先导化合物的优化策略
张盼
（烟台大学药学院, 山东 烟台, 264000）
摘要：先导化合物的优化是新药开发的重要环节，本文就先导化合物的优化策略进行探究。
关键词：先导化合物; 优化策略; 新药
Abstract:
Key words:
新药的研发与制造业是一个风险高、投入高、要求技术高的行业，它与人们的身体健康息息相关。新药研发包括苗头化合物的发现、先导化合物的结构优化、 候选药物的临床评价等一系列药物研究开发过程，在药物发现过程中, 经常遇到先导化合物类药性差、药物代谢动力学特性不佳、毒副作用等问题, 为了提高先导化合物的成药性, 加速新药研发的进程, 对先导化合物进行结构优化已经成为目前新药研发的关键环节。[1] 常见的先导化合物的优化方法有两种：，一是通过化学操作和生物学评价、 发现决定药理作用的药效团；或得到特异性高、 毒副作用小的药物。二是改变并修饰先导化合物的化学结构，反复试验[2] 以显著提高先导化合物的稳定性，为新药开发提供了理论指导和实践经验。本文就这两种优化策略进行综述。
一、先导化合物的筛选及优化
现今，在新药研发领域形成了一些现代研究模式，如首先进行化合物库的合成及靶的开发，在确定药物作用靶点后, 利用计算机模拟技术 、组合化学和高通量筛选技术等筛选出有药物活性的先导化合物，经过对其修饰和优化后进行临床试验前试验及临床试验后开发出新药。
1.1 高通量筛选及高通量筛选算法
高通量筛选(high throughput screening.HTS)是以分子水平和细胞水平的实验方法为基础，以与疾病相关的酶和受体为靶点，对天然或合成的化合物进行活性测试的一种快速筛选方法。[3]这种筛选方法有高效、灵敏度高、特异性强等优点，是一种较为常用的筛选方法，提高了生药团的确定效率，优化研究过程。
2.2 组合化学方法
组合化学技术应用到获得新化合物分子上 ,是仿生学的一种发展 ,是将一些基本的小分子 (称为构造砖块 ,如氨基酸、核苷酸、单糖以及各种各样的化学小分子 )通过化学或生物合成的程序将这些构造砖块系统地装配成不同的组合 ,由此得到大量的分子。[4] 例如，付新梅[5]研究证明使用糖及其衍生物对先导药物进行化学修饰后就可以提高药效 ,降低毒副作用 ,并与前体药物发挥协同抗病作用。
组合化学技术以其高效 、微量 、高度自动化的特点被誉为是对传统药物化学合成和筛选的一场“ 革命性突破” [6]因其将大规模筛选与合成结合, 一方面快速优质地扩大一个类似药物及其先导物的化合物库, 期望这个数目庞大、结构多样性的化合物库能够高效率地发现先导化合物 , 另一方面对筛选中有苗头的先导化合物, 围绕其结构进行定向合成、结构优化, 以了解结构与活性的关系, 进而发展为不同治疗领域的药物[ 7] 。能够有效的从化合物库中发现得到高效低毒的先导化合物，是先导化合物优化的一个重要策略。
二、对先导化合物的结构修饰和优化
2.1 改变代谢途径[1]
通过改变先导化合物的代谢途径可以改善化合物的药代动力学特性, 延长药物在体内的作用时间, 增强代谢稳定性, 提高生物利用度。改变主要代谢途径提高代谢稳定性的先导化合物结构优化策略, 包括: 封闭代谢位点、降低化合物的脂溶性、骨架修饰、生物电子等排以及前药修饰等
2.2 结构修饰降低潜在毒性[8]
药物发生特质性毒性反应的一个重要原因是含有警惕结构的药物能够在体内产生活性代谢物，优化药物分子中的警惕结构并通过改造其化学结构避免警惕结构产生活性代谢物, 是药物早期研发中降低药物毒性风险的重要手段。
2.3 通过化学修饰改善水溶性[9]
水溶性是有机小分子药物极为重要的物理化学性质, 也是小分子药物研发过程中的关键问题之一。 良好的水溶性有助于药效的发挥和药代动力学性质的改善。在药物化学领域,可通过化学结构修饰的方法来改善药物的水溶性, 是从溶解的本质上考虑和解决问题的基本方法。
2.4改善化合物的血脑屏障通透性[10]
血脑屏障是人体的天然屏障, 它在保护中枢神经系统免受外来物质干扰和伤害的同时, 也阻碍了许多潜在的中枢神经系统药物进入中枢。通过对中枢神经系统药物进行优化，能够改善药物的血脑屏障通透性，对中枢神经系统药物的优化和研发提供新思路。
小结与展望
综上所述，
[1] 王江,柳红.先导化合物结构优化策略(一)——改变代谢途径提高代谢稳定性
[J].药学学报,2013,10:1521-1531.
[3] Hertzberg, R. P.; Pope, A. J. High-throughput screening: new technology for the 21st century. Curr Opin Chem Biol 2000, 4 (4): 445-451.
[4] 宁素云,王祎.先导化合物的发现和优化[J].科技信息(学术研究),2006,11:82.
[5] 付新梅,江涛,王奎旗,左代姝,管华诗. 糖类对先导化合物的化学修饰及其在药学中的应用[J]. 中国海洋药物,2001,04:54-62
[6] 王洋,夏鹏. 从化合物库中发现药物先导化合物[J]. 中国药学杂
志,2003,12:6-9.
[7] 许家喜 , 麻远 . 组合化学[ M] . 北京 : 北京大学出版社 , 1999 : 4 .
[8] 王江,柳红.先导化合物结构优化策略(一)——改变代谢途径提高代谢稳定性
[J].药学学报,2013,10:1
[9] 刘海龙,王江,林岱宗,柳红.先导化合物结构优化策略(二)——结构修饰降低潜
在毒性[J].药学学报,2014,01:1-15.
[10] 栗增,王江,周宇,柳红.先导化合物结构优化策略(三)——通过化学修饰改善
水溶性[J].药学学报,2014,09:1238-1247
[10] 洪玉,周宇,王江,柳红.先导化合物结构优化策略(四)——改善化合物的血脑
屏障通透性[J].药学学报,2014,06:789-799.
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先导化合物的优化策略
张盼
（烟台大学药学院, 山东 烟台, 264000）
摘要：先导化合物的优化是新药开发的重要环节，本文就先导化合物的优化策略进行探究。
关键词：先导化合物; 优化策略; 新药
Abstract:
Key words:
新药的研发与制造业是一个风险高、投入高、要求技术高的行业，它与人们的身体健康息息相关。新药研发包括苗头化合物的发现、先导化合物的结构优化、 候选药物的临床评价等一系列药物研究开发过程，在药物发现过程中, 经常遇到先导化合物类药性差、药物代谢动力学特性不佳、毒副作用等问题, 为了提高先导化合物的成药性, 加速新药研发的进程, 对先导化合物进行结构优化已经成为目前新药研发的关键环节。[1] 常见的先导化合物的优化方法有两种：，一是通过化学操作和生物学评价、 发现决定药理作用的药效团；或得到特异性高、 毒副作用小的药物。二是改变并修饰先导化合物的化学结构，反复试验[2] 以显著提高先导化合物的稳定性，为新药开发提供了理论指导和实践经验。本文就这两种优化策略进行综述。
一、先导化合物的筛选及优化
现今，在新药研发领域形成了一些现代研究模式，如首先进行化合物库的合成及靶的开发，在确定药物作用靶点后, 利用计算机模拟技术 、组合化学和高通量筛选技术等筛选出有药物活性的先导化合物，经过对其修饰和优化后进行临床试验前试验及临床试验后开发出新药。
1.1 高通量筛选及高通量筛选算法
高通量筛选(high throughput screening.HTS)是以分子水平和细胞水平的实验方法为基础，以与疾病相关的酶和受体为靶点，对天然或合成的化合物进行活性测试的一种快速筛选方法。[3]这种筛选方法有高效、灵敏度高、特异性强等优点，是一种较为常用的筛选方法，提高了生药团的确定效率，优化研究过程。
2.2 组合化学方法
组合化学技术应用到获得新化合物分子上 ,是仿生学的一种发展 ,是将一些基本的小分子 (称为构造砖块 ,如氨基酸、核苷酸、单糖以及各种各样的化学小分子 )通过化学或生物合成的程序将这些构造砖块系统地装配成不同的组合 ,由此得到大量的分子。[4] 例如，付新梅[5]研究证明使用糖及其衍生物对先导药物进行化学修饰后就可以提高药效 ,降低毒副作用 ,并与前体药物发挥协同抗病作用。
组合化学技术以其高效 、微量 、高度自动化的特点被誉为是对传统药物化学合成和筛选的一场“ 革命性突破” [6]因其将大规模筛选与合成结合, 一方面快速优质地扩大一个类似药物及其先导物的化合物库, 期望这个数目庞大、结构多样性的化合物库能够高效率地发现先导化合物 , 另一方面对筛选中有苗头的先导化合物, 围绕其结构进行定向合成、结构优化, 以了解结构与活性的关系, 进而发展为不同治疗领域的药物[ 7] 。能够有效的从化合物库中发现得到高效低毒的先导化合物，是先导化合物优化的一个重要策略。
二、对先导化合物的结构修饰和优化
2.1 改变代谢途径[1]
通过改变先导化合物的代谢途径可以改善化合物的药代动力学特性, 延长药物在体内的作用时间, 增强代谢稳定性, 提高生物利用度。改变主要代谢途径提高代谢稳定性的先导化合物结构优化策略, 包括: 封闭代谢位点、降低化合物的脂溶性、骨架修饰、生物电子等排以及前药修饰等
2.2 结构修饰降低潜在毒性[8]
药物发生特质性毒性反应的一个重要原因是含有警惕结构的药物能够在体内产生活性代谢物，优化药物分子中的警惕结构并通过改造其化学结构避免警惕结构产生活性代谢物, 是药物早期研发中降低药物毒性风险的重要手段。
2.3 通过化学修饰改善水溶性[9]
水溶性是有机小分子药物极为重要的物理化学性质, 也是小分子药物研发过程中的关键问题之一。 良好的水溶性有助于药效的发挥和药代动力学性质的改善。在药物化学领域,可通过化学结构修饰的方法来改善药物的水溶性, 是从溶解的本质上考虑和解决问题的基本方法。
2.4改善化合物的血脑屏障通透性[10]
血脑屏障是人体的天然屏障, 它在保护中枢神经系统免受外来物质干扰和伤害的同时, 也阻碍了许多潜在的中枢神经系统药物进入中枢。通过对中枢神经系统药物进行优化，能够改善药物的血脑屏障通透性，对中枢神经系统药物的优化和研发提供新思路。
小结与展望
综上所述，
[1] 王江,柳红.先导化合物结构优化策略(一)——改变代谢途径提高代谢稳定性
[J].药学学报,2013,10:1521-1531.
[3] Hertzberg, R. P.; Pope, A. J. High-throughput screening: new technology for the 21st century. Curr Opin Chem Biol 2000, 4 (4): 445-451.
[4] 宁素云,王祎.先导化合物的发现和优化[J].科技信息(学术研究),2006,11:82.
[5] 付新梅,江涛,王奎旗,左代姝,管华诗. 糖类对先导化合物的化学修饰及其在药学中的应用[J]. 中国海洋药物,2001,04:54-62
[6] 王洋,夏鹏. 从化合物库中发现药物先导化合物[J]. 中国药学杂
志,2003,12:6-9.
[7] 许家喜 , 麻远 . 组合化学[ M] . 北京 : 北京大学出版社 , 1999 : 4 .
[8] 王江,柳红.先导化合物结构优化策略(一)——改变代谢途径提高代谢稳定性
[J].药学学报,2013,10:1
[9] 刘海龙,王江,林岱宗,柳红.先导化合物结构优化策略(二)——结构修饰降低潜
在毒性[J].药学学报,2014,01:1-15.
[10] 栗增,王江,周宇,柳红.先导化合物结构优化策略(三)——通过化学修饰改善
水溶性[J].药学学报,2014,09:1238-1247
[10] 洪玉,周宇,王江,柳红.先导化合物结构优化策略(四)——改善化合物的血脑
屏障通透性[J].药学学报,2014,06:789-799.
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