第１９卷第１２期７２００７年１２月
化
学进展
Ｖ０１．１９Ｎｏ．１２Ｄｅｃ．，２００７
ＰＲＯＧＲＥＳＳＩＮＣＨＥＭＩＳＴＲＹ
生物催化在绿色化学和新药开发中的应用＊
陈振明１
刘金华２
陶军华２’３一
９２１２１，ＵＳＡ）
（１．浙江工业大学生物与环境工程学院，杭州３１００３２；２．杭州师范大学材料与化学化工学院，杭州３１００３６；
３．ＢｉｏＶｅｒｄａｎｔ，ＩＩｌｃ．，７３３０ＣａｒｒｏｌｌＲｏａｄ，Ｓ锄Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ
摘要近年来生物技术领域有了突破性进展，如公共基因数据库（ＧｅｎＢａｎｋ）和蛋白质数据库（ＰＤＢ）中
序列的指数增长，高效基因克隆和表达平台的建立，可有效改进生物催化剂专一性、选择性和稳定性的酶定向进化技术的应用。这些进展使生物催化在化学合成中日趋重要。本文综述了生物催化在如下领域的成功应用：在药物生产中用于开发经济的化学酶法合成工艺，在绿色化学领域中最大程度地减少废物的产生和危险试剂的应用，在天然化学领域中对天然产物进行修饰以发现具有更好生物活性的新药物。
关键词
基因库
蛋白质库
生物催化
绿色化学
天然药物
药物合成
代谢工程
文献标识码：Ａ
中图分类号：Ｑ８１４；０６２１．３＋３文章编号：１００５．２８１ｘ（２００７）１２．１９１９—０９
ＢｉｏｃａｔａｌｙｓｉｓｆｏｒＧｒｅｅｎＣｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＤｒｕｇＤｅＶｅｌｏｐｍｅｎｔ
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生物催化在药物合成中的应用
近年来生物技术领域的突破性进展，使生物催
减少药物合成的步骤，降低废物产生，并提高总体合成效率（包括产量，区域和立体选择性等）。
本节列举几个生物催化的应用例子来说明这种整合策略的重要性Ｈ’５Ｊ。
在将生物催化整合人药物合成过程时，逆合成分析特别重要。例如，ｒｕｐｒｉｎｔｒｉｖｉｒ是鼻病毒的一种抑制剂，其第一代合成路线很长而且收率较低哺］。但
化在化学合成中日趋重要…。生物催化是一种新型的转化技术，特别适合于制药及其相关工业中活性化合物的合成心’３】。为了在化学合成工业中真正发挥作用，生物转化必须和化学研发过程整合考虑，以
收稿：２００７年８月
＊国家自然科学基金项目（Ｎｏ．２０６７５０２２）和浙江省杰青团队项目（Ｎｏ．Ｒ４０６３７８）资助＊＊通讯联系人
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・１９２０・
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第１９卷
是，该抑制剂的ｋｅｔｏｍｅｔｈｙｌｅｎｅｐｅｐｔｉｄｏＩＩｌｉｍｅｔｉｃ部位上一个键不寻常断裂的发现使得从Ｐｌ，Ｐ２，Ｐ３和Ｐ４
４
个单元合成这种复杂的化合物成为可能（图式１）。该合成工艺成功开发的关键是从Ｐ２的酮酸前体通过连续的酶法还原获得高产率（８０％一８８％）和高∞
值（＞９９．９％）的Ｐ２【７’利。这一新的化学酶法合成路
线比原化学合成过程减少了５步，成本显著降低。
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蛋白质工程是对酶功能进行微调的一个非常有用的工具，但该方法耗时长，费用很高。很多情况下，底物修饰（８ｕｂｓｔｒａｔｅＩｎｏｄｕｌａｔｉｏｎ）和介质优化
（眦ｄｉｕｍｅｎ舀ｎｅｅｒｉｎｇ）是一种更经济快捷的手段，而且
可以有效地运用到已有的化学合成工艺中。卜１¨。例如，ｐｅｌｉｔｒｅｘｏｌ是一种ＧＡＲｒｒ抑制剂，其第一代合成路线有２０步反应，收率仅为２％。通过逆合成分析建立了一条新的合成路线，该方法将Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｍ偶合和酶拆分结合，合成步骤减少到９步，总产率提高到１０％一１５％‘１副。
，
除了工艺设计（ｐｒｏｃｅ褐ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ）、底物修饰、介质优化和其他反应工程方法可以用在工业规模建立药物合成的化学酶法工艺外，新酶发现和定向进化也可以作为备选的整合方法。随着基因数据库和蛋白质数据库的迅速扩大，借助生物信息学方法，在短时间内可获得一个酶库。随后，可对最佳的生物催化剂（但还不是最优化的）进行改造。如腈水解酶
催化的ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ（ⅢｃａＴＭ的活性成分）合成工艺的
建立（图式２），首先从基因数据库通过克隆建立一个腈水解酶文库，从中获得一个来自Ａｒ口６ｉ而ｐｓ厶
ｔ础如胁的腈水解酶作为起始酶，然后该酶被进一
步改造以改善其催化活性【７’。］。不需要的（兄）异构体在碱性条件下很容易回收。庞大的突变体库的筛选往往是定向进化中最费时费钱的步骤。因此，有
万
方数据必要建成一个高质量的、目标明确的突变库，并建立高效的高通量筛选方法，以减少获得最佳突变株所需的时间和费用ｎ５’１６１。
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利用定向进化的另一个例子是用于（Ｒ）－４．ｃｙ扑０－３．ｈｙｄｒｏｘｙｂｕｔｙｌｉｃａｃｉｄ（阿托伐他汀合成路线的关键中间产物）合成的腈水解酶的改造（图式３）。初步筛选获得的腈水解酶可在２４ｈ内把３．羟基戊
二腈（ＨＧＮ）完全转化为（Ｒ）－４．氰基．３．羟基丁酸，底
物浓度为３啪ｌ／Ｌ时产物凹值为８８％［１引。通过基因
位点饱和突变（ＧｓＳＭ佃），把该酶第１９０位的丙氨酸变成组氨酸后ｕ８。，底物浓度为３ｍｏｌ／Ｌ时，该酶能在
１６
ｈ内将底物１００％地转化，产物甜值为９９％¨引。
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新酶也可以通过宏基因组学方法从环境样品中获得。在他汀（ｓｔａｔｉｎ）类ＨＭＧ．ＣｏＡ还原酶抑制剂（包括ｂｐｉｔｏ一和ｃｒｅｓｔｏ一）的乳醇前体合成中（图式４），来自大肠杆菌的５．磷酸脱氧核糖醛缩酶（ＤＥＲＡ）以一锅串联方式催化２分子乙醛和１分子氯乙醛缩合。这一方法的缺点是高酶量（２０％砒／卅）和低体积产率（每天２ｇ，Ｌ）。利用基于酶活性和序列的筛选方法，从宏基因组文库中获得了一种新型ＤＥＲＡ。
酶添加量可降低至２％（训叭），而体积产率则可达
第１２期陈振明等生物催化在绿色化学和新药开发中的应用
到３０ｇ，Ｕｈ‘∞’２１１。
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总之，为找到经济和环境友好的药物合成途径，生物催化需要和现代化学合成技术在逆合成水平上进行整合陋］。生物转化的成功实施需要底物修饰、介质优化、工艺设计、酶学和基于生物信息学的新酶发现和定向进化等策略的综合运用。
２生物催化在绿色化学中的应用
生物催化正成为一种重要的药物分子绿色合成技术。该技术满足绿色化学的１２个原则，对绿色化学的发展日趋重要旧ｍ１。具体而言，生物催化可通过催化高立体和高区域选择性反应来防止废物的
产生，利用水作为反应溶剂来防止或减少有害有机溶剂的应用，根据催化反应在常温常压进行的特性来设计高能效和安全的化学合成工艺，充分利用可降解的可再生原料以提高原子经济效益。本节列举一些新近的生物转化例子，说明生物催化在建立环境友好和经济有效的绿色化学过程中的应用前景。
多数酶催化反应在温和条件下进行，区域和立体选择性高，这和化学催化或利用手性试剂来进行化学计量（ｓｔｏｉｃｈｉｏＩｌｌｅｔｒｉｃａｎ舢ｎｔ）的化学拆分很不相同。例如在ＬｙｌｉｃａＴＭ的活性成分ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ的第一代
生产路线中（图式５），ｃｙ粕础ｅｓｔｅｒ（ＣＮＤＥ）水解脱羧
和加氢后得到消旋卢．氨基酸，最后进行化学拆分滔】。为了得到高光学纯度（９９．５％）的活性药物成分（ＡＰＩ），（ｓ）．扁桃酸拆分后需要进一步重结晶，但两步反应得率只有２５％一２９％。由于不需要的对映体回收比较困难，整个过程的产率只有１８％一２１％。这样，拆分步骤之前７０％的原材料（包括中间体、试剂和溶剂）最后都成为废物。
在利用生物转化的第二代生产路线中（图式
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区域和立体选择性水解仍有挑战性。另外，图式６的３步反应都在水中进行。因此，该新工艺不仅免
的大部分有机溶剂，不需要对映体的回收，同时还瓢蒜科》代：箩ｎ嚣
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生物催化也可用于建立以天然产物为基础的药
和，选择性高，利用酶催化进行合成往往很有利。一中的应用。口一内酰胺类抗生素主要由６一氨基青霉烷酸（６．ＡＰＡ）或者氨基去乙酰氧基头孢霉烷酸（７一０００吨和６００吨。但直到最近，这两相比之下，青霉素Ｇ酰化酶催化的脱酰基反应
６），酶拆分在第一步进行，不需要的对映体可以很容
易回收‘铲剐。相比之下，利用化学方法对二酯进行
除了传统的（Ｓ）一扁桃酸化学拆分过程和图式５所示可以使收率和通量（ｔｈｒ；０ｕ咖ｐｕｔ）加倍提高。
物绿色化学合成路线。这些药物往往结构复杂，不稳定，而且带高密度的官能团，其化学合成通常需要各种保护和去保护步骤。生物转化反应条件温个例子是青霉素酰化酶在卢一内酰胺类抗生素生产ＡＤＣＡ）衍生合成。目前世界上６一ＡＰＡ和７－ＡＤＣＡ的年产量分别是８种中间体一直由青霉素Ｇ通过化学脱酰基法制备。在该工艺中，青霉素Ｇ的羧基首先需硅烷化以进行保护，随后进行选择性脱羧，最后除去保护基团（图式７，以６一ＡＰＡ为例说明，Ｒ＝Ｈ或０Ｈ）啪１。该方法需要化学计量的硅烷化试剂，氯化磷，Ⅳ，Ⅳ．二甲基苯胺和大量的二氯甲烷；而且，反应在一４０℃中进行。
・１９２２・
化学进展
第１９卷
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通过生物催化，廉价的可再生资源可用于合比较难于用常规方式合成，或者合成来源受到限制。已使适合工业应用的新型高效生物催化剂成为可和治疗感冒病毒感染的药物唾液酸苷酶抑制剂磷酸ｐｈｏｓｐｈａｔｅ，７ｒ蛐ｉｎｕ皿）合成的关的恐惧日增，世界上很多国家都在建立Ｔａｍｉｎｕ。库在Ｒ０ｃｈｅ公司的磷酸奥司米韦ｌｏ步合成路线
中，莽草酸是关键中间体ｂ“…．因为其３个手性中万
方数据：骚“一竺：：ｑ竺逾：图式９由莽草酸合成磷酸奥司米韦的传统路线ｍ川
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在两种莽草酸盐激酶同工酶都缺失的大肠杆菌工程菌中进行∞Ⅲ］。目前已发现多种代谢工程策略可提高由葡萄糖合成莽草酸的效价和收率∞］，最终获得的大肠杆菌菌株合成莽草酸的效价为８４ｇ，Ｌ，收率为原料葡萄糖的３３％旧３。随着对ＴａｌＩｌｉｎｕ。需求的迅合成所需莽草酸的主要来源。
目前磷酸奥司米韦合成路线的一个缺点是ＡＰＩ终产物中氨基部分来自易爆的叠氮化物。这促使人
最近报道了一个新的合成途径，无叠氮化物参与，而且比常规商业合成途径步骤要少（图式ｌＯ）ｍ］。该途径首先通过两个微生物转化过程把葡萄糖转化为氨基莽草酸，然后再以氨基莽草酸为起始物合成ｐ珏藏ｂ
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把葡萄糖转化为ｋ衄ｏ∞Ｉｎｊｎｅ；能表达Ａ巩，∞如如ｐ，厶的潜力。
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圈式加以氨基莽草酸为中间产物的磷酸奥司米韦的新合成路线‘训
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速增长，由资源丰富的玉米淀粉获得廉价的葡萄糖并进一步通过生物催化合成莽草酸已成为Ｔａ“ｎｕｏ在室温水溶液中进行，无须引入保护和去保护步骤。而且，通过反应工程的研究和酶固定化，青霉素Ｇ酰化酶催化６一ＡＰＡ与氨基酯或氨基酰胺进行酰化反应可合成众多的半合成口．内酰胺类抗生素，如青霉素，阿莫西林，头孢克洛，头孢氨苄和头孢羟氨等（图式８）ｍｏ。类似的方法也可应用于７．ＡＤｃＡ及其衍生抗生素的合成。
们去寻找一条无叠氮化物参与的替代途径‘铲驯。
磷酸奥司米韦。其中，暑∞滋Ｗ胱ｄｉ把＂｜ｏ兀￡ｉ来源的ａＩｎｉｎｏＤＡＨＰ合成酶基因的莽草酸衍生物产生菌株，把ｋａｎｏ鼢ＩＩｌｉｎｅ进一步转化为氨基莽草酸。在这两个微生物转化过程中，由葡萄糖生成氨基莽草酸的总产量为５％ｍ３；由氨基莽草酸生成磷酸奥司米韦的收率则为２２％。如果生物催化步骤的效率能进一步提高，这一合成途径会有巨大
成光学纯化合物。利用这一点，人们可以按照绿色化学原则来设计药物合成路线。光学纯化合物通常近年来天然产物的生物合成和代谢工程领域的进展能，一个突出例子是莽草酸的生产。莽草酸是预防奥司米韦（ｏｓｅｌｔａＩＩｌｉｖｉｒ键起始原料（图式９）。随着人们对禽流感病毒爆发存，以此作为全国性感冒流行预防计划的一部分。
心和环状骨架在形成最后的ＡＰＩ结构时非常重要。在实际生产中，莽草酸从八角茴香中分离，或者由大肠杆菌工程菌发酵获得（图式９）。莽草酸是芳香族氨基酸生物合成的一种共同前体，其微生物合成
第１２期陈振明等生物催化在绿色化学和新药开发中的应用
・１９２３・
植物次生代谢产物构成了药物研制的一个丰富的天然产物可再生资源。但是，从植物获得一个稳定的活性物质来源往往比较困难。一个突出例子是紫杉醇（Ｔ默ｏｌ＠）。紫杉醇是一种双萜类生物碱，最
初从一种太平洋紫杉短叶红豆杉（‰瑚６脚洳ｚ施）的
树皮中提取，其提取得率仅仅为０．０１４％Ｈ１’训。而且，紫杉醇的提取需要剥取树皮，这往往使需要大约两百年才能长成的红豆杉不能继续存活。另一方面，由于紫杉醇分子结构的复杂性，从简单分子出发通过化学方法工业化合成这种化合物往往不可行。基于此，可建立一种从含量更为丰富的紫杉烷１０．脱乙酰基巴卡丁Ⅲ出发的半合成方法（Ｓｃｈｅｍｅ１１）‘４３＿例。１０．脱乙酰基巴卡丁Ⅲ从欧洲紫杉短叶红
豆杉（‰淞６０ｃ∞纽）针叶中提取，合成过程干重得
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但是，这个半合成工艺比较复杂，需要１１个化了一个通过紫杉细胞的培养来制备紫杉醇并进一步前体开始（图式１２）ｍ－鹞］。栊牛儿基焦磷酸合成酶儿基焦磷酸盐，后者再由紫杉二烯合成酶作用环化形成ｔａｘａ．４（５），ｌｌ（１２）．ｄｉｅｎｅ。随后，该中间体经过一系列酶催化反应转化为巴卡丁Ⅲ，其中包括羟化、酰化、氧化和氧杂环丁烷等反应。侧链则通过与人‘俨５１’广泛研究了多种不同来源的紫杉细胞培养
和诱导紫杉醇合成的激发子的作用。例如，甲基茉
细胞培养２周的紫杉醇产量提高到１１０ｍ∥Ｌ。植物细胞培养生产紫杉醇放大容易，而且除去了半合成
万
方数据路线中所需的１１个化学转化步骤，避免了众多化学试剂的使用和有害废物的产生…。
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由焦磷酸盐合成紫杉醇‘”训
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ｐａｃｌｉｔａ】【ｅｌ舶ｍｐｙｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ
总之，生物催化是符合绿色化学原则的新技术。正如普瑞巴林（ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ）、奥司米韦和聚酮类抗生素等物质的合成所显示的，生物转化非常适合于在室温水溶液中催化高区域和高立体选择性的反应，而这种反应传统化学方法是难于进行的。
３生物催化在天然产物修饰中的应用
自然界在长期进化中形成的酶能催化合成从简单气体分子到复杂天然产物在内的各种分子，但其中的很多酶仍没能为合成化学家所利用。过去１０多年是一个天然产物和次生代谢产物合成代谢途径及其酶催化机制的知识爆炸性增长的时期ｂ２’５３］。例如，在分子多样性的第一层次上，线性的非核糖体肽（ＮＲＰ），聚酮化合物（ＰＫ）和萜类等化合物的框架结构通常由氨基酸阻】、乙酰ｃｏＡ［５朝和戊烯焦磷酸滔１等单体经过酶催化聚合而成。在分子多样性的第二层次，这些线性分子往往经过了环化、氧化、还原、卤化、糖化、酰化和甲基化等修饰作用（图式１３）。尽管所形成的分子具有复杂性和多样化的特点，每一个转化步骤都由一种具有高度选择性和转化率的酶催化完成。本节拟着重分析并讨论酶催化的卤化、大环化和糖化等反应及其在天然产物类似物合成中的应用旧１。
３．１
卤化反应
天然产物往往需要氯在合适位置才能有生物活
性ｂ引。对于富电子底物，自然界一般利用黄素依赖型的卤化酶或卤素过氧化物酶来催化氯化、溴化或碘化作用。对于烷烃等缺电子底物，则往往利用单核铁卤化酶旧】。另一方面，氟化作用采用了一种
率大约为０．１％，而且提取过程不会对树造成损伤。
学转化和７个分离步骤。因此，有研究者另外建立通过层析和重结晶进行纯化的工艺。紫杉醇的生物合成由异戊烯焦磷酸和法呢基焦磷酸两种类异戊烯催化异戊烯焦磷酸和法呢基焦磷酸的偶合形成栊牛苯基异丝氨酸的连接反应以及随后由转移酶催化的苯甲酰化反应形成。为提高紫杉醇的收率，有
莉酮酸酯可有效地把曼地亚红豆杉（‰凇舭出口）
・１９２４・
化学进展
第１９卷
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图式１３非核糖体肽、聚酮化合物和萜类等化合物的生物合成‘妒剐
ＮＲＰ、ＰＫ柚ｄ
ｔｅｒｐｅｎｏ心妒矧
Ｌ－异亮氨酸发生ｙ．氯化反应和随后的氯被口．碳取代等反应，最后产生环戊酸乙酯前体（图式１５）‘训。一般认为缺电子底物可通过这一机制进行多种卤化反应㈤矧。但是，非共价的结合在天然产物合成酶上的底物是否能进行卤化反应仍有待研究。
ｓ。２亲核取代机制。
由于活化的卤源（如次卤酸）能在酶分子内外自由扩散，黄素卤素过氧化物酶催化的卤化反应往往区域选择性和立体选择性低，在合成上用处有限。但是，黄素依赖型的卤化酶和单核铁卤化酶都具有高区域选择性和立体选择性旧’６¨。尽管酶催化卤化反应的应用还处于早期，但已经显示出很大的应用潜力。例如色氨酸７．卤化酶等ＦＡＤＨ２卤化酶可以催化一系列的吲哚衍生物和芳香杂环化合物的区域特异性卤化反应旧１。同样是利用色氨酸７一卤化酶，在体内组合进行卤化和糖化反应的基础上，构建了一个可用于抗癌的蝴蝶霉素类化合物库（未显示，图式１４）旧Ｊ
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到目前为止，在氟化天然产物如４．氟苏氨酸的代谢途径中只研究了一种氟化酶的性质旧】。该酶利用Ｓ．腺苷甲硫氨酸作为氟替代反应的底物，其中Ｌ－甲硫氨酸作为离去基团形成５．氟腺苷（图式１６）。
图式１４卤化酶用于蝴蝶霉素类化合物的合成旧１＆ｈｅＩ啦！４
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最近这种氟化酶已被用来合成含１８Ｆ的正电子发射
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３．２大环化作用
多数情况下，线性的ＮＲＰ和ＰＫ框架结构在进
在冠缨碱（ｃｏｍｎａｔｉｎｅ）的环丙基氨基酸侧链的生物合成机制阐明以前，对非活性底物的卤化反应机制了解一直很少。该合成途径包括与酶相结合的
一步的后合成酶（ｐｏｓｔ．ｓｙｎｔ｝ｌａ∞）修饰前，先进行环化作用以形成大环内酯或巨内酰胺。大环结构通常是天然产物具有生物活性所必须的。
万方数据
第１２期陈振明等生物催化在绿色化学和新药开发中的应用
・１９２５・
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图式１６以氟化酶为基础的禾氟苏氨酸的生物合成‘‘７】
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４．ｎｕｏｎ汕ｒ∞ｎｉ∞ｂｙｎｕ耐豫∞旧１
大环化作用一般由生物合成末端的环化酶所催化。例如，在抗生素短杆菌酪肽Ａ（ｔｙｍｃｉｄｉｎｅＡ）的生物合成中，通过与合成酶共价结合的Ⅳ端亲核氨基和Ｃ端硫酯的分子内Ｓ。２反应，线状的十肽菌
素分子实现了环化反剧圳。
环化酶具有丰富的底物多样性，不仅可以催化线性硫酯底物高效合成１８—４２元环的巨内酰胺，而且底物除两个基团外，其他所有基团均可被取代。在另一个研究中，４个相邻的氨基酸被聚酮化合物替代后，环化酶催化形成了杂合的肽／聚酮化合物环状分子（ＰＰ，ＰＫ，图式１７）ｍ１。和化学法相比，利用环化酶进行大环化作用不需要对线状前体进行保护反应。
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图式１７环化酶可催化合成新型的ＰＰ，Ｐ对删
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由于环化酶对底物的弹性较大，这一化学酶法大环化策略被扩展应用于一系列糖基化天然产物类似分子的合成。例如，ｂｎ等＂¨合成了多达２４７种糖基化的短杆菌酪肽Ａ（Ｔｙｃ
Ａ）类似物（从＝氨基
酸，图式１８），其中糖基通过铜催化的炔烃ｌ，３一偶极环加成反应引入：感兴趣的是，尽管ＴｙｃＡ自身不是・个糖基化抗生素，生物活性筛选表明包括Ｔｙｃ４ＰＧ：１４在内的多个糖基化合物在保留ＴｙｃＡ抗
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必须指出的是酶环化作用并不仅仅局限于通过近来多种糖基转移酶的发现极大地促进了糖基Ａ－４０９２６ａｎａＩ０９８
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利用酶促糖基化和酰化作用合成新型糖
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菌活性的同时，治疗指数（，１１）提高了６倍。相似酶的发现则将促使其他新型大环框架分子的形成。
催化碳氮键形成大环多肽，还可以催化ＮＲＰ缩酚肽的合成和ＰＫ内酯环化反应。例如，从ｆｅｎ斟ｃｉｎｓｙｎｔｈ鹪ｅ切割下的双结构域多肽通过催化Ｃ—Ｏ键的形成合成大环内酯ｍ１；从ＰＫ合成酶获得的多个
环化酶也已被证明具有这些功能‘伊符］。
３．３糖基化作用
化的分子的合成。该方法与化学方法互补，或者比
・１９２６・
化学后者效果更好【７刮。例如，一种来自糖肽Ａ．４０９２６合成酶的Ｇｔｆ可接受多种糖底物，从而形成新的糖肽（图式１９）ｍＪ引。如果底物是叠氮糖（北ｉｄｏｓｕｇａｒ），糖基部分则可通过１，３．偶极环加成反应进一步多样化‘侧。
目前已可获得多种糖基转移酶和糖生物合成基因，这为建立一种活体内合成糖基化分子的通用策略提供了基础Ⅲ］。例如，苦霉素生物合成中的糖基转移酶可接受相当多的糖类，使在体内合成一个新型聚酮化合物的分子库成为可能（图式２０）ｎ¨。
图式加借助体内糖基化作用可发现多种新型大环内酯类化合物‘８１］Ｓｃｈｅｍｅ加Ｄｉ靶ｏｖｅｒｙ
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结语
在漫长的进化中，自然界形成了各种各样的酶
来合成各种各样的天然产物和代谢产物。近年来生物合成研究的进展显示，其中很多都可用于化学酶法合成的转化反应。例如，借助于对酶催化杂环化反应的理解旧一驯，人们发现了新型的天然产物类似物。为进一步把这些催化剂作为化学合成工具，学科间的交叉结合非常重要。新型生物催化剂的发现及其在工业合成中的成功应用需要类似物合成、底物修饰、酶学、蛋白质表达和纯化、工艺设计、代谢工程和酶定向进化等技术的综合运用ｍ］。基于这些领域近年来的研究进展，酶在化学合成工业，绿色化学和药物合成中的应用前景十分看好。
致谢：浙江工业大学绿色化学合成技术国家重点实验室培育基地史鸿鑫教授对本文提出了很多宝贵的意见，特此表示感谢！
万
方数据进展
第１９卷
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Ｗｕｏ咖ａ
Ａ
Ｍ，Ｈ８西盱Ｌ
Ｐ，ＩＪ０ｗｅⅡＰ．ｓｃｉｅｎ∞，１９９０，２４９：
１６０．一１６２
［８６］Ｂｌａｃｋｈ哪Ｇ
Ｍ。ＧＩ岫ＭｉｎＳＪ。Ｗｉｌｓ∞ＪＲ．Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃ协，
２００３。８６：伽０Ｄ．—４００６
［８７］
Ｐａｃｈｏｌ∞Ｍ，１ｋＪＨ，ＷａｌＢｈ
Ｃ
Ｔ．Ｂｉ∞ｈ即血研，２０日６，４４：
１４９６９－一１４９ｒ７６
［８８］
‰ＪＨ，Ｚｌｌａｏ
ＬＳ，Ｒ锄Ｎ
Ｑ．０ｒｇ．Ｐｈ．胁．Ｄｅｖ．，２００７。
ｌｌ：２５９＿一２６７
生物催化在绿色化学和新药开发中的应用
作者：作者单位：
陈振明， 刘金华， 陶军华， Chen Zhenming， Liu Jinhua， Tao,Junhua
陈振明,Chen Zhenming(浙江工业大学生物与环境工程学院,杭州,310032)， 刘金华,LiuJinhua(杭州师范大学材料与化学化工学院,杭州,310036)， 陶军华,Tao,Junhua(杭州师范大学材料与化学化工学院,杭州,310036;BioVerdant,Inc.,7330 Carroll Road,SanDiego,CA 92121,USA)化学进展
PROGRESS IN CHEMISTRY2007,19(12)5次
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本文链接：http://d.wanfangdata.com.cn/Periodical_hxjz200712011.aspx
第１９卷第１２期７２００７年１２月
化
学进展
Ｖ０１．１９Ｎｏ．１２Ｄｅｃ．，２００７
ＰＲＯＧＲＥＳＳＩＮＣＨＥＭＩＳＴＲＹ
生物催化在绿色化学和新药开发中的应用＊
陈振明１
刘金华２
陶军华２’３一
９２１２１，ＵＳＡ）
（１．浙江工业大学生物与环境工程学院，杭州３１００３２；２．杭州师范大学材料与化学化工学院，杭州３１００３６；
３．ＢｉｏＶｅｒｄａｎｔ，ＩＩｌｃ．，７３３０ＣａｒｒｏｌｌＲｏａｄ，Ｓ锄Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ
摘要近年来生物技术领域有了突破性进展，如公共基因数据库（ＧｅｎＢａｎｋ）和蛋白质数据库（ＰＤＢ）中
序列的指数增长，高效基因克隆和表达平台的建立，可有效改进生物催化剂专一性、选择性和稳定性的酶定向进化技术的应用。这些进展使生物催化在化学合成中日趋重要。本文综述了生物催化在如下领域的成功应用：在药物生产中用于开发经济的化学酶法合成工艺，在绿色化学领域中最大程度地减少废物的产生和危险试剂的应用，在天然化学领域中对天然产物进行修饰以发现具有更好生物活性的新药物。
关键词
基因库
蛋白质库
生物催化
绿色化学
天然药物
药物合成
代谢工程
文献标识码：Ａ
中图分类号：Ｑ８１４；０６２１．３＋３文章编号：１００５．２８１ｘ（２００７）１２．１９１９—０９
ＢｉｏｃａｔａｌｙｓｉｓｆｏｒＧｒｅｅｎＣｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＤｒｕｇＤｅＶｅｌｏｐｍｅｎｔ
Ｃｋｎ历ｅｎ赢昭１
（１．ＣｏＵｅｇｅ
ｏｆ
厶ｎ西如∞２
‰，几ｎ＾眦２’３一
Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ＆Ｅｎｖｉ啪ｍｅｎｔａｌ
Ｅｎ舀ｎｅｅｒｉｎｇ，ｚｈｅｊｉａｎｇｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＨａＩｌｇｚｈｏｕ３１００３２，Ｃｈｉｎａ；
２．Ｃｏｌｌｅｇｅ《Ｍａｔｅｒｉａｌ，ＣｈｅＩＩｌｉｓｔｒｙ锄ｄＣｈｅｌｌｌｉｃａｌＥｎ舀ｎｅｅｒｉｎｇ，Ｈａｌｌ铲ｈｏｕＮｏｍｌａｌＵｎｉＶｅｒｓｉｔｙ，Ｈ肌ｇｚｈｏｕ３１００３６，Ｃｈｉｎａ；
３．ＢｉｏＶｅｒｄａｎｔ，ＩＩｌｃ．，７３３０ＣａｎＤＵＲｏａｄ，ＳａＩｌＤｉｅｇｏ，ＣＡ
９２１２１，ＵＳＡ）
Ａｂｓｔｒａｃｔ
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ｉｎ
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ｂｒｅａＩ【ｔｈｒｏｌｌ曲ｓ
ｐｒｏｔｅｉｎ
ｂｉｏｔｅｃＩｌＩｌ０１０９）ｒ＿一ｅｘｐｏｎｅｍｉａｌ
ｅｍｃｉｅｍ
ｐｕｂｌｉｃａｌｌｙａｖａｉｌａｂｌｅｓｅｑｕｅｎｃｅｓ饷ｍｔｈｅｇｅｎｅｄａＬａｂ鹊ｅａＩｌｄ
ｄｉｒｅｃｔｅｄ
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ｄａｔａ
ｂａｎｋ（ＰＤＢ），ｍｏｌｅｃｕｌａｒｃｌｏｎｉｎｇ蚰ｄ
ｐｍｔｅｉｎ唧ｒｅｓｓｉｏｎ
ｐｌａ饪ｂｍｓ，ｐｏｗｅｍｌ
ｅｖｏｌｕｔｉｏｎｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓｔｏｄｉｒｅｃｔｅｄ
ＩＩｌｉｎｉＩＩｌｉｚｅ
ｔｏ
ｉｍｐｍＶｅｂｉｏｃａｔａｌｙｓｔ’ｓｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ，ｓｅｌｅｃｔｉ“ｔｙａＩｌｄｓｔａｂｉｌｉｔｙ．ｈｌｔｈｉｓｒｅＶｉｅｗ，ｔｌＩｅｆ＆ｕ８ｗｉＵｂｅ
ｉｎ
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ｔｏ
ｔｌｌｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｏｆｗａｓｔｅ８ａｎｄｕｓａｇｅｏｆｈ犯ａｒｄｏｕｓｒｅａｇｅｍｓ，ａｎｄｎａｔｕｒａｌｐｒｏｄｕｃｔｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ
ｄｉｓｃｏｖｅｒｎｏＶｅｌ
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Ｋｅｙｗｏｒｄｓ
ＧｅｎＢａｌｌｋ；
ｐｒｏｔｅｉｎ
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ｂ锄ｋ（ＰＤＢ）；
ｂｉｏｃａｔａｌｙｓｉｓ；ｇｒｅｅｎｃｈｅｌＩｌｉｓｔｒ）ｒ；
ｎａｔｕｒａｌ
ｐｍｄｕｃｔｓ；ｄｍｇ
８ｙｎｔｈｅｓｉｓ；ｍｅｔａｂｏｌｉｃｅｎ百ｎｅｅｒｉｎｇ
ｌ
生物催化在药物合成中的应用
近年来生物技术领域的突破性进展，使生物催
减少药物合成的步骤，降低废物产生，并提高总体合成效率（包括产量，区域和立体选择性等）。
本节列举几个生物催化的应用例子来说明这种整合策略的重要性Ｈ’５Ｊ。
在将生物催化整合人药物合成过程时，逆合成分析特别重要。例如，ｒｕｐｒｉｎｔｒｉｖｉｒ是鼻病毒的一种抑制剂，其第一代合成路线很长而且收率较低哺］。但
化在化学合成中日趋重要…。生物催化是一种新型的转化技术，特别适合于制药及其相关工业中活性化合物的合成心’３】。为了在化学合成工业中真正发挥作用，生物转化必须和化学研发过程整合考虑，以
收稿：２００７年８月
＊国家自然科学基金项目（Ｎｏ．２０６７５０２２）和浙江省杰青团队项目（Ｎｏ．Ｒ４０６３７８）资助＊＊通讯联系人
ｅ．ｍａｉｌ：ｊｕＩＩｌｌｕａ一“ｍ＠ｙａＩ啪．ｃ嘲
万方数据
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化
学进展
第１９卷
是，该抑制剂的ｋｅｔｏｍｅｔｈｙｌｅｎｅｐｅｐｔｉｄｏＩＩｌｉｍｅｔｉｃ部位上一个键不寻常断裂的发现使得从Ｐｌ，Ｐ２，Ｐ３和Ｐ４
４
个单元合成这种复杂的化合物成为可能（图式１）。该合成工艺成功开发的关键是从Ｐ２的酮酸前体通过连续的酶法还原获得高产率（８０％一８８％）和高∞
值（＞９９．９％）的Ｐ２【７’利。这一新的化学酶法合成路
线比原化学合成过程减少了５步，成本显著降低。
ｏ
ｃ洲礤２‰∞咯Ｆ喇Ｐ２
炒～。
图式ｌ由Ｐ２合成ｍ阳ｎ研ｖ０¨１
ｓｃｈｅ蛳ｌ
ＳｙｎｔＩｌ∞ｉ８
ｏｆ
ｍ—ｌＹ啊、ｒｉｒｆｂｍ
Ｐ２‘７＇。１
蛋白质工程是对酶功能进行微调的一个非常有用的工具，但该方法耗时长，费用很高。很多情况下，底物修饰（８ｕｂｓｔｒａｔｅＩｎｏｄｕｌａｔｉｏｎ）和介质优化
（眦ｄｉｕｍｅｎ舀ｎｅｅｒｉｎｇ）是一种更经济快捷的手段，而且
可以有效地运用到已有的化学合成工艺中。卜１¨。例如，ｐｅｌｉｔｒｅｘｏｌ是一种ＧＡＲｒｒ抑制剂，其第一代合成路线有２０步反应，收率仅为２％。通过逆合成分析建立了一条新的合成路线，该方法将Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｍ偶合和酶拆分结合，合成步骤减少到９步，总产率提高到１０％一１５％‘１副。
，
除了工艺设计（ｐｒｏｃｅ褐ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ）、底物修饰、介质优化和其他反应工程方法可以用在工业规模建立药物合成的化学酶法工艺外，新酶发现和定向进化也可以作为备选的整合方法。随着基因数据库和蛋白质数据库的迅速扩大，借助生物信息学方法，在短时间内可获得一个酶库。随后，可对最佳的生物催化剂（但还不是最优化的）进行改造。如腈水解酶
催化的ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ（ⅢｃａＴＭ的活性成分）合成工艺的
建立（图式２），首先从基因数据库通过克隆建立一个腈水解酶文库，从中获得一个来自Ａｒ口６ｉ而ｐｓ厶
ｔ础如胁的腈水解酶作为起始酶，然后该酶被进一
步改造以改善其催化活性【７’。］。不需要的（兄）异构体在碱性条件下很容易回收。庞大的突变体库的筛选往往是定向进化中最费时费钱的步骤。因此，有
万
方数据必要建成一个高质量的、目标明确的突变库，并建立高效的高通量筛选方法，以减少获得最佳突变株所需的时间和费用ｎ５’１６１。
ｎ兰：一Ｈ：０＋ｎ：
（Ｓ卜ｃｙａｎ∞ｃｉｄ
（尺＇－ｄｉｎｉｔ—ｅ
ｌ
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Ｌ
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图式２利用腈水解酶合成ｐ他ｇａｂ８１ｉｎ‘７’。３
ｓｃｈｅｍｅ２
ｓｙｎｔｈ黯ｉ８ｏｆｐｒｅｇａｂａｌｉｎ
ｂｙＩＩｉｔｒｉｌａ∞ｓ…１
利用定向进化的另一个例子是用于（Ｒ）－４．ｃｙ扑０－３．ｈｙｄｒｏｘｙｂｕｔｙｌｉｃａｃｉｄ（阿托伐他汀合成路线的关键中间产物）合成的腈水解酶的改造（图式３）。初步筛选获得的腈水解酶可在２４ｈ内把３．羟基戊
二腈（ＨＧＮ）完全转化为（Ｒ）－４．氰基．３．羟基丁酸，底
物浓度为３啪ｌ／Ｌ时产物凹值为８８％［１引。通过基因
位点饱和突变（ＧｓＳＭ佃），把该酶第１９０位的丙氨酸变成组氨酸后ｕ８。，底物浓度为３ｍｏｌ／Ｌ时，该酶能在
１６
ｈ内将底物１００％地转化，产物甜值为９９％¨引。
Ｎｃ＼／』＼／ｃＮ』唑ＯＨ
ｎＭＩａ∞
ＯＨ
Ｎｃ＼／Ｊ＼／ｃ∞Ｈ＿：＝二，
Ｐ
ａ幻Ⅳ∞协帅
图式３
腈水解酶定向改造后用于阿托伐他汀合
成‘”１９１
ｓｃｋｍｅ
３
ｓｙｎｔ｝Ｉｅｓｉｓ
ｏｆ砒ｏⅣ∞ｔａｔｉｎ
ｂｙｄｉｒｅｃｔｅｄｅｖｏｌｕｔｉｏｎｏｆ
ｎｉｔｒｉｌａ卵ｓ［１７一ｌ，】
新酶也可以通过宏基因组学方法从环境样品中获得。在他汀（ｓｔａｔｉｎ）类ＨＭＧ．ＣｏＡ还原酶抑制剂（包括ｂｐｉｔｏ一和ｃｒｅｓｔｏ一）的乳醇前体合成中（图式４），来自大肠杆菌的５．磷酸脱氧核糖醛缩酶（ＤＥＲＡ）以一锅串联方式催化２分子乙醛和１分子氯乙醛缩合。这一方法的缺点是高酶量（２０％砒／卅）和低体积产率（每天２ｇ，Ｌ）。利用基于酶活性和序列的筛选方法，从宏基因组文库中获得了一种新型ＤＥＲＡ。
酶添加量可降低至２％（训叭），而体积产率则可达
第１２期陈振明等生物催化在绿色化学和新药开发中的应用
到３０ｇ，Ｕｈ‘∞’２１１。
：凡ｃＪＨ
图式４ＤＥＲＡ催化醛醇缩合反应用于他汀类药物合
成蚴１
。
ｓｃｈｅｍｅ４
ＳｙｎｔＩｌｅｓｉ８ｏｆｓｔａｔｉｎ
ｄｎ咿ｂｙ
ＤＥＲＡ・ｃａｔａｌｙｚｅｄａｌｄｏｌ
陀们ｔｉ∞［”ｔ２１］
总之，为找到经济和环境友好的药物合成途径，生物催化需要和现代化学合成技术在逆合成水平上进行整合陋］。生物转化的成功实施需要底物修饰、介质优化、工艺设计、酶学和基于生物信息学的新酶发现和定向进化等策略的综合运用。
２生物催化在绿色化学中的应用
生物催化正成为一种重要的药物分子绿色合成技术。该技术满足绿色化学的１２个原则，对绿色化学的发展日趋重要旧ｍ１。具体而言，生物催化可通过催化高立体和高区域选择性反应来防止废物的
产生，利用水作为反应溶剂来防止或减少有害有机溶剂的应用，根据催化反应在常温常压进行的特性来设计高能效和安全的化学合成工艺，充分利用可降解的可再生原料以提高原子经济效益。本节列举一些新近的生物转化例子，说明生物催化在建立环境友好和经济有效的绿色化学过程中的应用前景。
多数酶催化反应在温和条件下进行，区域和立体选择性高，这和化学催化或利用手性试剂来进行化学计量（ｓｔｏｉｃｈｉｏＩｌｌｅｔｒｉｃａｎ舢ｎｔ）的化学拆分很不相同。例如在ＬｙｌｉｃａＴＭ的活性成分ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ的第一代
生产路线中（图式５），ｃｙ粕础ｅｓｔｅｒ（ＣＮＤＥ）水解脱羧
和加氢后得到消旋卢．氨基酸，最后进行化学拆分滔】。为了得到高光学纯度（９９．５％）的活性药物成分（ＡＰＩ），（ｓ）．扁桃酸拆分后需要进一步重结晶，但两步反应得率只有２５％一２９％。由于不需要的对映体回收比较困难，整个过程的产率只有１８％一２１％。这样，拆分步骤之前７０％的原材料（包括中间体、试剂和溶剂）最后都成为废物。
在利用生物转化的第二代生产路线中（图式
万
方数据、、１／７＼，ｃＮＩ
ｌ・——・・—————－－●
ＫＯＨ、、１，—７＼ｒｃＮＥｔ６２ｃ八ｃ０２Ｂ
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图式５利用化学拆分合成ｐｒｅｌ灿ａｌｉｎ‘笛３
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区域和立体选择性水解仍有挑战性。另外，图式６的３步反应都在水中进行。因此，该新工艺不仅免
的大部分有机溶剂，不需要对映体的回收，同时还瓢蒜科》代：箩ｎ嚣
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ｐｍｇａｂａｌｉｎ［”勰】
生物催化也可用于建立以天然产物为基础的药
和，选择性高，利用酶催化进行合成往往很有利。一中的应用。口一内酰胺类抗生素主要由６一氨基青霉烷酸（６．ＡＰＡ）或者氨基去乙酰氧基头孢霉烷酸（７一０００吨和６００吨。但直到最近，这两相比之下，青霉素Ｇ酰化酶催化的脱酰基反应
６），酶拆分在第一步进行，不需要的对映体可以很容
易回收‘铲剐。相比之下，利用化学方法对二酯进行
除了传统的（Ｓ）一扁桃酸化学拆分过程和图式５所示可以使收率和通量（ｔｈｒ；０ｕ咖ｐｕｔ）加倍提高。
物绿色化学合成路线。这些药物往往结构复杂，不稳定，而且带高密度的官能团，其化学合成通常需要各种保护和去保护步骤。生物转化反应条件温个例子是青霉素酰化酶在卢一内酰胺类抗生素生产ＡＤＣＡ）衍生合成。目前世界上６一ＡＰＡ和７－ＡＤＣＡ的年产量分别是８种中间体一直由青霉素Ｇ通过化学脱酰基法制备。在该工艺中，青霉素Ｇ的羧基首先需硅烷化以进行保护，随后进行选择性脱羧，最后除去保护基团（图式７，以６一ＡＰＡ为例说明，Ｒ＝Ｈ或０Ｈ）啪１。该方法需要化学计量的硅烷化试剂，氯化磷，Ⅳ，Ⅳ．二甲基苯胺和大量的二氯甲烷；而且，反应在一４０℃中进行。
・１９２２・
化学进展
第１９卷
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通过生物催化，廉价的可再生资源可用于合比较难于用常规方式合成，或者合成来源受到限制。已使适合工业应用的新型高效生物催化剂成为可和治疗感冒病毒感染的药物唾液酸苷酶抑制剂磷酸ｐｈｏｓｐｈａｔｅ，７ｒ蛐ｉｎｕ皿）合成的关的恐惧日增，世界上很多国家都在建立Ｔａｍｉｎｕ。库在Ｒ０ｃｈｅ公司的磷酸奥司米韦ｌｏ步合成路线
中，莽草酸是关键中间体ｂ“…．因为其３个手性中万
方数据：骚“一竺：：ｑ竺逾：图式９由莽草酸合成磷酸奥司米韦的传统路线ｍ川
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在两种莽草酸盐激酶同工酶都缺失的大肠杆菌工程菌中进行∞Ⅲ］。目前已发现多种代谢工程策略可提高由葡萄糖合成莽草酸的效价和收率∞］，最终获得的大肠杆菌菌株合成莽草酸的效价为８４ｇ，Ｌ，收率为原料葡萄糖的３３％旧３。随着对ＴａｌＩｌｉｎｕ。需求的迅合成所需莽草酸的主要来源。
目前磷酸奥司米韦合成路线的一个缺点是ＡＰＩ终产物中氨基部分来自易爆的叠氮化物。这促使人
最近报道了一个新的合成途径，无叠氮化物参与，而且比常规商业合成途径步骤要少（图式ｌＯ）ｍ］。该途径首先通过两个微生物转化过程把葡萄糖转化为氨基莽草酸，然后再以氨基莽草酸为起始物合成ｐ珏藏ｂ
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把葡萄糖转化为ｋ衄ｏ∞Ｉｎｊｎｅ；能表达Ａ巩，∞如如ｐ，厶的潜力。
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圈式加以氨基莽草酸为中间产物的磷酸奥司米韦的新合成路线‘训
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速增长，由资源丰富的玉米淀粉获得廉价的葡萄糖并进一步通过生物催化合成莽草酸已成为Ｔａ“ｎｕｏ在室温水溶液中进行，无须引入保护和去保护步骤。而且，通过反应工程的研究和酶固定化，青霉素Ｇ酰化酶催化６一ＡＰＡ与氨基酯或氨基酰胺进行酰化反应可合成众多的半合成口．内酰胺类抗生素，如青霉素，阿莫西林，头孢克洛，头孢氨苄和头孢羟氨等（图式８）ｍｏ。类似的方法也可应用于７．ＡＤｃＡ及其衍生抗生素的合成。
们去寻找一条无叠氮化物参与的替代途径‘铲驯。
磷酸奥司米韦。其中，暑∞滋Ｗ胱ｄｉ把＂｜ｏ兀￡ｉ来源的ａＩｎｉｎｏＤＡＨＰ合成酶基因的莽草酸衍生物产生菌株，把ｋａｎｏ鼢ＩＩｌｉｎｅ进一步转化为氨基莽草酸。在这两个微生物转化过程中，由葡萄糖生成氨基莽草酸的总产量为５％ｍ３；由氨基莽草酸生成磷酸奥司米韦的收率则为２２％。如果生物催化步骤的效率能进一步提高，这一合成途径会有巨大
成光学纯化合物。利用这一点，人们可以按照绿色化学原则来设计药物合成路线。光学纯化合物通常近年来天然产物的生物合成和代谢工程领域的进展能，一个突出例子是莽草酸的生产。莽草酸是预防奥司米韦（ｏｓｅｌｔａＩＩｌｉｖｉｒ键起始原料（图式９）。随着人们对禽流感病毒爆发存，以此作为全国性感冒流行预防计划的一部分。
心和环状骨架在形成最后的ＡＰＩ结构时非常重要。在实际生产中，莽草酸从八角茴香中分离，或者由大肠杆菌工程菌发酵获得（图式９）。莽草酸是芳香族氨基酸生物合成的一种共同前体，其微生物合成
第１２期陈振明等生物催化在绿色化学和新药开发中的应用
・１９２３・
植物次生代谢产物构成了药物研制的一个丰富的天然产物可再生资源。但是，从植物获得一个稳定的活性物质来源往往比较困难。一个突出例子是紫杉醇（Ｔ默ｏｌ＠）。紫杉醇是一种双萜类生物碱，最
初从一种太平洋紫杉短叶红豆杉（‰瑚６脚洳ｚ施）的
树皮中提取，其提取得率仅仅为０．０１４％Ｈ１’训。而且，紫杉醇的提取需要剥取树皮，这往往使需要大约两百年才能长成的红豆杉不能继续存活。另一方面，由于紫杉醇分子结构的复杂性，从简单分子出发通过化学方法工业化合成这种化合物往往不可行。基于此，可建立一种从含量更为丰富的紫杉烷１０．脱乙酰基巴卡丁Ⅲ出发的半合成方法（Ｓｃｈｅｍｅ１１）‘４３＿例。１０．脱乙酰基巴卡丁Ⅲ从欧洲紫杉短叶红
豆杉（‰淞６０ｃ∞纽）针叶中提取，合成过程干重得
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但是，这个半合成工艺比较复杂，需要１１个化了一个通过紫杉细胞的培养来制备紫杉醇并进一步前体开始（图式１２）ｍ－鹞］。栊牛儿基焦磷酸合成酶儿基焦磷酸盐，后者再由紫杉二烯合成酶作用环化形成ｔａｘａ．４（５），ｌｌ（１２）．ｄｉｅｎｅ。随后，该中间体经过一系列酶催化反应转化为巴卡丁Ⅲ，其中包括羟化、酰化、氧化和氧杂环丁烷等反应。侧链则通过与人‘俨５１’广泛研究了多种不同来源的紫杉细胞培养
和诱导紫杉醇合成的激发子的作用。例如，甲基茉
细胞培养２周的紫杉醇产量提高到１１０ｍ∥Ｌ。植物细胞培养生产紫杉醇放大容易，而且除去了半合成
万
方数据路线中所需的１１个化学转化步骤，避免了众多化学试剂的使用和有害废物的产生…。
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由焦磷酸盐合成紫杉醇‘”训
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总之，生物催化是符合绿色化学原则的新技术。正如普瑞巴林（ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ）、奥司米韦和聚酮类抗生素等物质的合成所显示的，生物转化非常适合于在室温水溶液中催化高区域和高立体选择性的反应，而这种反应传统化学方法是难于进行的。
３生物催化在天然产物修饰中的应用
自然界在长期进化中形成的酶能催化合成从简单气体分子到复杂天然产物在内的各种分子，但其中的很多酶仍没能为合成化学家所利用。过去１０多年是一个天然产物和次生代谢产物合成代谢途径及其酶催化机制的知识爆炸性增长的时期ｂ２’５３］。例如，在分子多样性的第一层次上，线性的非核糖体肽（ＮＲＰ），聚酮化合物（ＰＫ）和萜类等化合物的框架结构通常由氨基酸阻】、乙酰ｃｏＡ［５朝和戊烯焦磷酸滔１等单体经过酶催化聚合而成。在分子多样性的第二层次，这些线性分子往往经过了环化、氧化、还原、卤化、糖化、酰化和甲基化等修饰作用（图式１３）。尽管所形成的分子具有复杂性和多样化的特点，每一个转化步骤都由一种具有高度选择性和转化率的酶催化完成。本节拟着重分析并讨论酶催化的卤化、大环化和糖化等反应及其在天然产物类似物合成中的应用旧１。
３．１
卤化反应
天然产物往往需要氯在合适位置才能有生物活
性ｂ引。对于富电子底物，自然界一般利用黄素依赖型的卤化酶或卤素过氧化物酶来催化氯化、溴化或碘化作用。对于烷烃等缺电子底物，则往往利用单核铁卤化酶旧】。另一方面，氟化作用采用了一种
率大约为０．１％，而且提取过程不会对树造成损伤。
学转化和７个分离步骤。因此，有研究者另外建立通过层析和重结晶进行纯化的工艺。紫杉醇的生物合成由异戊烯焦磷酸和法呢基焦磷酸两种类异戊烯催化异戊烯焦磷酸和法呢基焦磷酸的偶合形成栊牛苯基异丝氨酸的连接反应以及随后由转移酶催化的苯甲酰化反应形成。为提高紫杉醇的收率，有
莉酮酸酯可有效地把曼地亚红豆杉（‰凇舭出口）
・１９２４・
化学进展
第１９卷
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的ｐｅｎｉｃｉｍｎ（ＮＲＰ）
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图式１３非核糖体肽、聚酮化合物和萜类等化合物的生物合成‘妒剐
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Ｌ－异亮氨酸发生ｙ．氯化反应和随后的氯被口．碳取代等反应，最后产生环戊酸乙酯前体（图式１５）‘训。一般认为缺电子底物可通过这一机制进行多种卤化反应㈤矧。但是，非共价的结合在天然产物合成酶上的底物是否能进行卤化反应仍有待研究。
ｓ。２亲核取代机制。
由于活化的卤源（如次卤酸）能在酶分子内外自由扩散，黄素卤素过氧化物酶催化的卤化反应往往区域选择性和立体选择性低，在合成上用处有限。但是，黄素依赖型的卤化酶和单核铁卤化酶都具有高区域选择性和立体选择性旧’６¨。尽管酶催化卤化反应的应用还处于早期，但已经显示出很大的应用潜力。例如色氨酸７．卤化酶等ＦＡＤＨ２卤化酶可以催化一系列的吲哚衍生物和芳香杂环化合物的区域特异性卤化反应旧１。同样是利用色氨酸７一卤化酶，在体内组合进行卤化和糖化反应的基础上，构建了一个可用于抗癌的蝴蝶霉素类化合物库（未显示，图式１４）旧Ｊ
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图式１５以酶催化氯化为基础的冠缨碱生物合成㈨
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到目前为止，在氟化天然产物如４．氟苏氨酸的代谢途径中只研究了一种氟化酶的性质旧】。该酶利用Ｓ．腺苷甲硫氨酸作为氟替代反应的底物，其中Ｌ－甲硫氨酸作为离去基团形成５．氟腺苷（图式１６）。
图式１４卤化酶用于蝴蝶霉素类化合物的合成旧１＆ｈｅＩ啦！４
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最近这种氟化酶已被用来合成含１８Ｆ的正电子发射
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３．２大环化作用
多数情况下，线性的ＮＲＰ和ＰＫ框架结构在进
在冠缨碱（ｃｏｍｎａｔｉｎｅ）的环丙基氨基酸侧链的生物合成机制阐明以前，对非活性底物的卤化反应机制了解一直很少。该合成途径包括与酶相结合的
一步的后合成酶（ｐｏｓｔ．ｓｙｎｔ｝ｌａ∞）修饰前，先进行环化作用以形成大环内酯或巨内酰胺。大环结构通常是天然产物具有生物活性所必须的。
万方数据
第１２期陈振明等生物催化在绿色化学和新药开发中的应用
・１９２５・
Ｈ０２Ｃ、＾，
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图式１６以氟化酶为基础的禾氟苏氨酸的生物合成‘‘７】
Ｓｃｈ蜘畦１６
ＢｉｏｓｙｎｔＩｌ∞ｉＢ０ｆ
４．ｎｕｏｎ汕ｒ∞ｎｉ∞ｂｙｎｕ耐豫∞旧１
大环化作用一般由生物合成末端的环化酶所催化。例如，在抗生素短杆菌酪肽Ａ（ｔｙｍｃｉｄｉｎｅＡ）的生物合成中，通过与合成酶共价结合的Ⅳ端亲核氨基和Ｃ端硫酯的分子内Ｓ。２反应，线状的十肽菌
素分子实现了环化反剧圳。
环化酶具有丰富的底物多样性，不仅可以催化线性硫酯底物高效合成１８—４２元环的巨内酰胺，而且底物除两个基团外，其他所有基团均可被取代。在另一个研究中，４个相邻的氨基酸被聚酮化合物替代后，环化酶催化形成了杂合的肽／聚酮化合物环状分子（ＰＰ，ＰＫ，图式１７）ｍ１。和化学法相比，利用环化酶进行大环化作用不需要对线状前体进行保护反应。
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图式１７环化酶可催化合成新型的ＰＰ，Ｐ对删
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１７
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由于环化酶对底物的弹性较大，这一化学酶法大环化策略被扩展应用于一系列糖基化天然产物类似分子的合成。例如，ｂｎ等＂¨合成了多达２４７种糖基化的短杆菌酪肽Ａ（Ｔｙｃ
Ａ）类似物（从＝氨基
酸，图式１８），其中糖基通过铜催化的炔烃ｌ，３一偶极环加成反应引入：感兴趣的是，尽管ＴｙｃＡ自身不是・个糖基化抗生素，生物活性筛选表明包括Ｔｙｃ４ＰＧ：１４在内的多个糖基化合物在保留ＴｙｃＡ抗
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图式１８
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必须指出的是酶环化作用并不仅仅局限于通过近来多种糖基转移酶的发现极大地促进了糖基Ａ－４０９２６ａｎａＩ０９８
围式１９
利用酶促糖基化和酰化作用合成新型糖
肽‘”・侧
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菌活性的同时，治疗指数（，１１）提高了６倍。相似酶的发现则将促使其他新型大环框架分子的形成。
催化碳氮键形成大环多肽，还可以催化ＮＲＰ缩酚肽的合成和ＰＫ内酯环化反应。例如，从ｆｅｎ斟ｃｉｎｓｙｎｔｈ鹪ｅ切割下的双结构域多肽通过催化Ｃ—Ｏ键的形成合成大环内酯ｍ１；从ＰＫ合成酶获得的多个
环化酶也已被证明具有这些功能‘伊符］。
３．３糖基化作用
化的分子的合成。该方法与化学方法互补，或者比
・１９２６・
化学后者效果更好【７刮。例如，一种来自糖肽Ａ．４０９２６合成酶的Ｇｔｆ可接受多种糖底物，从而形成新的糖肽（图式１９）ｍＪ引。如果底物是叠氮糖（北ｉｄｏｓｕｇａｒ），糖基部分则可通过１，３．偶极环加成反应进一步多样化‘侧。
目前已可获得多种糖基转移酶和糖生物合成基因，这为建立一种活体内合成糖基化分子的通用策略提供了基础Ⅲ］。例如，苦霉素生物合成中的糖基转移酶可接受相当多的糖类，使在体内合成一个新型聚酮化合物的分子库成为可能（图式２０）ｎ¨。
图式加借助体内糖基化作用可发现多种新型大环内酯类化合物‘８１］Ｓｃｈｅｍｅ加Ｄｉ靶ｏｖｅｒｙ
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４
结语
在漫长的进化中，自然界形成了各种各样的酶
来合成各种各样的天然产物和代谢产物。近年来生物合成研究的进展显示，其中很多都可用于化学酶法合成的转化反应。例如，借助于对酶催化杂环化反应的理解旧一驯，人们发现了新型的天然产物类似物。为进一步把这些催化剂作为化学合成工具，学科间的交叉结合非常重要。新型生物催化剂的发现及其在工业合成中的成功应用需要类似物合成、底物修饰、酶学、蛋白质表达和纯化、工艺设计、代谢工程和酶定向进化等技术的综合运用ｍ］。基于这些领域近年来的研究进展，酶在化学合成工业，绿色化学和药物合成中的应用前景十分看好。
致谢：浙江工业大学绿色化学合成技术国家重点实验室培育基地史鸿鑫教授对本文提出了很多宝贵的意见，特此表示感谢！
万
方数据进展
第１９卷
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Ｈ，‰Ｊ
Ｈ，）【ｉｅＺＹ．ＷＯ
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Ｂｉｏｔ姗ｆｏｍＩａｔｉｏ啦．
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Ａｎａ岫ＰＡ，Ｗ删ＪＣ．Ｇｍ∞ＣｈｅｌｎｉＢｎｙ：ｎ∞ｒｙ髓ｄ
Ｗｉｌｅｖ．ＶＣＨ。２００６．６３—９ｌ
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Ｎ洲Ｙｏｒｋ：ＯｘｆｂｒｄＵＩＩｉｖｅ商ｔｖＰｒｅ秘Ｉ眦．。１９９８
［２４］Ｔｕｃｋ盯Ｊ
Ｌ．Ｏｒ；ｇ．Ｐｒｏｃ．Ｒ∞．Ｄ吖．，２００６，１０：３１５—３１９
［２５】Ｈ∞ｋｓｈ
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［２６］ＨⅡＳＨ，Ｍａｎｉｎ眈Ｃ，Ｔ∞ＪＨ，ｅｔａ１．Ｗ０
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Ｗｏｄｄ，２００７．４（６）
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陈振明等生物催化在绿色化学和新药开发中的应用
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作者：作者单位：
陈振明， 刘金华， 陶军华， Chen Zhenming， Liu Jinhua， Tao,Junhua
陈振明,Chen Zhenming(浙江工业大学生物与环境工程学院,杭州,310032)， 刘金华,LiuJinhua(杭州师范大学材料与化学化工学院,杭州,310036)， 陶军华,Tao,Junhua(杭州师范大学材料与化学化工学院,杭州,310036;BioVerdant,Inc.,7330 Carroll Road,SanDiego,CA 92121,USA)化学进展
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