维持时间分为：速效(酸性、中性) ；中效(球蛋白锌) ；长效(protamine zincinsulin或suspensin 或monotard) ；根据来源分为动物胰岛素(牛、猪胰脏生化提取) 和基因重组人胰岛素，相对动物胰岛素而言，重组人基因胰岛素有许多优点。动物胰岛素大多用猪或牛的胰腺提取，其结构与人胰岛素不完全一致，而基因重组人胰岛素是由DNA 基因重组技术制造的，对非致病的大肠杆菌或酵母菌导入人体胰岛素基因转化而得，与人体胰岛素的结构、生物化学特性完全相同，并且不含动物蛋白杂质。因此，基因重组人胰岛素活性更高过敏反应等不良反应更少，安全性更高，长期使用不易产生抗体[5]。基于以上的众多优势，基因重组人胰岛素毫无疑问地成为临床医师的当然之选，进而成为胰岛素治疗的主流。
2．4 胰岛素作为治疗糖尿病药物发展趋势 短期内重组人胰岛素将继续取代动物胰岛素，从长远角度来看，非注射型胰岛素将替代传统型的注射剂型，不少病人因长期自我注射胰岛素致使身上扎满针眼，然而非注射型胰岛素的出现将使这些痛苦成为过去。因此可以预计在不远的将来，形形色色的非注射型精确释药人胰岛素将成为降糖领域的畅销商品，而传统的注射剂将逐步淡出历史舞台；与此同时，传统的口服降糖药物也将因为疗效以及肝、肾毒性的原因而推动部分市场。总之，随着非注射型胰岛素新制剂的出现，糖尿病的治疗药物将孕育着一场革命。
3 降血糖中成药
祖国医学称糖尿病为“消渴”也叫“消病”。从长期医疗实践中累积了丰富的临床经验，留下许多有效验方。但在1992年以前并无申报批准治疗糖尿病的中药新药上市。1993～1999年3月，国家共批准降糖中药新药14种。其中二类新药1种，三类新药4种，四类新药9种。剂型有胶囊、口服液、颗粒剂、注
射剂等。共有8个处方，13种中药复方，只有1种是从中药材提取有效成分及其制剂的二类新药。药效学研究证明均具有明显的降血糖和改善脂质代谢，消除自由基的作用，适用于轻度中度2型糖尿病，证属气阴两虚、气虚内热以及气阴两虚挟瘀型，能有效阻止和延缓糖尿病并发症的产生和发展，改善口渴、多饮、多食、多尿、乏力等症状，其中适用于气阴两虚型的有:渴乐宁胶囊、渴乐宁颗粒(四类新药); 参芪降糖颗粒、参芪降糖胶囊(四类新药); 益津降糖口服液(三类新药); 人参糖肽注射液(二类新药); 适用于气虚内热型的有:金芪降糖胶囊、金芪降糖颗粒(四类新药); 适用于气阴两虚挟瘀型的有:愈三消胶囊(三类新药); 芪蛭降糖胶囊(三类新药); 消渴安胶囊(三类新药) 。以上诸品种的组方体现了祖国医学辩证论治的长处，突出益气养阴、补肾、健脾、清热、活血、化瘀等整体观念。1999年3月以后上市的数种降糖中药新药制剂，其选药、治则、组方、用药大体上与上述相仿。就降糖中药新药的研发而言，现有品种以古方改进提高为主，缺乏重大突破性新药，创新性不明显，今后应注重高科技创新性一、二类中药新药的开发，这是我国入世后面临的现实而又富挑战性的课题。
4 结语
糖尿病至今不能根治，解决的办法还是立足于防，着眼于治，防治糖尿病应遵循饮食控制、心理治疗和运动治疗方法，同时进行合理的药物治疗和血糖检测。在饮食控制方面，除了限制糖的摄入量，还应在烟、酒、茶、食盐等方面进行合理控制。(食盐可刺激肾上腺素分泌而导致血糖升高; 吸烟能对胰岛素的需要量增加20%;酒精加速降血糖药物的代谢，影响肝脏调节血糖的作用) ，否则都会影响治疗效果。
本课重点：
糖尿病已经成为一种全球性疾病，但却仍不能根治。且至今尚无针对病因的治疗措施。治疗上除了使用传统的药物治疗，还应结合多种手段综合治疗。同时加大药物的研发，并充分发挥我国中医中药优势。
参考文献
促胰岛素分泌杭尿糖病药物研究进展
甘肃兰州军区兰州总医院药学部 张汝学
糖尿病是由于什么而引起糖、脂肪及蛋白质代谢紊乱的疾病？
糖尿病(DM) 是世界范围的最常见的流行性疾病之一，其死亡率在发达国家仅次于心血管疾病、恶性肿瘤，成为第三位的致死病因疾病。WHO 报告目前全世界至少有1.35亿患者，预测到2025年将再增至3亿人。全球估计发病率为2%-4%，美国5%。在我国，糖尿病的患病率正在剧增，从1979年的1.0%,1989
年2.02%迅速上升到1996年的3.21%，年增长率超过0.1%，若将糖耐量异常( IGT) 统计在内, 则现有DM 患者约6000 万, 居世界第二[1～2]。
糖尿病是由于胰岛素在体内的绝对或相对不足而引起糖、脂肪及蛋白质代谢紊乱的疾病。糖尿病主要分为胰岛素依赖型(1型即IDDM) 和非胰岛素依赖型(2型即NIDDM )，其中1型约占10%,2型约占90%以上。糖尿病的治疗有饮食疗法、运动疗法和药物治疗。绝大多数2型糖尿病患者需要用口服降糖药(OHA)控制血糖水平。口服抗糖尿病药物按作用机制分为以下几类:①胰岛素和胰岛素类似物;②促胰岛素分泌的药物;③醛糖还原酶抑制剂;④胰岛素增敏剂;⑤抑制葡萄糖吸收的药物，如a-葡萄糖苷酶抑制剂。其中促胰岛素分泌口服抗糖尿病药物临床应用最早，研究也较为深入。该类药物能够刺激INS 合成或分泌，可分为磺酰脲类(SU)和格列奈类。近年来不断有很好的药物开发上市，现就此作一概括：
1、磺酰脲(SU)类
SU 类是一类具中等降糖作用的药物, 主要通过与胰岛β细胞膜上SU 受体结合, 抑制ATP 敏感的K 离子(KATP)通道, 导致细胞膜去极化和Ca2+ 进入胞内, 从而促使INS 的分泌与释放, 而不是增加β细胞INS 的合成; 其次, 尚能轻微增强周围组织INS 受体和受体后的敏感性; 还可抑制胰高血糖素的分泌, 促进脂肪细胞内葡萄糖转运, 促使糖原合成, 减少肝糖产生而达到降血糖(BG)目的。
1942年Janbon 发现磺酰脲可引起试验动物血糖降低。1955年发现胺苯磺丁脲有降血糖作用，但毒性太大。用生物电子等排的原理设计出甲苯磺丁脲，于1956年上市用于治疗糖尿病。甲磺丁脲的上市促进了磺酰脲类药物的发展，相继成功开发了氯磺丙脲、妥拉磺脲。它们通过阻断胰腺β-细胞ATP 敏感的钾通道(K＋-ATPase ) ，导致Ca2＋内流，促进胰岛素的分泌，同时由于其对心肌和血管平滑肌钾通道有阻断作用，导致心血管不良反应。第一代磺酰脲类口服降糖药中的氯磺丙脲口服后10h 达峰浓度, 可维持36～60h, 为OHA 中作用最长者, 极易在体内蓄积而致低BG, 临床现已弃用；而甲磺丁脲起效快、作用温和、价廉, 一直沿用至今, 尤其是在农村和一些经济水平较低人群。
第二代磺酰脲药物共同结构特征是分子中非磺酰脲部分含有酰胺键基团
(-CO-NH一或-NH-CO-) ，与第一代相比药效学性质有所改善，口服剂量显著减少，降糖作用比第一代强, 受他药的影响和干扰小, 副作用轻且发生率少。按降糖作用由强到弱依次包括格列本脲 (1, glibenclamide 优降糖) 、格列波脲(克糖利) 、格列吡嗪(2, glipizide 美吡达)) 、格列齐特(达美康) 、格列喹酮
（Gliquidone, 糖适平, 糖肾平) 。格列本脲作用强而持久, 降低空腹血糖(FBG) 的效果较好; 格列吡嗪有短效作用, 对降低餐后高BG 效果较好; 格列齐特作用温和, 降低FBG 效果亦较好; 格列喹酮虽然作用最弱, 但为唯一不主要经肾排泄(仅5 %经肾排泄) 的本代药物, 肝、肾副作用低, 为DM 肾病的首选药物。分子药理学研究表明格列本脲选择性的结合到磺酰脲受体(SUR1),脲上N 原子上疏水性基团起决定性作用[3]。
第三代磺酰脲类降血糖药物格列美脲(3, glimepiride，亚莫利) 由德国
Hoechst Marion Roussel(HMR)公司开发，1995年9月首次在瑞典上市，1996年经FDA 批准进入美国市场，用于治疗节制饮食和从事运动而未能控制的2型糖尿病，它是FDA 批准的第一个可与胰岛素同时使用的磺酰脲类药物。其独特之处是分子内侧链上含有两个巯基, 故本药适用于对其他SU 类失效的DM 患者。其显著特点是明显增加β细胞释放INS , 胰外作用尤其突出, 可使空腹INS 和C 肽降低, 每天用药一次, 用量小、见效快、作用持续时间长, 能同时降低空腹和餐后血糖(PBG)。SU 类中, 它能最好地对INS 分泌进行生理性调节, 故出现低血糖危险较小, 另外, 其在肝脏代谢, 肾功能不全患者使用安全, 应用前景非常广阔。Becic 等[4]认为本品降糖作用较格列本脲强, 持续时间也较长, 但很少发生低BG 反应, 故明显优于格列本脲。而Massi-Benedetti
[5]则综合了全球格列美脲治疗经验, 认为此药较少引起低BG, 体重增加也较少, 适用于老年和肾功能不全患者, 并认为其对心肌缺血有保护作用。本类为非肥胖的T2DM 首选药, 一般用于成年后起病单用饮食控制无效而胰岛功能尚存的轻、中度DM , 对于FBG 为8～9mmol/L 的早期T2DM 效果较好, FBG高于10～12mmol/L 时, 需联合用药方能获得满意BG 控制。
临床应用除依据各药的作用特点之外。是否易致低BG, 也是应引起重视的因素之一。第一代SU 类因半衰期(T1/2) 长, 属长效类, 低血糖等不良反应(ADR) 较多且严重, 基本上已被淘汰。所余第二、三代中又分为中效和短效两类, 中效有格列本脲和格列齐特(T1/2分别为10～16h 和10～12h) , 其主要ADR 为低BG, 与短效药物相比, 发生率较高且有时比较严重, 短效主要有格列吡嗪、格列喹酮和格列美脲, 前者吸收快且T1/2短(3h), 所以低BG 发生少且轻, 格列喹酮T1/ 2最短(1～2h) , 格列美脲T1/ 2较短(5～8h) 且与受体结合快、解离也快, 促分泌时间短且具较强的胰外作用, 故后二者亦属短效药, 低血糖同样都少而轻。为使全天保持稳定的血药浓度, 从而对BG 有效控制, 降低ADR 发生率, 现已有SU 类品种的缓(控) 释剂型面世, 如瑞易宁(格列吡嗪控释片) 和2004 年3 月在我国上市的达美康缓释片, 每日服药一次即可达到
普通片每日2～3 次同样的BG 控制效果, 不产生高INS 血症, 具良好服药依从性, 深受不能规律进食者的欢迎。另外, SU 类常致高INS 血症, 有体重增加的危险, T2DM 长期应用可促使β细胞功能进行性减退, 最终导致SU 类继发失效, 也是一个值得重视的问题。
为了克服磺酰脲药物不但增强第一相胰岛素分泌，而且基础胰岛素分泌和第二相胰岛素分泌也均有增强，容易导致低血糖的倾向，长时间使用还可以造成治疗继发性失效的缺陷，设计了短效磺酰脲化合物4[(R)-ACX]。糖尿病小鼠口服3.0 mg.kg-1, 30 min, l h,2 h血糖分别降低≥30%,10%- 20%, ≤10%。降糖活性比格列本脲强、起效快。(R)-ACX吸收后迅速代谢成无活性羟基磺酰脲，是一个非常有希望成为速效、短效磺酰脲类降血糖药物[6]。结构式见图1。
图1 磺酰脲类药物结构式
2、格列奈(Glinides)类
苯甲酸衍生物5 (meglitinide)和6显示了甲苯磺丁脲样降血糖作用，推测游离羧基(-COOH )和酰胺基(-CO-NH-/-NH-CO-)为活性基团，但活性低于格列本脲。结构修饰得瑞格列奈(7 repaglinide、诺和龙、孚来迪) )活性分别是格列本脲和格列美脲28,18倍。苯甲酸类药物作用机制类似磺酰脲，关闭胰腺β-细胞K ＋-ATPase ，导致细胞膜去极化，增加Ca 2+内流，继而促使胰岛素分泌，但结合位点和作用方式不同于磺酰脲。Grell 等[7]用能量最低构象重叠法分析了瑞格列奈和格列本脲、格列美脲作用方式，认为它们结合位点不同，但可能存在相同的药效学构象。1998年经FDA 和EMEA 批准在美欧上市，是第一个非磺酰脲餐后降糖药物，能促进胰岛β细胞在第一时相分泌INS , 从而降低餐时BG 高峰, 故又称为“餐时BG 调节剂”。之后又合成了作用更为优异的苯丙氨酸衍生物那格列奈(8, nateglinide) 。1999年批准上市。药理学特征显示其促进胰岛素分泌模式与磺酰脲药物之间存在重大差异[8-9]。那格列奈
结合到胰腺β-细胞磺酰脲受体(SUR1 ) ，选择性地抑制SUR1/Kir6.2，关闭β-细胞K+ -ATPase ，促进胰岛素分泌[10]。关闭钾离子通道所需时间分别是瑞格列奈和格列美脲1/3和1/5 [11]。那格列奈口服经小肠吸收，生物利用度72%，主要在肝代谢，半衰期1.4 h[12]。餐前10 min服用，20 min血浆浓度达到峰值，20一40 min 血浆胰岛素水平达到最高值，30-90min 血糖降低到正常水平。胰岛素释放迅速，持续作用时间短，选择性增强早期相胰岛素分泌[13]。低血糖发生率低、安全性高[14]。另外那格列奈还可阻止和延缓糖耐量受损发展为2型糖尿病[15]。结构式见图2。
图2 格列奈(Glinides)类药物结构式
本类与SU 相比有明显优势: (1) 它不引起INS 直接胞泌作用, 降糖作用强大, 不抑制细胞内蛋白质(胰岛素原) 合成;(2)“快进、快效、快出”, 且作用强度与BG 水平正相关, 因而可有效地模拟INS 生理分泌, 从而能更好地控制BG 波动, 且很少发生低BG 反应; (3)餐前服药, 刺激INS 快速释放, 而两餐之间不刺激INS 分泌, 对保护胰岛β细胞有重要意义[16]; (4)“进餐服药, 不进餐不服药”的用药原则提供了给药更大的灵活性。可见, 本类药物可迅速安全地降低T2DM 患者BG 水平, 对β细胞又有良好保护作用, 从而使其一开始应用就成为T2DM 的一线治疗用药。可用于经饮食、运动及其它药物控制不佳的T2DM , 在SU 类失效时改用该类亦能取得较好疗效, 且对肥胖与非肥胖的T2DM 同样有效。但Hatorp [17]认为此类药物口服吸收快, 起效快, 服后92 %经肝胆排泄, 体内无蓄积, 更适用于老年和DM 性肾病患者, 肝、肾功能不全者对其耐受性良好, 极少发生低BG 反应。而Hanefeld 和Fisher[18]则认为应根据T2DM 不同的病理生理学基础进行治疗, 孤立性空腹高血糖用SU
类和二甲双胍治疗效果较好, 孤立性餐后高血糖用Glinides 类较好, 空腹和餐后BG 均高则可考虑Glinides 类与二甲双胍联用。此种认识主要是基于
Glinides 类增强β细胞的初相INS 分泌效果显著, 在控制餐后高BG 方面明显优于SU 类和二甲双胍之观点。临床应用时, 可单用, 也可和其它药物联用, 以便获得最佳治疗效果。Glinides 类与二甲双胍联用是最常采取的用法。此外, 尚可和噻唑烷二酮类(TZDs) 、INS 等联用。Dornhorst [19]认为此类药物与二甲双胍或TZDs 联用, 能使β细胞的寿命得以延长, 对存在INS 第一时相分泌障碍和胰岛素抵抗(IR) 的T2DM 很有效。而其和INS 联用, 可用于T2DM 以INS 治疗餐后BG 仍控制不理想者。由于本类作用机理与SU 类相仿, 所以两类之间不可联用。
此外，处于临床研究阶段该类药物较多，其中KAD-1229(mitiglinide
calcium hydrate)是日本Kisses 公司研制，已处于Ⅲ期临床研究阶段，预计不久将上市。Mitiglinide(9)与胰腺β-细胞作用，同时以较低亲和力结合于Kir6.2和高亲和力结合于SUR1，而且与胰腺β-细胞K ＋-ATPase 结合较心脏和血管平滑肌K ＋-ATPase 强1 000倍[20]。Mitiglinide 作用于胰岛素分泌的早期时相，分泌迅速，持续作用时间短，因而减少低血糖的危险[21]。
Mitiglinide 快速、接近生理模式条件下促进胰岛素分泌，适合于控制膳食后血糖[22-23]。Synthelabo 公司研制的化合物10，小鼠口服ED50, 为
0.1-10mg.kg-1，对照药KAD-1229的ED50为1.5-50mg.kg-1。大鼠实验也显示降血糖活性，同时在角叉菜胶聚糖诱发大鼠爪水肿实验中具有抗炎作用，正在进行临床前研究[24]。该公司化合物11也在研究中[25]。其同类化合物还有Merck GmbH公司的化合物12和13[26]。以及Shaman Pharm公司研制的化合物14，化合物结构见图3。
图3 格列奈(Glinides)类临床研究化合物结构式
3 其他类
日本Tobacco 公司研制的J'TT-608 (15)处于Ⅱ期临床研究。J'TT-608作用于K+ -ATPase ，有不同于磺酰脲受体独特的结合位点，作用时细胞膜去极化、开放电阂依赖的钙通道，促进胰岛素分泌[27]。另有文献报道J'TT-608是通过激发PKA(protein kinase A，蛋白激酶A) 介导的钙内流信号方式促进胰腺细胞对葡萄糖的调控应答[28]。J'TT-608还可以抑制磷酸二酯酶(PDE)，促进胰岛素分泌[29]。 J'TT-608在高血糖浓度时促进胰岛素分泌，血糖浓度低时无作用，大大降低了低血糖的危险。S22068(16)是咪唑类化合物，糖尿病大鼠实验数据显示可显著增加胰岛素分泌，但其作用位点显然不同于以上几类化合物。呱类化合物BTS67582(17)，它具有促胰岛素分泌降血糖作用，处于Ⅱ期临床研究阶段，其作用位点和S22068类似。主要激活K+通道，而不与SUR 结合。S22068和BTS-67582作用位点和作用机制完全不同于以上几类药物，是否存在咪唑结合位点13尚待进一步证实。另外，Mitiglinide 与噻唑烷酮杂合分子18具有促胰岛素分泌增敏双重作用[30]。结构式见图4。
图4 其他类在研化合物结构式
综上所述，近年来，不同结构类型口服抗糖尿病药物种类增加了近4倍，它们对降低血糖浓度具有同等的有效性，而每种结构类型药物都存在独特的作用机制和药理特征。这对于控制2型糖尿病患者血糖水平在正常范围内，减少并发症、降低死亡率，且针对不同患者不同病情和发病不同阶段，提供多种可供选择的治疗方案有重要作用。目前临床多采用联合用药治疗2型糖尿病，增加了患者生理和经济负担，未来有望研制促胰岛素分泌和增加胰岛素敏感性的双重作用药物，既可有效地控制血糖浓度，同时降低胰岛素抵抗，这对于改善糖尿病并发症和提高患者的生活质量有重要意义。
本课重点：
促胰岛素分泌口服抗糖尿病药物在临床应用最早，研究也较为深入。该类药物能够刺激INS 合成或分泌，可分为磺酰脲类(SU)和格列奈类。
胰岛素增敏剂在2型糖尿病治疗中的应用进展
甘肃兰州军区兰州总医院药学部 张汝学
胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)主要表现为?
全世界糖尿病的人数目前已增加至1亿，成为继心脑血管癌症之后的人
类第二大疾病。研究发现，胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)是2型糖尿病的主要病理特征。它在糖耐量异常、肥胖、高血压、异常脂质血症、动脉粥样硬化等的病理生理过程中也发挥着重要作用。医学界已把伴有胰岛素抵抗的糖尿病、高血压、高血脂、冠心病、脑卒中称为“死亡五重奏”，这可能是21世纪威胁人类健康和生命安全的头号杀手。其原因是胰岛素分
泌相对不足及胰岛素作用环节障碍所致。所以，通过增强胰岛素作用，改善胰岛素受体的敏感性，开发胰岛素增敏剂已成为近年来的研究热点。胰岛素增敏剂主要针对胰岛素抵抗, 通过增加胰岛素刺激的葡萄糖利用，减少脂肪酸氧化代谢，抑制肝糖输出而增加胰岛素的敏感性[1]。因此，改善胰岛素抵抗或增加胰岛素敏感性的药物学研究具有重要的临床意义。本文就近年来胰岛素增敏剂及其作用机制的研究进展作一综述。
1 噻唑烷二酮类药物
噻唑烷二酮类(TZDS)药物是一类新型的降糖药物，起源于20世纪80年代早期，在日本作为抗氧化剂应用。在第一个TZDS 药物环格列酮
(Ciglitazone)合成以后不久，人们发现这类化合物对动物具有降低血糖的能力，尤其在遗传性胰岛素抵抗动物，如KK ，db/db，ob/ob小鼠与fa/fa大鼠中表现更为突出。随后的实验又发现：胰岛素持续性缺乏或者胰岛素分泌虽然充足但效应降低的患者，经TZDS 药物治疗后，血糖得到了改善，由此得出结论，TZDS 药物能够改善胰岛素抗性，遂将这类药物命名为胰岛素增敏剂。然而，由于环格列酮以及其后的恩格列酮(Englitazone)带来的副作用，二者并没有进入临床研究。曲格列酮(Troglitazone)是TZDS 药物中第一个获得批准临床使用的药物，于1997年在美国与日本获准使用，接着葛兰素史克公司的罗格列酮(Rosiglitazone)与日本武田的吡格列酮
(Pioglitazone)分别于1999年在美国上市。在欧洲，由于其副作用与疗效相比，曲格列酮的带来毒副作用(肝毒性) 风险很大，除了英国曾使用数月外，并未在其它国家获准使用，并于2000年3月被美国FDA 撤销其使用。因此，现在TZDS 药物中仅有罗格列酮与吡格列酮两种药物仍在使用[2]。
1.1 化学结构
1.1.1罗格列酮
史克公司的研究者在对环格列酮体内代谢物的研究中发现了罗格列酮通过在环格列酮结构中加入杂环氨基基团而使其亲水性增加，生物利用度提高。罗格列酮活性是环格列酮的1000倍、曲格列酮的100倍。目前认为在TZDs 药物中，罗格列酮的药效最强。罗格列酮马来酸盐已于2001年初在我国上市。
1.1.2吡格列酮
该药为新型TZDs 药物，其化学结构为(±)-5-[[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基) 二氧基) 苄基]-2,4]噻唑烷二酮盐酸盐，于2001年12月在我国上市。
1.2药动学
1.2.1罗格列酮
本品口服后1小时达血药峰浓度，生物利用度为99％。进食对起吸收总量无明显影响，但达血药峰值时间延迟2.2小时，峰值降低20％。其蛋白结合率为99.8％，清除半衰期为3～4小时，中、重度肝功能损害者清除半衰期可延长2小时。本品主要以原形从尿中排出，主要代谢途径为经N-去甲基和羟化作用与硫酸盐或葡萄糖醛酸结合。所有循环代谢物均没有胰岛素增敏作用。
1.2.2吡格列酮
本品口服后达峰时间为1h ～3h ，平均消除半衰期为3h 。每天给予家兔吡格列酮连续10次后，本品及其活性代谢产物在血清中浓度持续升高，7d 内达到稳态浓度，在血浆中存在的吡格列酮及其活性代谢物中，吡格列酮的血浆浓度约占30％～50％，其浓度－时间曲线下面积占总浓度－时间曲线下面积的23％～50％。
1.3作用机理
1.3.1对胰岛β细胞的保护作用
根据对2型糖尿病自然病程的观察，胰岛素抵抗发生于患者糖尿病发生之前，并在发病时达到高峰，之后保持不变，促进糖尿病病程进展的主要原因是胰岛β细胞功能的逐步衰竭在应用TZDs 药物治疗的2型糖尿病患者中可以观察到，其胰岛β细胞功能在用药后明显恢复目前认为，TZDs 药物对胰岛β细胞产生保护作用的机理是:通过提高胰岛素敏感性、减弱胰岛素抵抗、改善糖代谢而使血糖下降，减轻因血糖升高而引起的葡萄糖对胰岛β细胞的毒性作用[3]; 通过减少甘油三酯和游离脂肪酸水平而减轻脂质对胰岛β细胞的脂毒性作用，促进细胞功能恢复，发挥对胰岛β细胞的直接保护作用。
1.3.2降低胰岛素抵抗作用
胰岛素抵抗(insulin resistance, IR) 主要表现为胰岛素促进外周组织(肌肉、脂肪组织) 摄取和利用葡萄糖，减弱对肝脏葡萄糖输出效应的抑制作用，从而导致机体需要分泌较多的胰岛素才能代偿这种缺陷如果胰岛β细胞分泌胰岛素功能受损，不能进行有效代偿，血糖升高，即发生2型糖尿病。TZDs 是高选择性过氧化物酶体增殖激活受体-γ(PPAR-γ) 的强效激动剂[4]。PPAR-γ活化后可调节许多控制葡萄糖及脂类代谢的胰岛素相关基因的转录，这些基因包括：胰岛素受体底物-2(IRS-2)、葡萄糖转运子-4(GLUT-4);另外，还具有调节脂蛋白脂酶的表达以及抑制肿瘤坏死因子
-α(TNF-α) 和瘦素(Leptin)等的作用[5]。
1.4临床应用
噻唑烷二酮类药物已在2型糖尿病病人中进行了广泛的研究。作为单独治疗和联合用药，噻唑烷二酮类药物对治疗2型糖尿病的临床效果可以概括如下：它们能够降低膳食前后血糖和循环胰岛素的水平。另外，TZDs 药物可以与磺酰脲、双胍类等常用降糖药及胰岛素合用以增强降糖效果在1999年举行的美国糖尿病协会年会上，有学者提出Repaglinide(瑞格列奈) 与TZDs 药物合用后抗糖尿病效果增强，低血糖发生率降低；罗格列酮与二甲双胍合用后较后者单用降糖效果增强25％～41％，对发生严重并需应用外源性胰岛素的患者甚至可用罗格列酮替代胰岛素治疗。罗格列酮对女性的降糖作用稍稍强于男性，可能与女性体内脂肪组织偏多有关。
有研究表明，TZDs 药物可能对2型糖尿病还有预防作用。据Saltiel ，Wilson 等报道，TZDs 药物能增加糖耐量减退(IGT)患者的葡萄糖移去率和胰岛素敏数，降低其空腹及餐后血胰岛素水平，可使约80%的患者糖耐量恢复正常。
在临床上用罗格列酮和吡格列酮治疗糖尿病经常遇到的不利情况使体重增加、体液储留和LDL-C 升高。尽管噻唑烷二酮类药物联合胰岛素使用时能够大幅度降低胰岛素，但是由于过量的液体滞留会造成心脏危害的增加。但单独用药时，噻唑烷二酮类药物很少造成低血糖症。
除了治疗2型糖尿病外，噻唑烷二酮类药物还可用于治疗肥胖症、损伤性葡萄糖耐受和妇女多囊性卵巢综合征(PCOS)。在这些病人中，噻唑烷二酮类药物能够不同程度地增加病人对胰岛素的敏感性。甚至，在患PCOS 的妇女中，随着噻唑烷二酮类药物的治疗她们的排卵和生育能力得到恢复。应当指出，噻唑烷二酮类药物仅仅在足够高浓度的胰岛素下才能发挥作用。据资料显示，由于渐进性β细胞的功能失调造成的胰岛素缺陷的病人中，大约有25%的病人不能对噻唑烷二酮类药物治疗产生充分的反应。接受治疗的肥胖病人效果较好。临床上另一个现象是性别的不同对噻唑烷二酮类药物治疗的反应性不同，其降血糖的效果女性要比男性好，但会造成女性皮下更多脂肪的积累和体重指数(BMI)的显著增加。
1.5 TZDS的副作用
TZDs 药物最常见的不良反应是呼吸道感染和头痛，其他还有轻度贫血、体液储留、体重增加、肌肉痛等，另外还有增加心血管疾病发生率、引起可逆性心肌肥大的报道，TZDs 药物最严重的不良反应是肝毒性。
1.5.1对肝功能的影响
在应用曲格列酮治疗过程中，有极少数患者出现严重的肝损害，FDA 证实在160万用药者中至少有25例发生严重的肝脏毒性(美国和英国宣布停用该药); 另外，有25名患者使用罗格列酮后也出现肝脏不良反应，故认为肝毒性可能是TZDs 药物所共有的不良反应，并要求厂家在罗格列酮标签上强调说明此不良反应的发生可能性，并建议监测患者肝酶，且禁止其单独应用。陈家伦[6]认为，TZDs 药物用药前必须监测肝功能，对转氨酶升高大于正常值高限2.5～3倍者应禁用。
1.5.2与血浆容量增加有关的副作用
使用TZDs 药物后血浆容量可能会稍有增加，并导致血红蛋白及红细胞压积降低，此作用多发生在用药后的4wk ～12wk ，之后即保持相对稳定。在临床前动物试验中，各种TZDs 药物大剂量使用后均会引起血容量增加、心脏负荷增加、心肌肥大，但目前在临床试验中还未发现其对心脏结构和功能产生影响。
1.5.3体重变化
TZDs 药物可引起患者体重增加，其原因可能是PPAR-γ被激活后，可刺激前脂肪细胞转化为脂肪细胞，从而增加体内脂肪，但是也有研究认为，TZDs 只是引起脂肪分布发生改变。
1.5.4低血糖
TZDs 药物是一类抗糖尿病药，而非降血糖药，它不刺激内源性胰岛素分泌，在单独应用时很少发生低血糖，但是与其它药物合用时，随着胰岛素抵抗性的改善，患者可能会出现低血糖。此外，罗格列酮尚可引起疲劳、鼻窦炎等反应由于在大鼠乳汁中检出罗格列酮相关物质，故妊娠、哺乳期妇女不宜服用该药。
2 双胍类药物
双胍类降糖药包括丁双胍(Buformin)、苯乙双胍(Phenformin)、二甲双胍(Metformin)等。
丁双胍（丁福明，C6H15N5）适用于治疗轻、中型成年型糖尿病，对幼年稳定型患者也有一定疗效。有人利用丁双胍能阻止胃肠道对糖的吸收作用，以治疗肥胖症，获一定疗效，尤其适用于肥胖型糖尿病患者。但丁双胍易引起乳酸中毒，已被淘汰。
苯乙双胍（降糖灵、苯乙米胍、苯乙福明，C10H15N5）能促进肌肉细胞对葡萄糖的摄取和糖酵解，减少肝脏产生葡萄糖而起抗高血糖作用。可用
于成人非胰岛素依赖型糖尿病及部分胰岛素依赖型糖尿病。对于经磺酰脲类治疗无效的多数幼年型糖尿病、瘦型糖尿病，应用苯乙双胍后亦可降低血糖，减少血糖波动性。治疗成年型及稳定型糖尿病，可与磺酰脲类合用，效果较两药单用为佳。对一些不稳定型或幼年型的糖尿病，可与胰岛素合用，较易控制血糖，可减少胰岛素用量。对肥胖型糖尿病者，尚可利用其抑制食欲及肠吸收葡萄糖而减轻体重。应用苯乙双胍的一般不良反应如口臭、胃肠道反应等发生率较磺酰脲类高，易发生乳酸性中毒，尤其是老年人不宜单用。多数与其它降血糖药合用，肝肾功能不全和慢性心肺疾病患者禁用。该药目前临床上已很少应用。
双胍类药物早在20世纪50年代就已用于2型糖尿病的治疗，其中二甲双胍应用最为广泛。由于近年来胰岛素抵抗综合征概念的提出和胰岛素增敏剂的开发，人们逐渐认识到二甲双胍的增敏作用不是刺激胰岛β细胞的分泌，因此其降糖作用与胰岛素增敏有关。研究结果显示，在1型糖尿病，二甲双胍可以与胰岛素治疗起协同作用，可减少25%～50%的胰岛素用量。在2型糖尿病，二甲双胍能在不增加血中胰岛素水平的情况下降低血糖，其机制与其抑制肝糖输出和增加周围组织葡萄糖利用有关。关于二甲双胍的具体增敏机制还知之甚少，可能主要为受体后机制。二甲双胍作为一种传统的降血糖药物，其推广应用是较易达到的。但其增敏效果与其他药物相比，仍趋向温和。
2.1 化学结构
本品主要成份为盐酸二甲双胍，其化学名称为1,1-二甲基双胍盐酸盐。
2.2药动学
口服二甲双胍主要在小肠吸收。空腹状态下口服二甲双胍0.5克的绝对生物利用度为50～60％。同时进食略减少药物的吸收速度和吸收程度。国内口服本品药代动力学试验结果表明，口服后中位达血药峰浓度时间为2小时，平均血浆药物清除半衰期约为4小时。二甲双胍几乎不与血浆蛋白结合，按照常用临床剂量和给药方案口服二甲双胍，可在24～48小时内达到稳态血浆浓度。二甲双胍主要经肾脏排泄，口服本品后24小时内肾脏排泄90％。
2.3作用机理
二甲双胍的作用机制尚未完全清楚，目前认为与下列环节有关：①增强组织细胞对糖的利用；②改善组织对胰岛素的敏感性，增强胰岛素与外周组织胰岛素受体的亲合力，降低抵抗性，促进葡萄糖的摄取和利用；③抑
制肠壁细胞摄取葡萄糖；④抑制肝糖原异生，降低肝糖输出。本品除降低血糖外，还可抑制胆固醇的生物合成，降低甘油三酯、极低密度脂蛋白和总胆固醇。二甲双胍无促使脂肪合成的作用，对正常人无明显降血糖作用。二甲双胍与磺酰脲类降糖药比较，不刺激胰岛索分泌，甚少引起低血糖症，而两者合用时可起到协同作用，以提高降血糖的疗效[7]。
2.4临床应用
二甲双胍首选用于单纯饮食控制及体育锻炼治疗无效的2型糖尿病，特别是肥胖的2型糖尿病。与胰岛素合用，可增加胰岛素的降血糖作用，减少胰岛素用量，防止低血糖发生；也可与磺酰脲类口服降血糖药合用，具协同作用。二甲双胍可作为糖尿病伴有胰岛素抵抗，主要是空腹高血糖、肥胖、高血脂和动脉硬化合并症患者的首选药物。
2.5二甲双胍的副作用
二甲双胍常见不良反应包括腹泻、恶心、呕吐、胃胀．乏力、消化不良，腹部不适及头痛。其他少见者为大便异常、低血糖．肌痛、头昏、头晕、指甲异常、皮疹、出汗增加、味觉异常、胸部不适、寒战，流感症状、潮热、心悸、体重减轻等。二甲双胍可减少维生素B12吸收，但极少引起贫血。二甲双胍在治疗剂量范围内，引起乳酸性酸中毒罕见。
3 展望
综上所述，胰岛素抵抗不但是2型糖尿病的重要病理基础，同时还与相关的并发症有密切关系，所以针对胰岛素抵抗的治疗成为治疗糖尿病的关键，既可以降低糖尿病人高血糖、保护胰岛β细胞免受损害、延缓2型糖尿病的进展，同时又可以在改善大血管并发症的发生、发展，降低其病死率方面起到积极作用。此外，胰岛素抵抗还与代谢综合征密切相关。因此，直接提高胰岛素敏感性的药物近来倍受关注。胰岛素抵抗的根本原因是体内胰岛素的效应器出现了问题，故如不彻底修复胰岛素的接受器而单纯的刺激胰岛素的分泌，是无法从根本上治疗胰岛素抵抗的。随着2型糖尿病发病率的逐年增加，对胰岛素抵抗的研究越来越引起世界各国医学专家的重视，积极寻找和努力探索治疗胰岛素抵抗的方法和药物已成为国内外糖尿病研究的重点课题[8]。
参考文献
α-葡萄糖苷酶抑制剂研究进展
甘肃兰州军区兰州总医院药学部 张汝学
糖尿病是一组常见的有遗传倾向的内分泌系统疾病，是由多种原因引起糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱，以血糖增高和尿糖为特征，进而导致多个系统、多个脏器损害的综合症。临床上将糖尿病分为两种类型:1型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病) 和2型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病), 超过90%的病人属于2型糖尿病, 一般情况下, 这类糖尿病病人不需要用胰岛素治疗, 仅用饮食调节即可控制血糖, 但在饮食调节无效的情况下就需增加药物的辅助治疗。
长期以来，糖尿病治疗过程中的血糖监控往往只重视空腹血糖，而忽略了餐后血糖，但近来研究发现，其病发过程中往往先出现餐后高血糖，而后发展成糖尿病。对于糖尿病患者，其中特别是2型糖尿病病人，餐后高血糖对机体的危害远远超过空腹高血糖，餐后高血糖不仅极易诱发并发症，如易伴发心血管、脑、肾、眼及神经系统病变, 严重者可发生酮症酸中毒昏迷, 甚至威胁生命，所以降低餐后血糖是预防糖尿病，减少并发症和降低死亡率的重要措施之一。
目前，α-葡萄糖苷酶抑制剂已经被广泛用来降低餐后高血糖, 现已上市的有阿卡波糖(Acarbose，拜糖平), 伏格列波糖(Voglibose，倍欣), 米格列醇(Miglitol),经临床应用, 均取得了较好的疗效, 被认为是2 型糖尿病的首选药和1 型糖尿病的胰岛素治疗的辅助药物, 具有广阔的应用前景。本文综述α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用原理、药品类别、研究现状等方面，同时为寻找新的降糖药物提供理论依据。
1 α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用原理
α-葡萄糖苷酶主要包括麦芽糖酶、蔗糖酶、异构麦芽糖酶、乳糖酶等酶类，其主要分布在小肠上皮绒毛膜刷状沿上, 对糖的分解代谢具有重要作用。具体过程为:食物中的多糖, 如淀粉经口腔唾液、胰淀粉酶消化成含少数葡萄糖分子的低聚糖, α-葡萄糖苷酶便在这些低聚糖的非还原末端切开α-1,4糖苷键, 释放出葡萄糖, 葡萄糖被小肠上皮吸收后进入血液, 就成为血糖。在生理状态下, 小肠上、中、下三段均存在α- 葡萄糖苷酶, 但以小肠上段为吸收的主要部位, 因此人体对糖的吸收迅速而完善。
α-葡萄糖苷酶抑制剂通过可逆性抑制或竞争性抑制小肠刷状缘的α-葡萄糖苷酶的活性，从而延迟多糖、双糖转化为可吸收的葡萄糖，减缓餐
后血糖的升高。此外，正常情况下低位小肠已无食物成分，服用α-葡萄糖苷酶抑制剂类药物后，肠内碳水化合物、脂肪、蛋白质等食糜进入回肠远端；该部位是小肠胰升糖素样肽－1（GLP-1）储量最丰富的位置，可以刺激GLP-1分泌的增加，刺激胰岛素的释放，从而降低餐后血糖浓度。
2 α-葡萄糖苷酶抑制剂的种类
临床上应用的α-葡萄糖苷酶抑制剂类药物主要是：阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇。这三种药物发挥作用时，各有不同的特点。米格列醇对各种α-葡萄糖苷酶均有强烈的抑制作用，其中对蔗糖酶和葡萄糖淀粉酶的抑制效率最高，原因可能是米格列醇与葡萄糖的结构更为相似，更接近酶的活性中心；阿卡波糖主要竞争抑制小肠上皮刷状缘葡萄糖淀粉酶、蔗糖酶及胰腺α-淀粉酶，阻止α-1，4糖苷键的水解，延缓淀粉和蔗糖的消耗吸收；伏格列波糖主要抑制麦芽糖酶和蔗糖酶，抑制双糖降解为单糖，对淀粉的抑制作用较小[1]。
糖尿病患者服用这三种药后，绝大多数2型糖尿病人均可出现餐后血糖水平降低，糖基化血红蛋白含量降低，空腹血糖及脂肪水平和所需胰岛素有时也会降低的效果，但各类数值的降低程度因药的种类、服用剂量和个体差异而有所不同。此外，服用这三类药后，由于不分解糖类物质，使糖类物质到达大肠，会出现腹部不适、胀气、排气等不良反应。
3 α-葡萄糖苷酶抑制剂的筛选
目前α-葡萄糖苷酶抑制剂的筛选主要有三种途径：天然动植物、微生物的提取物、微生物代谢物和人工合成的抑制剂。
3.1 动植微生物提取物
3.1.1 动物
韩国学者Kang Sun Ryu 和我国的桂仲争等[2]对全蚕粉的降糖效果都有报道，同时提示其作用机理与抑制α-麦芽糖苷酶的活性有关。
3.1.2 植物
许多学者在筛选植物提取物中的α-葡萄糖苷酶抑制剂方面进行了大
量的研究，发现了许多天然的α-葡萄糖苷酶抑制剂，按结构大致可分为：黄酮类，生物碱类，皂苷类、多糖及糖苷类，酚类等类化合物。
3.1.2.1 黄酮类
Ito 等[3]研究表明槲皮素、杨梅酮、非瑟酮和栎素在0.1mmol/l时，对α-葡萄糖苷酶具有很强的抑制作用，IC50分别为8，4，8，20umol/l。另外，Jun 等[4]从杜仲茶中得到的槲皮素对酵母α-葡萄糖苷酶和小鼠小
肠蔗糖酶也具有抑制作用。
全吉淑等[5]发现大豆异黄酮对α-葡萄糖苷酶具有很强的抑制作用，且呈剂量依赖性。同时进一步研究染料木素、大豆黄素、黄豆黄素、染料苷、大豆苷、黄豆苷的抑制活性时，发现异黄酮环状结构的羟基和双键对α-葡萄糖苷酶的抑制起重要作用。另外，从中药豆科植物苦骨中的异黄酮苷F 是一类优于拜糖平的α-葡萄糖苷酶抑制剂。黄芳等[6]研究发现知母中的芒果苷在体外也有较好的α-葡萄糖苷酶抑制作用。
Kim 等[7]发现木犀草素对α-葡萄糖苷酶的抑制作用要强于阿卡波糖。而俞灵莺等[8]研究结果表明桑叶总黄酮对四氧嘧啶糖尿病大鼠的降糖作用与阿卡波糖的效果相当。
3.1.2.2 生物碱类
Yoshikuni 等[9]研究DNJ （1－脱氧野尻霉素）对大鼠、小鼠、家兔、狗、和猴的小肠α-葡萄糖苷酶的抑制作用时，发现DNJ 均有较强的抑制作用。而Asano 等[10]发现从桑根中分离得到糖基化的DNJ 和两种多羟基去甲莨菪碱均具有α-葡萄糖苷酶的抑制作用。
3.1.2.3 皂苷类
大豆皂苷是一类五环三萜的糖苷，主要成分为A 类、B 类、E 类和DDMP 皂苷。全吉淑等[11-13]发现富含异黄酮和皂苷的大豆胚轴提取物能降低糖尿病大鼠的血糖，并改善糖耐量，同时也可降低大鼠小肠黏膜蔗糖酶和麦芽糖酶的活性。进一步分离精制出B 类、E 类和DDMP 皂苷，并用比色法测定了大豆皂苷单体对酵母α-葡萄糖苷酶抑制活性，结果发现大豆皂苷具有很强的α-葡萄糖苷酶抑制活性，呈明显的剂量依赖性关系，属非竞争性抑制。
3.1.2.4 多糖及糖苷类
曹朝晖等[14]研究说明甲壳低聚糖对α－葡萄糖苷酶具有明显抑制作用, 抑制效果接近于阿卡波糖；并且能够显著降低糖尿病大鼠空腹及餐后血糖。徐林峰等[15]从五味子分离纯化的大分子糖苷类物质对α-葡萄糖苷酶有明显的抑制作用和较强的亲和作用，属于非竞争性抑制。进一步研究发现这类物质能够明显降低四氧嘧啶糖尿病小鼠的血糖，降低肾上腺素引起的高血糖，提高正常小鼠的糖耐量。
3.1.2.5 酚类
伊学哲等[16]发现绿茶提取物显示出较强的α-葡萄糖苷酶抑制活性。黄芳等[6]发现知母总酚也具有很好的降糖作用，其机制可能是抑制α-葡
萄糖苷酶的活性。沈忠明等[17]研究表明虎杖鞣质具有良好的降糖作用，而且作用强于拜糖平。
3.1.2.6 其它
高小平等[18]采用α-葡萄糖苷酶、α-淀粉酶和转化酶3种酶的活性测定方法对126种经水煮醇沉提取的常用中草药进行α-葡萄糖苷酶抑制活性初步筛选。结果发现大黄、山茱萸、赤芍、五倍子对α-葡萄糖苷酶、α-淀粉酶和转化酶均有抑制作用。另有张捷平等[19]研究说明石斛合剂及各组分对α-葡萄糖苷酶也具有不同程度的抑制作用。
3.1.3 微生物
李宪璀等[20]研究发现青岛沿海2O 种常见大型海藻的脂溶性提取物对α-葡萄糖苷酶都有一定的抑制活性，其中松节藻、红藻属、海头红、叉开网翼藻和肠浒苔等藻类提取物对α-葡萄糖苷酶的抑制活性比较显著，抑制率达到60％以上。
3.2 微生物代谢产物
王欣荣等[21]利用α-淀粉酶和蔗糖酶抑制剂筛选模型, 筛选到一株淡紫灰链霉菌( Streptomyces lavedulae HW110), 发酵液具有较高α-葡萄糖苷酶抑制活性, 该菌株在含葡萄糖、酵母膏及黄豆粉的培养基中产生HW110。并且证实该物质理化性质及波谱分析表明与deoxynorjirimycin （米格列醇的前体）为同一物质。Lee 等[22]从一种链霉菌的发酵培养基液中分离出的染料木素，也具有α-葡萄糖苷酶的抑制作用。
3.3 人工合成
由于阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇单独化学合成难度大，现在均是通过微生物发酵液产生其前体物质，然后在此基础上进行化学或生物合成得到的。
4 α-葡萄糖苷酶的抑制剂性质
目前发现α-葡萄糖苷酶的抑制剂性质可能是底物的类似物或者酶－底物中间体的类似物，也可能是与α-葡萄糖苷酶通过可逆性结合、竞争性或者非竞争结合抑制酶的活性而发挥作用的，或者共同兼有。α-葡萄糖苷酶的作用方式是先形成糖－酶中间体，然后通过亚基间的酸性进行广义酸碱催化及亲核作用，形成碳阳离子过渡态物质，最终使糖水解。所以一个优良的抑制剂应该是酶－底物反应的中间体或碳鎓离子过渡类似物，且要有恰当的羟基构象、阳离子、三角形的异头碳中心，并且有一个共价连接的环所形成的半椅状或椅状构型，或者能够与α-葡萄糖苷酶进行牢固的结
合，强烈地抑制α-葡萄糖苷酶的活性。因此，人工合成的α-葡萄糖苷酶抑制剂应遵守这些共同特征，通过改变不同的化学基团，形成稳定的副作用小的优良药物。
5 展望
α-葡萄糖苷酶是生命体中一类非常重要的酶, 它参与了体内碳水化合物的消化、糖蛋白和糖脂的加工, 而后者又涉及到免疫反应、神经细胞的分化、肿瘤的转移以及病毒和细菌的感染。α-葡萄糖苷酶不仅是生命体正常运转的关键性酶, 同时又是许多疾病的相关酶。因此试图寻找合适的抑制控制剂和调节酶的活性，用此来预防和治疗疾病。
现在上市的三种α-葡萄糖苷酶抑制剂类药品有良好的降低餐后血糖的作用，但其价格高，而且在临床应用上存在着副反应，从中草药，特别是一些能够安全的食用植物中寻找天然的、副作用弱的α-葡萄糖苷酶抑制剂具有广泛的前景。从国内的研究来看，人们已经发现一些对α-葡萄糖苷酶有抑制作用的中草药，但是大多都是中草药的粗提物，而且对其具体活性部位的分离纯化还没有到单体水平，以及其药理作用研究还不足；国外通过化学和生化合成α-葡萄糖苷酶抑制剂。从α-葡萄糖苷酶的应用效果来看，中草药来源的α-葡萄糖苷酶抑制剂纯度低，影响效果，而国外合成的α-葡萄糖苷酶抑制剂副作用强，有毒性。因此，我们可以从中草药中分离出活性单体，然后通过化学修饰和改造不同的基团来获得抑制活性更强的α-葡萄糖苷酶抑制，并将其进一步开发利用于临床治疗糖尿病。
本课重点：
α-葡萄糖苷酶抑制剂已经被广泛用来降低餐后高血糖，其来源主要有三种途径：天然动植物、微生物的提取物、微生物代谢物和人工合成的抑制剂。
治疗糖尿病并发症的药物及其它正在开发的抗糖尿病新药
甘肃兰州军区兰州总医院药学部 张汝学
糖尿病在发生发展过程中，并发症发病率高达96.15%，表现复杂，是导致糖尿病患者致死、致残的主要原因。糖尿病主要并发症有：感染、低血糖昏迷、糖尿病酮症酸中毒、糖尿病肾病、糖尿病血管病变（包括糖尿病视网膜病变即微血管病变）、神经病变、糖尿病高渗性昏迷等[1]。
随着人们对糖尿病并发症的发病机制的不断认识，使得糖尿病并发症的治疗途径由以往单一增加胰岛素的降糖作用发展到控制葡萄糖代谢、增加
胰岛素受体敏感性、抑制胰岛素抵抗及糖基化终产物的形成、减少氧化应激等方面，不少新型抗糖尿病并发症药物应运而生。现将糖尿病并发症治疗药物及其它正在开发的抗糖尿病新药的最新进展如下。
1 糖尿病并发症治疗药物
1．1 醛糖还原酶抑制剂
糖尿病并发症的成因之一为多元醇代谢活性亢进引起的渗透压异常，即在一些组织，如肾、视网膜、神经和血管中，葡萄糖透入细胞内的过程是非胰岛素依赖性的，由于细胞内外的浓度差而被摄入细胞内的葡萄糖通常代谢为己糖，但如果胞内葡萄糖超过一定数量而形成高血糖时，醛糖还原酶（AR ）就会被活化，多元醇通路激活，从而使葡萄糖到山梨醇的转化过程亢进，山梨醇的蓄积便引起渗透压上升，产生组织水肿，发展至基质变化进而发生并发症。另外，AR 通过还原性辅酶（NADPH ）将葡萄糖转化为山梨醇从而消耗了细胞内贮存的NADPH ，使得其他利用NADPH 的酶，如谷胱甘肽还原酶、一氧化氮合成酶以及前列腺素过氧化氢酶等的活性受到影响。
由此可知，多元醇通路的激活可通过改变组织渗透压或减少NADPH 导致糖尿病并发症的发生，因此，严格控制高血糖时多元醇通路的活性、抑制组织山梨醇的蓄积、减少己糖水平和抑制氧化还原失衡，对控制糖尿病并发症显得非常重要。多项实验表明，AR 抑制剂（ARI ）可以通过抑制多元醇通路而有效地治疗糖尿病并发症。现时，已有若干ARI 进入临床研究阶段（见表1），这些ARI 能在实验模型中有效治疗糖尿病并发症。然而，在临床研究中，许多ARI 因疗效低、副作用大而被淘汰，正在开发的ARI 中较有希望的当属折那司他(Zenarestat)、唑泊司他(Zopolrestat)和AS23201。
Zenarestat 能增加神经纤维密度及生长速度，并剂量依赖性地减少山梨醇的生成。Zopolrestat 是首例用于治疗肾性高血压的药物，研究表明这类化合物能降低糖尿病大鼠的肾表层皮质血流量从而改善肾性高血压并阻止其向糖尿病肾病发展，这些都说明Zopolrestat 对糖尿病并发症有很高的治疗价值。在Ⅰ期临床试验中，AS23201未发现任何特殊不良反应。目前，AS23201用于糖尿病外周神经疾病正处Ⅱ期临床试验的初期阶段。研究表明，该药是一种新型、强效、安全的ARI ，能够完全、持续的抑制糖尿病病人体内多元醇通路的激活，因此，它有望成为治疗糖尿病神经疾病的有效药物[2]。
1．2 糖基化终产物抑制剂
众所周知，体内高血糖时，葡萄糖与组织细胞中蛋白质的游离氨基或脂质发生交联反应，使蛋白质发生不可逆变化，最后形成糖基化终产物（AGE ）。糖尿病病人体内各组织的AGE 含量升高，一方面使组织产生生物化学变化，影响巨噬细胞、内皮细胞和肾小球细胞的基因表达，引起多种并发症；另一方面，AGE 在组织中的聚集会诱导交联及氧自由基的产生；且AGE 与细胞上AGE 受体的结合将使细胞长时间激活，从而加剧氧化应激反应。在正常人体的衰老过程中也存在AGE 的形成，但在糖尿病病理状态下，底物葡萄糖的增加以及氧化应激反应的加剧使AGE 的生成显著加速。美国Alteon 公司率先开发了氨基胍（aminoguanidine ），其商品名为匹马吉定
（Pimagedine ），它是一种亲核肼类化合物，主要与糖基化反应中间产物3-脱氧葡萄糖醛酮反应，从而抑制AGE 的形成，并阻断AGE 之间的交联作用。研究表明，氨基胍能预防糖尿病引起的外周小动脉顺应性下降及动脉
壁平滑肌生成受损等血管并发症、能明显抑制红细胞变形、具肾功能保护作用、延缓糖尿病视网膜病变的进程、降低血脂水平。目前尚处于临床研究阶段的AGE 抑制剂还有ALT-946、ALT-942、ALT-486等[2]。
1．3 抗氧剂
大量研究表明，氧化应激反应是糖尿病并发症的重要致病因素之一。氧化应激反应是指在自由基生成系统亢进或抗氧化保护机能下降的情况下体内活性氧的增多。超氧阴离子清除剂，包括超氧化物歧化酶及其与过氧化氢酶的结合物的短期使用可降低不同动物模型的糖尿病血管并发症。临床上，普罗布考、N-乙酰半胱氨酸、维生素E 及维生素C 的长期应用可延缓糖尿病并发症的进程。普罗布考的强抗氧化作用在抗氧剂中占首位，约是维生素E 的56倍。据报道，普罗布考能降低活性氧的浓度，增加眼部过氧化氢酶及谷胱甘肽过氧化酶的活性，从而抑制白内障的形成。维生素E 也可通过抑制超氧阴离子的产生而减缓氧化应激反应，改善多种糖尿病并发症病人的脏器功能[2]。
1．4 血管紧张素转换酶抑制剂
血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI ）为一线抗高血压药，近年来发现它还具有防治糖尿病肾病的作用。临床上给伴有高血压的糖尿病病人口服卡托普利或依那普利，除病人的血压得到控制外，肾功能也得到了恢复，同时蛋白尿减少。卡托普利是第一个口服有效的ACEI ，也是当前美国FDA 唯一批准用于治疗糖尿病肾病的ACEI ，英国还批准其用于预防动脉粥样硬化与糖尿病早期蛋白尿，大量的临床报道肯定了其对糖尿病所致肾功能减退的疗效；另外，卡托普利含有巯基，具自由基清除作用，对与自由基有关的心血管损伤有防治作用。据报道，依那普利可提高2型糖尿病病人外周组织对胰岛素的利用，降低外周胰岛素抵抗，改善葡萄糖代谢，对糖尿病肾病的早期损害有直接保护作用。另有报道，ACEI 之一培哚普利拉
(Perindoprilat)也能抑制糖尿病病人的胰岛素抵抗，减少动脉粥样硬化的危险，对早期糖尿病的肾功能也具有保护作用。它的作用机制除改善肾小球血流外，还与清除自由基，增加红细胞内Na+-K+-ATP酶活力、使细胞内Na+、K+、Ca2+浓度恢复正常有关[2]。
1．5 生长因子拮抗剂
生长激素/胰岛素样生长因子（GH/IGFS）轴异常，是发生糖尿病肾病的重要原因之一。糖尿病肾病发病各时期肾单位不同部位GH/IGFS系统有不同类型的异常，因此，研究开发生长因子抑制剂或其相应受体阻断剂有可
能找到治疗糖尿病肾病的有效药物。但是，生长因子受体阻断后，有可能影响到机体其他代谢过程，包括神经功能，因而开发难度较大，目前开发方向主要放在研究生长因子抑制剂上。使用生长激素释放抑制剂奥曲肽（Octreotide ）能抑制肾脏和肾小球肥大并降低蛋白尿，同时血糖控制不受影响，临床上已试用于糖尿病肾病的治疗，收到了良好的效果。给糖尿病肾病患者口服奥曲肽50 μg/d，10～12d 后增至300 μg/d，12周后可使肥大的肾脏缩小，肾小球滤过率降低，同时血糖控制保持不变[3-5]。
总之，糖尿病并发症是由于糖尿病状态下血糖长期居高而得不到控制所引起。从广义上讲，凡可降低血糖的治疗糖尿病药物均应属于治疗糖尿病并发症的药物。以上所述糖尿病并发症的治疗药物其本身不具有降血糖作用，因此，在对症治疗糖尿病并发症的同时配合使用降血糖药物有益于提高疗效。
2 正在开发的抗糖尿病新药
随着对糖尿病发病机理的逐步深入了解，近年来开发出了许多治疗糖尿病的新药，正在研究的新药有：
2．1 抗肿瘤坏死因子-α（TNF-α）药物
目前对动物和人的观察研究提示，脂肪原性大量产生肿瘤坏死因子-α（TNF-α）使骨骼肌内胰岛素作用减弱，因此TNF-α被认为是肥胖-糖尿病分子链上一重要组成部分。给予重组可溶性TNF-α受体免疫球蛋白G 嵌合蛋白使TNF-α被中和后用大鼠研究证实，肥鼠比瘦鼠的胰岛素敏感性显著增加，血中胰岛素、糖显著减少，因此人们考虑到了TNF-α治疗人类糖尿病的可能性。然而，在啮齿类动物中可看到的有关胰岛素敏感性和体内血糖平衡满意的结果，在人体内尚未证实。肥胖2型糖尿病病人产生胰岛素抵抗是多种因素的，TNF-α起的作用有待进一步证实[6]。
2．2 人胰淀素类似物
Symlin 是Amylin Pharmaceutical 公司研制的合成的人胰淀素类似物，它可以帮助胰岛素更好地发挥控制餐后血糖的作用，延迟胃排空的速度，从多方面控制血糖水平。主要用于治疗使用胰岛素无法达到理想血糖控制效果的1型及2型糖尿病患者[7-8]。
2．3 降血糖素（GLP1）类似物
Byetta 是由美国礼来公司和Amykin 公司合作研发的首个“模仿肠降血糖素”治疗2型糖尿病的药物。它具有促进胰岛素分泌，抑制胰高血糖素释放，抑制胃排空，增加β细胞数量等作用[7-8]。
2．4 DDP（二肽基肽酶）-Ⅳ抑制剂
DDP （二肽基肽酶）-Ⅳ抑制剂现在处在Ⅲ期临床试验阶段的化合物有vildagliptin 和sitagliptin ，此类药物可以改善β细胞功能[7-8]。
2．5 AMP活化的蛋白激酶（AMPK ）
胰岛素与其受体结合以后，产生一系列受体后变化包括磷脂酰肌醇3激酶（PI3K ）等的变化，最终使葡萄糖转运子（GLUT ）4转位到细胞膜。5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR ）可以刺激AMPK 。它还可使β细胞体积增加、改善胰岛形态，并且具有保护心脏的作用[9]。
2．6 β3-肾上腺素能受体兴奋剂
BRL235135A 由SmithKline Beecham公司开发，现进行Ⅱ期临床研究。动物实验表明，它可以减轻体重、减少体内白色脂肪组织，提高机体葡萄糖耐受量，改善高血糖，降低血清胰岛素水平。BTA2243由Wyeth-Ayerst 公司开发，目前也在进行Ⅱ期临床研究。它是目前选择性最强的β3受体激动剂之一，对β3受体的亲和力是对β1、β2受体的30000和1000倍，不易引起心律失常和血压升高。目前在开发的β3受体激动剂还有
SR2586511A ，Co4022418等，它们均处于Ⅱ期临床研究阶段[10]。
张冬梅等发现β3-肾上腺素能受体兴奋剂BRL37344可促进小鼠骨骼肌摄取葡萄糖、促进糖原合成、使骨骼肌利用葡萄糖增加，达到降血糖的作用，可能开发为治疗糖尿病的药物[11]。
2．7 新一代胰岛素增敏剂
西格列羧（Chiglitazar ）是我国新开发的具有自主知识产权的新化学结构体。研究发现西格列羧能激活糖、脂代谢靶标过氧化物酶体增殖蛋白激活性受体γ和α，进而提高2型糖尿病患者对胰岛素的敏感性和纠正其脂类代谢紊乱。西格列羧长期毒性剂量下，原形药物在比格犬体内的毒代动力学研究认为药物的全身暴露水平与给药剂量的相关性为：单次给药后正相关，连续14d 给药后中高剂量组的相关性不明显[12]。
2．8 类胰岛素新药
钒化合物具有类胰岛素作用，目前设计出的有机氧钒络合物有：双麦芽酚有机氧钒络合物A 、双（吡咯啶-N-荒酸）氧钒络合物B 和那格列钒（naglivan ）等[13]。
邢永恒等合成了一种新型钒氧有机化合物，从这个化合物的分子结构图中看，它是一个封闭结构，并且分子内部有很多孔道。这个化合物的空气中非常稳定。它能溶解在THF 、DMF 、Toluene 、CH2Cl2，CH3Cl 等，微溶于
CH3OH 和热的水中。以上这些基本性质符合作为类胰岛素的药的一般特点，当然还有待于生物活性的测试[14]。
2．9 胰高血糖素受体拮抗剂
胰高血糖素受体拮抗剂可与胰高血糖素竞争该受体，从而阻断其作用。目前正在研究的一些作用较强的多肽类药物包括去组氨酸1[谷氨酸9]-胰高血糖素酰胺和去组氨酸1，去苯丙胺酸6[谷氨酸9]-胰高血糖素酰胺等。由于肽类药物的代谢稳定性和不便于口服等因素，促使人们寻找非肽类药物，如：
CP299，711：动物试验表明，本品与受体结合的IC50为4μmol/L，抑制胰高血糖素刺激释放cAMP 的IC50为7μmol/L，但该药的局限是受体选择性差。目前尚处于临床前研究阶段。
NCC9221687：该药由Novo Nordisk公司开发，为第1个非肽类竞争性胰高血糖素受体拮抗剂。其受体亲合力IC50为20μmol/L，抑制胰高血糖素作用IC50为9.1μmol/L。该药尚处于临床前研究阶段[10]。
2．10 脂肪酸代谢干扰剂
游离脂肪酸（FFA ）可通过葡萄糖-脂肪酸循环抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用，使胰岛素抵抗进一步加剧。目前认为FFA 是引起胰岛素抵抗的最主要非激素物质之一。脂肪分解的增强和长链脂肪酸氧化的加速可以抑制葡萄糖的氧化、增加糖异生，使糖尿病患者的血糖升高。目前在研的脂肪酸代谢干扰剂有：
依托莫司（etomoxir ）：本品由Nonindust rial Source 公司开发，目前进行Ⅱ期临床研究。该药为肉碱脂酰转移酶Ⅰ（CPTⅠ）抑制剂，可特异性抑制长链脂肪酸氧化，增加葡萄糖利用，抑制糖原异生，能明显降低血糖，同时有一定程度的降血脂和抗酮血症作用。
SDZ2FOX2988：本品目前由Novartis 公司进行Ⅰ期临床研究。该药为肉碱脂酰转移酶Ⅱ（CPTⅡ）抑制剂，通过减少线粒体辅酶A 的产生，间接抑制CPTⅡ活性，抑制糖异生，降低血糖。动物实验表明，其降血糖
ED50=65μmol/kg，并可以降低血浆甘油三酯、胆固醇、游离脂肪酸水平
[10]。
综上所述，近年来专门治疗糖尿病并发症的药物层出不穷，而随着人们对糖尿病的发病机理的深入了解，涌出了许多治疗糖尿病的靶点，相应的也出现了许多针对这些靶点的新药，我们有理由相信，在科技高度发达的明天，彻底征服糖尿病这一杀手将不再是梦想。
本课重点：
糖尿病主要并发症是导致糖尿病患者致死、致残的主要原因. 随着人们对糖尿病并发症的发病机制的不断认识新型抗糖尿病并发症药物应运而生.
中药及其有效成分治疗糖尿病研究概况
甘肃兰州军区兰州总医院药学部 张汝学
随着世界人口的老龄化，糖尿病已经成为一种常见病、多发病，在工业发达国家其发病率呈上升趋势。全世界有1.5亿糖尿病患者，80%为非胰岛素依赖型糖尿病（2型），其中我国有3000万。由于糖尿病并发症引起的死亡人数在发达国家已是继心脑血管疾病、癌症之后列第三位，引起了世界各国的高度重视，纷纷对糖尿病的发病机制、药物防治等进行研究。由于1型糖尿病病因已基本明确，只需补充胰岛素即可, 而2型糖尿病则较复杂，目前我国医学界对其采取的是包括饮食疗法、运动疗法、药物治疗与其它辅助疗法（如气功、针灸等）的综合治疗措施。西药虽然层出不穷，但不能从根本上解决问题，而且西药治疗具有一定的副作用及“治疗失效”。中医药治疗糖尿病历史悠久，临床经验丰富，疗效显著，已成为近年来国内外研究热点，本文就中药及其活性成分治疗糖尿病的近况作一综述。
1 治疗糖尿病的中药复方、单味药或有效成分
中医药在防治糖尿病上有悠久历史，其对糖尿病的认识和防治可以追溯到2000年以前，并有一系列的理论与治疗方药，临床上确有疗效。治疗糖尿病的中药大致包括以下三类[1-3]
（1）复方：传统治疗糖尿病（消渴病）的方剂有六味地黄丸（熟地、山茱萸、山药、茯苓、泽泻和丹皮）、玉泉丸（葛根、天花粉、地黄、五味子及甘草）等。在《中华人民共和国药典》与《部颁标准》中已收载的治疗2型糖尿病的中药制剂有：消渴灵片、渴乐宁(胶囊) 、金芪降糖片、玉液消渴冲剂、养阴降糖片、降糖甲片、降糖舒胶囊、消渴降糖片、降糖胶囊、消渴降糖胶囊、消渴丸等。袁咏等[4]研究发现，六味地黄丸对防治糖尿病血管并发症有一定作用，其不仅可以降低STZ 致糖尿病大鼠的血糖（p
糖降脂作用明显，组织切片发现肝糖原浓度增加，且能增加血环磷酸腺苷的浓度。申竹芳等报道[6]，金茂降糖片抗糖尿病的主要药效特点是改善糖代谢、脂代谢；改善机体的胰岛素抵抗；增强体液免疫和细胞免疫；有益于糖尿病某些微血管并发症的防治。
(2)具有防治糖尿病作用的单味中药（植物药）有：山茱萸、山药、女贞子、生地黄、冬虫夏草、知母、薏苡仁、桔梗、地骨皮、玉米须、栝楼、灵芝、葛根、三白草、人参、苦瓜、藩石榴等。如解放军197医院用苦瓜针剂治疗糖尿病29例，有效率达79.3%，对四氧嘧啶小白鼠腹腔注射苦瓜粗提物与胰岛素受体、抗体，结果均呈现明显的结合反应，表明该药与胰岛素有共同的抗原性生物活性[7]。广西医学院用藩石榴治疗糖尿病166例，有效率达80%，其降糖的作用机制不是直接改善人体内胰岛素得分泌功能，可能是提高了周围组织对葡萄糖的利用率，有类似盐酸苯乙胍的作用，同时还有促进131 碘-胰岛素与靶细胞膜上专门受体结合的作用[7]。
(3)具有降血糖作用中药提取成分，主要有生物碱、黄酮、多糖、皂苷、萜类等。如黄连中的主要成分小檗碱具有降血糖、纠正脂质代谢紊乱的功能，其降血糖作用可能是在胰岛素受体后，直接作用于胰岛素刺激 Glut4转位的某一中间环节，促进葡萄糖的转运，增加糖代谢；促进前脂肪细胞的增殖，减少脂肪细胞分化过程中脂肪的堆积、抑制脂肪细胞的分化，这可能与其降低PPAR γ2 mRNA和蛋白质的表达有关。小檗碱还能明显降低高胰岛素血症，改善糖尿病鼠的糖耐量异常，降低肝脏过氧化脂质，提高肝脏超氧化物歧化酶的活性，具有抗氧化的作用[8-10]。黄酮类成分主要影响的是胰岛β细胞功能，作用缓慢而持久，如葛根、淫羊藿、桑叶、芹菜、黄芩、番石榴等。降血糖的多糖类成分品种较多，如人参、薏苡仁、茯苓、葛根、知母、桑白皮、紫草等。黄芪多糖可以改善链脲佐菌素糖尿病大鼠的物质代谢，对其心肌超微结构有保护作用[11]。牡丹皮多糖纯品2b 能有效地控制实验性高血糖，能明显降低空腹血糖，改善糖耐量异常及血脂异常，提高肝细胞低亲和力胰岛素受体最大结合容量，使胰岛素敏感性指数增加。其降糖机制可能与促进外周组织对葡萄糖的利用，提高机体对胰岛素的敏感性，提高胰岛素受体数目、改善受体环节的胰岛素抵抗有关[12-14]。此外，桑叶总多糖、麦冬多糖、螺旋藻多糖、薏苡仁多糖、南瓜多糖、灵芝多糖等都具有降血糖作用。降血糖的萜类成分品种多，范围广，主要影响的是血糖代谢，如地黄所含的梓醇及地黄苷D 、
甜叶菊苷；山茱萸环烯醚萜总苷对由糖尿病血管并发症引起的氧化应激损伤具有保护作用，能提高超氧化物歧化酶的含量，这可能与抑制非酶糖基化终产物的形成、阻止其对超氧化物歧化酶的破坏作用及通过抑制黄嘌呤氧化酶、提高谷胱甘肽过氧化物酶含量、减少过氧化氢的蓄积有关[15]。
2 中药治疗糖尿病机制
中药（植物药）治疗糖尿病是通过多环节、多途径起作用的。
Atla-Ur-Rahman[16]对1907-1988年间共343种有抗糖尿病的药用植物进行总结，`国内熊曼琪也提出[17,18]，中药防治糖尿病的关键在于改善“胰岛素抵抗”。综合国内外研究情况，中药（植物药）治疗糖尿病的机制可能包括以下方面；（1）作用于胰岛β细胞分泌，提高血清胰岛素水平。已发现多种中药及复方能促进b 细胞分泌胰岛素、降低血清胰高血糖素水平，如人参多糖50-200mg/kg小鼠腹腔内、皮下给药后可引起血糖及肝糖原降低，切除肾上腺并不影响其作用，对胰岛素的释放有促进作用
[19]。（2）抑制α细胞升高血糖因素如胰高血糖素、T3、T4等的分泌，如谢春光等[20]设高低组研究糖复康（黄芪、山茱萸、生地黄、桃仁、大黄等）的降糖作用，并与生理盐水组对照、结果显示糖复康可降低正常及四氧嘧啶糖尿病家兔血糖，并随剂量的增加而作用加大，并有促进胰岛素释放和抑制胰高血糖素释放的作用，提示糖复康的作用机制可能在于促进胰岛β细细胞分泌、抑制α细胞释放胰高血糖素，从而调节胰岛α、β细胞的功能紊乱。（3）增加靶细胞对胰岛素的敏感性，增加胰岛素受体数目或提高其亲和力；促使周围组织及靶器官对糖的利用；如刘永利等
[21]观察大黄对2型糖尿病大鼠胰岛素受体的作用发现，大黄能明显提高胰岛素受体的结合力，改善糖、脂代谢及高胰岛素血症，表明大黄是在受体水平治疗糖尿病。（4）抑制糖异生关键酶活性，刺激葡萄糖激酶等合成；促进糖原合成，抑制糖原分解。如张汝学等[22]研究发现地黄寡糖在四氧嘧啶糖尿病大鼠模型具有降血糖作用，可使高血糖大鼠肝糖原增加，使肝葡萄糖-6-磷酸酶活性下降，这提示肝糖原储存增加，分解减少，糖异生能力下降。（5）清除自由基及抗脂质过氧化作用；梁晓春等[23]研究金芪降糖片（生黄芪、金银花、黄连等）对四氧嘧啶高血糖小鼠的作用，发现该药可使高血糖大鼠肝匀浆丙二醛水平下降，红细胞超氧化物歧化酶与丙二醛比值升高。说明该药不仅能很好的控制血糖，还可提高机体清除自由基、抑制脂质过氧化的能力。
3 中药治疗糖尿病的特征
(1)整体调节：中医学对糖尿病的认识与西医不同，中医强调整体观，以阴、阳二者的变化反映疾病的本质。正常机体是“阴平阳秘”，阴阳平衡，即机体内环境维持稳态，糖代谢也维持稳定。当阴阳失调，则疾病产生。（2）个体化用药：中医认为糖尿病的发病过程是动态的，可以根据不同的阶段而采取不同的方药（疗法）。中国中医研究院广安门医院[24]经多年临床观察将糖尿病（消渴病）发病经历分为三个阶段：阴虚热盛、气阴两虚和阴阳两虚。以上三个阶段中阴虚贯穿疾病全过程，是中医消渴病的本质特征。传统治疗糖尿病的方剂有消渴方、玉女煎、六味地黄丸等。
（3）毒副作用小：中药符合人类“回归自然”的需要，是天然药物，是在中医临床基础上总结出来的防病治病的实用科学，已有几前年临床经验的积累，并在实践中不断丰富和发展。（4）中医药对糖尿病的治疗作用是多途径、多环节、多因素的，以疗效稳定，无毒副作用，调节机体内环境，改善体质，减轻胰岛素抵抗状态调节糖脂代谢，增强糖自稳等优点，在轻型、中型糖尿病的防治工作中占有一定优势。而且在正常机体无作用者在糖尿病机体可有作用。如周庆伟等[25]等发现天芪胶囊（天花粉、黄芪、山芋肉、黄连、地骨皮、女贞子、红参、五倍子、旱莲草、石斛）对正常大鼠血糖及胰岛素含量无明显影响，但可降低四氧嘧啶糖尿病大鼠血糖、甘油三脂、胆固醇及升高胰岛素含量（p
4 展望
目前临床上中药防治糖尿病及其并发症方面已显示出一定的优势，但实验研究相对滞后，且水平有待提高。今后的发展有以下问题需引起注意；
（1）对大多数中药或有效成分降糖机理的研究不仅要看其能否增加胰岛素的分泌和降糖，也有必要从减少葡萄糖在肠道的吸收，增加靶细胞上胰岛素受体数量，增加胰岛素敏感性，减少胰岛素抵抗，增加细胞的葡萄糖转运因子，增加糖的无氧酵解或不依赖胰岛素的代谢等方面来认识中药的降糖机制。（2）实验研究要避免低水平的重复，注意科学性、从多角度、多层次认识中药治疗糖尿病作用机制，充分利用我国中医药的优势及现代医药学技术，高水平起点研究糖尿病及其并发症的防治方法。（3）对中药治疗糖尿病的应用研究应以开发出真正有效的中药新药为目标。目前虽有不少治疗糖尿病的经典方、秘方、验方，也有不少中成药在药店出售，疗效有待进一步确认。目前在我国糖尿病医药市场上是中西药并存，我国医务工作者对于糖尿病患者的治疗原则也是中西医结合、中西药并用，这是中国糖尿病治疗的特色。新中国成立以来，中医在防治糖尿病方面取得
了令人注目的成就：研究水平从细胞水平发展到分子酶学、分子生物学水平；动物模型从化学性动物模型发展到自发糖尿病动物模型；治疗中药从汤药发展到丸剂、冲剂、胶囊制剂；药理研究从复方发展到有效成分的提取和单体；研究范围从单纯降糖发展到降低血脂、改善微循环等。在未来对糖尿病的药物治疗中，我国药学工作者的重要任务是大力发扬中医药优势，力争研制出具有确切疗效的抗糖尿病中药新药。
糖尿病治疗药物进展
糖尿病已成为全球性流行病, 据WHO 报告, 全世界有糖尿病患者1.6亿, 到
2025年预计可达3亿; 治疗糖尿病的费用很高, 日本1998年直接治疗费用达169亿美元, 我国每年也化费数十亿元。药物治疗仍是治疗糖尿病的主要手段。降血糖药物的研发已从侧重于胰岛素含量, 转移到对胰岛素的抵抗上来, 兼顾胰岛素的不足和胰岛素的抵抗, 进一步推动了降血糖药物的研发进程。在过去40年中, 全球开发出百余种降血糖药物。本项目通过系统介绍糖尿病药物的进展，掌握这类药物的分类、药物结构特点、药理学作 。我国是典型的发展中国家，人民生活水平正在不断提高，人们的饮食结构正在由植物型向动物型转变，高热量食物正在增多，因而造成了糖尿病患者逐年增多的局面。此外，人们糖尿病知识的缺乏，体力活动的减少，心理应激的增多，以及生活方式的不健康和不科学也为糖尿病发病率的上升推波助澜。据我国最新糖尿病调查目前中国糖尿病的患病串为3.21％，并呈递增趋势，大城市的患病率已经达到5%—6%。
自七十年代以来，我国对糖尿病的发病情况进行了7次大型的普查，普查的情况见下表1。
1 糖尿病的治疗手段
近年来虽然对遗传问题、病毒感染问题、自身免疫问题和拮抗胰岛索激素等许多病因学上的问题进行研究，但至今尚无针对病因的治疗措施，因此，临床上对患者的治疗目的着重于严
2 口服降糖药物研发新动向
2．1 人参皂苷Re 的试验研究表明其具有明显的抗高血糖活性，可能为一类新型抗糖尿病药的开发提供机会。Novanis 公司的治疗型糖尿病潜在新药二肽基肽酶IV(dipeptidyl peptidaseIV ，DPPIV) 抑制剂，有可能为糖尿病新种类口服降糖药的发展铺平道路。
美国研究人员发现，新型非噻唑烷二酮(nonthiazolidinedione)双重过氧化物酶体增生剂激活受体(PPAR)-α/γ激动剂LY456608可改善糖尿病动物模型的胰岛素抗性和糖尿病的高血糖，并改善心血管风险因素。
2．2 糖尿病的胰岛素治疗
2．3 胰岛素的分类 根据其纯度的不同分为：结晶型、单峰型、单组分型；根据其药效作用快慢及维持时间分为：速效(酸性、中性) ；中效(球蛋白锌) ；长效(protamine zincinsulin或suspensin 或monotard) ；根据来源分为动物胰岛素(牛、猪胰脏生化提取) 和基因重组人胰岛素，相对动物胰岛素而言，重组人基因胰岛素有许多优点。动物胰岛素大多用猪或牛的胰腺提取，其结构与人胰岛素不完全一致，而基因重组人胰岛素是由DNA 基因重组技术制造的，对非致病的大肠杆菌或酵母菌导入人体胰岛素基因转化而得，与人体胰岛素的结构、生物化学特性完全相同，并且不含动物蛋白杂质。因此，基因重组人胰岛素活性更高过敏反应等不良反应更少，安全性更高，长期使用不易产生抗体[5]。基于以上的众多优势，基因重组人胰岛素毫无疑问地成为临床医师的当然之选，进而成为胰岛素治疗的主流。
2．4 胰岛素作为治疗糖尿病药物发展趋势 短期内重组人胰岛素将继续取代动物胰岛素，从长远角度来看，非注射型胰岛素将替代传统型的注射剂型，不少病人因长期自我注射胰岛素致使身上扎满针眼，然而非注射型胰岛素的出现将使这些痛苦成为过去。因此可以预计在不远的将来，形形色色的非注射型精确释药人胰岛素将成为降糖领域的畅销商品，而传统的注射剂将逐步淡出历史舞台；与此同时，传统的口服降糖药物也将因为疗效以及肝、肾毒性的原因而推动部分市场。总之，随着非注射型胰岛素新制剂的出现，糖尿病的治疗药物将孕育着一场革命。
3 降血糖中成药
祖国医学称糖尿病为“消渴”也叫“消病”。从长期医疗实践中累积了丰富的临床经验，留下许多有效验方。但在1992年以前并无申报批准治疗糖尿病的中药新药上市。1993～1999年3月，国家共批准降糖中药新药14种。其中二类新药1种，三类新药4种，四类新药9种。剂型有胶囊、口服液、颗粒剂、注
射剂等。共有8个处方，13种中药复方，只有1种是从中药材提取有效成分及其制剂的二类新药。药效学研究证明均具有明显的降血糖和改善脂质代谢，消除自由基的作用，适用于轻度中度2型糖尿病，证属气阴两虚、气虚内热以及气阴两虚挟瘀型，能有效阻止和延缓糖尿病并发症的产生和发展，改善口渴、多饮、多食、多尿、乏力等症状，其中适用于气阴两虚型的有:渴乐宁胶囊、渴乐宁颗粒(四类新药); 参芪降糖颗粒、参芪降糖胶囊(四类新药); 益津降糖口服液(三类新药); 人参糖肽注射液(二类新药); 适用于气虚内热型的有:金芪降糖胶囊、金芪降糖颗粒(四类新药); 适用于气阴两虚挟瘀型的有:愈三消胶囊(三类新药); 芪蛭降糖胶囊(三类新药); 消渴安胶囊(三类新药) 。以上诸品种的组方体现了祖国医学辩证论治的长处，突出益气养阴、补肾、健脾、清热、活血、化瘀等整体观念。1999年3月以后上市的数种降糖中药新药制剂，其选药、治则、组方、用药大体上与上述相仿。就降糖中药新药的研发而言，现有品种以古方改进提高为主，缺乏重大突破性新药，创新性不明显，今后应注重高科技创新性一、二类中药新药的开发，这是我国入世后面临的现实而又富挑战性的课题。
4 结语
糖尿病至今不能根治，解决的办法还是立足于防，着眼于治，防治糖尿病应遵循饮食控制、心理治疗和运动治疗方法，同时进行合理的药物治疗和血糖检测。在饮食控制方面，除了限制糖的摄入量，还应在烟、酒、茶、食盐等方面进行合理控制。(食盐可刺激肾上腺素分泌而导致血糖升高; 吸烟能对胰岛素的需要量增加20%;酒精加速降血糖药物的代谢，影响肝脏调节血糖的作用) ，否则都会影响治疗效果。
本课重点：
糖尿病已经成为一种全球性疾病，但却仍不能根治。且至今尚无针对病因的治疗措施。治疗上除了使用传统的药物治疗，还应结合多种手段综合治疗。同时加大药物的研发，并充分发挥我国中医中药优势。
参考文献
促胰岛素分泌杭尿糖病药物研究进展
甘肃兰州军区兰州总医院药学部 张汝学
糖尿病是由于什么而引起糖、脂肪及蛋白质代谢紊乱的疾病？
糖尿病(DM) 是世界范围的最常见的流行性疾病之一，其死亡率在发达国家仅次于心血管疾病、恶性肿瘤，成为第三位的致死病因疾病。WHO 报告目前全世界至少有1.35亿患者，预测到2025年将再增至3亿人。全球估计发病率为2%-4%，美国5%。在我国，糖尿病的患病率正在剧增，从1979年的1.0%,1989
年2.02%迅速上升到1996年的3.21%，年增长率超过0.1%，若将糖耐量异常( IGT) 统计在内, 则现有DM 患者约6000 万, 居世界第二[1～2]。
糖尿病是由于胰岛素在体内的绝对或相对不足而引起糖、脂肪及蛋白质代谢紊乱的疾病。糖尿病主要分为胰岛素依赖型(1型即IDDM) 和非胰岛素依赖型(2型即NIDDM )，其中1型约占10%,2型约占90%以上。糖尿病的治疗有饮食疗法、运动疗法和药物治疗。绝大多数2型糖尿病患者需要用口服降糖药(OHA)控制血糖水平。口服抗糖尿病药物按作用机制分为以下几类:①胰岛素和胰岛素类似物;②促胰岛素分泌的药物;③醛糖还原酶抑制剂;④胰岛素增敏剂;⑤抑制葡萄糖吸收的药物，如a-葡萄糖苷酶抑制剂。其中促胰岛素分泌口服抗糖尿病药物临床应用最早，研究也较为深入。该类药物能够刺激INS 合成或分泌，可分为磺酰脲类(SU)和格列奈类。近年来不断有很好的药物开发上市，现就此作一概括：
1、磺酰脲(SU)类
SU 类是一类具中等降糖作用的药物, 主要通过与胰岛β细胞膜上SU 受体结合, 抑制ATP 敏感的K 离子(KATP)通道, 导致细胞膜去极化和Ca2+ 进入胞内, 从而促使INS 的分泌与释放, 而不是增加β细胞INS 的合成; 其次, 尚能轻微增强周围组织INS 受体和受体后的敏感性; 还可抑制胰高血糖素的分泌, 促进脂肪细胞内葡萄糖转运, 促使糖原合成, 减少肝糖产生而达到降血糖(BG)目的。
1942年Janbon 发现磺酰脲可引起试验动物血糖降低。1955年发现胺苯磺丁脲有降血糖作用，但毒性太大。用生物电子等排的原理设计出甲苯磺丁脲，于1956年上市用于治疗糖尿病。甲磺丁脲的上市促进了磺酰脲类药物的发展，相继成功开发了氯磺丙脲、妥拉磺脲。它们通过阻断胰腺β-细胞ATP 敏感的钾通道(K＋-ATPase ) ，导致Ca2＋内流，促进胰岛素的分泌，同时由于其对心肌和血管平滑肌钾通道有阻断作用，导致心血管不良反应。第一代磺酰脲类口服降糖药中的氯磺丙脲口服后10h 达峰浓度, 可维持36～60h, 为OHA 中作用最长者, 极易在体内蓄积而致低BG, 临床现已弃用；而甲磺丁脲起效快、作用温和、价廉, 一直沿用至今, 尤其是在农村和一些经济水平较低人群。
第二代磺酰脲药物共同结构特征是分子中非磺酰脲部分含有酰胺键基团
(-CO-NH一或-NH-CO-) ，与第一代相比药效学性质有所改善，口服剂量显著减少，降糖作用比第一代强, 受他药的影响和干扰小, 副作用轻且发生率少。按降糖作用由强到弱依次包括格列本脲 (1, glibenclamide 优降糖) 、格列波脲(克糖利) 、格列吡嗪(2, glipizide 美吡达)) 、格列齐特(达美康) 、格列喹酮
（Gliquidone, 糖适平, 糖肾平) 。格列本脲作用强而持久, 降低空腹血糖(FBG) 的效果较好; 格列吡嗪有短效作用, 对降低餐后高BG 效果较好; 格列齐特作用温和, 降低FBG 效果亦较好; 格列喹酮虽然作用最弱, 但为唯一不主要经肾排泄(仅5 %经肾排泄) 的本代药物, 肝、肾副作用低, 为DM 肾病的首选药物。分子药理学研究表明格列本脲选择性的结合到磺酰脲受体(SUR1),脲上N 原子上疏水性基团起决定性作用[3]。
第三代磺酰脲类降血糖药物格列美脲(3, glimepiride，亚莫利) 由德国
Hoechst Marion Roussel(HMR)公司开发，1995年9月首次在瑞典上市，1996年经FDA 批准进入美国市场，用于治疗节制饮食和从事运动而未能控制的2型糖尿病，它是FDA 批准的第一个可与胰岛素同时使用的磺酰脲类药物。其独特之处是分子内侧链上含有两个巯基, 故本药适用于对其他SU 类失效的DM 患者。其显著特点是明显增加β细胞释放INS , 胰外作用尤其突出, 可使空腹INS 和C 肽降低, 每天用药一次, 用量小、见效快、作用持续时间长, 能同时降低空腹和餐后血糖(PBG)。SU 类中, 它能最好地对INS 分泌进行生理性调节, 故出现低血糖危险较小, 另外, 其在肝脏代谢, 肾功能不全患者使用安全, 应用前景非常广阔。Becic 等[4]认为本品降糖作用较格列本脲强, 持续时间也较长, 但很少发生低BG 反应, 故明显优于格列本脲。而Massi-Benedetti
[5]则综合了全球格列美脲治疗经验, 认为此药较少引起低BG, 体重增加也较少, 适用于老年和肾功能不全患者, 并认为其对心肌缺血有保护作用。本类为非肥胖的T2DM 首选药, 一般用于成年后起病单用饮食控制无效而胰岛功能尚存的轻、中度DM , 对于FBG 为8～9mmol/L 的早期T2DM 效果较好, FBG高于10～12mmol/L 时, 需联合用药方能获得满意BG 控制。
临床应用除依据各药的作用特点之外。是否易致低BG, 也是应引起重视的因素之一。第一代SU 类因半衰期(T1/2) 长, 属长效类, 低血糖等不良反应(ADR) 较多且严重, 基本上已被淘汰。所余第二、三代中又分为中效和短效两类, 中效有格列本脲和格列齐特(T1/2分别为10～16h 和10～12h) , 其主要ADR 为低BG, 与短效药物相比, 发生率较高且有时比较严重, 短效主要有格列吡嗪、格列喹酮和格列美脲, 前者吸收快且T1/2短(3h), 所以低BG 发生少且轻, 格列喹酮T1/ 2最短(1～2h) , 格列美脲T1/ 2较短(5～8h) 且与受体结合快、解离也快, 促分泌时间短且具较强的胰外作用, 故后二者亦属短效药, 低血糖同样都少而轻。为使全天保持稳定的血药浓度, 从而对BG 有效控制, 降低ADR 发生率, 现已有SU 类品种的缓(控) 释剂型面世, 如瑞易宁(格列吡嗪控释片) 和2004 年3 月在我国上市的达美康缓释片, 每日服药一次即可达到
普通片每日2～3 次同样的BG 控制效果, 不产生高INS 血症, 具良好服药依从性, 深受不能规律进食者的欢迎。另外, SU 类常致高INS 血症, 有体重增加的危险, T2DM 长期应用可促使β细胞功能进行性减退, 最终导致SU 类继发失效, 也是一个值得重视的问题。
为了克服磺酰脲药物不但增强第一相胰岛素分泌，而且基础胰岛素分泌和第二相胰岛素分泌也均有增强，容易导致低血糖的倾向，长时间使用还可以造成治疗继发性失效的缺陷，设计了短效磺酰脲化合物4[(R)-ACX]。糖尿病小鼠口服3.0 mg.kg-1, 30 min, l h,2 h血糖分别降低≥30%,10%- 20%, ≤10%。降糖活性比格列本脲强、起效快。(R)-ACX吸收后迅速代谢成无活性羟基磺酰脲，是一个非常有希望成为速效、短效磺酰脲类降血糖药物[6]。结构式见图1。
图1 磺酰脲类药物结构式
2、格列奈(Glinides)类
苯甲酸衍生物5 (meglitinide)和6显示了甲苯磺丁脲样降血糖作用，推测游离羧基(-COOH )和酰胺基(-CO-NH-/-NH-CO-)为活性基团，但活性低于格列本脲。结构修饰得瑞格列奈(7 repaglinide、诺和龙、孚来迪) )活性分别是格列本脲和格列美脲28,18倍。苯甲酸类药物作用机制类似磺酰脲，关闭胰腺β-细胞K ＋-ATPase ，导致细胞膜去极化，增加Ca 2+内流，继而促使胰岛素分泌，但结合位点和作用方式不同于磺酰脲。Grell 等[7]用能量最低构象重叠法分析了瑞格列奈和格列本脲、格列美脲作用方式，认为它们结合位点不同，但可能存在相同的药效学构象。1998年经FDA 和EMEA 批准在美欧上市，是第一个非磺酰脲餐后降糖药物，能促进胰岛β细胞在第一时相分泌INS , 从而降低餐时BG 高峰, 故又称为“餐时BG 调节剂”。之后又合成了作用更为优异的苯丙氨酸衍生物那格列奈(8, nateglinide) 。1999年批准上市。药理学特征显示其促进胰岛素分泌模式与磺酰脲药物之间存在重大差异[8-9]。那格列奈
结合到胰腺β-细胞磺酰脲受体(SUR1 ) ，选择性地抑制SUR1/Kir6.2，关闭β-细胞K+ -ATPase ，促进胰岛素分泌[10]。关闭钾离子通道所需时间分别是瑞格列奈和格列美脲1/3和1/5 [11]。那格列奈口服经小肠吸收，生物利用度72%，主要在肝代谢，半衰期1.4 h[12]。餐前10 min服用，20 min血浆浓度达到峰值，20一40 min 血浆胰岛素水平达到最高值，30-90min 血糖降低到正常水平。胰岛素释放迅速，持续作用时间短，选择性增强早期相胰岛素分泌[13]。低血糖发生率低、安全性高[14]。另外那格列奈还可阻止和延缓糖耐量受损发展为2型糖尿病[15]。结构式见图2。
图2 格列奈(Glinides)类药物结构式
本类与SU 相比有明显优势: (1) 它不引起INS 直接胞泌作用, 降糖作用强大, 不抑制细胞内蛋白质(胰岛素原) 合成;(2)“快进、快效、快出”, 且作用强度与BG 水平正相关, 因而可有效地模拟INS 生理分泌, 从而能更好地控制BG 波动, 且很少发生低BG 反应; (3)餐前服药, 刺激INS 快速释放, 而两餐之间不刺激INS 分泌, 对保护胰岛β细胞有重要意义[16]; (4)“进餐服药, 不进餐不服药”的用药原则提供了给药更大的灵活性。可见, 本类药物可迅速安全地降低T2DM 患者BG 水平, 对β细胞又有良好保护作用, 从而使其一开始应用就成为T2DM 的一线治疗用药。可用于经饮食、运动及其它药物控制不佳的T2DM , 在SU 类失效时改用该类亦能取得较好疗效, 且对肥胖与非肥胖的T2DM 同样有效。但Hatorp [17]认为此类药物口服吸收快, 起效快, 服后92 %经肝胆排泄, 体内无蓄积, 更适用于老年和DM 性肾病患者, 肝、肾功能不全者对其耐受性良好, 极少发生低BG 反应。而Hanefeld 和Fisher[18]则认为应根据T2DM 不同的病理生理学基础进行治疗, 孤立性空腹高血糖用SU
类和二甲双胍治疗效果较好, 孤立性餐后高血糖用Glinides 类较好, 空腹和餐后BG 均高则可考虑Glinides 类与二甲双胍联用。此种认识主要是基于
Glinides 类增强β细胞的初相INS 分泌效果显著, 在控制餐后高BG 方面明显优于SU 类和二甲双胍之观点。临床应用时, 可单用, 也可和其它药物联用, 以便获得最佳治疗效果。Glinides 类与二甲双胍联用是最常采取的用法。此外, 尚可和噻唑烷二酮类(TZDs) 、INS 等联用。Dornhorst [19]认为此类药物与二甲双胍或TZDs 联用, 能使β细胞的寿命得以延长, 对存在INS 第一时相分泌障碍和胰岛素抵抗(IR) 的T2DM 很有效。而其和INS 联用, 可用于T2DM 以INS 治疗餐后BG 仍控制不理想者。由于本类作用机理与SU 类相仿, 所以两类之间不可联用。
此外，处于临床研究阶段该类药物较多，其中KAD-1229(mitiglinide
calcium hydrate)是日本Kisses 公司研制，已处于Ⅲ期临床研究阶段，预计不久将上市。Mitiglinide(9)与胰腺β-细胞作用，同时以较低亲和力结合于Kir6.2和高亲和力结合于SUR1，而且与胰腺β-细胞K ＋-ATPase 结合较心脏和血管平滑肌K ＋-ATPase 强1 000倍[20]。Mitiglinide 作用于胰岛素分泌的早期时相，分泌迅速，持续作用时间短，因而减少低血糖的危险[21]。
Mitiglinide 快速、接近生理模式条件下促进胰岛素分泌，适合于控制膳食后血糖[22-23]。Synthelabo 公司研制的化合物10，小鼠口服ED50, 为
0.1-10mg.kg-1，对照药KAD-1229的ED50为1.5-50mg.kg-1。大鼠实验也显示降血糖活性，同时在角叉菜胶聚糖诱发大鼠爪水肿实验中具有抗炎作用，正在进行临床前研究[24]。该公司化合物11也在研究中[25]。其同类化合物还有Merck GmbH公司的化合物12和13[26]。以及Shaman Pharm公司研制的化合物14，化合物结构见图3。
图3 格列奈(Glinides)类临床研究化合物结构式
3 其他类
日本Tobacco 公司研制的J'TT-608 (15)处于Ⅱ期临床研究。J'TT-608作用于K+ -ATPase ，有不同于磺酰脲受体独特的结合位点，作用时细胞膜去极化、开放电阂依赖的钙通道，促进胰岛素分泌[27]。另有文献报道J'TT-608是通过激发PKA(protein kinase A，蛋白激酶A) 介导的钙内流信号方式促进胰腺细胞对葡萄糖的调控应答[28]。J'TT-608还可以抑制磷酸二酯酶(PDE)，促进胰岛素分泌[29]。 J'TT-608在高血糖浓度时促进胰岛素分泌，血糖浓度低时无作用，大大降低了低血糖的危险。S22068(16)是咪唑类化合物，糖尿病大鼠实验数据显示可显著增加胰岛素分泌，但其作用位点显然不同于以上几类化合物。呱类化合物BTS67582(17)，它具有促胰岛素分泌降血糖作用，处于Ⅱ期临床研究阶段，其作用位点和S22068类似。主要激活K+通道，而不与SUR 结合。S22068和BTS-67582作用位点和作用机制完全不同于以上几类药物，是否存在咪唑结合位点13尚待进一步证实。另外，Mitiglinide 与噻唑烷酮杂合分子18具有促胰岛素分泌增敏双重作用[30]。结构式见图4。
图4 其他类在研化合物结构式
综上所述，近年来，不同结构类型口服抗糖尿病药物种类增加了近4倍，它们对降低血糖浓度具有同等的有效性，而每种结构类型药物都存在独特的作用机制和药理特征。这对于控制2型糖尿病患者血糖水平在正常范围内，减少并发症、降低死亡率，且针对不同患者不同病情和发病不同阶段，提供多种可供选择的治疗方案有重要作用。目前临床多采用联合用药治疗2型糖尿病，增加了患者生理和经济负担，未来有望研制促胰岛素分泌和增加胰岛素敏感性的双重作用药物，既可有效地控制血糖浓度，同时降低胰岛素抵抗，这对于改善糖尿病并发症和提高患者的生活质量有重要意义。
本课重点：
促胰岛素分泌口服抗糖尿病药物在临床应用最早，研究也较为深入。该类药物能够刺激INS 合成或分泌，可分为磺酰脲类(SU)和格列奈类。
胰岛素增敏剂在2型糖尿病治疗中的应用进展
甘肃兰州军区兰州总医院药学部 张汝学
胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)主要表现为?
全世界糖尿病的人数目前已增加至1亿，成为继心脑血管癌症之后的人
类第二大疾病。研究发现，胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)是2型糖尿病的主要病理特征。它在糖耐量异常、肥胖、高血压、异常脂质血症、动脉粥样硬化等的病理生理过程中也发挥着重要作用。医学界已把伴有胰岛素抵抗的糖尿病、高血压、高血脂、冠心病、脑卒中称为“死亡五重奏”，这可能是21世纪威胁人类健康和生命安全的头号杀手。其原因是胰岛素分
泌相对不足及胰岛素作用环节障碍所致。所以，通过增强胰岛素作用，改善胰岛素受体的敏感性，开发胰岛素增敏剂已成为近年来的研究热点。胰岛素增敏剂主要针对胰岛素抵抗, 通过增加胰岛素刺激的葡萄糖利用，减少脂肪酸氧化代谢，抑制肝糖输出而增加胰岛素的敏感性[1]。因此，改善胰岛素抵抗或增加胰岛素敏感性的药物学研究具有重要的临床意义。本文就近年来胰岛素增敏剂及其作用机制的研究进展作一综述。
1 噻唑烷二酮类药物
噻唑烷二酮类(TZDS)药物是一类新型的降糖药物，起源于20世纪80年代早期，在日本作为抗氧化剂应用。在第一个TZDS 药物环格列酮
(Ciglitazone)合成以后不久，人们发现这类化合物对动物具有降低血糖的能力，尤其在遗传性胰岛素抵抗动物，如KK ，db/db，ob/ob小鼠与fa/fa大鼠中表现更为突出。随后的实验又发现：胰岛素持续性缺乏或者胰岛素分泌虽然充足但效应降低的患者，经TZDS 药物治疗后，血糖得到了改善，由此得出结论，TZDS 药物能够改善胰岛素抗性，遂将这类药物命名为胰岛素增敏剂。然而，由于环格列酮以及其后的恩格列酮(Englitazone)带来的副作用，二者并没有进入临床研究。曲格列酮(Troglitazone)是TZDS 药物中第一个获得批准临床使用的药物，于1997年在美国与日本获准使用，接着葛兰素史克公司的罗格列酮(Rosiglitazone)与日本武田的吡格列酮
(Pioglitazone)分别于1999年在美国上市。在欧洲，由于其副作用与疗效相比，曲格列酮的带来毒副作用(肝毒性) 风险很大，除了英国曾使用数月外，并未在其它国家获准使用，并于2000年3月被美国FDA 撤销其使用。因此，现在TZDS 药物中仅有罗格列酮与吡格列酮两种药物仍在使用[2]。
1.1 化学结构
1.1.1罗格列酮
史克公司的研究者在对环格列酮体内代谢物的研究中发现了罗格列酮通过在环格列酮结构中加入杂环氨基基团而使其亲水性增加，生物利用度提高。罗格列酮活性是环格列酮的1000倍、曲格列酮的100倍。目前认为在TZDs 药物中，罗格列酮的药效最强。罗格列酮马来酸盐已于2001年初在我国上市。
1.1.2吡格列酮
该药为新型TZDs 药物，其化学结构为(±)-5-[[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基) 二氧基) 苄基]-2,4]噻唑烷二酮盐酸盐，于2001年12月在我国上市。
1.2药动学
1.2.1罗格列酮
本品口服后1小时达血药峰浓度，生物利用度为99％。进食对起吸收总量无明显影响，但达血药峰值时间延迟2.2小时，峰值降低20％。其蛋白结合率为99.8％，清除半衰期为3～4小时，中、重度肝功能损害者清除半衰期可延长2小时。本品主要以原形从尿中排出，主要代谢途径为经N-去甲基和羟化作用与硫酸盐或葡萄糖醛酸结合。所有循环代谢物均没有胰岛素增敏作用。
1.2.2吡格列酮
本品口服后达峰时间为1h ～3h ，平均消除半衰期为3h 。每天给予家兔吡格列酮连续10次后，本品及其活性代谢产物在血清中浓度持续升高，7d 内达到稳态浓度，在血浆中存在的吡格列酮及其活性代谢物中，吡格列酮的血浆浓度约占30％～50％，其浓度－时间曲线下面积占总浓度－时间曲线下面积的23％～50％。
1.3作用机理
1.3.1对胰岛β细胞的保护作用
根据对2型糖尿病自然病程的观察，胰岛素抵抗发生于患者糖尿病发生之前，并在发病时达到高峰，之后保持不变，促进糖尿病病程进展的主要原因是胰岛β细胞功能的逐步衰竭在应用TZDs 药物治疗的2型糖尿病患者中可以观察到，其胰岛β细胞功能在用药后明显恢复目前认为，TZDs 药物对胰岛β细胞产生保护作用的机理是:通过提高胰岛素敏感性、减弱胰岛素抵抗、改善糖代谢而使血糖下降，减轻因血糖升高而引起的葡萄糖对胰岛β细胞的毒性作用[3]; 通过减少甘油三酯和游离脂肪酸水平而减轻脂质对胰岛β细胞的脂毒性作用，促进细胞功能恢复，发挥对胰岛β细胞的直接保护作用。
1.3.2降低胰岛素抵抗作用
胰岛素抵抗(insulin resistance, IR) 主要表现为胰岛素促进外周组织(肌肉、脂肪组织) 摄取和利用葡萄糖，减弱对肝脏葡萄糖输出效应的抑制作用，从而导致机体需要分泌较多的胰岛素才能代偿这种缺陷如果胰岛β细胞分泌胰岛素功能受损，不能进行有效代偿，血糖升高，即发生2型糖尿病。TZDs 是高选择性过氧化物酶体增殖激活受体-γ(PPAR-γ) 的强效激动剂[4]。PPAR-γ活化后可调节许多控制葡萄糖及脂类代谢的胰岛素相关基因的转录，这些基因包括：胰岛素受体底物-2(IRS-2)、葡萄糖转运子-4(GLUT-4);另外，还具有调节脂蛋白脂酶的表达以及抑制肿瘤坏死因子
-α(TNF-α) 和瘦素(Leptin)等的作用[5]。
1.4临床应用
噻唑烷二酮类药物已在2型糖尿病病人中进行了广泛的研究。作为单独治疗和联合用药，噻唑烷二酮类药物对治疗2型糖尿病的临床效果可以概括如下：它们能够降低膳食前后血糖和循环胰岛素的水平。另外，TZDs 药物可以与磺酰脲、双胍类等常用降糖药及胰岛素合用以增强降糖效果在1999年举行的美国糖尿病协会年会上，有学者提出Repaglinide(瑞格列奈) 与TZDs 药物合用后抗糖尿病效果增强，低血糖发生率降低；罗格列酮与二甲双胍合用后较后者单用降糖效果增强25％～41％，对发生严重并需应用外源性胰岛素的患者甚至可用罗格列酮替代胰岛素治疗。罗格列酮对女性的降糖作用稍稍强于男性，可能与女性体内脂肪组织偏多有关。
有研究表明，TZDs 药物可能对2型糖尿病还有预防作用。据Saltiel ，Wilson 等报道，TZDs 药物能增加糖耐量减退(IGT)患者的葡萄糖移去率和胰岛素敏数，降低其空腹及餐后血胰岛素水平，可使约80%的患者糖耐量恢复正常。
在临床上用罗格列酮和吡格列酮治疗糖尿病经常遇到的不利情况使体重增加、体液储留和LDL-C 升高。尽管噻唑烷二酮类药物联合胰岛素使用时能够大幅度降低胰岛素，但是由于过量的液体滞留会造成心脏危害的增加。但单独用药时，噻唑烷二酮类药物很少造成低血糖症。
除了治疗2型糖尿病外，噻唑烷二酮类药物还可用于治疗肥胖症、损伤性葡萄糖耐受和妇女多囊性卵巢综合征(PCOS)。在这些病人中，噻唑烷二酮类药物能够不同程度地增加病人对胰岛素的敏感性。甚至，在患PCOS 的妇女中，随着噻唑烷二酮类药物的治疗她们的排卵和生育能力得到恢复。应当指出，噻唑烷二酮类药物仅仅在足够高浓度的胰岛素下才能发挥作用。据资料显示，由于渐进性β细胞的功能失调造成的胰岛素缺陷的病人中，大约有25%的病人不能对噻唑烷二酮类药物治疗产生充分的反应。接受治疗的肥胖病人效果较好。临床上另一个现象是性别的不同对噻唑烷二酮类药物治疗的反应性不同，其降血糖的效果女性要比男性好，但会造成女性皮下更多脂肪的积累和体重指数(BMI)的显著增加。
1.5 TZDS的副作用
TZDs 药物最常见的不良反应是呼吸道感染和头痛，其他还有轻度贫血、体液储留、体重增加、肌肉痛等，另外还有增加心血管疾病发生率、引起可逆性心肌肥大的报道，TZDs 药物最严重的不良反应是肝毒性。
1.5.1对肝功能的影响
在应用曲格列酮治疗过程中，有极少数患者出现严重的肝损害，FDA 证实在160万用药者中至少有25例发生严重的肝脏毒性(美国和英国宣布停用该药); 另外，有25名患者使用罗格列酮后也出现肝脏不良反应，故认为肝毒性可能是TZDs 药物所共有的不良反应，并要求厂家在罗格列酮标签上强调说明此不良反应的发生可能性，并建议监测患者肝酶，且禁止其单独应用。陈家伦[6]认为，TZDs 药物用药前必须监测肝功能，对转氨酶升高大于正常值高限2.5～3倍者应禁用。
1.5.2与血浆容量增加有关的副作用
使用TZDs 药物后血浆容量可能会稍有增加，并导致血红蛋白及红细胞压积降低，此作用多发生在用药后的4wk ～12wk ，之后即保持相对稳定。在临床前动物试验中，各种TZDs 药物大剂量使用后均会引起血容量增加、心脏负荷增加、心肌肥大，但目前在临床试验中还未发现其对心脏结构和功能产生影响。
1.5.3体重变化
TZDs 药物可引起患者体重增加，其原因可能是PPAR-γ被激活后，可刺激前脂肪细胞转化为脂肪细胞，从而增加体内脂肪，但是也有研究认为，TZDs 只是引起脂肪分布发生改变。
1.5.4低血糖
TZDs 药物是一类抗糖尿病药，而非降血糖药，它不刺激内源性胰岛素分泌，在单独应用时很少发生低血糖，但是与其它药物合用时，随着胰岛素抵抗性的改善，患者可能会出现低血糖。此外，罗格列酮尚可引起疲劳、鼻窦炎等反应由于在大鼠乳汁中检出罗格列酮相关物质，故妊娠、哺乳期妇女不宜服用该药。
2 双胍类药物
双胍类降糖药包括丁双胍(Buformin)、苯乙双胍(Phenformin)、二甲双胍(Metformin)等。
丁双胍（丁福明，C6H15N5）适用于治疗轻、中型成年型糖尿病，对幼年稳定型患者也有一定疗效。有人利用丁双胍能阻止胃肠道对糖的吸收作用，以治疗肥胖症，获一定疗效，尤其适用于肥胖型糖尿病患者。但丁双胍易引起乳酸中毒，已被淘汰。
苯乙双胍（降糖灵、苯乙米胍、苯乙福明，C10H15N5）能促进肌肉细胞对葡萄糖的摄取和糖酵解，减少肝脏产生葡萄糖而起抗高血糖作用。可用
于成人非胰岛素依赖型糖尿病及部分胰岛素依赖型糖尿病。对于经磺酰脲类治疗无效的多数幼年型糖尿病、瘦型糖尿病，应用苯乙双胍后亦可降低血糖，减少血糖波动性。治疗成年型及稳定型糖尿病，可与磺酰脲类合用，效果较两药单用为佳。对一些不稳定型或幼年型的糖尿病，可与胰岛素合用，较易控制血糖，可减少胰岛素用量。对肥胖型糖尿病者，尚可利用其抑制食欲及肠吸收葡萄糖而减轻体重。应用苯乙双胍的一般不良反应如口臭、胃肠道反应等发生率较磺酰脲类高，易发生乳酸性中毒，尤其是老年人不宜单用。多数与其它降血糖药合用，肝肾功能不全和慢性心肺疾病患者禁用。该药目前临床上已很少应用。
双胍类药物早在20世纪50年代就已用于2型糖尿病的治疗，其中二甲双胍应用最为广泛。由于近年来胰岛素抵抗综合征概念的提出和胰岛素增敏剂的开发，人们逐渐认识到二甲双胍的增敏作用不是刺激胰岛β细胞的分泌，因此其降糖作用与胰岛素增敏有关。研究结果显示，在1型糖尿病，二甲双胍可以与胰岛素治疗起协同作用，可减少25%～50%的胰岛素用量。在2型糖尿病，二甲双胍能在不增加血中胰岛素水平的情况下降低血糖，其机制与其抑制肝糖输出和增加周围组织葡萄糖利用有关。关于二甲双胍的具体增敏机制还知之甚少，可能主要为受体后机制。二甲双胍作为一种传统的降血糖药物，其推广应用是较易达到的。但其增敏效果与其他药物相比，仍趋向温和。
2.1 化学结构
本品主要成份为盐酸二甲双胍，其化学名称为1,1-二甲基双胍盐酸盐。
2.2药动学
口服二甲双胍主要在小肠吸收。空腹状态下口服二甲双胍0.5克的绝对生物利用度为50～60％。同时进食略减少药物的吸收速度和吸收程度。国内口服本品药代动力学试验结果表明，口服后中位达血药峰浓度时间为2小时，平均血浆药物清除半衰期约为4小时。二甲双胍几乎不与血浆蛋白结合，按照常用临床剂量和给药方案口服二甲双胍，可在24～48小时内达到稳态血浆浓度。二甲双胍主要经肾脏排泄，口服本品后24小时内肾脏排泄90％。
2.3作用机理
二甲双胍的作用机制尚未完全清楚，目前认为与下列环节有关：①增强组织细胞对糖的利用；②改善组织对胰岛素的敏感性，增强胰岛素与外周组织胰岛素受体的亲合力，降低抵抗性，促进葡萄糖的摄取和利用；③抑
制肠壁细胞摄取葡萄糖；④抑制肝糖原异生，降低肝糖输出。本品除降低血糖外，还可抑制胆固醇的生物合成，降低甘油三酯、极低密度脂蛋白和总胆固醇。二甲双胍无促使脂肪合成的作用，对正常人无明显降血糖作用。二甲双胍与磺酰脲类降糖药比较，不刺激胰岛索分泌，甚少引起低血糖症，而两者合用时可起到协同作用，以提高降血糖的疗效[7]。
2.4临床应用
二甲双胍首选用于单纯饮食控制及体育锻炼治疗无效的2型糖尿病，特别是肥胖的2型糖尿病。与胰岛素合用，可增加胰岛素的降血糖作用，减少胰岛素用量，防止低血糖发生；也可与磺酰脲类口服降血糖药合用，具协同作用。二甲双胍可作为糖尿病伴有胰岛素抵抗，主要是空腹高血糖、肥胖、高血脂和动脉硬化合并症患者的首选药物。
2.5二甲双胍的副作用
二甲双胍常见不良反应包括腹泻、恶心、呕吐、胃胀．乏力、消化不良，腹部不适及头痛。其他少见者为大便异常、低血糖．肌痛、头昏、头晕、指甲异常、皮疹、出汗增加、味觉异常、胸部不适、寒战，流感症状、潮热、心悸、体重减轻等。二甲双胍可减少维生素B12吸收，但极少引起贫血。二甲双胍在治疗剂量范围内，引起乳酸性酸中毒罕见。
3 展望
综上所述，胰岛素抵抗不但是2型糖尿病的重要病理基础，同时还与相关的并发症有密切关系，所以针对胰岛素抵抗的治疗成为治疗糖尿病的关键，既可以降低糖尿病人高血糖、保护胰岛β细胞免受损害、延缓2型糖尿病的进展，同时又可以在改善大血管并发症的发生、发展，降低其病死率方面起到积极作用。此外，胰岛素抵抗还与代谢综合征密切相关。因此，直接提高胰岛素敏感性的药物近来倍受关注。胰岛素抵抗的根本原因是体内胰岛素的效应器出现了问题，故如不彻底修复胰岛素的接受器而单纯的刺激胰岛素的分泌，是无法从根本上治疗胰岛素抵抗的。随着2型糖尿病发病率的逐年增加，对胰岛素抵抗的研究越来越引起世界各国医学专家的重视，积极寻找和努力探索治疗胰岛素抵抗的方法和药物已成为国内外糖尿病研究的重点课题[8]。
参考文献
α-葡萄糖苷酶抑制剂研究进展
甘肃兰州军区兰州总医院药学部 张汝学
糖尿病是一组常见的有遗传倾向的内分泌系统疾病，是由多种原因引起糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱，以血糖增高和尿糖为特征，进而导致多个系统、多个脏器损害的综合症。临床上将糖尿病分为两种类型:1型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病) 和2型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病), 超过90%的病人属于2型糖尿病, 一般情况下, 这类糖尿病病人不需要用胰岛素治疗, 仅用饮食调节即可控制血糖, 但在饮食调节无效的情况下就需增加药物的辅助治疗。
长期以来，糖尿病治疗过程中的血糖监控往往只重视空腹血糖，而忽略了餐后血糖，但近来研究发现，其病发过程中往往先出现餐后高血糖，而后发展成糖尿病。对于糖尿病患者，其中特别是2型糖尿病病人，餐后高血糖对机体的危害远远超过空腹高血糖，餐后高血糖不仅极易诱发并发症，如易伴发心血管、脑、肾、眼及神经系统病变, 严重者可发生酮症酸中毒昏迷, 甚至威胁生命，所以降低餐后血糖是预防糖尿病，减少并发症和降低死亡率的重要措施之一。
目前，α-葡萄糖苷酶抑制剂已经被广泛用来降低餐后高血糖, 现已上市的有阿卡波糖(Acarbose，拜糖平), 伏格列波糖(Voglibose，倍欣), 米格列醇(Miglitol),经临床应用, 均取得了较好的疗效, 被认为是2 型糖尿病的首选药和1 型糖尿病的胰岛素治疗的辅助药物, 具有广阔的应用前景。本文综述α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用原理、药品类别、研究现状等方面，同时为寻找新的降糖药物提供理论依据。
1 α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用原理
α-葡萄糖苷酶主要包括麦芽糖酶、蔗糖酶、异构麦芽糖酶、乳糖酶等酶类，其主要分布在小肠上皮绒毛膜刷状沿上, 对糖的分解代谢具有重要作用。具体过程为:食物中的多糖, 如淀粉经口腔唾液、胰淀粉酶消化成含少数葡萄糖分子的低聚糖, α-葡萄糖苷酶便在这些低聚糖的非还原末端切开α-1,4糖苷键, 释放出葡萄糖, 葡萄糖被小肠上皮吸收后进入血液, 就成为血糖。在生理状态下, 小肠上、中、下三段均存在α- 葡萄糖苷酶, 但以小肠上段为吸收的主要部位, 因此人体对糖的吸收迅速而完善。
α-葡萄糖苷酶抑制剂通过可逆性抑制或竞争性抑制小肠刷状缘的α-葡萄糖苷酶的活性，从而延迟多糖、双糖转化为可吸收的葡萄糖，减缓餐
后血糖的升高。此外，正常情况下低位小肠已无食物成分，服用α-葡萄糖苷酶抑制剂类药物后，肠内碳水化合物、脂肪、蛋白质等食糜进入回肠远端；该部位是小肠胰升糖素样肽－1（GLP-1）储量最丰富的位置，可以刺激GLP-1分泌的增加，刺激胰岛素的释放，从而降低餐后血糖浓度。
2 α-葡萄糖苷酶抑制剂的种类
临床上应用的α-葡萄糖苷酶抑制剂类药物主要是：阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇。这三种药物发挥作用时，各有不同的特点。米格列醇对各种α-葡萄糖苷酶均有强烈的抑制作用，其中对蔗糖酶和葡萄糖淀粉酶的抑制效率最高，原因可能是米格列醇与葡萄糖的结构更为相似，更接近酶的活性中心；阿卡波糖主要竞争抑制小肠上皮刷状缘葡萄糖淀粉酶、蔗糖酶及胰腺α-淀粉酶，阻止α-1，4糖苷键的水解，延缓淀粉和蔗糖的消耗吸收；伏格列波糖主要抑制麦芽糖酶和蔗糖酶，抑制双糖降解为单糖，对淀粉的抑制作用较小[1]。
糖尿病患者服用这三种药后，绝大多数2型糖尿病人均可出现餐后血糖水平降低，糖基化血红蛋白含量降低，空腹血糖及脂肪水平和所需胰岛素有时也会降低的效果，但各类数值的降低程度因药的种类、服用剂量和个体差异而有所不同。此外，服用这三类药后，由于不分解糖类物质，使糖类物质到达大肠，会出现腹部不适、胀气、排气等不良反应。
3 α-葡萄糖苷酶抑制剂的筛选
目前α-葡萄糖苷酶抑制剂的筛选主要有三种途径：天然动植物、微生物的提取物、微生物代谢物和人工合成的抑制剂。
3.1 动植微生物提取物
3.1.1 动物
韩国学者Kang Sun Ryu 和我国的桂仲争等[2]对全蚕粉的降糖效果都有报道，同时提示其作用机理与抑制α-麦芽糖苷酶的活性有关。
3.1.2 植物
许多学者在筛选植物提取物中的α-葡萄糖苷酶抑制剂方面进行了大
量的研究，发现了许多天然的α-葡萄糖苷酶抑制剂，按结构大致可分为：黄酮类，生物碱类，皂苷类、多糖及糖苷类，酚类等类化合物。
3.1.2.1 黄酮类
Ito 等[3]研究表明槲皮素、杨梅酮、非瑟酮和栎素在0.1mmol/l时，对α-葡萄糖苷酶具有很强的抑制作用，IC50分别为8，4，8，20umol/l。另外，Jun 等[4]从杜仲茶中得到的槲皮素对酵母α-葡萄糖苷酶和小鼠小
肠蔗糖酶也具有抑制作用。
全吉淑等[5]发现大豆异黄酮对α-葡萄糖苷酶具有很强的抑制作用，且呈剂量依赖性。同时进一步研究染料木素、大豆黄素、黄豆黄素、染料苷、大豆苷、黄豆苷的抑制活性时，发现异黄酮环状结构的羟基和双键对α-葡萄糖苷酶的抑制起重要作用。另外，从中药豆科植物苦骨中的异黄酮苷F 是一类优于拜糖平的α-葡萄糖苷酶抑制剂。黄芳等[6]研究发现知母中的芒果苷在体外也有较好的α-葡萄糖苷酶抑制作用。
Kim 等[7]发现木犀草素对α-葡萄糖苷酶的抑制作用要强于阿卡波糖。而俞灵莺等[8]研究结果表明桑叶总黄酮对四氧嘧啶糖尿病大鼠的降糖作用与阿卡波糖的效果相当。
3.1.2.2 生物碱类
Yoshikuni 等[9]研究DNJ （1－脱氧野尻霉素）对大鼠、小鼠、家兔、狗、和猴的小肠α-葡萄糖苷酶的抑制作用时，发现DNJ 均有较强的抑制作用。而Asano 等[10]发现从桑根中分离得到糖基化的DNJ 和两种多羟基去甲莨菪碱均具有α-葡萄糖苷酶的抑制作用。
3.1.2.3 皂苷类
大豆皂苷是一类五环三萜的糖苷，主要成分为A 类、B 类、E 类和DDMP 皂苷。全吉淑等[11-13]发现富含异黄酮和皂苷的大豆胚轴提取物能降低糖尿病大鼠的血糖，并改善糖耐量，同时也可降低大鼠小肠黏膜蔗糖酶和麦芽糖酶的活性。进一步分离精制出B 类、E 类和DDMP 皂苷，并用比色法测定了大豆皂苷单体对酵母α-葡萄糖苷酶抑制活性，结果发现大豆皂苷具有很强的α-葡萄糖苷酶抑制活性，呈明显的剂量依赖性关系，属非竞争性抑制。
3.1.2.4 多糖及糖苷类
曹朝晖等[14]研究说明甲壳低聚糖对α－葡萄糖苷酶具有明显抑制作用, 抑制效果接近于阿卡波糖；并且能够显著降低糖尿病大鼠空腹及餐后血糖。徐林峰等[15]从五味子分离纯化的大分子糖苷类物质对α-葡萄糖苷酶有明显的抑制作用和较强的亲和作用，属于非竞争性抑制。进一步研究发现这类物质能够明显降低四氧嘧啶糖尿病小鼠的血糖，降低肾上腺素引起的高血糖，提高正常小鼠的糖耐量。
3.1.2.5 酚类
伊学哲等[16]发现绿茶提取物显示出较强的α-葡萄糖苷酶抑制活性。黄芳等[6]发现知母总酚也具有很好的降糖作用，其机制可能是抑制α-葡
萄糖苷酶的活性。沈忠明等[17]研究表明虎杖鞣质具有良好的降糖作用，而且作用强于拜糖平。
3.1.2.6 其它
高小平等[18]采用α-葡萄糖苷酶、α-淀粉酶和转化酶3种酶的活性测定方法对126种经水煮醇沉提取的常用中草药进行α-葡萄糖苷酶抑制活性初步筛选。结果发现大黄、山茱萸、赤芍、五倍子对α-葡萄糖苷酶、α-淀粉酶和转化酶均有抑制作用。另有张捷平等[19]研究说明石斛合剂及各组分对α-葡萄糖苷酶也具有不同程度的抑制作用。
3.1.3 微生物
李宪璀等[20]研究发现青岛沿海2O 种常见大型海藻的脂溶性提取物对α-葡萄糖苷酶都有一定的抑制活性，其中松节藻、红藻属、海头红、叉开网翼藻和肠浒苔等藻类提取物对α-葡萄糖苷酶的抑制活性比较显著，抑制率达到60％以上。
3.2 微生物代谢产物
王欣荣等[21]利用α-淀粉酶和蔗糖酶抑制剂筛选模型, 筛选到一株淡紫灰链霉菌( Streptomyces lavedulae HW110), 发酵液具有较高α-葡萄糖苷酶抑制活性, 该菌株在含葡萄糖、酵母膏及黄豆粉的培养基中产生HW110。并且证实该物质理化性质及波谱分析表明与deoxynorjirimycin （米格列醇的前体）为同一物质。Lee 等[22]从一种链霉菌的发酵培养基液中分离出的染料木素，也具有α-葡萄糖苷酶的抑制作用。
3.3 人工合成
由于阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇单独化学合成难度大，现在均是通过微生物发酵液产生其前体物质，然后在此基础上进行化学或生物合成得到的。
4 α-葡萄糖苷酶的抑制剂性质
目前发现α-葡萄糖苷酶的抑制剂性质可能是底物的类似物或者酶－底物中间体的类似物，也可能是与α-葡萄糖苷酶通过可逆性结合、竞争性或者非竞争结合抑制酶的活性而发挥作用的，或者共同兼有。α-葡萄糖苷酶的作用方式是先形成糖－酶中间体，然后通过亚基间的酸性进行广义酸碱催化及亲核作用，形成碳阳离子过渡态物质，最终使糖水解。所以一个优良的抑制剂应该是酶－底物反应的中间体或碳鎓离子过渡类似物，且要有恰当的羟基构象、阳离子、三角形的异头碳中心，并且有一个共价连接的环所形成的半椅状或椅状构型，或者能够与α-葡萄糖苷酶进行牢固的结
合，强烈地抑制α-葡萄糖苷酶的活性。因此，人工合成的α-葡萄糖苷酶抑制剂应遵守这些共同特征，通过改变不同的化学基团，形成稳定的副作用小的优良药物。
5 展望
α-葡萄糖苷酶是生命体中一类非常重要的酶, 它参与了体内碳水化合物的消化、糖蛋白和糖脂的加工, 而后者又涉及到免疫反应、神经细胞的分化、肿瘤的转移以及病毒和细菌的感染。α-葡萄糖苷酶不仅是生命体正常运转的关键性酶, 同时又是许多疾病的相关酶。因此试图寻找合适的抑制控制剂和调节酶的活性，用此来预防和治疗疾病。
现在上市的三种α-葡萄糖苷酶抑制剂类药品有良好的降低餐后血糖的作用，但其价格高，而且在临床应用上存在着副反应，从中草药，特别是一些能够安全的食用植物中寻找天然的、副作用弱的α-葡萄糖苷酶抑制剂具有广泛的前景。从国内的研究来看，人们已经发现一些对α-葡萄糖苷酶有抑制作用的中草药，但是大多都是中草药的粗提物，而且对其具体活性部位的分离纯化还没有到单体水平，以及其药理作用研究还不足；国外通过化学和生化合成α-葡萄糖苷酶抑制剂。从α-葡萄糖苷酶的应用效果来看，中草药来源的α-葡萄糖苷酶抑制剂纯度低，影响效果，而国外合成的α-葡萄糖苷酶抑制剂副作用强，有毒性。因此，我们可以从中草药中分离出活性单体，然后通过化学修饰和改造不同的基团来获得抑制活性更强的α-葡萄糖苷酶抑制，并将其进一步开发利用于临床治疗糖尿病。
本课重点：
α-葡萄糖苷酶抑制剂已经被广泛用来降低餐后高血糖，其来源主要有三种途径：天然动植物、微生物的提取物、微生物代谢物和人工合成的抑制剂。
治疗糖尿病并发症的药物及其它正在开发的抗糖尿病新药
甘肃兰州军区兰州总医院药学部 张汝学
糖尿病在发生发展过程中，并发症发病率高达96.15%，表现复杂，是导致糖尿病患者致死、致残的主要原因。糖尿病主要并发症有：感染、低血糖昏迷、糖尿病酮症酸中毒、糖尿病肾病、糖尿病血管病变（包括糖尿病视网膜病变即微血管病变）、神经病变、糖尿病高渗性昏迷等[1]。
随着人们对糖尿病并发症的发病机制的不断认识，使得糖尿病并发症的治疗途径由以往单一增加胰岛素的降糖作用发展到控制葡萄糖代谢、增加
胰岛素受体敏感性、抑制胰岛素抵抗及糖基化终产物的形成、减少氧化应激等方面，不少新型抗糖尿病并发症药物应运而生。现将糖尿病并发症治疗药物及其它正在开发的抗糖尿病新药的最新进展如下。
1 糖尿病并发症治疗药物
1．1 醛糖还原酶抑制剂
糖尿病并发症的成因之一为多元醇代谢活性亢进引起的渗透压异常，即在一些组织，如肾、视网膜、神经和血管中，葡萄糖透入细胞内的过程是非胰岛素依赖性的，由于细胞内外的浓度差而被摄入细胞内的葡萄糖通常代谢为己糖，但如果胞内葡萄糖超过一定数量而形成高血糖时，醛糖还原酶（AR ）就会被活化，多元醇通路激活，从而使葡萄糖到山梨醇的转化过程亢进，山梨醇的蓄积便引起渗透压上升，产生组织水肿，发展至基质变化进而发生并发症。另外，AR 通过还原性辅酶（NADPH ）将葡萄糖转化为山梨醇从而消耗了细胞内贮存的NADPH ，使得其他利用NADPH 的酶，如谷胱甘肽还原酶、一氧化氮合成酶以及前列腺素过氧化氢酶等的活性受到影响。
由此可知，多元醇通路的激活可通过改变组织渗透压或减少NADPH 导致糖尿病并发症的发生，因此，严格控制高血糖时多元醇通路的活性、抑制组织山梨醇的蓄积、减少己糖水平和抑制氧化还原失衡，对控制糖尿病并发症显得非常重要。多项实验表明，AR 抑制剂（ARI ）可以通过抑制多元醇通路而有效地治疗糖尿病并发症。现时，已有若干ARI 进入临床研究阶段（见表1），这些ARI 能在实验模型中有效治疗糖尿病并发症。然而，在临床研究中，许多ARI 因疗效低、副作用大而被淘汰，正在开发的ARI 中较有希望的当属折那司他(Zenarestat)、唑泊司他(Zopolrestat)和AS23201。
Zenarestat 能增加神经纤维密度及生长速度，并剂量依赖性地减少山梨醇的生成。Zopolrestat 是首例用于治疗肾性高血压的药物，研究表明这类化合物能降低糖尿病大鼠的肾表层皮质血流量从而改善肾性高血压并阻止其向糖尿病肾病发展，这些都说明Zopolrestat 对糖尿病并发症有很高的治疗价值。在Ⅰ期临床试验中，AS23201未发现任何特殊不良反应。目前，AS23201用于糖尿病外周神经疾病正处Ⅱ期临床试验的初期阶段。研究表明，该药是一种新型、强效、安全的ARI ，能够完全、持续的抑制糖尿病病人体内多元醇通路的激活，因此，它有望成为治疗糖尿病神经疾病的有效药物[2]。
1．2 糖基化终产物抑制剂
众所周知，体内高血糖时，葡萄糖与组织细胞中蛋白质的游离氨基或脂质发生交联反应，使蛋白质发生不可逆变化，最后形成糖基化终产物（AGE ）。糖尿病病人体内各组织的AGE 含量升高，一方面使组织产生生物化学变化，影响巨噬细胞、内皮细胞和肾小球细胞的基因表达，引起多种并发症；另一方面，AGE 在组织中的聚集会诱导交联及氧自由基的产生；且AGE 与细胞上AGE 受体的结合将使细胞长时间激活，从而加剧氧化应激反应。在正常人体的衰老过程中也存在AGE 的形成，但在糖尿病病理状态下，底物葡萄糖的增加以及氧化应激反应的加剧使AGE 的生成显著加速。美国Alteon 公司率先开发了氨基胍（aminoguanidine ），其商品名为匹马吉定
（Pimagedine ），它是一种亲核肼类化合物，主要与糖基化反应中间产物3-脱氧葡萄糖醛酮反应，从而抑制AGE 的形成，并阻断AGE 之间的交联作用。研究表明，氨基胍能预防糖尿病引起的外周小动脉顺应性下降及动脉
壁平滑肌生成受损等血管并发症、能明显抑制红细胞变形、具肾功能保护作用、延缓糖尿病视网膜病变的进程、降低血脂水平。目前尚处于临床研究阶段的AGE 抑制剂还有ALT-946、ALT-942、ALT-486等[2]。
1．3 抗氧剂
大量研究表明，氧化应激反应是糖尿病并发症的重要致病因素之一。氧化应激反应是指在自由基生成系统亢进或抗氧化保护机能下降的情况下体内活性氧的增多。超氧阴离子清除剂，包括超氧化物歧化酶及其与过氧化氢酶的结合物的短期使用可降低不同动物模型的糖尿病血管并发症。临床上，普罗布考、N-乙酰半胱氨酸、维生素E 及维生素C 的长期应用可延缓糖尿病并发症的进程。普罗布考的强抗氧化作用在抗氧剂中占首位，约是维生素E 的56倍。据报道，普罗布考能降低活性氧的浓度，增加眼部过氧化氢酶及谷胱甘肽过氧化酶的活性，从而抑制白内障的形成。维生素E 也可通过抑制超氧阴离子的产生而减缓氧化应激反应，改善多种糖尿病并发症病人的脏器功能[2]。
1．4 血管紧张素转换酶抑制剂
血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI ）为一线抗高血压药，近年来发现它还具有防治糖尿病肾病的作用。临床上给伴有高血压的糖尿病病人口服卡托普利或依那普利，除病人的血压得到控制外，肾功能也得到了恢复，同时蛋白尿减少。卡托普利是第一个口服有效的ACEI ，也是当前美国FDA 唯一批准用于治疗糖尿病肾病的ACEI ，英国还批准其用于预防动脉粥样硬化与糖尿病早期蛋白尿，大量的临床报道肯定了其对糖尿病所致肾功能减退的疗效；另外，卡托普利含有巯基，具自由基清除作用，对与自由基有关的心血管损伤有防治作用。据报道，依那普利可提高2型糖尿病病人外周组织对胰岛素的利用，降低外周胰岛素抵抗，改善葡萄糖代谢，对糖尿病肾病的早期损害有直接保护作用。另有报道，ACEI 之一培哚普利拉
(Perindoprilat)也能抑制糖尿病病人的胰岛素抵抗，减少动脉粥样硬化的危险，对早期糖尿病的肾功能也具有保护作用。它的作用机制除改善肾小球血流外，还与清除自由基，增加红细胞内Na+-K+-ATP酶活力、使细胞内Na+、K+、Ca2+浓度恢复正常有关[2]。
1．5 生长因子拮抗剂
生长激素/胰岛素样生长因子（GH/IGFS）轴异常，是发生糖尿病肾病的重要原因之一。糖尿病肾病发病各时期肾单位不同部位GH/IGFS系统有不同类型的异常，因此，研究开发生长因子抑制剂或其相应受体阻断剂有可
能找到治疗糖尿病肾病的有效药物。但是，生长因子受体阻断后，有可能影响到机体其他代谢过程，包括神经功能，因而开发难度较大，目前开发方向主要放在研究生长因子抑制剂上。使用生长激素释放抑制剂奥曲肽（Octreotide ）能抑制肾脏和肾小球肥大并降低蛋白尿，同时血糖控制不受影响，临床上已试用于糖尿病肾病的治疗，收到了良好的效果。给糖尿病肾病患者口服奥曲肽50 μg/d，10～12d 后增至300 μg/d，12周后可使肥大的肾脏缩小，肾小球滤过率降低，同时血糖控制保持不变[3-5]。
总之，糖尿病并发症是由于糖尿病状态下血糖长期居高而得不到控制所引起。从广义上讲，凡可降低血糖的治疗糖尿病药物均应属于治疗糖尿病并发症的药物。以上所述糖尿病并发症的治疗药物其本身不具有降血糖作用，因此，在对症治疗糖尿病并发症的同时配合使用降血糖药物有益于提高疗效。
2 正在开发的抗糖尿病新药
随着对糖尿病发病机理的逐步深入了解，近年来开发出了许多治疗糖尿病的新药，正在研究的新药有：
2．1 抗肿瘤坏死因子-α（TNF-α）药物
目前对动物和人的观察研究提示，脂肪原性大量产生肿瘤坏死因子-α（TNF-α）使骨骼肌内胰岛素作用减弱，因此TNF-α被认为是肥胖-糖尿病分子链上一重要组成部分。给予重组可溶性TNF-α受体免疫球蛋白G 嵌合蛋白使TNF-α被中和后用大鼠研究证实，肥鼠比瘦鼠的胰岛素敏感性显著增加，血中胰岛素、糖显著减少，因此人们考虑到了TNF-α治疗人类糖尿病的可能性。然而，在啮齿类动物中可看到的有关胰岛素敏感性和体内血糖平衡满意的结果，在人体内尚未证实。肥胖2型糖尿病病人产生胰岛素抵抗是多种因素的，TNF-α起的作用有待进一步证实[6]。
2．2 人胰淀素类似物
Symlin 是Amylin Pharmaceutical 公司研制的合成的人胰淀素类似物，它可以帮助胰岛素更好地发挥控制餐后血糖的作用，延迟胃排空的速度，从多方面控制血糖水平。主要用于治疗使用胰岛素无法达到理想血糖控制效果的1型及2型糖尿病患者[7-8]。
2．3 降血糖素（GLP1）类似物
Byetta 是由美国礼来公司和Amykin 公司合作研发的首个“模仿肠降血糖素”治疗2型糖尿病的药物。它具有促进胰岛素分泌，抑制胰高血糖素释放，抑制胃排空，增加β细胞数量等作用[7-8]。
2．4 DDP（二肽基肽酶）-Ⅳ抑制剂
DDP （二肽基肽酶）-Ⅳ抑制剂现在处在Ⅲ期临床试验阶段的化合物有vildagliptin 和sitagliptin ，此类药物可以改善β细胞功能[7-8]。
2．5 AMP活化的蛋白激酶（AMPK ）
胰岛素与其受体结合以后，产生一系列受体后变化包括磷脂酰肌醇3激酶（PI3K ）等的变化，最终使葡萄糖转运子（GLUT ）4转位到细胞膜。5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR ）可以刺激AMPK 。它还可使β细胞体积增加、改善胰岛形态，并且具有保护心脏的作用[9]。
2．6 β3-肾上腺素能受体兴奋剂
BRL235135A 由SmithKline Beecham公司开发，现进行Ⅱ期临床研究。动物实验表明，它可以减轻体重、减少体内白色脂肪组织，提高机体葡萄糖耐受量，改善高血糖，降低血清胰岛素水平。BTA2243由Wyeth-Ayerst 公司开发，目前也在进行Ⅱ期临床研究。它是目前选择性最强的β3受体激动剂之一，对β3受体的亲和力是对β1、β2受体的30000和1000倍，不易引起心律失常和血压升高。目前在开发的β3受体激动剂还有
SR2586511A ，Co4022418等，它们均处于Ⅱ期临床研究阶段[10]。
张冬梅等发现β3-肾上腺素能受体兴奋剂BRL37344可促进小鼠骨骼肌摄取葡萄糖、促进糖原合成、使骨骼肌利用葡萄糖增加，达到降血糖的作用，可能开发为治疗糖尿病的药物[11]。
2．7 新一代胰岛素增敏剂
西格列羧（Chiglitazar ）是我国新开发的具有自主知识产权的新化学结构体。研究发现西格列羧能激活糖、脂代谢靶标过氧化物酶体增殖蛋白激活性受体γ和α，进而提高2型糖尿病患者对胰岛素的敏感性和纠正其脂类代谢紊乱。西格列羧长期毒性剂量下，原形药物在比格犬体内的毒代动力学研究认为药物的全身暴露水平与给药剂量的相关性为：单次给药后正相关，连续14d 给药后中高剂量组的相关性不明显[12]。
2．8 类胰岛素新药
钒化合物具有类胰岛素作用，目前设计出的有机氧钒络合物有：双麦芽酚有机氧钒络合物A 、双（吡咯啶-N-荒酸）氧钒络合物B 和那格列钒（naglivan ）等[13]。
邢永恒等合成了一种新型钒氧有机化合物，从这个化合物的分子结构图中看，它是一个封闭结构，并且分子内部有很多孔道。这个化合物的空气中非常稳定。它能溶解在THF 、DMF 、Toluene 、CH2Cl2，CH3Cl 等，微溶于
CH3OH 和热的水中。以上这些基本性质符合作为类胰岛素的药的一般特点，当然还有待于生物活性的测试[14]。
2．9 胰高血糖素受体拮抗剂
胰高血糖素受体拮抗剂可与胰高血糖素竞争该受体，从而阻断其作用。目前正在研究的一些作用较强的多肽类药物包括去组氨酸1[谷氨酸9]-胰高血糖素酰胺和去组氨酸1，去苯丙胺酸6[谷氨酸9]-胰高血糖素酰胺等。由于肽类药物的代谢稳定性和不便于口服等因素，促使人们寻找非肽类药物，如：
CP299，711：动物试验表明，本品与受体结合的IC50为4μmol/L，抑制胰高血糖素刺激释放cAMP 的IC50为7μmol/L，但该药的局限是受体选择性差。目前尚处于临床前研究阶段。
NCC9221687：该药由Novo Nordisk公司开发，为第1个非肽类竞争性胰高血糖素受体拮抗剂。其受体亲合力IC50为20μmol/L，抑制胰高血糖素作用IC50为9.1μmol/L。该药尚处于临床前研究阶段[10]。
2．10 脂肪酸代谢干扰剂
游离脂肪酸（FFA ）可通过葡萄糖-脂肪酸循环抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用，使胰岛素抵抗进一步加剧。目前认为FFA 是引起胰岛素抵抗的最主要非激素物质之一。脂肪分解的增强和长链脂肪酸氧化的加速可以抑制葡萄糖的氧化、增加糖异生，使糖尿病患者的血糖升高。目前在研的脂肪酸代谢干扰剂有：
依托莫司（etomoxir ）：本品由Nonindust rial Source 公司开发，目前进行Ⅱ期临床研究。该药为肉碱脂酰转移酶Ⅰ（CPTⅠ）抑制剂，可特异性抑制长链脂肪酸氧化，增加葡萄糖利用，抑制糖原异生，能明显降低血糖，同时有一定程度的降血脂和抗酮血症作用。
SDZ2FOX2988：本品目前由Novartis 公司进行Ⅰ期临床研究。该药为肉碱脂酰转移酶Ⅱ（CPTⅡ）抑制剂，通过减少线粒体辅酶A 的产生，间接抑制CPTⅡ活性，抑制糖异生，降低血糖。动物实验表明，其降血糖
ED50=65μmol/kg，并可以降低血浆甘油三酯、胆固醇、游离脂肪酸水平
[10]。
综上所述，近年来专门治疗糖尿病并发症的药物层出不穷，而随着人们对糖尿病的发病机理的深入了解，涌出了许多治疗糖尿病的靶点，相应的也出现了许多针对这些靶点的新药，我们有理由相信，在科技高度发达的明天，彻底征服糖尿病这一杀手将不再是梦想。
本课重点：
糖尿病主要并发症是导致糖尿病患者致死、致残的主要原因. 随着人们对糖尿病并发症的发病机制的不断认识新型抗糖尿病并发症药物应运而生.
中药及其有效成分治疗糖尿病研究概况
甘肃兰州军区兰州总医院药学部 张汝学
随着世界人口的老龄化，糖尿病已经成为一种常见病、多发病，在工业发达国家其发病率呈上升趋势。全世界有1.5亿糖尿病患者，80%为非胰岛素依赖型糖尿病（2型），其中我国有3000万。由于糖尿病并发症引起的死亡人数在发达国家已是继心脑血管疾病、癌症之后列第三位，引起了世界各国的高度重视，纷纷对糖尿病的发病机制、药物防治等进行研究。由于1型糖尿病病因已基本明确，只需补充胰岛素即可, 而2型糖尿病则较复杂，目前我国医学界对其采取的是包括饮食疗法、运动疗法、药物治疗与其它辅助疗法（如气功、针灸等）的综合治疗措施。西药虽然层出不穷，但不能从根本上解决问题，而且西药治疗具有一定的副作用及“治疗失效”。中医药治疗糖尿病历史悠久，临床经验丰富，疗效显著，已成为近年来国内外研究热点，本文就中药及其活性成分治疗糖尿病的近况作一综述。
1 治疗糖尿病的中药复方、单味药或有效成分
中医药在防治糖尿病上有悠久历史，其对糖尿病的认识和防治可以追溯到2000年以前，并有一系列的理论与治疗方药，临床上确有疗效。治疗糖尿病的中药大致包括以下三类[1-3]
（1）复方：传统治疗糖尿病（消渴病）的方剂有六味地黄丸（熟地、山茱萸、山药、茯苓、泽泻和丹皮）、玉泉丸（葛根、天花粉、地黄、五味子及甘草）等。在《中华人民共和国药典》与《部颁标准》中已收载的治疗2型糖尿病的中药制剂有：消渴灵片、渴乐宁(胶囊) 、金芪降糖片、玉液消渴冲剂、养阴降糖片、降糖甲片、降糖舒胶囊、消渴降糖片、降糖胶囊、消渴降糖胶囊、消渴丸等。袁咏等[4]研究发现，六味地黄丸对防治糖尿病血管并发症有一定作用，其不仅可以降低STZ 致糖尿病大鼠的血糖（p
糖降脂作用明显，组织切片发现肝糖原浓度增加，且能增加血环磷酸腺苷的浓度。申竹芳等报道[6]，金茂降糖片抗糖尿病的主要药效特点是改善糖代谢、脂代谢；改善机体的胰岛素抵抗；增强体液免疫和细胞免疫；有益于糖尿病某些微血管并发症的防治。
(2)具有防治糖尿病作用的单味中药（植物药）有：山茱萸、山药、女贞子、生地黄、冬虫夏草、知母、薏苡仁、桔梗、地骨皮、玉米须、栝楼、灵芝、葛根、三白草、人参、苦瓜、藩石榴等。如解放军197医院用苦瓜针剂治疗糖尿病29例，有效率达79.3%，对四氧嘧啶小白鼠腹腔注射苦瓜粗提物与胰岛素受体、抗体，结果均呈现明显的结合反应，表明该药与胰岛素有共同的抗原性生物活性[7]。广西医学院用藩石榴治疗糖尿病166例，有效率达80%，其降糖的作用机制不是直接改善人体内胰岛素得分泌功能，可能是提高了周围组织对葡萄糖的利用率，有类似盐酸苯乙胍的作用，同时还有促进131 碘-胰岛素与靶细胞膜上专门受体结合的作用[7]。
(3)具有降血糖作用中药提取成分，主要有生物碱、黄酮、多糖、皂苷、萜类等。如黄连中的主要成分小檗碱具有降血糖、纠正脂质代谢紊乱的功能，其降血糖作用可能是在胰岛素受体后，直接作用于胰岛素刺激 Glut4转位的某一中间环节，促进葡萄糖的转运，增加糖代谢；促进前脂肪细胞的增殖，减少脂肪细胞分化过程中脂肪的堆积、抑制脂肪细胞的分化，这可能与其降低PPAR γ2 mRNA和蛋白质的表达有关。小檗碱还能明显降低高胰岛素血症，改善糖尿病鼠的糖耐量异常，降低肝脏过氧化脂质，提高肝脏超氧化物歧化酶的活性，具有抗氧化的作用[8-10]。黄酮类成分主要影响的是胰岛β细胞功能，作用缓慢而持久，如葛根、淫羊藿、桑叶、芹菜、黄芩、番石榴等。降血糖的多糖类成分品种较多，如人参、薏苡仁、茯苓、葛根、知母、桑白皮、紫草等。黄芪多糖可以改善链脲佐菌素糖尿病大鼠的物质代谢，对其心肌超微结构有保护作用[11]。牡丹皮多糖纯品2b 能有效地控制实验性高血糖，能明显降低空腹血糖，改善糖耐量异常及血脂异常，提高肝细胞低亲和力胰岛素受体最大结合容量，使胰岛素敏感性指数增加。其降糖机制可能与促进外周组织对葡萄糖的利用，提高机体对胰岛素的敏感性，提高胰岛素受体数目、改善受体环节的胰岛素抵抗有关[12-14]。此外，桑叶总多糖、麦冬多糖、螺旋藻多糖、薏苡仁多糖、南瓜多糖、灵芝多糖等都具有降血糖作用。降血糖的萜类成分品种多，范围广，主要影响的是血糖代谢，如地黄所含的梓醇及地黄苷D 、
甜叶菊苷；山茱萸环烯醚萜总苷对由糖尿病血管并发症引起的氧化应激损伤具有保护作用，能提高超氧化物歧化酶的含量，这可能与抑制非酶糖基化终产物的形成、阻止其对超氧化物歧化酶的破坏作用及通过抑制黄嘌呤氧化酶、提高谷胱甘肽过氧化物酶含量、减少过氧化氢的蓄积有关[15]。
2 中药治疗糖尿病机制
中药（植物药）治疗糖尿病是通过多环节、多途径起作用的。
Atla-Ur-Rahman[16]对1907-1988年间共343种有抗糖尿病的药用植物进行总结，`国内熊曼琪也提出[17,18]，中药防治糖尿病的关键在于改善“胰岛素抵抗”。综合国内外研究情况，中药（植物药）治疗糖尿病的机制可能包括以下方面；（1）作用于胰岛β细胞分泌，提高血清胰岛素水平。已发现多种中药及复方能促进b 细胞分泌胰岛素、降低血清胰高血糖素水平，如人参多糖50-200mg/kg小鼠腹腔内、皮下给药后可引起血糖及肝糖原降低，切除肾上腺并不影响其作用，对胰岛素的释放有促进作用
[19]。（2）抑制α细胞升高血糖因素如胰高血糖素、T3、T4等的分泌，如谢春光等[20]设高低组研究糖复康（黄芪、山茱萸、生地黄、桃仁、大黄等）的降糖作用，并与生理盐水组对照、结果显示糖复康可降低正常及四氧嘧啶糖尿病家兔血糖，并随剂量的增加而作用加大，并有促进胰岛素释放和抑制胰高血糖素释放的作用，提示糖复康的作用机制可能在于促进胰岛β细细胞分泌、抑制α细胞释放胰高血糖素，从而调节胰岛α、β细胞的功能紊乱。（3）增加靶细胞对胰岛素的敏感性，增加胰岛素受体数目或提高其亲和力；促使周围组织及靶器官对糖的利用；如刘永利等
[21]观察大黄对2型糖尿病大鼠胰岛素受体的作用发现，大黄能明显提高胰岛素受体的结合力，改善糖、脂代谢及高胰岛素血症，表明大黄是在受体水平治疗糖尿病。（4）抑制糖异生关键酶活性，刺激葡萄糖激酶等合成；促进糖原合成，抑制糖原分解。如张汝学等[22]研究发现地黄寡糖在四氧嘧啶糖尿病大鼠模型具有降血糖作用，可使高血糖大鼠肝糖原增加，使肝葡萄糖-6-磷酸酶活性下降，这提示肝糖原储存增加，分解减少，糖异生能力下降。（5）清除自由基及抗脂质过氧化作用；梁晓春等[23]研究金芪降糖片（生黄芪、金银花、黄连等）对四氧嘧啶高血糖小鼠的作用，发现该药可使高血糖大鼠肝匀浆丙二醛水平下降，红细胞超氧化物歧化酶与丙二醛比值升高。说明该药不仅能很好的控制血糖，还可提高机体清除自由基、抑制脂质过氧化的能力。
3 中药治疗糖尿病的特征
(1)整体调节：中医学对糖尿病的认识与西医不同，中医强调整体观，以阴、阳二者的变化反映疾病的本质。正常机体是“阴平阳秘”，阴阳平衡，即机体内环境维持稳态，糖代谢也维持稳定。当阴阳失调，则疾病产生。（2）个体化用药：中医认为糖尿病的发病过程是动态的，可以根据不同的阶段而采取不同的方药（疗法）。中国中医研究院广安门医院[24]经多年临床观察将糖尿病（消渴病）发病经历分为三个阶段：阴虚热盛、气阴两虚和阴阳两虚。以上三个阶段中阴虚贯穿疾病全过程，是中医消渴病的本质特征。传统治疗糖尿病的方剂有消渴方、玉女煎、六味地黄丸等。
（3）毒副作用小：中药符合人类“回归自然”的需要，是天然药物，是在中医临床基础上总结出来的防病治病的实用科学，已有几前年临床经验的积累，并在实践中不断丰富和发展。（4）中医药对糖尿病的治疗作用是多途径、多环节、多因素的，以疗效稳定，无毒副作用，调节机体内环境，改善体质，减轻胰岛素抵抗状态调节糖脂代谢，增强糖自稳等优点，在轻型、中型糖尿病的防治工作中占有一定优势。而且在正常机体无作用者在糖尿病机体可有作用。如周庆伟等[25]等发现天芪胶囊（天花粉、黄芪、山芋肉、黄连、地骨皮、女贞子、红参、五倍子、旱莲草、石斛）对正常大鼠血糖及胰岛素含量无明显影响，但可降低四氧嘧啶糖尿病大鼠血糖、甘油三脂、胆固醇及升高胰岛素含量（p
4 展望
目前临床上中药防治糖尿病及其并发症方面已显示出一定的优势，但实验研究相对滞后，且水平有待提高。今后的发展有以下问题需引起注意；
（1）对大多数中药或有效成分降糖机理的研究不仅要看其能否增加胰岛素的分泌和降糖，也有必要从减少葡萄糖在肠道的吸收，增加靶细胞上胰岛素受体数量，增加胰岛素敏感性，减少胰岛素抵抗，增加细胞的葡萄糖转运因子，增加糖的无氧酵解或不依赖胰岛素的代谢等方面来认识中药的降糖机制。（2）实验研究要避免低水平的重复，注意科学性、从多角度、多层次认识中药治疗糖尿病作用机制，充分利用我国中医药的优势及现代医药学技术，高水平起点研究糖尿病及其并发症的防治方法。（3）对中药治疗糖尿病的应用研究应以开发出真正有效的中药新药为目标。目前虽有不少治疗糖尿病的经典方、秘方、验方，也有不少中成药在药店出售，疗效有待进一步确认。目前在我国糖尿病医药市场上是中西药并存，我国医务工作者对于糖尿病患者的治疗原则也是中西医结合、中西药并用，这是中国糖尿病治疗的特色。新中国成立以来，中医在防治糖尿病方面取得
了令人注目的成就：研究水平从细胞水平发展到分子酶学、分子生物学水平；动物模型从化学性动物模型发展到自发糖尿病动物模型；治疗中药从汤药发展到丸剂、冲剂、胶囊制剂；药理研究从复方发展到有效成分的提取和单体；研究范围从单纯降糖发展到降低血脂、改善微循环等。在未来对糖尿病的药物治疗中，我国药学工作者的重要任务是大力发扬中医药优势，力争研制出具有确切疗效的抗糖尿病中药新药。