紫杉醇抗肿瘤机理与毒副作用_金涛

第３６卷第６期东北农业大学学报（６）：８１６￣８１９３６

２００５年１２月文章编号

（２００５）０６－０８１６－０４１００５－９３６９

ＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｏｒｔｈｅａｓｔＡｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＤｅｃｅｍｂｅｒ２００５

紫杉醇抗肿瘤机理与毒副作用

金

涛１，２，李铁晶１，吴

桐２，王

颖２，周东坡１，２＊

１５００８０）

（１．东北农业大学食品学院，黑龙江哈尔滨１５００３０；２．黑龙江大学生命科学学院，黑龙江哈尔滨

摘要：文章综合叙述了紫杉醇的抗肿瘤机理和它的毒副作用。紫杉醇的抗癌机理主要是通过抑制微管解聚

使肿瘤细胞有丝分裂终止促进肿瘤细胞凋亡，最后导致肿瘤细胞死亡；紫杉醇体内免疫调节功能也可以对肿瘤细胞起杀伤或抑制作用。另外，对紫杉醇的一般毒性、生殖毒性、遗传毒性进行了介绍。

关键词：紫杉醇；抗肿瘤机理；毒性中图分类号：Ｒ７３０．２３

文献标识码：Ａ

为了征服癌症，寻找安全有效的抗肿瘤新药，在几个世纪以前，人们就开始从天然物质中寻找抗癌药物。经过不懈的努力，美国于二十世纪五十年代在开展的植物提取物计划中发现了具有独特抗癌机理的紫杉醇。紫杉醇（Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ，商品名

作用机理主要是通过抑制微管解聚使肿瘤细胞的有丝分裂终止及使肿瘤细胞凋亡，最后导致肿瘤细胞死亡［３］。经研究发现这种作用对于迅速分裂的肿瘤细胞，可以导致肿瘤细胞在有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤丝，抑制细胞分裂和增殖，使肿瘤细胞停止在Ｇ２期和Ｍ期直到死亡。体外研究证明，紫杉醇浓度依赖性地、可逆地结合到微管蛋白的β－亚单位Ｎ端上，增加聚合的速率和产量。紫杉醇能抑制有丝分裂时所必需的微管网的正常再生，防止纺锤体形成，导致染色体的断裂并抑制细胞的复・制和移动。１．５￣５．０ｍｇＬ－１紫杉醇与ＣＨＯ和Ａ２７８０卵巢癌细胞系孵育２４ｈ，９９％细胞死亡，其中进入分裂期的占５７％，间期的占５％￣１５％，并发生广泛性细胞核损伤。紫杉醇使有丝分裂时间从０．５ｈ增加至１５ｈ，抑制了细胞质分裂，并导致了多核细胞形成，这些细胞又回复到Ｇ１期再进行有丝分裂，抑制纺锤体形成似乎与这种不正常的有丝分裂有关。Ｍｉｌｅｓ等［４］对带有乳腺癌（ＭＣＡ－４）或卵巢癌（ＯＣＡ－１）细胞的荷瘤小鼠，给予剂量为６０ｍｇ・ｋｇ－１的紫杉醇静脉注射，３ｄ后再以相同剂量行第二次注射。在注射后１￣９６ｈ内对肿瘤进行组织学检查，以评定肿瘤细胞的有丝分裂活性与凋亡。结果发现于首次紫杉醇注射后１ｈ即可见肿瘤细胞的有丝分裂停止，ＯＣＡ－１细胞于第１天，ＭＣＡ－４细胞于第３天时，其有丝分裂指数已降至１％￣３％，其后有丝分裂指数随时间延长而增加。于９６ｈ，

Ｔａｘｏｌ）是一种二萜类化合物，最早由Ｗａｎｉ等［１］从短

叶红豆杉（Ｔａｘｕｓｂｒｅｖｉｆｏｌｉａ）的树皮中分离到并确定了其化学结构。自紫杉醇独特的抗癌机制揭示以来，紫杉醇的研究得到世界各国研究人员的重视，并相继证明其可以治疗卵巢癌、乳腺癌、子宫癌、肺癌、食道癌、前列腺癌以及直肠癌等十几种癌症。目前，紫彬醇已经成为国内外抗肿瘤新药的一个热点。

１

１．１

紫杉醇抗肿瘤机理

紫杉醇影响肿瘤细胞有丝分裂和凋亡微管是真核细胞的一种组成成分，由两条类

似的肽链α和β微管蛋白构成。正常情况下，微管和微管蛋白二聚体之间存在动态平衡。紫杉醇可结合于微管蛋白的特异性位点，能够促进微管的聚合，并使之稳定化，从而干扰微管的功能，如细胞运动性、细胞内转运以及有丝分裂［２］，但不影响肿瘤细胞的遗传物质合成，不损伤ＤＮＡ分子，这一点与传统的抗癌药不同。紫杉醇的抗癌

收稿日期：２００４－０９－１３

作者简介：金涛（１９７０－），男，黑龙江人，博士研究生，研究方向为生物制药和微生物学。

ＭＣＡ－４细胞和ＯＣＡ－１细胞的有丝分裂指数已分别

增至３６％和２２％。细胞凋亡发生于细胞分裂停止

＊通讯作者

第６期金涛等：紫杉醇抗肿瘤机理与毒副作用・８１７・

后，即于有丝分裂停止的高峰期开始出现细胞凋亡。

通过#－干扰素不能诱导出杀灭肿瘤活性。然而紫杉醇或ＬＰＳ与#－干扰素合用，则对激活巨噬细胞杀灭肿瘤有增强作用。紫杉醇激活巨噬细胞需要完整的脂多糖信号通道，因为紫杉醇不能诱导经#－干扰素处理过的巨噬细胞出现溶解肿瘤细胞的作用。

此外，他们还发现在正常鼠的巨噬细胞中，#－干扰素、脂多糖或紫杉醇单用仅可诱导出低度或中度浓度的一氧化氮合成酶基因表达及一氧化氮分泌，然而紫杉醇或ＬＰＳ与ＩＦＮ－合用，则一氧化氮合成酶基因表达及一氧化氮分泌量均明显增加。一氧化氮分泌量与肿瘤细胞杀灭量呈正相关，并且紫杉醇在有一氧化氮合成酶竞争性抑制剂Ｎ６－甲基

１．２紫杉醇对微管相关蛋白及促细胞分裂剂活化以肺腺癌细胞株ＰＣ－９与ＰＣ－１４为实验对象，

蛋白激酶相互作用的影响

两者在胸苷阻断的Ｇ１／Ｓ期被同步化，经磷酸盐缓冲液和紫杉醇处理后，细胞内的α与β微管蛋白的含量在细胞周期的任何阶段均无明显差异［５］。促细胞分裂剂活化蛋白激酶（ＭＡＰＫ）主要包括分子量为４２，４４ｋｕ的两个酶。用２ｎｍｏｌ・Ｌ－１的紫杉醇处理同步化的ＰＣ－１４细胞２ｈ，以后２￣

４８ｈ内测定ＭＡＰＫ的活性。孵育８ｈ后，紫杉醇处

理组的ＭＡＰＫ活性低于磷酸盐缓冲液处理组。在浓度为０．１￣１００ｎｍｏｌ・Ｌ－１的紫杉醇中６ｈ，然后用凝胶激酶法测定小细胞肺癌（ＳＣＬＣ）Ｈ６９细胞株的

－Ｌ－精氨酸存在下，经紫杉醇抑制的巨噬细胞不能

杀灭肿瘤靶细胞。Ｍａｎｔｈｅｙ等［７］的研究表明紫杉醇除有抗有丝分裂的作用外，尚有激活巨噬细胞介导的抗肿瘤作用。

ＭＡＰＫ活性。结果表明，在未同步化的Ｈ６９细胞

中，ＭＡＰＫ的活性变化很小，而同步化的Ｈ６９细胞由于受紫杉醇的影响ＭＡＰＫ活性降低了，并且呈剂量依赖性。加入紫杉醇不影响纯化的富含微（ＭＡＰ）微管蛋白的ＭＡＰＫ活性，相反，管相关蛋白

紫杉醇可降低ＰＣ－１４细胞粗匀浆中的ＭＡＰＫ活性，这种影响也是剂量依赖性的。研究表明，Ｇ１／Ｓ期经过同步化的ＰＣ－９和ＰＣ－１４细胞，如未经紫杉醇处理，则ｐ３４ｃｄｃ２激酶活性在细胞周期开始后２￣４ｈ开始增加，而经紫杉醇处理，则ｐ３４ｃｄｃ２活性不增加。由于ＭＡＰ２可被ｐ３４ｃｄｃ２激酶磷酸化，由此推测，紫杉醇可抑制ｐ３４ｃｄｃ２激酶活化，并阻止细胞周期的进程。从研究结果可知，紫杉醇抑制了肺癌细胞匀浆中的ＭＡＰＫ及ｐ３４ｃｄｃ２激酶活性，这种影响是剂量依赖性的，它导致ＭＡＰ２与微管蛋白间的亲和力增强，从而促进微管聚合。

２

２．１

紫杉醇的毒副作用

动物实验

紫杉醇对大白鼠的一般毒理研究表明［８］，对紫

杉醇最敏感的组织是血液及造血系统，这可能与造血系统细胞代谢、分裂旺盛有关。大白鼠一次静注给药，计量分别为３８，５０，８５ｍｇ・ｋｇ－１，给药后

４￣５ｄ，所有给药组动物出现网织红细胞和白细胞

计数下降，但１周后即可恢复；而给药８５ｍｇ・ｋｇ－１时，１０只大鼠有２只最终死于造血障碍和淋巴组织衰竭，病理检查显示许多雄性大鼠胸腺髓质萎缩，骨髓再生不良，脾内的淋巴组织衰竭。

用１：１的９９．５％乙醇和聚氧乙基代蓖麻油配成・６ｍｇｍＬ－１紫杉醇原液，在尾静脉注射条件下研究了紫杉醇对ＳＤ大鼠的生殖毒性［８］。结果表明紫杉醇对母鼠的无毒性作用剂量为０．６ｍｇ・・ｋｇ－１ｄ－１，对・・Ｆ１仔鼠的无毒性作用剂量为０．３ｍｇｋｇ－１ｄ－１。大鼠围产期和哺乳期的生育毒性和发育毒性研究，实验・设０．１，０．３，１．０ｍｇｋｇ－１３个药剂量组，妊娠第１７天至产后第２１天给药结果表明，紫杉醇在１ｍｇ・ｋｇ－１剂量下，可造成哺乳期后母鼠的胸腺、心脏及子宫重量下降，胸腺萎缩。对Ｆ１仔鼠影响主要表现为出毛、门齿萌出、睾丸下降等时间延迟，对Ｆ１雌鼠和雄鼠的生殖能力无影响。

通过紫杉醇对小鼠骨髓细胞微核率试验研究了

１．３对机体免疫功能的影响

进一步的研究还发现紫杉醇可调节体内免疫

功能。它可以导致肿瘤坏死因子ＴＮＦ－α受体的减少以及ＴＮＦ－α的释放，还可促进白细胞介素

ＩＬ－１、干扰素ＩＦＮ－α和ＩＦＮ－β等的释放，对肿瘤

细胞起杀伤或抑制作用［６］。Ｍａｎｔｈｅｙ等［７］的研究表明紫杉醇的抗癌作用除稳定微管而阻止细胞分裂外，尚有明显的细胞周期非依赖性作用，紫杉醇与细菌性脂多糖一样，可激活鼠巨噬细胞杀灭肿瘤的作用。单用紫杉醇或脂多糖诱导Ｃ３Ｈ／ＨｅＪ鼠巨噬细胞杀灭Ｐ８１５肥大细胞瘤细胞的作用很弱，并且

・８１８・东北农业大学学报第３６卷

紫杉醇的遗传毒性。结果表明，小鼠紫杉醇１ｍｇ・ｋｇ－１对微核率无影响，但５０ｍｇ・ｋｇ－１剂量下微核率分别为１６．８‰和２１．１‰，与对照组（１．９‰）相比，有非（Ｐ＜０．０１），但７２ｈ制片时，常显著的统计学意义

微核率已恢复至４．３‰［８］。同时观察到紫杉醇诱导的部分微核具有微核个体大、形态异常如环形等特点。紫杉醇遗传毒性进行的多种试验研究表明，与长春新碱类诱导的微核特点相似，紫杉醇能通过微管途径引起纺锤体损伤，导致细胞分裂过程中整条染色体的丢失而形成大型微核。

等严重过敏反应。全部病人的３０％有心电图异常，用药前心电图正常者有１９％出现心电图改变，而在异常心电图者则占５７％。低血压和心动过缓分别为２５％和１２％。严重的心血管症状，如心律不齐约占１．５％。

［

参

考

文

献

］

［１］ＷａｎｉＭＣ，ＴａｙｌｏｒＨＬ，ＷａｌｌＭＥ，ｅｔａｌ．ＰｌａｎｔａｎｔｉｔｕｍｏｒａｇｅｎｔｓＶＩ：ＴｈｅｉｓｏｌａｔｉｏｎａｎｄｓｔｒｕｃｔｕｒｅｏｆＴａｘｏｌ，ａｎｏｖｅｌａｎｔｉｌｅｕｋｅｍｉｃａｎｄａｎｔｉｔｕｍｏｒａｇｅｎｔｆｒｏｍＴａｘｕｓｂｒｅｖｉｆｏｌｉａ［Ｊ］．ＪＡｍＣｈｅｍＳｏｃ，１９７１，９３（９）：２３２５－２３２７．

２．２临床毒副作用

（以粒细胞减少紫杉醇主要毒性包括骨髓抑制

症为主）、神经毒性和肌肉毒性。紫杉醇的毒性呈剂量依赖性，常见的是中性粒细胞减少或粒细胞（Ｇ－ＣＳＦ）以及把输减少，给予粒细胞集落刺激因子

液时间从２４ｈ缩短到３ｈ，可以减少这种毒性反应的发生率［９］。紫杉醇与其他药物配伍用时，给药顺序对中性粒细胞减少的严重程度有影响。当顺帕治疗后再２４ｈ的紫杉醇静脉输注，或静脉输注紫杉醇２４ｈ先于阿霉素或环磷酰胺治疗，这些给药方案与相反的方案相比较，中性粒细胞减少比较严重。另外，用紫杉醇治疗的病人中，２％￣２７％的病人发生与剂量有关的外周神经病变，毒性为３级或４级［１０］。另外，在紫杉醇治疗的少量病人中出现明显的心血管不良反应，包括心肌梗塞、房颤、轻度充血性心衰、室性和室上性心动过速、室性心律不齐等。另一项临床结果表明［１１］，给曾接受过一次化疗的病人用紫杉醇，剂量为２５０ｍｇ・ｍ－２，结果，１００％病人出现ＩＶ级中性白细胞减少症，７２％病人出现感染，８８％贫血，９６％患外周神经病，

［２］ＤｉｅｒｇａｒｔｅｎＫ，ＤｒｅｐｓＡ．Ｔａｘｏｌ：Ａｎｅｗａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃａｇｅｎｔ［Ｊ］．Ｏｎ－

ｋｏｌｏｇｉｃ，１９９３，１６（５）：３２９－３３７．

［３］ＡｎｄｒｅａｓｄｕＢｏｉｓ，Ｈａｎｓ－ＪｏａｃｈｉｍＬｕｃｋ，ＷｅｒｎｅｒＭｅｉｅｒ，ｅｔａｌ．Ｃａｒ－

ｂｏｐｌａｔｉｎｐｌｕｓｐａｃｌｉｔａｘｅｌａｓｆｉｒｓｔ－ｌｉｎｅｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｉｎｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙｕｎｔｒｅａｔｅｄａｄｖａｎｃｅｄｏｖａｒｉａｎｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＳｅｍｉｎＯｎｃｏｌ，１９９７，２４（１１）：２８－３２．

［４］ＭｉｌｅｓＬ，ＨｕｎｔｅｒＮＲ，ＫｕｒｄｏｇｌｕＢ，ｅｔａｌ．Ｋｉｎｅｔｉｃｓｏｆｍｉｔｏｔｉｃａｒｒｅｓｔ

ａｎｄａｐｏｐｔｏｓｉｓｉｎｍｕｒｉｎｅｍａｍｍａｒｙａｎｄｏｖａｒｉａｎｔｕｍｏｒｓｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈｔａｘｏｌ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＣｈｅｍｏｔｈｅｒＰｈａｒｍａｃｏｌ，１９９５，３５（４）：２９７－３０３．［５］ＳａｉｊｏＮ．日本抗癌新药临床前及临床研究进展［Ｊ］．国外医学药

（３）：１６３－１６５．学分册，１９９７，２４

［６］Ｒｏｗｉｎｓｋｙ，ＥＫ，ＤｏｎｅｈｏｗｅｒＲＣ，ＴｕｃｋｅｒＲＷ．Ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅｃｈａｎ－

ｇｅｓａｎｄｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙｐｒｏｄｕｃｅｄｂｙｔａｘｏｌｉｎｈｕｍａｎｏｖａｒｉａｎｃｅｌｌ（１２）：４２３－４２８．ｌｉｎｅｓ．Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，１９８７，２８

［７］ＭａｎｔｈｅｙＣＬ，ＰｅｒｅｒａＰｙ，ＶｏｇｅｌＳＮ．Ｔａｘｏｌｐｒｏｖｉｄｅｓａｓｅｃｏｎｄｓｉｇ－

ｎａｌｆｏｒｍｕｒｉｎｅｍａｃｒｏｐｈａｇｅｔｕｍｏｒｉｃｉｄａｌａｃｔｉｖｉｔｙ［Ｊ］．Ｉｍｍｕｎｌｏ，１９９４，１５２（２１）：８２５－８３１．

［８］ＴｉｎｗｅｌｌＨ，ＡｓｈｂｙＪ．Ｇｅｎｅｔｉｃｔｏｘｉｃｉｔｙａｎｄｐｏｔｅｎｔｉａｌｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙ

ｏｆｔａｘｏｌ［Ｊ］．Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，１９９４，１５（８）：１４９９－１５０１．

［９］ＲｅｉｃｈｍａｎＢＳ，ＳｅｉｄｍａｎＡＤ，ＣｒｏｗｎＪＰＡ，ｅｔａｌ．Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌａｎｄ

ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔｈｕｍａｎｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅｃｏｌａｎｙ－ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇｆａｃｔｏｒａｓｉｎｉｔｉａｌｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｍｅｔａｓｔａｔｉｃｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，１９９３，１１（１０）：１９４３－１９４８．［１０］

ＲｏｗｉｎｓｋｙＥＫ．ＢｕｒｋｅＰＪ，ＫａｒｐＪＥ，ｅｔａｌ．ＰｈａｓｅＩａｎｄｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓｔｕｄｙｏｆＴａｘｏｌｉｎｒｅｆｒａｃｔｏｒｙａｃｕｔｅｌｅｕｋｅｍｉａｓ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，１９８９，４９（１６）：４６４０－４６４６．［１１］

徐莉，董锡裕．紫杉醇类抗癌药临床研究进展［Ｊ］．国外医药・植物药分册，１９９６，１１（１）：５－７．

９６％患关节痛。

（包另外，产生明显的骨髓抑制及胃肠道反应括恶心、呕吐、腹泻及粘膜炎等）。药物毒性与剂・量相关，ｌ７５，１３５ｍｇｍ－２两个剂量组的毒副反应率分别是中性血细胞减少症，９１％和８４％；感染，

１８％和１１％；贫血，５１％和５０％；外周神经病，６３％和４４％。该药对骨髓的抑制可被预防药ＧＭ－ＣＳＦ缓解。其它不良反应还有秃发、低血压、

心动过缓、厌食、肝功能指标升高和水肿。少见有过敏反应及心血管传导异常。紫杉醇在非小细胞肺癌的临床治疗中发现［１２］，２％病人中发生呼吸困难和低血压、血管神经性水肿、全身性荨麻疹

［１２］张湘茹，孙燕．紫杉醇治疗非小细胞肺癌［Ｊ］．中国新药杂志，

１９９６，５（４）：２４５－２４８．

第６期金涛等：紫杉醇抗肿瘤机理与毒副作用・８１９・

Ａｎｔｉｔｕｍｏｒｍａｃｈａｎｉｓｍａｎｄｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙｏｆｐａｃｌｉｔａｘｅｌ

ＪＩＮＴａｏ１，２，ＬＩＴｉｅ－ｊｉｎｇ１，ＷＵＴｏｎｇ２，ＷＡＮＧＹｉｎｇ２，ＺＨＯＵＤｏｎｇ－ｐｏ１，２＊

（１．ＦｏｏｄＣｏｌｌｅｇｅ，ＮｏｒｔｈｅａｓｔＡｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＨａｒｂｉｎＨｅｉｌｏｎｇｊｉａｎｇ１５００３０，ＰＲＣ；

２．ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅＣｏｌｌｅｇｅ，ＨｅｉｌｏｎｇｊｉａｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＨａｒｂｉｎＨｅｉｌｏｎｇｊｉａｎｇ１５００８０，ＰＲＣ）

Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｈｅａｎｔｉｔｕｍｏｒｍａｃｈａｎｉｓｍａｎｄｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙｏｆｐａｃｌｉｔａｘｅｌａｒｅｓｕｍｍａｒｉｚｅｄ．Ｔｈｅａｎｔｉｔｕｍｏｒｍａｃｈａｎｉｓｍｉｓｄｅｓｃｒｉｂｅｄｔｈａｔｐａｃｌｉｔａｘｅｌｗｈｉｃｈｓｕｐｐｒｅｓｓｔｈｅｄｅｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅｓｃａｎｔｅｒｍｉｎａｔｅｍｉｔｏｓｉｓｏｆｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓｔｏｉｎｄｕｃｅｔｈｅａｐｏｐｔｏｓｉｓ，ａｎｄｋｉｌｌｏｒｉｎｈｉｂｉｔｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓｖｉａｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ．Ｍｏｒｅｏｖｅｒ，ｔｈｅｇｅｎｅｒａｌｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，ｇｅｎｉｔａｌｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙａｒｅｉｎｔｒｏｄｕｃｅｄ．

Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ；ａｎｔｉｔｕｍｏｒｍａｃｈａｎｉｓｍ；ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ