高分子药物及载体材料

第１期高分子．通报

高分子药物及载体材料

王君莲，郝红。，王扬，赵涛，管晓玉，王凯

（西北大学化工学院，西安７１００６９）

摘要：高分子药物由于具有良好的生物降解性和生物相容性，可以控制药物释放速度，能够降低药物的毒

副作用，减少抗药性，提高药物的稳定性和有效利用率，从而引起国内外广泛关注。本文从自身具有药理活性

的高分子、高分子载体药物两个方面综述了近年来高分子药物及载体材料的研究进展。按化学结合力不同将

高分子载体药物分为高分子前药和高分子络合物药物。相对原游离药物，高分子载体可以显著优化其药动学

和药效学性质。除此之外，对该领域的研究前景和和所面临的问题也进行了探讨。

关键词：高分子药物；前药；络合物；药理活性

随着现代医学的发展，高分子药物（ｐｏｌｙｍｅｒｉｃｄｒｕｇ）的研究和应用日益受到人们的重视，并在高分子科学、生物学、医学和药理学等领域内，引起科学家的广泛兴趣。高分子药物包含天然高分子药物和合成高分子药物［１］。天然高分子用于药物已有很长的历史，例如，多糖、激素及酶类药物的使用。近年来，由于合成高分子化合物的迅速发展，使药物化学家可以利用合成高分子来研制新的药物。合成高分子药物不但改变了传统的施药方式，而且开发了各种药物的新剂型，开辟了药物制剂学的新领域，与传统的低分子药物相比，高分子药物可以控制药物释放速度，使药物长效化、稳定化，减少药物的毒性和副作用，避免间歇给药使血药浓度呈波形变化［２］。普通药物可以通过不同的化学方法，生成具有不同结构和不同性质的高分子药物，以增加其溶解性，改善在体内的分布，提高选择性和利用率，不过，高分子药物仍存在一些问题需要深入研究。

具有药理活性的高分子

具有药理活性的高分子可以直接用作药物，如酶制剂、多糖、激素等天然药理活性高分子，以及一些具有药理活性的化学合成高分子。这类高分子本身可与人体生理组织发生一定的物理和化学的反应，具有治疗病变的作用。

１．１化学合成药理活性的高分子

美国科学家Ｇｒｅｅｎｅ发现微量浓度的聚丙烯酰胺高分子可改善鸽子动脉内血流动效果，据此人们研究制出治疗动脉硬化的高分子药物［３］。又如，临床用于治疗动脉粥样硬化及肝硬化引起的瘙痒症的消胆胺（Ｃｈｏｌｅｓｔｙｒａｍｉｎｅ），消胆胺属于聚苯乙烯季铵型强碱性阴离子交换树脂高分子药物，常用者为氯化物，口服后不吸收，在肠内以氯离子交换胆酸，形成不溶性化合物，从而促进肝脏将更多的胆固醇转变为胆酸，降低血液胆固醇Ｈ］。

张媛媛等口３通过乙烯基咪唑接枝聚合制备出一种具有良好血液相容性的内毒素亲和吸附剂聚乙烯基咪唑（Ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｉｍｉｄａｚｏｌｅ，ＰＶＩ），ＰＶＩ中带正电荷的咪唑基与内毒素分子中的疏水性链段相互作用，可有效的吸附内毒紊。Ｈａｎ等［６］利用胡椒酸（ｐｉｐｅｒｉｃａｃｉｄ）与淀粉反应合成了淀粉胡椒酸酯（ｓｔａｒｃｈｐｉｐｅｒｉｎｉｃｅｓｔｅｒ，ＳＰＥ），药理实验发现ＳＰＥ具有较好的降血脂功能。除此之外，顺丁烯二酸酐抗病毒共聚物、聚氨基酸类抗肿瘤聚合物也显现出很好的药理活性［７］。

基金项目：国家留学基金委西部项目（２００６１０２２４１），陕西省１３１１５科技创新工程重大科技专项项目（２００７ＺＤＫＧ－－５０）资助；

作者简介：王君莲（１９８５一）男，山东人，硕士生，研究方向为医用高分子材料；

’通讯联系人：Ｅ－ｍａｉｌ：ｈａｏｈｏｎｇ＠ｎｗｕ．ｅｄｕ．ｃａ，Ｔｅｌ：１５２０２９７９８５０．。

高分子通报２０１１年１月

１．２天然药理活性高分子

天然活性高分子有多糖、多肽和蛋白质等。近年来发现，多糖在抗肿瘤和降血脂方面展现出良好的效果。灵芝多糖可以激活机体免疫系统，提高细胞中白细胞介素、干扰素和肿瘤坏死因子的水平。给患有卵巢癌的大鼠服用灵芝多糖１５０ｍｇ・ｋ９１・ｄ－１后［８］，可增加病鼠血清抗氧化酶活性，降低丙二醛在血清中的水平。壳寡糖（ｃｈｉｔｏｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ，ＣＯＳ）可抑制肿瘤组织内新生血管生长，切断肿瘤细胞营养来源和转移途径［９］，并可能对乙酰肝素酶具有抑制作用。绿色藻类石蒿中的多糖［１０］’具有预防仓鼠的动脉粥样硬化的功效。真菌壳聚糖可以抑制某些炎症性疾病，改善大鼠的新陈代谢，降低脂肪细胞因子分泌和异位脂肪在肝脏中沉积，具有一定的降脂作用ｎ¨。但是目前多糖也存在一些问题亟需解决，有些药用菌多糖的免疫调节和抗肿瘤作用机制还不十分清楚，其生物活性与空间结构的关系也有待于进一步研究。

除多糖外，基于分子生物学和重组技术的发展，以及多肽和蛋白质结构与功能的不断明确，很多蛋白质和多肽药物也被研制出来并且进入临床阶段，在抗肿瘤、疫苗、抗菌等方面展现出诱人的前景［１２１。１９９９年Ｐｉｎｔｏ等报道了两种用于预防艾滋病的多肽疫苗，目前正在进行临床实验，实验证实两种多肽能刺激机体产生特异性抗体和特异性细胞免疫，并有良好的安全性［１引。Ｋａｔｈｌｅｅｎ等［１胡合成了与尿源性抗肿瘤蛋白（ＡＮＵＰ）Ｎ端同源的２个多肽，裸鼠实验表明，它们对人宫颈癌细胞Ｈｅｌａ的抑制率达到７０％，鸡胚胎尿绒毛膜试验表明，这２个多肽都具有抑制血管生成的作用。但是多肽和蛋白质药物由于自身结构的特点，容易发生水解、变性、聚集或沉淀等变化，在体内循环的半衰期短且易被降解，从而限制着它的应用ｎ５｜，所以有必要对其进行化学修饰以提高稳定性，延长半衰期。

２高分子载体药物

根据化学结合力不同，高分子载体药物可以分为高分子前药和高分子络合物药物。

２．１高分子前药

高分子前药是指活性药物与高分子以共价键相连成为无生物活性的高分子化合物［１６３，在体内经过水解或者酶解，释放出活性物质从而发挥其药理作用。小分子药物或蛋白质连接在高分子上，可增加药物的水溶性或脂溶性、减少药物在小肠和肝脏内的代谢，延长药物在体内的释放时间并提高靶向性。２．１．１聚乙二醇（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌＰＥＧ）类高分子前药聚乙二醇由于其独特物理学和生物学特性，因而在前药合成领域得到广泛应用。ＰＥＧ通过化学键与药物分子间形成“不稳定的结合”，该类复合物在一定的ｐＨ值或某些特定的酶存在的条件下，水解释放出原游离药物后发挥疗效［１７１。一些抗肿瘤药物与ＰＥＧ耦联后，可以增强其靶向性、治疗指数，提高实体瘤组织的通透性和滞留效应（ＥＰＲ效应），降低毒副作用ｍ］。

吉西他滨（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ，ｄＦｄＣ）是治疗晚期肿瘤的一种有效药物，但在体内半衰期（￡。／：）较短、对肿瘤组织选择性差。为克服这些问题，Ｐａｓｕｔ等将聚乙二醇单甲醚（ｍＰＥＧ）和ｄＦｄＣ、叶酸耦联获得Ｆｏｌａｔｅ－ＰＥＧ。８００一ｄＦｄＣ化合物ｎ引。在小鼠体内给药后发现，Ｆｏｌａｔｅ－ＰＥＧ。８。。－ｄＦｄＣ在体内ｔｌ／２是ｄＦｄＣ的５～１０倍，同时由于叶酸的存在，Ｆｏｌａｔｅ－ＰＥＧ。。００－ｄＦｄＣ对肿瘤组织的靶向性比单独使用ｄＦｄＣ提高２～３倍。

ＰＥＧ化的蛋白质和多肽可改变其空间结构，增加蛋白质的化学稳定性、提高抵抗蛋白酶水解的能力、降低免疫原性口８｜。Ｓｈｅｃｈｔｅｒ等合成了聚乙二醇一氨基酸一胰岛素（ＰＥＧ４０一Ｆｍｏｅ－ｉｎｓｕｌｉｎ）ｃ２０。。因为胰岛素的侧链与氨基酸相联，在体内可以缓慢水解释放出有活性的胰岛素。给糖尿病病鼠皮下注射后发现，ＰＥＧ４０一Ｆｍｏｃ—ｉｎｓｕｌｉｎ的ｔ，／２为３０ｈ，控糖效果是相同剂量胰岛素的４～７倍。作为前药载体，ＰＥＧ有其独特的优势，但也存在一定的问题，ＰＥＧ两端只有两个羟基，因此其载药量较低，所以合成树枝状或星状ＰＥＧ聚合物来增加载药量是未来研究的热点。

２．１．２壳聚糖和葡聚糖类高分子前药

壳聚糖（ｃｈｉｔｏｓａｎＣＴＳ）是自然界中唯一含氨基的碱性多糖，ＣＴＳ在体内可被溶菌２．１．２．１壳聚糖类

酶水解生成低分子物质，从而被人体吸收。近年来，ＣＴＳ高分子前药已朝着智能型发展，在ＣＴＳ上连接生物识别系统与靶向分子，可以“主动”的进入病变组织和细胞，达到理想的药物治疗效果。王银松等将

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抗肿瘤药物甲氨喋呤（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ，ＭＴＸ）先与ＣＴＳ耦联，再对其进行半乳糖化，发现具有较好的肝靶向效果。同时可改善ＭＴＸ毒性大、ｔ，，。短、等缺点［２川。体外实验表明，ＭＴＸ—ＬＣＨ对小鼠肝细胞上的去唾液酸糖蛋白受体具有特异亲和性，可以准确到达肝脏靶部位。

ＣＴＳ与抗炎、抗病毒小分子药物耦联也具有良好的控释和增效作用。司他夫定（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ，Ｄ４Ｔ）是治疗艾滋病毒和乙型肝炎病毒的有效药物，但长期服用会引起中性粒细胞减少，周围神经病变及耐药性等副作用。Ｙａｎｇ等将磷酸化的Ｄ４Ｔ和ＣＴＳ以氨基磷酸酯连接，合成了壳聚糖一口异丙基一５，－口司他夫定磷酸盐（ＣＴＳ－Ｏ－ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ一５ＣＯ－Ｄ４Ｔｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）［２２｜。伴随着氨基磷酸酯的缓慢水解，可释放出Ｄｉｓｏｐｒｏｐｙｌ一５＇－Ｏ－Ｄ４Ｔｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ，６ｈ释放原药为６．８４％，表现出优良的控释效果，同时磷酸化的Ｄ４Ｔ

葡聚糖（Ｄｅｘｔｒａｎ）具有良好的水溶性，环上含有多个羟基，可以直接或通过空间桥更容易穿透病毒细胞膜，从而使抗病毒活性增加。２．１．２．２葡聚糖类

连接到药物或蛋白质上，非常适合用作为合成大分子前药的载体。用Ｄｅｘｔｒａｎ改性的小分子药物具有水溶解性好、毒副作用小、有效期长等优点，并可以通过它的分子量来控制药物在体内的释药性。

布地奈德（ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ，ＢＳＤ）是对糖皮质激素受体具有高亲和力的糖皮质激素，用来治疗溃疡性结肠炎。将ＢＳＤ和琥珀酰酐反应［２３｜，然后再与不同分子量的Ｄｅｘｔｒａｎ耦合，得到ＢＳＤ－１０，ＢＳ胁７０和ＢＳＩ）－５００。体外实验发现，在ｐＨ为６．８～７．４的缓冲溶液中，耦合物在６ｈ内释放原药３．６％。患病小鼠口服后，在结肠上部的原药释放量小于１０％，改善了１：１服ＢＳＤ后在病变上部胃肠道大量释放的缺陷，其中ＢＳＤ－７０更显示出良好的前药性能。除此之外，将Ｄｅｘｔｒａｎ与布洛芬（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ，ＢＬＦ）以酯键相联＿１９｜，利用原位聚合法自组装成粒径小于４００ｎｍ的粒子，这样既可以避免被巨噬细胞的摄取，又容易进入病变细胞。到达病变细胞后，在特定酶的分解下可缓慢释放出ＢＬＦ，但耦合物靶向性不强，在进一步的研究中还需要将一定的生物特异性配体联接到纳米粒子，增强其靶向性。

２．１．３聚氨基酸类高分子前药

聚天冬氨酸类聚氨基酸如聚谷氨酸、聚天冬氨酸等具有类似蛋白质的酰胺键结构，是一种可生物降解材料，降解产物为氨基酸小分子，最终可降解成水和二氧化碳，具有良好的生物相容性。２．１．３．１由于天冬氨酸具有多个官能团，所以无论均聚还是共聚，都保留着部分活性基

团，因此将所需耦合的药物经化学方法处理后，可与聚天冬氨酸衍生物以共价键的方式结合制得高分前药。将紫杉醇（ＰａｃｌｉｔａｘｅｌＴＸＬ）与琥珀酸酐通过酯键结合，生成中间体２，－琥珀酰紫杉醇，然后再与聚［口，伊（Ｎ＿２一羟乙基）一ＤＬ一天冬酰胺］（ＰＨＥＡ）通过酯键连接业引，生成高分子前药ＰＨＥＡ—ＴＸＬ，实验发现ＰＨＥＡ—ＴＸＬ不仅可以增加ＴＸＬ的溶解性和稳定性，还可以延长药物释放的时间，３０ｈ内释放ＴＸＬ原药为３０％。注射１ｈ后８０％的ＰＨＥＡ－ＴＸＬ会迅速积累在肝脏内，１４４ｈ后乃有２０％的ＰＨＥＡ—ＴＸＬ停留在肝脏，这为ＴＸＬ治疗肝癌提供了有利的前提条件。

２．１．３．２聚Ｌ＿谷氨酸类聚Ｌ一谷氨酸（ｐｏｌｙＬ－ｇｌｕｔａｍｉｃａｃｉｄ，ＰＬＧＡ）具有良好的水溶性、吸附性和生物可降解性，一些ＰＬＧＡ前药已进入临床试验。将聚谷氨酸（ＰＧＡ）和鞘氨醇激酶１（ＳＰＨＫｌ）抑制剂Ｎ，Ｎ－二甲基鞘氨醇（Ｎ，Ｎ－ＤｉｍｅｔｈｙｌｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎｅＤＭＳＰ）合成载药量不同的ＰＧＡ－ＤＭＳＰＬ２５｜，对裸鼠注射发现，细胞毒性小于单独使用ＤＭＳＰ，药物稳定性和水溶性均得到改善，当ＤＭＳＰ耦联量为１８％时表现出良好的控释能力。Ｎ一（４一羟基苯基）维胺脂（Ｎ－（４一ｈｙｄｒｏｘｙ—ｐｈｅｎｙｌ）ｒｅｔｉｎａｍｉｄｅ，４ＨＰＲ）和ＰＬＧＡ耦联［２６｜，得到的ＰＬＧＡ一４ＨＰＲ对卵巢癌细胞系的抗增殖能力明显高于４ＨＰＲ，等剂量给药下，５ｄ内４ＨＰＲ诱导１．２５％的癌细胞凋亡，而ＰＬＧＡ－４ＨＰＲ可诱导２４．５％的癌细胞凋亡。

２．１．４聚乙烯基和聚丙烯酰胺类高分子前药聚乙烯吡咯烷酮（ｐ０１ｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ，ＰＶＰ）具有优良的生理惰性，不参与人体新陈代谢，又具有优良的生物相容性，对皮肤、粘膜、眼等不形成任何刺激，对机体没有抗原性，也不抑制抗体的生成，它的支链在水溶液中稳定，是良好的药用高分子［１９｜。

二氢卟吩ｅ６－聚乙烯吡咯烷酮（Ｃｈｌｏｒｉｎｅ６一ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ，Ｃｅ６一ＰＶＰ）是一个很好的光敏剂‘２７｜，用短弧氙灯照射后可在肿瘤细胞中产生荧光，为可视化切除肿瘤组织边缘和定位穿刺活检提供了有利条件。对Ｃｅ６一ＰＶＰ改进后，可以用来荧光诊断成像和光动力疗法治疗人类癌症。实验发现ＰＶＰ提高了Ｃｅ６在肿瘤组织的聚集，用短弧氙灯照射服药小鼠ｌｈ后，会使更多的肿瘤细胞坏死，而不会造成细胞

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毒性。

聚Ｎ一（２一羟丙基）甲基丙烯酰胺（Ｎ－（２一ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｍｉｄｅ，ＨＰＭＡ）无毒，具有良好的水溶性和生物相容性。抗肿瘤药物阿霉素（ＤｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎＤＯｘ）对各种生长周期的肿瘤细胞都有杀灭作用，但会减少白细胞和血小板的数量。地塞米松（Ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ，ＤＥＸ）是一种糖皮质激素，具有抗炎、抗内毒素及抑制免疫等作用。将ＤＯＸ和ＤＥＸ分别耦联到ＨＰＭＡ的两端后发现心８｜，ＤＯＸ和ＤＥＸ不但没有相互影响各自的释放速率和药效，而且增加了两种药物的协同治疗作用。

２．１．５其它高分子前药硫酸软骨素可以被大肠内的厌氧菌降解，可作为结肠靶向药物载体。将软骨素和布洛芬嫁接到ＰＥＧ的两端∽９｜，可改善布洛芬的水溶性，降低对消化道的局部刺激，增强软骨素和布洛芬协同抗炎作用。另外，Ｙｏｎｃｈｅｖａ等［３叩把具有抗凝特性的潘生丁接到聚苹果酸酯中，体外控释给药３８天，可有效抗血小板的凝聚。

２．２高分子络合物药物

一些含有给电子基团的高分子可与金属离子或小分子药物生成络合物。这些药物与高分子之间存在化学平衡，既可保持原化合物的生理活性，又可降低其毒性和刺激性，还能因平衡而保持一定的浓度，从而达到低毒、高效和缓释的作用。

２．２．１抗肿瘤高分子络合物抗肿瘤药物大多具有毒性大、无选择性、物化性质不好等缺点，将其与一些高分子化合物络合后可以明显改善其缺点。Ｗａｎｇ等口妇将顺铂（ｃｉｓ—ｄｉｃｈｌｏｒｏｄｉａｍｍｉｎｅｐｌａｔｉｎｕｍ（ＩＩ），ＣＤＤＰ）与聚乙二醇～聚（Ｎ一氨基，酸基）ＤＬ一天冬酰胺（ｍＰＥＧ－ｇ—ＰＡＡｓｐ）络合，合成了配合物ｍＰＥＧ—ｇ—ＰＡＡｓｐ—ＣＤＤＰ。通过控制ｍＰＥＧ的分子量，制备了８０～１６０ｎｍ的ｍＰＥＧ－ｇ—ＰＡＡｓｐ—ＣＤＤＰ纳米胶束，由于肿瘤组织中的毛细血管孔径（１００～８００ｎｍ）大于正常组织中的毛细血管（８ｎｍ），这样可以靶向肿瘤组织给药，降低了对正常细胞的伤害。实验表明ｍＰＥＧ－－ｇ—ＰＡＡｓｐ—ＣＤＤＰ胶束在４０ｈ内呈线性释药，其细胞毒性仅为ＣＤＤＰ的０．６倍。李岩等采用磺基罗丹明Ｂ（ＳＲＢ）细胞染色法对ＣＴＳ金属（铜、钴）卟啉络合物的抗肿瘤活性进行研究［３２｜。实验表明，系列化合物对人体肝癌细胞Ｂｅｌ一７４０２有较强的抑制活性，ＩＣ５０值均小于１００ｍｇ・ｍＬ～。同时，ＣＴＳ也增加了络合物的生物相容性和抗肿瘤疗效，降低铜卟啉络合物的毒性和副作用。

２．２．２抗菌高分子络合物高分子载体与一些抗菌药物络合后，可增强药效，降低药物毒性。将ＣＴＳ与稀土铈（Ｃｅ）络合［３…，再掺杂银离子，形成复合抗菌剂。研究发现带正电荷的ＣＴＳ与带负电的细胞壁通过静电作用阻碍了细菌的活动，同时微量Ａｇ（Ｉ）和Ｃｅ（ＩＶ）穿透细胞膜，进入微生物体内，与细菌体内蛋白质上的巯基发生反应，破坏微生物合成酶的活性。该络合物对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌均有很高的抑菌性。Ｍａｌａｗ等［３４１先将２一羟基一４一乙氧基苯乙酮（２一Ｈｙｄｒｏｘｙ一４一ｅｔｈｏｘｙａｃｅｔｏｐｈｅｎｏｎｅ，ＨＥＡＰ）和乙烯二醇（ＥＤ）反应得到中间体ＨＥＡＰ—ＥＤ，然后再将ＨＥＡＰ—ＥＤ与镧（Ⅲ）、镨（ｍ）、钕（Ⅲ）等镧系元素配位后聚合形成高分子络合物。络合降低了中心金属离子极性，增加其亲脂性，这有利于渗透到膜脂内层。该络合物对大肠杆菌、枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌和酿酒酵母有较强抗菌活性，抗菌环直径可达２３ｍｍ。

碘酊具有高效局部消毒性，但易产生过敏反应，对皮肤和粘膜具有刺激性。丁德润等［３印用水杨醛将ＣＴＳ改性，制得了ＣＴＳ衍生物（Ｒ孓ＣＴＳ），在碱性条件下羧甲基化得到水溶性较高的水杨醛羧甲基壳聚糖衍生物（ＲＳ－ＣＭＣ）。将碘与ＲＳ－ＣＭＣ络合制备成ＲＳ－ＣＭＣ—Ｉ：。ＲＳ－ＣＭＣ－Ｉ。对细菌具有高敏感度，其水溶液对革兰阴性杆菌和革兰阳性球菌具有抑菌活性。

３结束语

高分子药物已成为优化药物传输、降低药物毒副作用、提高药物有效利用率和稳定性的重要手段。可以说，高分子药物的出现，不仅改进了某些传统药物的不足之处，而且大大丰富了药物的品种和类型，为攻克那些严重威胁人类健康的疾病提供了新的手段，因此，以高分子药物补充或取代某些传统的低分子药物，研制可以控制释放、降低毒效以及靶向型高分子药物是当前药物学发展的重要方向之一。但高

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分子药物也面临许多问题，如生物降解性低、载药量少、免疫性反应、大分子载体从肾脏排泄受到限制等。所以开发新的高分子药物要从医学、药物化学、构象学、免疫学、药物代谢动力学等多学科考虑，选择满足组织、血液、免疫等生物相容性要求的材料，通过共聚、共混、分子修饰等方法增加材料的化学反应官能团，并精确控制聚合物分子量和分子量分布，才能研制出具有最佳性能的高分子药物。

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［３１］ＫｒａｋｏｖｉｃｔｉｏｖｄＨ。ＥｔｒｙｃｈＴ。ＵＩｂｒｉｃｈＣ，ＨｕａｎｇＳＫ．ＥｕｒＹＪＰｈａｒｍＳｃｉ，２００９，３７（４）：４０５～４１２．Ｍ，ＬｉｎＹＪ，ＷａｎｇＬＦ，ＣｈｅｎＪＮ．ＩｎｔＳ．ＥｕｒＰｅｎｇａＹＳ，ＬｉｎａＳＹｏｎｃｈｅｖａＪ，ＷａｎｇＪＰｈａｒｍＳｃｉ，２００６，２９（６）：６０～６９．Ｋ，ＭｉｌｏｓｈｅｖＳ，ＢｅｌｃｈｅｖａＮ，ＬａｍｂｏｖＹ，ＧｏｎｇＹＢ，ＦａｎＮＪＰｈａｒｍ，２００１，２２６（５）：３１～一３７．ＪＨ，ＨｕａｎｇＪ．ＣｏｌｌｏｉｄｓａｎｄＳｕｒｆａｃｅｓＢ：Ｂｉｏｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ，２００９，７０（１０）：８４ＷａｎｇＣ

～９０．Ｑ，ＬｉｕＳＨ。ＬｕｏＳＦ，Ｙｕ

Ｅ３２］

［３３］

［３４］

［３５］李岩，谢云涛，何玉凤，王荣民，丁兰．西北师范大学学报（自然科学版），２００７，（４３）２ｔ５０～５６．杨自芳，王智杰，许东芳，夏庆春，沈智慧，何其庄．化学世界，２００９，５０（２）：６５～６９．ＫａｐａｄｉａＭＡ，ＰａｔｅｌＭＭ，ＪｏｓｈｉＪＤ．ＩｎｏｒｇａｎｉｃａＣｈｉｍｉｅａＡｃｔａ，２００９，３６２（３）：３２９２～３２９８．丁德润，徐清泉，陈峰．上海工程技术大学学报，２００８，２２（４）：２９６～２９８．

ＰｏｌｙｍｅｒｉｃＤｒｕｇｓＡｎｄＣａｒｒｉｅｒ

ＷＡＮＧＪｕｎ－ｌｉａｎ。ＨＡＯＨｏｎｇ，ＷＡＮＧＭａｔｅｒｉａｌｓＸｉａｏ—ｙｕ，ＷＡＮＧＫａｉＹａｎｇ，ＺＨＡＯＴａｏ，ＧＵＡＮ

（Ｓｃｈｏｏｌ。ｆＣｈＰ仇ｉｃ口ｌＥｎｇｉｎｅＰｒｉｎｇ，Ｎ。ｒｔｈｒｗｅｓｔＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｘｉ＇ａ竹７１００６９，Ｃｈｉｎａ）

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Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃｄｒｕｇｈａｓｇｏｏｄｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｉｌｉｔｙａｎｄｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｎｂｉｌｉｔｙ・Ｉｔ

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高分子药物及载体材料

作者：

作者单位：

刊名：

英文刊名：

年，卷(期)：王君莲， 郝红， 王扬， 赵涛， 管晓玉， 王凯， WANG Jun-lian， HAO Hong， WANGYang， ZHAO Tao， GUAN Xiao-yu， WANG Kai西北大学化工学院,西安,710069高分子通报CHINESE POLYMER BULLETIN2011(1)

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1. 关燕清.邱李莉.廖瑞雪.屈晓丹.邱羽.周天鸿.GUAN Yan-qing.QIU Li-li.LIAO Rui-xue.QU Xiao-dan.QIU Yu.ZHOU Tian-hong 高分子药物研究进展[期刊论文]-华南师范大学学报（自然科学版）2005(2)

本文链接：http://d.g.wanfangdata.com.cn/Periodical_gfztb201101008.aspx

第１期高分子．通报

高分子药物及载体材料

王君莲，郝红。，王扬，赵涛，管晓玉，王凯

（西北大学化工学院，西安７１００６９）

摘要：高分子药物由于具有良好的生物降解性和生物相容性，可以控制药物释放速度，能够降低药物的毒

副作用，减少抗药性，提高药物的稳定性和有效利用率，从而引起国内外广泛关注。本文从自身具有药理活性

的高分子、高分子载体药物两个方面综述了近年来高分子药物及载体材料的研究进展。按化学结合力不同将

高分子载体药物分为高分子前药和高分子络合物药物。相对原游离药物，高分子载体可以显著优化其药动学

和药效学性质。除此之外，对该领域的研究前景和和所面临的问题也进行了探讨。

关键词：高分子药物；前药；络合物；药理活性

随着现代医学的发展，高分子药物（ｐｏｌｙｍｅｒｉｃｄｒｕｇ）的研究和应用日益受到人们的重视，并在高分子科学、生物学、医学和药理学等领域内，引起科学家的广泛兴趣。高分子药物包含天然高分子药物和合成高分子药物［１］。天然高分子用于药物已有很长的历史，例如，多糖、激素及酶类药物的使用。近年来，由于合成高分子化合物的迅速发展，使药物化学家可以利用合成高分子来研制新的药物。合成高分子药物不但改变了传统的施药方式，而且开发了各种药物的新剂型，开辟了药物制剂学的新领域，与传统的低分子药物相比，高分子药物可以控制药物释放速度，使药物长效化、稳定化，减少药物的毒性和副作用，避免间歇给药使血药浓度呈波形变化［２］。普通药物可以通过不同的化学方法，生成具有不同结构和不同性质的高分子药物，以增加其溶解性，改善在体内的分布，提高选择性和利用率，不过，高分子药物仍存在一些问题需要深入研究。

具有药理活性的高分子

具有药理活性的高分子可以直接用作药物，如酶制剂、多糖、激素等天然药理活性高分子，以及一些具有药理活性的化学合成高分子。这类高分子本身可与人体生理组织发生一定的物理和化学的反应，具有治疗病变的作用。

１．１化学合成药理活性的高分子

美国科学家Ｇｒｅｅｎｅ发现微量浓度的聚丙烯酰胺高分子可改善鸽子动脉内血流动效果，据此人们研究制出治疗动脉硬化的高分子药物［３］。又如，临床用于治疗动脉粥样硬化及肝硬化引起的瘙痒症的消胆胺（Ｃｈｏｌｅｓｔｙｒａｍｉｎｅ），消胆胺属于聚苯乙烯季铵型强碱性阴离子交换树脂高分子药物，常用者为氯化物，口服后不吸收，在肠内以氯离子交换胆酸，形成不溶性化合物，从而促进肝脏将更多的胆固醇转变为胆酸，降低血液胆固醇Ｈ］。

张媛媛等口３通过乙烯基咪唑接枝聚合制备出一种具有良好血液相容性的内毒素亲和吸附剂聚乙烯基咪唑（Ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｉｍｉｄａｚｏｌｅ，ＰＶＩ），ＰＶＩ中带正电荷的咪唑基与内毒素分子中的疏水性链段相互作用，可有效的吸附内毒紊。Ｈａｎ等［６］利用胡椒酸（ｐｉｐｅｒｉｃａｃｉｄ）与淀粉反应合成了淀粉胡椒酸酯（ｓｔａｒｃｈｐｉｐｅｒｉｎｉｃｅｓｔｅｒ，ＳＰＥ），药理实验发现ＳＰＥ具有较好的降血脂功能。除此之外，顺丁烯二酸酐抗病毒共聚物、聚氨基酸类抗肿瘤聚合物也显现出很好的药理活性［７］。

基金项目：国家留学基金委西部项目（２００６１０２２４１），陕西省１３１１５科技创新工程重大科技专项项目（２００７ＺＤＫＧ－－５０）资助；

作者简介：王君莲（１９８５一）男，山东人，硕士生，研究方向为医用高分子材料；

’通讯联系人：Ｅ－ｍａｉｌ：ｈａｏｈｏｎｇ＠ｎｗｕ．ｅｄｕ．ｃａ，Ｔｅｌ：１５２０２９７９８５０．。

高分子通报２０１１年１月

１．２天然药理活性高分子

天然活性高分子有多糖、多肽和蛋白质等。近年来发现，多糖在抗肿瘤和降血脂方面展现出良好的效果。灵芝多糖可以激活机体免疫系统，提高细胞中白细胞介素、干扰素和肿瘤坏死因子的水平。给患有卵巢癌的大鼠服用灵芝多糖１５０ｍｇ・ｋ９１・ｄ－１后［８］，可增加病鼠血清抗氧化酶活性，降低丙二醛在血清中的水平。壳寡糖（ｃｈｉｔｏｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ，ＣＯＳ）可抑制肿瘤组织内新生血管生长，切断肿瘤细胞营养来源和转移途径［９］，并可能对乙酰肝素酶具有抑制作用。绿色藻类石蒿中的多糖［１０］’具有预防仓鼠的动脉粥样硬化的功效。真菌壳聚糖可以抑制某些炎症性疾病，改善大鼠的新陈代谢，降低脂肪细胞因子分泌和异位脂肪在肝脏中沉积，具有一定的降脂作用ｎ¨。但是目前多糖也存在一些问题亟需解决，有些药用菌多糖的免疫调节和抗肿瘤作用机制还不十分清楚，其生物活性与空间结构的关系也有待于进一步研究。

除多糖外，基于分子生物学和重组技术的发展，以及多肽和蛋白质结构与功能的不断明确，很多蛋白质和多肽药物也被研制出来并且进入临床阶段，在抗肿瘤、疫苗、抗菌等方面展现出诱人的前景［１２１。１９９９年Ｐｉｎｔｏ等报道了两种用于预防艾滋病的多肽疫苗，目前正在进行临床实验，实验证实两种多肽能刺激机体产生特异性抗体和特异性细胞免疫，并有良好的安全性［１引。Ｋａｔｈｌｅｅｎ等［１胡合成了与尿源性抗肿瘤蛋白（ＡＮＵＰ）Ｎ端同源的２个多肽，裸鼠实验表明，它们对人宫颈癌细胞Ｈｅｌａ的抑制率达到７０％，鸡胚胎尿绒毛膜试验表明，这２个多肽都具有抑制血管生成的作用。但是多肽和蛋白质药物由于自身结构的特点，容易发生水解、变性、聚集或沉淀等变化，在体内循环的半衰期短且易被降解，从而限制着它的应用ｎ５｜，所以有必要对其进行化学修饰以提高稳定性，延长半衰期。

２高分子载体药物

根据化学结合力不同，高分子载体药物可以分为高分子前药和高分子络合物药物。

２．１高分子前药

高分子前药是指活性药物与高分子以共价键相连成为无生物活性的高分子化合物［１６３，在体内经过水解或者酶解，释放出活性物质从而发挥其药理作用。小分子药物或蛋白质连接在高分子上，可增加药物的水溶性或脂溶性、减少药物在小肠和肝脏内的代谢，延长药物在体内的释放时间并提高靶向性。２．１．１聚乙二醇（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌＰＥＧ）类高分子前药聚乙二醇由于其独特物理学和生物学特性，因而在前药合成领域得到广泛应用。ＰＥＧ通过化学键与药物分子间形成“不稳定的结合”，该类复合物在一定的ｐＨ值或某些特定的酶存在的条件下，水解释放出原游离药物后发挥疗效［１７１。一些抗肿瘤药物与ＰＥＧ耦联后，可以增强其靶向性、治疗指数，提高实体瘤组织的通透性和滞留效应（ＥＰＲ效应），降低毒副作用ｍ］。

吉西他滨（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ，ｄＦｄＣ）是治疗晚期肿瘤的一种有效药物，但在体内半衰期（￡。／：）较短、对肿瘤组织选择性差。为克服这些问题，Ｐａｓｕｔ等将聚乙二醇单甲醚（ｍＰＥＧ）和ｄＦｄＣ、叶酸耦联获得Ｆｏｌａｔｅ－ＰＥＧ。８００一ｄＦｄＣ化合物ｎ引。在小鼠体内给药后发现，Ｆｏｌａｔｅ－ＰＥＧ。８。。－ｄＦｄＣ在体内ｔｌ／２是ｄＦｄＣ的５～１０倍，同时由于叶酸的存在，Ｆｏｌａｔｅ－ＰＥＧ。。００－ｄＦｄＣ对肿瘤组织的靶向性比单独使用ｄＦｄＣ提高２～３倍。

ＰＥＧ化的蛋白质和多肽可改变其空间结构，增加蛋白质的化学稳定性、提高抵抗蛋白酶水解的能力、降低免疫原性口８｜。Ｓｈｅｃｈｔｅｒ等合成了聚乙二醇一氨基酸一胰岛素（ＰＥＧ４０一Ｆｍｏｅ－ｉｎｓｕｌｉｎ）ｃ２０。。因为胰岛素的侧链与氨基酸相联，在体内可以缓慢水解释放出有活性的胰岛素。给糖尿病病鼠皮下注射后发现，ＰＥＧ４０一Ｆｍｏｃ—ｉｎｓｕｌｉｎ的ｔ，／２为３０ｈ，控糖效果是相同剂量胰岛素的４～７倍。作为前药载体，ＰＥＧ有其独特的优势，但也存在一定的问题，ＰＥＧ两端只有两个羟基，因此其载药量较低，所以合成树枝状或星状ＰＥＧ聚合物来增加载药量是未来研究的热点。

２．１．２壳聚糖和葡聚糖类高分子前药

壳聚糖（ｃｈｉｔｏｓａｎＣＴＳ）是自然界中唯一含氨基的碱性多糖，ＣＴＳ在体内可被溶菌２．１．２．１壳聚糖类

酶水解生成低分子物质，从而被人体吸收。近年来，ＣＴＳ高分子前药已朝着智能型发展，在ＣＴＳ上连接生物识别系统与靶向分子，可以“主动”的进入病变组织和细胞，达到理想的药物治疗效果。王银松等将

第１期高分子通报

抗肿瘤药物甲氨喋呤（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ，ＭＴＸ）先与ＣＴＳ耦联，再对其进行半乳糖化，发现具有较好的肝靶向效果。同时可改善ＭＴＸ毒性大、ｔ，，。短、等缺点［２川。体外实验表明，ＭＴＸ—ＬＣＨ对小鼠肝细胞上的去唾液酸糖蛋白受体具有特异亲和性，可以准确到达肝脏靶部位。

ＣＴＳ与抗炎、抗病毒小分子药物耦联也具有良好的控释和增效作用。司他夫定（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ，Ｄ４Ｔ）是治疗艾滋病毒和乙型肝炎病毒的有效药物，但长期服用会引起中性粒细胞减少，周围神经病变及耐药性等副作用。Ｙａｎｇ等将磷酸化的Ｄ４Ｔ和ＣＴＳ以氨基磷酸酯连接，合成了壳聚糖一口异丙基一５，－口司他夫定磷酸盐（ＣＴＳ－Ｏ－ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ一５ＣＯ－Ｄ４Ｔｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）［２２｜。伴随着氨基磷酸酯的缓慢水解，可释放出Ｄｉｓｏｐｒｏｐｙｌ一５＇－Ｏ－Ｄ４Ｔｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ，６ｈ释放原药为６．８４％，表现出优良的控释效果，同时磷酸化的Ｄ４Ｔ

葡聚糖（Ｄｅｘｔｒａｎ）具有良好的水溶性，环上含有多个羟基，可以直接或通过空间桥更容易穿透病毒细胞膜，从而使抗病毒活性增加。２．１．２．２葡聚糖类

连接到药物或蛋白质上，非常适合用作为合成大分子前药的载体。用Ｄｅｘｔｒａｎ改性的小分子药物具有水溶解性好、毒副作用小、有效期长等优点，并可以通过它的分子量来控制药物在体内的释药性。

布地奈德（ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ，ＢＳＤ）是对糖皮质激素受体具有高亲和力的糖皮质激素，用来治疗溃疡性结肠炎。将ＢＳＤ和琥珀酰酐反应［２３｜，然后再与不同分子量的Ｄｅｘｔｒａｎ耦合，得到ＢＳＤ－１０，ＢＳ胁７０和ＢＳＩ）－５００。体外实验发现，在ｐＨ为６．８～７．４的缓冲溶液中，耦合物在６ｈ内释放原药３．６％。患病小鼠口服后，在结肠上部的原药释放量小于１０％，改善了１：１服ＢＳＤ后在病变上部胃肠道大量释放的缺陷，其中ＢＳＤ－７０更显示出良好的前药性能。除此之外，将Ｄｅｘｔｒａｎ与布洛芬（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ，ＢＬＦ）以酯键相联＿１９｜，利用原位聚合法自组装成粒径小于４００ｎｍ的粒子，这样既可以避免被巨噬细胞的摄取，又容易进入病变细胞。到达病变细胞后，在特定酶的分解下可缓慢释放出ＢＬＦ，但耦合物靶向性不强，在进一步的研究中还需要将一定的生物特异性配体联接到纳米粒子，增强其靶向性。

２．１．３聚氨基酸类高分子前药

聚天冬氨酸类聚氨基酸如聚谷氨酸、聚天冬氨酸等具有类似蛋白质的酰胺键结构，是一种可生物降解材料，降解产物为氨基酸小分子，最终可降解成水和二氧化碳，具有良好的生物相容性。２．１．３．１由于天冬氨酸具有多个官能团，所以无论均聚还是共聚，都保留着部分活性基

团，因此将所需耦合的药物经化学方法处理后，可与聚天冬氨酸衍生物以共价键的方式结合制得高分前药。将紫杉醇（ＰａｃｌｉｔａｘｅｌＴＸＬ）与琥珀酸酐通过酯键结合，生成中间体２，－琥珀酰紫杉醇，然后再与聚［口，伊（Ｎ＿２一羟乙基）一ＤＬ一天冬酰胺］（ＰＨＥＡ）通过酯键连接业引，生成高分子前药ＰＨＥＡ—ＴＸＬ，实验发现ＰＨＥＡ—ＴＸＬ不仅可以增加ＴＸＬ的溶解性和稳定性，还可以延长药物释放的时间，３０ｈ内释放ＴＸＬ原药为３０％。注射１ｈ后８０％的ＰＨＥＡ－ＴＸＬ会迅速积累在肝脏内，１４４ｈ后乃有２０％的ＰＨＥＡ—ＴＸＬ停留在肝脏，这为ＴＸＬ治疗肝癌提供了有利的前提条件。

２．１．３．２聚Ｌ＿谷氨酸类聚Ｌ一谷氨酸（ｐｏｌｙＬ－ｇｌｕｔａｍｉｃａｃｉｄ，ＰＬＧＡ）具有良好的水溶性、吸附性和生物可降解性，一些ＰＬＧＡ前药已进入临床试验。将聚谷氨酸（ＰＧＡ）和鞘氨醇激酶１（ＳＰＨＫｌ）抑制剂Ｎ，Ｎ－二甲基鞘氨醇（Ｎ，Ｎ－ＤｉｍｅｔｈｙｌｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎｅＤＭＳＰ）合成载药量不同的ＰＧＡ－ＤＭＳＰＬ２５｜，对裸鼠注射发现，细胞毒性小于单独使用ＤＭＳＰ，药物稳定性和水溶性均得到改善，当ＤＭＳＰ耦联量为１８％时表现出良好的控释能力。Ｎ一（４一羟基苯基）维胺脂（Ｎ－（４一ｈｙｄｒｏｘｙ—ｐｈｅｎｙｌ）ｒｅｔｉｎａｍｉｄｅ，４ＨＰＲ）和ＰＬＧＡ耦联［２６｜，得到的ＰＬＧＡ一４ＨＰＲ对卵巢癌细胞系的抗增殖能力明显高于４ＨＰＲ，等剂量给药下，５ｄ内４ＨＰＲ诱导１．２５％的癌细胞凋亡，而ＰＬＧＡ－４ＨＰＲ可诱导２４．５％的癌细胞凋亡。

２．１．４聚乙烯基和聚丙烯酰胺类高分子前药聚乙烯吡咯烷酮（ｐ０１ｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ，ＰＶＰ）具有优良的生理惰性，不参与人体新陈代谢，又具有优良的生物相容性，对皮肤、粘膜、眼等不形成任何刺激，对机体没有抗原性，也不抑制抗体的生成，它的支链在水溶液中稳定，是良好的药用高分子［１９｜。

二氢卟吩ｅ６－聚乙烯吡咯烷酮（Ｃｈｌｏｒｉｎｅ６一ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ，Ｃｅ６一ＰＶＰ）是一个很好的光敏剂‘２７｜，用短弧氙灯照射后可在肿瘤细胞中产生荧光，为可视化切除肿瘤组织边缘和定位穿刺活检提供了有利条件。对Ｃｅ６一ＰＶＰ改进后，可以用来荧光诊断成像和光动力疗法治疗人类癌症。实验发现ＰＶＰ提高了Ｃｅ６在肿瘤组织的聚集，用短弧氙灯照射服药小鼠ｌｈ后，会使更多的肿瘤细胞坏死，而不会造成细胞

高分子通报２０１１年１月

毒性。

聚Ｎ一（２一羟丙基）甲基丙烯酰胺（Ｎ－（２一ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｍｉｄｅ，ＨＰＭＡ）无毒，具有良好的水溶性和生物相容性。抗肿瘤药物阿霉素（ＤｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎＤＯｘ）对各种生长周期的肿瘤细胞都有杀灭作用，但会减少白细胞和血小板的数量。地塞米松（Ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ，ＤＥＸ）是一种糖皮质激素，具有抗炎、抗内毒素及抑制免疫等作用。将ＤＯＸ和ＤＥＸ分别耦联到ＨＰＭＡ的两端后发现心８｜，ＤＯＸ和ＤＥＸ不但没有相互影响各自的释放速率和药效，而且增加了两种药物的协同治疗作用。

２．１．５其它高分子前药硫酸软骨素可以被大肠内的厌氧菌降解，可作为结肠靶向药物载体。将软骨素和布洛芬嫁接到ＰＥＧ的两端∽９｜，可改善布洛芬的水溶性，降低对消化道的局部刺激，增强软骨素和布洛芬协同抗炎作用。另外，Ｙｏｎｃｈｅｖａ等［３叩把具有抗凝特性的潘生丁接到聚苹果酸酯中，体外控释给药３８天，可有效抗血小板的凝聚。

２．２高分子络合物药物

一些含有给电子基团的高分子可与金属离子或小分子药物生成络合物。这些药物与高分子之间存在化学平衡，既可保持原化合物的生理活性，又可降低其毒性和刺激性，还能因平衡而保持一定的浓度，从而达到低毒、高效和缓释的作用。

２．２．１抗肿瘤高分子络合物抗肿瘤药物大多具有毒性大、无选择性、物化性质不好等缺点，将其与一些高分子化合物络合后可以明显改善其缺点。Ｗａｎｇ等口妇将顺铂（ｃｉｓ—ｄｉｃｈｌｏｒｏｄｉａｍｍｉｎｅｐｌａｔｉｎｕｍ（ＩＩ），ＣＤＤＰ）与聚乙二醇～聚（Ｎ一氨基，酸基）ＤＬ一天冬酰胺（ｍＰＥＧ－ｇ—ＰＡＡｓｐ）络合，合成了配合物ｍＰＥＧ—ｇ—ＰＡＡｓｐ—ＣＤＤＰ。通过控制ｍＰＥＧ的分子量，制备了８０～１６０ｎｍ的ｍＰＥＧ－ｇ—ＰＡＡｓｐ—ＣＤＤＰ纳米胶束，由于肿瘤组织中的毛细血管孔径（１００～８００ｎｍ）大于正常组织中的毛细血管（８ｎｍ），这样可以靶向肿瘤组织给药，降低了对正常细胞的伤害。实验表明ｍＰＥＧ－－ｇ—ＰＡＡｓｐ—ＣＤＤＰ胶束在４０ｈ内呈线性释药，其细胞毒性仅为ＣＤＤＰ的０．６倍。李岩等采用磺基罗丹明Ｂ（ＳＲＢ）细胞染色法对ＣＴＳ金属（铜、钴）卟啉络合物的抗肿瘤活性进行研究［３２｜。实验表明，系列化合物对人体肝癌细胞Ｂｅｌ一７４０２有较强的抑制活性，ＩＣ５０值均小于１００ｍｇ・ｍＬ～。同时，ＣＴＳ也增加了络合物的生物相容性和抗肿瘤疗效，降低铜卟啉络合物的毒性和副作用。

２．２．２抗菌高分子络合物高分子载体与一些抗菌药物络合后，可增强药效，降低药物毒性。将ＣＴＳ与稀土铈（Ｃｅ）络合［３…，再掺杂银离子，形成复合抗菌剂。研究发现带正电荷的ＣＴＳ与带负电的细胞壁通过静电作用阻碍了细菌的活动，同时微量Ａｇ（Ｉ）和Ｃｅ（ＩＶ）穿透细胞膜，进入微生物体内，与细菌体内蛋白质上的巯基发生反应，破坏微生物合成酶的活性。该络合物对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌均有很高的抑菌性。Ｍａｌａｗ等［３４１先将２一羟基一４一乙氧基苯乙酮（２一Ｈｙｄｒｏｘｙ一４一ｅｔｈｏｘｙａｃｅｔｏｐｈｅｎｏｎｅ，ＨＥＡＰ）和乙烯二醇（ＥＤ）反应得到中间体ＨＥＡＰ—ＥＤ，然后再将ＨＥＡＰ—ＥＤ与镧（Ⅲ）、镨（ｍ）、钕（Ⅲ）等镧系元素配位后聚合形成高分子络合物。络合降低了中心金属离子极性，增加其亲脂性，这有利于渗透到膜脂内层。该络合物对大肠杆菌、枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌和酿酒酵母有较强抗菌活性，抗菌环直径可达２３ｍｍ。

碘酊具有高效局部消毒性，但易产生过敏反应，对皮肤和粘膜具有刺激性。丁德润等［３印用水杨醛将ＣＴＳ改性，制得了ＣＴＳ衍生物（Ｒ孓ＣＴＳ），在碱性条件下羧甲基化得到水溶性较高的水杨醛羧甲基壳聚糖衍生物（ＲＳ－ＣＭＣ）。将碘与ＲＳ－ＣＭＣ络合制备成ＲＳ－ＣＭＣ—Ｉ：。ＲＳ－ＣＭＣ－Ｉ。对细菌具有高敏感度，其水溶液对革兰阴性杆菌和革兰阳性球菌具有抑菌活性。

３结束语

高分子药物已成为优化药物传输、降低药物毒副作用、提高药物有效利用率和稳定性的重要手段。可以说，高分子药物的出现，不仅改进了某些传统药物的不足之处，而且大大丰富了药物的品种和类型，为攻克那些严重威胁人类健康的疾病提供了新的手段，因此，以高分子药物补充或取代某些传统的低分子药物，研制可以控制释放、降低毒效以及靶向型高分子药物是当前药物学发展的重要方向之一。但高

第１期高分子通报・６３・

分子药物也面临许多问题，如生物降解性低、载药量少、免疫性反应、大分子载体从肾脏排泄受到限制等。所以开发新的高分子药物要从医学、药物化学、构象学、免疫学、药物代谢动力学等多学科考虑，选择满足组织、血液、免疫等生物相容性要求的材料，通过共聚、共混、分子修饰等方法增加材料的化学反应官能团，并精确控制聚合物分子量和分子量分布，才能研制出具有最佳性能的高分子药物。

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ＰｏｌｙｍｅｒｉｃＤｒｕｇｓＡｎｄＣａｒｒｉｅｒ

ＷＡＮＧＪｕｎ－ｌｉａｎ。ＨＡＯＨｏｎｇ，ＷＡＮＧＭａｔｅｒｉａｌｓＸｉａｏ—ｙｕ，ＷＡＮＧＫａｉＹａｎｇ，ＺＨＡＯＴａｏ，ＧＵＡＮ

（Ｓｃｈｏｏｌ。ｆＣｈＰ仇ｉｃ口ｌＥｎｇｉｎｅＰｒｉｎｇ，Ｎ。ｒｔｈｒｗｅｓｔＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｘｉ＇ａ竹７１００６９，Ｃｈｉｎａ）

ｃａｎｂｅｕｓｅｄｔｏｃｏｎｔｒｏｌ

Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃｄｒｕｇｈａｓｇｏｏｄｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｉｌｉｔｙａｎｄｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｎｂｉｌｉｔｙ・Ｉｔ

ｅｎｈａｎｃｅｔｈｅｓｔａｂｌｌｌｔＹａｎｄ

ｔｈｅｄｒｕｇｒｅｌｅａｓｅｒａｔｅ，ｒｅｄｕｃｅｔｈｅｔｏｘｉｃｓｉｄｅｅｆｆｅｃｔｓａｎｄｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ａｎｄ

ｏｆｐｏｌｙｍｅｒｓｗｉｔｈｐｈａｒｍａｃｏｌ０９１ｃａｌｅｆｆｅｃｔｉｖｅｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎｒａｔｅ．Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｒｅｖｉｅｗｓｒｅｃｅｎｔｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓ

ｃａｒｒｉｅｒｍａｔｅｒｉａｌｓａｒｅｃｌａｓｓｉｆｉｅｄｉｎａｃｃｏｒｄａｎｃｅｗｌｔｈ

ａｃｔｉｖｉｔｙａｎｄｐｏｌｙｍｅｒｉｃｃａｒｒｉｅｒｍｅｔｅｒｉａｌｓ．Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ

ｗｌｔｈｔｈｅｏｒｌ９１ｎａｌｃｈｅｍｉｃａＩｃｏｍｂｉｎｉｎｇｐｏｗｅｒａｓｐｏｌｙｍｅｒｉｃｐｒｏｄｒｕｇａｎｄｐｏｌｙｍｅｒｉｃｃｏｍｐｌｅｘ・Ｃｏｍｐａｒｉｎｇ

ｆｒｅｅｄｒｕｇｓ，ｐｏｌｙｍｅｒｉｃｃａｒｒｉｅｒｓｃａｎｏｐｔｉｍｉｚｅｆｒｅｅｄｒｕｇｓｑｕａｌｉｔｉｅｓｏｆｐｈａｒｍａｃｏｋｌｎｅｔｌｃｓ

ａｒｅａ删ａｎｄｔｈｅｐｒｏｂｌｅｍｓｉｎｔｈｉｓｄｏｍａｍｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ．Ａｔｌａｓｔ，ｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｓｐｅｃｔｓ

Ｋｅｖｗｏｒｄｓ：Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃｄｒｕｇ；Ｐｒｏｄｒｕｇ；Ｃｏｍｐｌｅｘ；Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌａｃｔｌｖｌｔｙｄｉｓｃｕｓｓｅｄ．

高分子药物及载体材料

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作者单位：

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年，卷(期)：王君莲， 郝红， 王扬， 赵涛， 管晓玉， 王凯， WANG Jun-lian， HAO Hong， WANGYang， ZHAO Tao， GUAN Xiao-yu， WANG Kai西北大学化工学院,西安,710069高分子通报CHINESE POLYMER BULLETIN2011(1)

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