慢性心衰中的中枢性睡眠呼吸暂停
李伟继（90405130），李鸣佳（90405134），黄先桃（904-5133），汪康（904-5135），张重（90405138）
病生理实验04组，04基础班
【关键词】CHF，CSA，BNP
慢性心衰（Chronic heart failure, CHF）是由心血管系统或其它多系统障碍导致的心功能衰竭。目前，心衰仍是一种发病率、死亡率很高的心血管疾病,在65岁以上人群住院原因中位于第一位。中枢性睡眠呼吸暂停（Central sleep apnea, CSA），是睡眠障碍性呼吸（Sleep disordered breathing, SDB）的一种，是由短暂的中枢呼吸节律产生失败导致的吸气过程的丧失，和呼气障碍的阻塞性呼吸暂停（OSA）相反。CSA和OSA在严重的慢性心衰患者中都很常见，研究表明，CSA与心衰预后有显著关联，OSA则无。CSA和CHF互为因果，恶性循环，严重影响了患者预后。
本文总结了CSA和CHF的作用机制和CSA临床对症治疗，及BNP在诊断CHF关联的CSA中的新的指导作用。
1.CSA和CHF的作用机制：
包括两个方面：CHF产生和加重CSA；CSA加重CHF，影响预后。
1.1.CSA的发病机制：
1.1.1.正常机体对呼吸节律的控制主要包括两点：自主神经-代谢系统对呼吸节律的控制，以及清醒状态对呼吸节律的控制。
自主神经-代谢系统对呼吸节律的控制，即化学信号如CO2和H+浓度变化对呼吸的调控，这是对呼吸运动最敏感和快速的调节方式。
清醒状态对呼吸节律的控制。人体在清醒状态下，位于脑干的觉醒系统通过上行网状系统传导刺激信号，激活脑桥上部神经元放电，从而激活同样位于脑干的呼吸中枢，使其维持正常的呼吸节律。
在睡眠开始后，觉醒系统中的神经递质活性降低，呼吸中枢受到抑制，从而使呼吸频率及肺通气量都降低，当血液中Pco2降低到一定的值（呼吸暂停阈值）以下后，呼吸就会停止。正常情况下，机体会通过自主神经-代谢系统的负反馈调节，使血液中的Pco2升高，从而维持正常的呼吸；而在病理条件下，睡眠开始时血液中的Pco2没有升高，更容易降低到阈值以下，从而导致CSA。
1.1.2.CHF作用于自主神经-代谢系统，致CSA机制：
CHF影响多个系统和器官，它们的共同作用是引发过度通气，使血液Pco2降低，致CSA。
首先，CHF患者中机体的代偿作用使交感神经活性增高，儿茶酚胺释放增加，而儿茶酚胺类激素水平的提高会使外周化学感受器敏感性提高，导致呼吸中枢对CO2的通气增益增加，引发过度通气。过度通气导致Pco2水平低于正常值。当睡眠开始时，就更容易降低到呼吸暂停阈值以下，引发CSA。
第二，CHF直接导致心输出量下降，血液循环变慢，血液中Pco2
的改变所引起负反馈调节变得延迟，即呼吸中枢不能及时感知Pco2的下降，呼吸调节系统过度作用，过度通气，Pco2水平降至呼吸暂停阈值以下，引发CSA。
第三，CHF并发肺水肿导致肺组织牵张，激活迷走神经的J受体和C纤维感受器；同时，肺组织充血使氧气弥散功能障碍，这都会增加呼吸中枢的通气反映，引发过度通气，使Pco2低于呼吸暂停阈值，引发CSA。
1.1.3.微觉醒对呼吸暂停的影响：
睡眠是分节段的，如入睡，睡眠中四个阶段（尤其是快速眼动睡眠），以及觉醒，各个节段之间主导呼吸的中枢和中枢对化学物质刺激的敏感程度不同。机体呼吸暂停阈值与觉醒阈值相近，在Pco2的降低导致低通气的末期，血氧饱和度的极度下降会引起微觉醒，呼吸中枢对CO2的反应性更加增强，触发过度通气，进而Pco2过度降低，引发再次的呼吸暂停，从而循环往复，产生周期性呼吸。
1.2. CSA恶化CHF：
睡眠过程中反复发生的CSA导致机体低氧血症，引起心脏组织缺氧加重，加重心肌受损，促进心衰发生；睡眠过程中反复的微觉醒可导致儿茶酚胺释放量增多，体内交感神经活性增加，从而引起心肌肥大，坏死，心肌舒缩性能降低，加重CHF的病情；CSA时胸内负压加大，右心房内压下降，静脉回血量增加，加重右心前负荷，同时缺氧会导致肺血管收缩，引起肺动脉高压，加重右心后负荷，从而促发右心衰，右心衰导致体循环淤血，加重左心后负荷，引发或加重左心衰。
2.CSA临床治疗
CSA与CHF互相促进，易形成恶性循环。CSA不仅仅是CHF的一个常见的临床症状，而且会加重CHF的病情，导致预后不良。所以，有针对性的治疗、减轻CSA可改善CHF预后。
由于心衰程度、部位，病人年龄、遗传等多种因素影响，CSA治疗的个体差异明显，不同个体对于相同的治疗可能会带来不同的效果。目前，临床治疗方法有很多，按作用部位分为作用于心脏和呼吸调节两部分。
2.1.优化心脏功能：
由于CSA主要由心衰引发，因而优化心脏功能则在CSA的治疗中起着重要的作用。(1)利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂ACEI的使用在一定程度上改进了心脏功能，从而缓解病人CSA症状；(2)近年的研究表明，心脏起博器的使用对CSA患者也有一定的正性作用，对有心搏迟缓的患者安装有房室同步起博器后，其呼吸暂停的现象有了适度的缓解。其可能的机制是心脏起博器能使心输出量的增加、肺泡毛细血管的压力和心室内压下降，从而减少了左心室的射血分数；(3)对于心衰极为严重的病人，移植心脏无论对于心功能障碍还是CSA的治疗都是个很好的措施。在机体得到一个
健康的心脏后，CSA将被彻底的治愈。当然，由于心脏移植术后个体易于发胖，机体易引发与高血压和生活质量相关的阻塞性呼吸暂停OSA，因而对移植手术的病人需要重视术后的饮食及生活方式。
2.2.改善呼吸调节：
(1)增加夜间呼吸供氧：对慢性心衰引起的CSA病人的系统性研究表明，增加夜间对机体的供氧能够有效地提高患者心脏左心室的射血分数，改善脑神经肽的分泌，缓建呼吸暂停症状，其可能的机制为通过氧自由基起作用，但该措施能否减少心衰病人的死亡率仍未知；(2)β受体阻断剂：慢性心衰引起的中枢性呼吸暂停的形成部分在于机体对于CO2中枢及外周化学感受器的敏感度增高。β受体阻断剂能够记忆交感神经系统，从而使机体对于CO2的化学敏感度降低，有助于CSA的治疗。然而由于β受体阻断剂能同时通过肾上腺素系统阻断N-乙酰-5-甲氧基色胺的形成，后者对与维持睡眠有重要的作用。因而β受体阻断剂具有影响睡眠的副作用，在CSA的治疗中需注意剂量的使用；3(3)乙酰唑胺和茶碱：作为呼吸兴奋剂，其能有效的刺激呼吸作用，从而缓解CSA。茶碱的作用机制可能与竞争性的结合腺苷受体有关，从而抑制了后者的中枢呼吸镇静的作用，然而不宜作为CSA的常规药，因其容易导致患者心律不齐以及突然死亡；乙酰唑胺的作用机制可能为引发机体的代谢性酸中毒，从而降低CO2分压的呼吸暂停的阈值。
2.3.持续气道正压（Continuous Positive Airway Pressure，CPAP）：
CPAP为一种非侵害性换气治疗方法。病例研究表明患者对CPAP疗效的反应并不一致，CSA严重的患者所获得的效果要优于CSA症状较轻患者，因而该项治疗措施建议用于由慢性心衰引起的CSA症状严重的患者。其机制目前仍未清楚得了解，可能与潜在性的诱导肺O2容量增加相关。多个机构的研究显示CPAP治疗CSA的方法并没有降低患者的死亡率，反而存在着CPAP诱导的患者死亡率的增加的现象，因而目前对于该方法治疗CSA还有待于进一步的研究。4
3. BNP在诊断CHF关联的CSA中指导作用
BNP（Brain natriuretic peptide），脑钠肽，又称B型利钠肽，是在心衰状况下、房室舒张、压力超载时，由心室肌细胞分泌的一种神经内分泌物质。血浆BNP水平是心衰加重的一项灵敏度很高的指标。Peter A. McCullough在2002年的一篇文章中报道，将血浆BNP加入诊断心衰的标准，可以将诊断了成功率从74%升高到81%；以血浆BNP水平大于100pg/ml来诊断不确定、现象不明显的心衰病例，成功率有74%。1
血浆BNP水平对临床诊断CHF有重要意义，Carmen Carmona-Bernal的研究表明，BNP和CHF相关的CSA有特异的相关性。与单纯心衰病人
相比，心衰合并中枢呼吸抑制的病人血浆BNP水平有显著升高，平均几乎是前者的三倍。在控制了年龄、性别等因素后，此结果依然显著。血浆BNP浓度与稳定性心衰并发的中枢呼吸抑制有高特异性、负相关性。2因此，应用BNP诊断，可以预测CHF患者患CSA的概率，也可用于区分心衰引起的中枢呼吸抑制和其他原因引起的中枢呼吸抑制。
目前还没有关于BNP水平和中枢呼吸抑制的直接关系的研究。CSA使BNP升高的原因可能有：CSA促进肾上腺素的释放来增加心率、升高动脉血压，增加左室后负荷；有研究显示缺氧也会增高BNP水平。另外，有报道注射BNP治疗代偿失调性心衰，可以降低全身血管阻力、肺毛细血管、中央静脉压，增加心输出量。所以BNP并非单纯的CHF指标，但具体机制尚不明确。
虽然CSA与BNP相关机制仍在研究中，它们也可能并无直接联系，但BNP与呼吸紊乱指数有非常显著的相关性，在预测CHF相关的CSA中有重要的临床诊断意义。
综上，我们总结了CSA的产生机制和临床治疗，及BNP在诊断CHF关联的CSA中诊断意义。CSA是关系到CHF预后的重要因素，其机制、诊断和治疗各个方面的研究都具有重要的意义。
参考文献：
1. Peter A. McCullough, Richard M. Nowak, et al. B-Type Natriuretic peptide and clinical judgment in emergency diagnosis of heart failure: analysis from breathing not properly (BNP) multinational study. Circulation 2002;106:416-422
2. Carmen Carmona-Bernal, Esther Quintana-Gallego, et al. Brain natriuretic peptide in patients with congestive heart failure and central sleep apnea. Chest.2005;127:1667-1673
3. Akira Tamura, et al. Relationship Between β-blocker treatment and the severity of central sleep apnea in chronic heart failure. Chest 2007; 131
4. Michael Arzt, Martina Schulz, et al. Nocturnal continuous positive airway pressure improves ventilatory efficiency during exercise in patients with chronic heart failure. Chest 2005;127:794-802
其它参考文章：
肖毅, 钟旭. 睡眠呼吸障碍. Chinese General Practice 2007;10(2):92-93
Danny J. Eckert, et al. Central sleep apnea pathophysiology and treatment. Chest 2007;131(2)
Shahrokh Javaheri, J.A. Dempsey, et al. Mechanisms of sleep apnea and periodic breathing in systolic heart failure. Sleep Medicine Clinic2 2007, 623-630
W. De Backer, Shahrokh Javaheri, et al. Treatment of sleep apnea in heart failure. Sleep Medicine Clinic2 2007, 631-638
Danny J. Eckert, et al. Central sleep apnea pathophysiology and treatment. Chest 2007; 131(2)
Rachel L. Zemans, et al. Diagnostic utility of B-type natriuretic peptide in patients with acute dyspnea or pleural effusions. American Journal of Medicine 2004; 116: 424-426.
2007-12-16
病生理PBL读书报告--CHF&CSA--04基础04组--李伟继，李鸣佳，黄先桃
，汪康，张重
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慢性心衰中的中枢性睡眠呼吸暂停
李伟继（90405130），李鸣佳（90405134），黄先桃（904-5133），汪康（904-5135），张重（90405138）
病生理实验04组，04基础班
【关键词】CHF，CSA，BNP
慢性心衰（Chronic heart failure, CHF）是由心血管系统或其它多系统障碍导致的心功能衰竭。目前，心衰仍是一种发病率、死亡率很高的心血管疾病,在65岁以上人群住院原因中位于第一位。中枢性睡眠呼吸暂停（Central sleep apnea, CSA），是睡眠障碍性呼吸（Sleep disordered breathing, SDB）的一种，是由短暂的中枢呼吸节律产生失败导致的吸气过程的丧失，和呼气障碍的阻塞性呼吸暂停（OSA）相反。CSA和OSA在严重的慢性心衰患者中都很常见，研究表明，CSA与心衰预后有显著关联，OSA则无。CSA和CHF互为因果，恶性循环，严重影响了患者预后。
本文总结了CSA和CHF的作用机制和CSA临床对症治疗，及BNP在诊断CHF关联的CSA中的新的指导作用。
1.CSA和CHF的作用机制：
包括两个方面：CHF产生和加重CSA；CSA加重CHF，影响预后。
1.1.CSA的发病机制：
1.1.1.正常机体对呼吸节律的控制主要包括两点：自主神经-代谢系统对呼吸节律的控制，以及清醒状态对呼吸节律的控制。
自主神经-代谢系统对呼吸节律的控制，即化学信号如CO2和H+浓度变化对呼吸的调控，这是对呼吸运动最敏感和快速的调节方式。
清醒状态对呼吸节律的控制。人体在清醒状态下，位于脑干的觉醒系统通过上行网状系统传导刺激信号，激活脑桥上部神经元放电，从而激活同样位于脑干的呼吸中枢，使其维持正常的呼吸节律。
在睡眠开始后，觉醒系统中的神经递质活性降低，呼吸中枢受到抑制，从而使呼吸频率及肺通气量都降低，当血液中Pco2降低到一定的值（呼吸暂停阈值）以下后，呼吸就会停止。正常情况下，机体会通过自主神经-代谢系统的负反馈调节，使血液中的Pco2升高，从而维持正常的呼吸；而在病理条件下，睡眠开始时血液中的Pco2没有升高，更容易降低到阈值以下，从而导致CSA。
1.1.2.CHF作用于自主神经-代谢系统，致CSA机制：
CHF影响多个系统和器官，它们的共同作用是引发过度通气，使血液Pco2降低，致CSA。
首先，CHF患者中机体的代偿作用使交感神经活性增高，儿茶酚胺释放增加，而儿茶酚胺类激素水平的提高会使外周化学感受器敏感性提高，导致呼吸中枢对CO2的通气增益增加，引发过度通气。过度通气导致Pco2水平低于正常值。当睡眠开始时，就更容易降低到呼吸暂停阈值以下，引发CSA。
第二，CHF直接导致心输出量下降，血液循环变慢，血液中Pco2
的改变所引起负反馈调节变得延迟，即呼吸中枢不能及时感知Pco2的下降，呼吸调节系统过度作用，过度通气，Pco2水平降至呼吸暂停阈值以下，引发CSA。
第三，CHF并发肺水肿导致肺组织牵张，激活迷走神经的J受体和C纤维感受器；同时，肺组织充血使氧气弥散功能障碍，这都会增加呼吸中枢的通气反映，引发过度通气，使Pco2低于呼吸暂停阈值，引发CSA。
1.1.3.微觉醒对呼吸暂停的影响：
睡眠是分节段的，如入睡，睡眠中四个阶段（尤其是快速眼动睡眠），以及觉醒，各个节段之间主导呼吸的中枢和中枢对化学物质刺激的敏感程度不同。机体呼吸暂停阈值与觉醒阈值相近，在Pco2的降低导致低通气的末期，血氧饱和度的极度下降会引起微觉醒，呼吸中枢对CO2的反应性更加增强，触发过度通气，进而Pco2过度降低，引发再次的呼吸暂停，从而循环往复，产生周期性呼吸。
1.2. CSA恶化CHF：
睡眠过程中反复发生的CSA导致机体低氧血症，引起心脏组织缺氧加重，加重心肌受损，促进心衰发生；睡眠过程中反复的微觉醒可导致儿茶酚胺释放量增多，体内交感神经活性增加，从而引起心肌肥大，坏死，心肌舒缩性能降低，加重CHF的病情；CSA时胸内负压加大，右心房内压下降，静脉回血量增加，加重右心前负荷，同时缺氧会导致肺血管收缩，引起肺动脉高压，加重右心后负荷，从而促发右心衰，右心衰导致体循环淤血，加重左心后负荷，引发或加重左心衰。
2.CSA临床治疗
CSA与CHF互相促进，易形成恶性循环。CSA不仅仅是CHF的一个常见的临床症状，而且会加重CHF的病情，导致预后不良。所以，有针对性的治疗、减轻CSA可改善CHF预后。
由于心衰程度、部位，病人年龄、遗传等多种因素影响，CSA治疗的个体差异明显，不同个体对于相同的治疗可能会带来不同的效果。目前，临床治疗方法有很多，按作用部位分为作用于心脏和呼吸调节两部分。
2.1.优化心脏功能：
由于CSA主要由心衰引发，因而优化心脏功能则在CSA的治疗中起着重要的作用。(1)利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂ACEI的使用在一定程度上改进了心脏功能，从而缓解病人CSA症状；(2)近年的研究表明，心脏起博器的使用对CSA患者也有一定的正性作用，对有心搏迟缓的患者安装有房室同步起博器后，其呼吸暂停的现象有了适度的缓解。其可能的机制是心脏起博器能使心输出量的增加、肺泡毛细血管的压力和心室内压下降，从而减少了左心室的射血分数；(3)对于心衰极为严重的病人，移植心脏无论对于心功能障碍还是CSA的治疗都是个很好的措施。在机体得到一个
健康的心脏后，CSA将被彻底的治愈。当然，由于心脏移植术后个体易于发胖，机体易引发与高血压和生活质量相关的阻塞性呼吸暂停OSA，因而对移植手术的病人需要重视术后的饮食及生活方式。
2.2.改善呼吸调节：
(1)增加夜间呼吸供氧：对慢性心衰引起的CSA病人的系统性研究表明，增加夜间对机体的供氧能够有效地提高患者心脏左心室的射血分数，改善脑神经肽的分泌，缓建呼吸暂停症状，其可能的机制为通过氧自由基起作用，但该措施能否减少心衰病人的死亡率仍未知；(2)β受体阻断剂：慢性心衰引起的中枢性呼吸暂停的形成部分在于机体对于CO2中枢及外周化学感受器的敏感度增高。β受体阻断剂能够记忆交感神经系统，从而使机体对于CO2的化学敏感度降低，有助于CSA的治疗。然而由于β受体阻断剂能同时通过肾上腺素系统阻断N-乙酰-5-甲氧基色胺的形成，后者对与维持睡眠有重要的作用。因而β受体阻断剂具有影响睡眠的副作用，在CSA的治疗中需注意剂量的使用；3(3)乙酰唑胺和茶碱：作为呼吸兴奋剂，其能有效的刺激呼吸作用，从而缓解CSA。茶碱的作用机制可能与竞争性的结合腺苷受体有关，从而抑制了后者的中枢呼吸镇静的作用，然而不宜作为CSA的常规药，因其容易导致患者心律不齐以及突然死亡；乙酰唑胺的作用机制可能为引发机体的代谢性酸中毒，从而降低CO2分压的呼吸暂停的阈值。
2.3.持续气道正压（Continuous Positive Airway Pressure，CPAP）：
CPAP为一种非侵害性换气治疗方法。病例研究表明患者对CPAP疗效的反应并不一致，CSA严重的患者所获得的效果要优于CSA症状较轻患者，因而该项治疗措施建议用于由慢性心衰引起的CSA症状严重的患者。其机制目前仍未清楚得了解，可能与潜在性的诱导肺O2容量增加相关。多个机构的研究显示CPAP治疗CSA的方法并没有降低患者的死亡率，反而存在着CPAP诱导的患者死亡率的增加的现象，因而目前对于该方法治疗CSA还有待于进一步的研究。4
3. BNP在诊断CHF关联的CSA中指导作用
BNP（Brain natriuretic peptide），脑钠肽，又称B型利钠肽，是在心衰状况下、房室舒张、压力超载时，由心室肌细胞分泌的一种神经内分泌物质。血浆BNP水平是心衰加重的一项灵敏度很高的指标。Peter A. McCullough在2002年的一篇文章中报道，将血浆BNP加入诊断心衰的标准，可以将诊断了成功率从74%升高到81%；以血浆BNP水平大于100pg/ml来诊断不确定、现象不明显的心衰病例，成功率有74%。1
血浆BNP水平对临床诊断CHF有重要意义，Carmen Carmona-Bernal的研究表明，BNP和CHF相关的CSA有特异的相关性。与单纯心衰病人
相比，心衰合并中枢呼吸抑制的病人血浆BNP水平有显著升高，平均几乎是前者的三倍。在控制了年龄、性别等因素后，此结果依然显著。血浆BNP浓度与稳定性心衰并发的中枢呼吸抑制有高特异性、负相关性。2因此，应用BNP诊断，可以预测CHF患者患CSA的概率，也可用于区分心衰引起的中枢呼吸抑制和其他原因引起的中枢呼吸抑制。
目前还没有关于BNP水平和中枢呼吸抑制的直接关系的研究。CSA使BNP升高的原因可能有：CSA促进肾上腺素的释放来增加心率、升高动脉血压，增加左室后负荷；有研究显示缺氧也会增高BNP水平。另外，有报道注射BNP治疗代偿失调性心衰，可以降低全身血管阻力、肺毛细血管、中央静脉压，增加心输出量。所以BNP并非单纯的CHF指标，但具体机制尚不明确。
虽然CSA与BNP相关机制仍在研究中，它们也可能并无直接联系，但BNP与呼吸紊乱指数有非常显著的相关性，在预测CHF相关的CSA中有重要的临床诊断意义。
综上，我们总结了CSA的产生机制和临床治疗，及BNP在诊断CHF关联的CSA中诊断意义。CSA是关系到CHF预后的重要因素，其机制、诊断和治疗各个方面的研究都具有重要的意义。
参考文献：
1. Peter A. McCullough, Richard M. Nowak, et al. B-Type Natriuretic peptide and clinical judgment in emergency diagnosis of heart failure: analysis from breathing not properly (BNP) multinational study. Circulation 2002;106:416-422
2. Carmen Carmona-Bernal, Esther Quintana-Gallego, et al. Brain natriuretic peptide in patients with congestive heart failure and central sleep apnea. Chest.2005;127:1667-1673
3. Akira Tamura, et al. Relationship Between β-blocker treatment and the severity of central sleep apnea in chronic heart failure. Chest 2007; 131
4. Michael Arzt, Martina Schulz, et al. Nocturnal continuous positive airway pressure improves ventilatory efficiency during exercise in patients with chronic heart failure. Chest 2005;127:794-802
其它参考文章：
肖毅, 钟旭. 睡眠呼吸障碍. Chinese General Practice 2007;10(2):92-93
Danny J. Eckert, et al. Central sleep apnea pathophysiology and treatment. Chest 2007;131(2)
Shahrokh Javaheri, J.A. Dempsey, et al. Mechanisms of sleep apnea and periodic breathing in systolic heart failure. Sleep Medicine Clinic2 2007, 623-630
W. De Backer, Shahrokh Javaheri, et al. Treatment of sleep apnea in heart failure. Sleep Medicine Clinic2 2007, 631-638
Danny J. Eckert, et al. Central sleep apnea pathophysiology and treatment. Chest 2007; 131(2)
Rachel L. Zemans, et al. Diagnostic utility of B-type natriuretic peptide in patients with acute dyspnea or pleural effusions. American Journal of Medicine 2004; 116: 424-426.
2007-12-16
病生理PBL读书报告--CHF&CSA--04基础04组--李伟继，李鸣佳，黄先桃
，汪康，张重
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