蛋白质构象病与帕金森病关系研究进展

—120—

h e a r t f a i l u r e . H e a r t F a i l u r e , 2008; 1:17-24

13　Pa r v i n g H He t a l . A l i s k i r e nc o m b i n e dw i t hl o s a r t a ni nt y p e

2d i a b e t e sa n d n e p h r o p a t h y . N E n g lJM e d , 2008; 358(23) :2433-2446

14　Va i d y a n a t h a n S , J a r u g u l aV , D i e t e r i c hH A e t a l . C l i n i c a l

p h a r m a c o k i n e t i c s a n dp h a r m a c o d y n a m i c so f a l i s k i r e n . C l i n P h a r m a c o k i n e t , 2008; 47(8) :515-531

15　N oa u t h o r sl i s t e d . A l i s k i r e n :ne wd r u g . A r t e r i a l h y p e r t e n -s i o n :no e v i d e n c e o f c l i n i c a l e f f i c a c y . P r e s c r i r e I n t , 2008; 17(94) :47-50

16　Fr a m p t o n J E , C u r r a n M P . A l i s k i r e n :ar e v i e wo f i t s u s e i n

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国外医学·老年医学分册　2009年5月　第30卷　第3期

1767-1792

17　B r o w nM J . A l i s k i r e n . C i r c u l a t i o n , 2008; 118(7) :773

-784

18　La u s t s e nG . A l i s k i r e n(T e k t u r n a )a n e ww e a p o nt ob a t t l e

t h e s i l e n t k i l l e r . N u r s eP r a c t , 2007; 32(7) :6-719　Tr i l l e r D M , E v a n g S D , T a d r o u s Me t a l . F i r s t r e n i n i n h i b i -t o r , a l i s k i r e n , f o rt h e t r e a t m e n to fh y p e r t e n s i o n . P h a r m Wo r l dS c i , 2008; 30(6) :741-749

(2009-02-24收稿)

蛋白质构象病与帕金森病关系研究进展

平顶山市第一人民医院神经内科(467000) 　　杜迎春　牛　平综述

摘　要　帕金森病是常见的中枢神经系统退行性疾病, 以黑质和纹状体多巴胺能神经元进行性缺失及α-s y n u c l e i n 聚集和L e w y 小体的形成为主要特点, 其确切的病因及发病机制尚不清楚。近年发现蛋白质的构象发生改变可以导致一些所谓的蛋白质构象病, 蛋白质结构改变与疾病的关系已成为分子生物学新的研究前沿, 蛋白质构象发生改变在帕金森病发病中的作用越来越受到人们的关注。本文就帕金森病相关蛋白质构象发生改变机制及其之间的相互关系及对帕金森病发病过程的影响研究进展进行综述。

关键词　帕金森病;α-s y n u c l e i n ;L e w y 小体; 蛋白质构象病

　　帕金森病(P a r k i n s o n ' s d i s e a s e , P D ) 是常见的神经变性疾病, 主要临床特征是静止性震颤、肌强直、运动减少和姿势平衡障碍等。主要病理改变是中脑黑质致密部(s u b s t a n t i a n i g r a p a r s c o m p a c t a , S N C ) 多巴胺(d o p a m i n e , D A ) 生成障碍, 残存神经元中出现含α-突触核蛋白(α-s y n u c l i e n ) 和泛素(u b i q u i t i n , U b ) 蛋白包涵体(L e w y 小体)

的形成。早在20世纪60年代A n f i n s e n 提出多肽链的氨基酸序列包含了形成其热力学上稳定的天然构象所必需的全部信息的著名论断以及1982年P r u s i n e r 在研究库鲁病时提出蛋白质感染颗粒(p r o t e i n a c e o u s i n f e c t i o u s p a r t i c l e , p r i o n ) 假说以来, 人们开始假想蛋白质错误折叠可以引发疾病。1997

[1]

年C a r r e l l 等首先提出了构象病的概念。S o t o 等2000年通过对转基因动物模型的研究为蛋白质的错误折叠与疾病提供了有力证据。近年来, 随着分子生物学及分子遗传学的发展, 构象病的概念。[2]

究

[3]

发现, 蛋白质分子的氨基酸序列虽不改变,

但其空间结构或构象的改变也能引起疾病。同时,

[4]

越来越多的研究表明, 一些遗传性疾病是由于基因突变导致了蛋白质的错误折叠, 这些突变并不直接影响蛋白质的功能结构域, 但由于蛋白质的错误折叠干扰了其正确运输, 形成对细胞有毒性作用的聚积物。这类由于组织中特定蛋白质承受空间结构或构象变化(即蛋白质的错误折叠) , 进而产生沉淀所引起的疾病称为蛋白质构象病(p r o t e i n c o n -f o r m a t i o n a l d i s e a s e ) 。

蛋白质作为生物体的组成成分之一, 在物质代谢、机体防御、血液凝固、肌肉收缩、细胞信息传递、个体生长发育和组织修复等方面均有不可替代的重要作用。具有完整一级结构的多肽或蛋白质, 只有当其折叠形成正确的三维空间结构才可能具有正常的生物学功能。一旦蛋白质形成了错误的空间结构, 将丧失其生物学功能, 还会引起相关疾病。[5]

国外医学·老年医学分册　2009年5月　第30卷　第3期

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α-s y n u c l e i n 蛋白在动物体内的确切功能还未完全清楚, 但已有实验表明它在调节突触可塑性方

面发挥着重要作用, α-s y n u c l e i n 可促进禽鸟学习、神经元的分化、多巴胺释放的上调等过程, 并具有分子伴侣样活性的作用。对α-s y n u c l e i n 基因

[12]

敲除小鼠模型的研究中发现, 小鼠神经元中突触囊泡数量、特别在囊泡循环池处数量明显减少, 但这些基因敲除小鼠在受到高频电刺激时存在黑质纹状体突触末端多巴胺释放反应性增加, 这表明α-s y n u c l e i n 具有双向调节多巴胺能神经元的功能而维持胞内多巴胺的动态平衡。另有实验也证明了α-s y n u c l e i n 能阻止突触囊泡的过快释放。P e r r i n 研究证明α-s y n u c l e i n 能与细胞膜的亚单位相互作用, 并能抑制磷酸脂酶D 2活性等推测, 它可能参与调节胞内某些相关代谢或/和膜运输的过程。C h a n d r a 等研究发现α-s y n u c l e i n 可以与突触囊

泡中具有分子伴侣活性的半胱氨酸链蛋白α(c y s -t e i n e -s t r i n g p r o t e i nα, C S P A α) 协同调节S N A R E 复合物(s o l u b l eN S F-a t t a c h m e n t p r o t e i nr e c e p t o r c o m p l e x ) 的形成来保护神经突触末端免受损伤。1. 3　与神经细胞毒性作用相关的α-s y n u c l e i n 构象蛋白形式的机制

目前研究发现α-s y n u c l e i n 3个点突变基因A 30P 、A 53T 、E 46K 都位于与脂质结合的氨基端, 推测可能通过破坏α-s y n u c l e i n 与D A 神经元脂质的结合而导致神经细胞变性坏死。L e h m e n s i e k 等发现, α-s y n u c l e i n 突变、构象改变或过度表达可加速线粒体功能障碍、增强对氧化应激的敏感性以及D A T 介导的毒性促进细胞死亡。自然状态下, α-s y n u c l e i n 呈无序的未折叠结构的单体, 但在高浓度时, 它可转变为淀粉纤维样的? -折叠结构, 即被称为初原纤维(p r o t o f i b r i l s ) 的α-s y n u -c l e i n 寡聚体的中间构象, 与单体不同, 这类寡聚体先呈包含20～30个α-s y n u c l e i n 分子的圆柱状结构, 随后彼此聚合形成链条状, 最终转化为稳定的纤维状结构的多聚体, α-s y n u c l e i n 突变则可增加形成原纤维的倾向, 此中间构象不易经泛素蛋白

酶体通路(ub i q u i t i n p r o t e a s o m e p a t h w a y , U P P ) 降解, 并可与26S 蛋白酶体上19S C A P 的S 6' 亚基结合来抑制U P P 活性, 从而导致寡聚体在细胞内大量聚集及L e w y 小体的形成。此寡聚体可作用于细胞膜引起胞膜的瞬时通透性增加及膜内包含物的外渗, 多聚体则可引起高尔基体结构的破坏, 导致[9]

[16]

[15][14]

[13]

大致可分为3类:由朊蛋白构象变化所引起的疾病、与淀粉样蛋白等相关的神经退行性疾病和抑丝酶家族构象异常所引起的疾病。神经退行性疾病如阿尔茨海默病(A l z h e i m e r ' s d i s e a s e , A D ) 、帕金森病(P a r k i n s o n ' s d i s e a s e , P D ) 、亨廷顿舞蹈病(H u n t i n g t o n ' s d i s e a s e , H D ) 、家族性肌萎缩侧索硬化症(f a m i l i a l a m y o t r o p h i c l a t e r a l s c l e r o s i s , A L S ) 等, 与朊蛋白相关的朊蛋白病(p r i o nd i s e a s e ) , 抑丝酶家族疾病包括α1-抗胰蛋白酶缺乏症、血栓性栓塞症、遗传性血管水肿等均与蛋白质构象发生改变有关

[6]

。目前研究

[7]

已发现与P D 发生相关基

因有5个, 它们分别是α-s y n u c l e i n 、泛素羧基端

水解酶-L 1(u b i q u i t i nc a r b o x -t e r m i n a l h y d r o l a s e L 1, U C H -L 1) 、D J -1、P I N K 1和p a r k i n 基因, 其基因编码的相关蛋白构象改变及它们之间的相互关系而与P D 发生的分子基础、病理特征及形成机制有着密切的关系。

1　α-s y n u c l e i n 蛋白构象改变及其积聚对帕金森病发生过程的影响

1. 1　α-s y n u c l e i n 蛋白的结构S y n u c l e i n 蛋白最初是在电鲟鱼的带电器官中发现的, 包括3种分子量为14-20k D 的同源蛋白α-, β-和γ-s y n u c l e i n , 基因分别被定位于人类同源染色体4q 21(22) , 5q 35(22) 和10q 23(21) 上, 所有s y n u c l e i n 序列都是类似的研究

[9]

[8]

。目前

发现, γ-s y n u c l e i n 和β-s y n u c l e i n 仅在脊

椎动物表达, S y n u c l e i n 蛋白中α-s y n u c l e i n 和β-s y n u c l e i n 主要分布于神经元突触前末梢, 尤其在脑内新皮层、海马、嗅球、纹状体、背侧丘脑、下丘脑、黑质及小脑等部位的神经元胞液中含量更加丰富;γ-s y n u c l e i n 则在脑内分布广泛, 但在中脑黑质、部分乳腺及卵巢肿瘤中含量更高。目前研究

[10]

表明, 仅α-s y n u c l e i n 存在于帕金森病相关

的纤维结构中。纯化的α-s y n u c l e i n 是一种耐热含

140个氨基酸、分子量为14k D 可溶性非折叠构象的酸性蛋白, 其N 末端2/3的序列可以形成一系列双极性区域, 其二级结构在溶液中主要为无规则卷曲, 但可转换为α-螺旋结构, 介导其与大量含有酸性磷脂的膜结构及蛋白结合, 这将导致其天然构象改变及蛋白本身部分发生折叠; 最新研究

[11]

也表明酸性的磷脂液能促进α-s y n u c l e i n 折叠并加速其积聚, 这也暗示了帕金森病中错构折叠α-s y n u c l e i n 可能与其脂质相关结构有关。1,

—122—

森病相关的α-s y n u c l e i n A 53T 及A 30P 突变蛋白与野生型蛋白相比, 在体外均可促进寡聚体的形成,

[17]

D i n g 等2002年研究P D 猴、鼠等α-s y n u c l e i n 寡聚体形成后, 推测寡聚体可能为某种持续存在的毒素介质。2002年N e u m a n n 等对P D 转基因果蝇模型研究发现, 野生型和突变型的α-s y n u c l e i n 均可通过形成颗粒状和纤维状的不溶物具有毒性, 设想α-s y n u c l e i n 寡聚体可能为P D 的早期发病基

础, α-s y n u c l e i n 纤维多聚体或L e w y 小体为P D 的晚期发病基础。S h a r o n 等

[19]

[18]

国外医学·老年医学分册　2009年5月　第30卷　第3期

并能与特异性泛素激活酶(u b i q u i t i na c t i v a t i n g e n -z y m e , E 1) 协同促使一种或几种底物蛋白泛素化,

目前已知E 3作用的底物为C D C r e l -1(c e l l d i v i -s i o n c o n t r o l -r e l a t e d p r o t e i n 1) , a S p 22(g l y c o s y l a t e d -s y n u c l e i n ) , P a e l -R (p a r k i n -a s s o c i a t e d e n d o t h e -[21]l i n r e c e p t o r -l i k e r e c e p t o r ) , s y n p h i l i n -1和D A T (d o p a m i n e t r a n s p o r t e r ) 。1998年k i t a d a 等

[23]

[22]

[20]

首

次在一日本帕金森家族中发现了该基因的突变, 目前研究发现, 约50%的A R-J R 患者中有不同类型的缺失和突变, 并且散发及迟发的P D 中发现该基因突变的也鲜有报道。C D C r e l -1是一位于突触前神经末梢与突触囊泡相关蛋白, 属于s e p t i n 蛋白家族成员, 目前对其功能研究仍不清楚, 推测可能参与调节突触囊泡内多巴胺神经递质的释放。a S p 22是一分子量22K D 氧位糖基化α-s y n u c l e i n 蛋白。当p a r k i n 基因突变致其蛋白功能丧失时, a S p 22不能被泛素化降解而在细胞内聚集, 最终导致细胞死亡。P a e l -R 是一跨膜多肽, 主要分布于黑质致密部多巴胺神经元内, 当在细胞过度表达时, P a e l -R 变成非溶形式而不能折叠。未折叠的

[24]

P a e l -R 可以引起蛋白应激而损伤细胞。I m a i 等发现一般应激作用下S H-S Y 5Y 细胞p a r k i n m R N A 无明显变化, 但衣霉素与2-巯基乙醇(错误折叠蛋白应激诱导剂) 处理24h 后S H-S Y 5Y 细胞中p a r k i n m R N A 表达明显升高。转染正常p a r k i n 蛋白的S H-S Y 5Y 细胞能有效阻止错误折叠蛋白应激, 转染发生突变p a r k i n 蛋白的细胞则失去了这种作用, 导致细胞死亡。可见, 依赖E 3酶活性, p a r -k i n 蛋白可抑制错误折叠蛋白应激而保护细胞。其功能障碍时, 错误折叠的P a e l 受体不能被泛素化降解, 在细胞内聚集, 引起错误折叠蛋白应激而导致细胞死亡。s y n p h i l i n -1是α-s y n u c l e i n 的相互作用蛋白, 在L e w y 小体内含量丰富, 并能促进L e w y 小体的形成。而p a r k i n 蛋白功能障碍时, 单独转染α-s y n u c l e i n 或s y n p h i l i n -1均不能形成L e w y 小体, 推测三者在P D 的发病过程中可能起协同作用。D A T 是一跨膜神经递质载体, 位于多巴胺神经元突触处细胞膜的表面, 负责迅速吸收、转运多巴胺神经递质。2003年I t i e r 等

[25]

对小鼠体内外中脑神

经细胞株(M E S 株) 的研究中均发现了α-s y n u -c l e i n 多聚体的形成, 推测α-s y n u c l e i n 寡聚体更可能是引起细胞毒性、并发帕金森病的直接原因, 淀粉状纤维结构多聚体的形成则更可能为保护细胞功

能而形成的非活性结构。

目前研究还发现, 当α-s y n u c l e i n 暴露于低p H 、金属阳离子(如M n 、C u 等) 、杀虫剂(如鱼藤酮) 、一氧化碳、磷脂囊泡、有机溶剂(如M P T P ) 等环境下, 其二级结构发生改变, 出现中间部分折叠。α-s y n u c l e i n 的部分折叠形式可增强分子伴侣的活性, 但同时也增加了形成寡聚体的危险性, 导致蛋白功能的紊乱。因此, α-s y n u -c l e i n 的部分折叠形式短暂的升高可增加P D 患病的危险性。

2　Pa r k i n 和U C H -L 1蛋白构象改变与P D 的关系

大量实验表明, L e w y 中除α-s y n u c l e i n 外, 还含有如泛素、p a r k i n 、26S 蛋白酶体、U C H-L 1、s y n p h i l i n -1、热休克蛋白等多种蛋白质。它们介导协助α-s y n u c l e i n 蛋白结构正确形成并维持其天然构象及调控α-s y n u c l e i n 蛋白结构积聚状态转换过程中发挥着重要作用。此外, 研究

[20]

发现, p a r -

k i n 及U C H-L 1基因突变还可诱发遗传性帕金森病

的发生, 其p a r k i n 则为常染色体隐性遗传性少年型帕金森综合征(a u t o s o m a l r e c e s s i v e j u v e n i l e p a r k i n -s o n i s m , A R-J R ) 的致病基因。p a r k i n 与U C H-L 1是与泛素-蛋白水解酶复合体通路相关的蛋白。U P P 在真核细胞的内质网及细胞质内起到蛋白质质量监控的作用, 不仅能祛除突变蛋白, 还能降解错误折叠蛋白及聚集蛋白。p a r k i n 是分子量为52K D 、由465个氨基酸组成、氨基端与泛素同源、羧基端由两个环指结构构成的环指结构域、能与泛素结合酶(u b i q u i t i n c o n j u g a t i n g e n z y m e , E 相互结合的2) (b i i t -p r o t g e , E , 3对p a r k i n 基

因敲除鼠研究发现纹状体区D A T 的表达明显减少, 并进一步研究证实, p a r k i n 基因缺陷小鼠M E S 株

[22]

中D A T 表达也明显不足。J i a n g 等2004年研究也发现, p a r k i n 蛋白不但能通过增强细胞表面D A T ,

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家族、F K B P 家族和钙结合蛋白等, 对蛋白合成及降解也发挥着重要作用。

分子伴侣不仅能帮助新生肽链组装成熟, 还能与依赖A T P 的蛋白水解酶一起, 负责对细胞内的蛋白质进行“质量监控”。目前研究较多的是热休克蛋白。对P D 动物模型研究

[23]

[29]

解错构D A T 可避免多巴胺神经元的退行性变, 证实D A T 为p a r k i n 的新型底物, 内质网形成正确寡

聚化D T A 才能发挥其功能。衣霉素(糖基化蛋白抑制剂) 能使D A T 糖基化而错误折叠, 当p a r k i n 基因突变后, 错误折叠的D A T 将不能有效泛素化降解。错误折叠的D A T 能与正确折叠的D A T 相互结合聚集, 从而影响D A T 在细胞膜表达及多巴胺的吸收及转运。U C H L -1基因编码的泛素C-末端水解酶L 1是脑内含量最丰富的蛋白之一, 占脑蛋白总量的2%,而在P D 患者的L e w y 小体内发现该蛋白在聚泛素化蛋白降解的过程中可以释放并循环使用泛素化蛋白来保障胞内整个降解过程的顺利进行, 可能是通过裂解循环泛素单体而间接地促进多聚体α-s y n u c l e i n 的泛素化降解来减少细胞毒性作用。U C H L-1基因突变(I 93M ) , 不但使其蛋白丧失了功能, 而且还可诱发常染色体显性遗传

[26]P D 。

3　DJ -1和P I N K 1蛋白构象改变与P D 的关系

D J -1和P I N K 基因编码的蛋白分别是D J -1基因及P I N K 蛋白, 二者功能尚不清楚, 其基因突变与p a r k i n 基因突变一样能诱发A R-J R 的发生, 但患病率分别小于1%和3%。有研究证实D J -1可能具有抗氧化、分子伴侣和/或蛋白酶的活性, 阻止氧化应激状态下α-s y n u c l e i n 错误折叠及其细胞毒性作用。体内研究

[27]

证实, H s p 70的表

达可以抑制-s y n u c l e i n 的错误折叠及多聚体的形成

而减少不溶性大分子物质在细胞内的聚集; 体外研究

[30]

也发现, H s p 70的过表达能阻止蛋白质的错

义突变及重构错构蛋白而减少细胞内多聚体的形成来保护细胞免受其毒性作用, 并与其它分子伴侣蛋白协助U P P 促进聚集体的降解。已有实验

[31]

证实

小鼠中H s p 70与G R P 78诱导表达水平的上调可有效地减缓或抑制帕金森病的发生。

综上所述, 已有的分子细胞生物学研究显示, P D 相关蛋白质构象变化可能在P D 发病过程中起关键作用, 但机制尚未完全清楚。尽管这些蛋白质受遗传学及环境等因素的影响, 然而深入了解α-s y n u c l e i n 蛋白构象变化, 分子伴侣蛋白、U P P 系统及内质网应激(E R S ) 等之间的相互关系及对P D 发病过程的影响, 不但有助于最终在分子细胞水平揭示P D 及其它神经退行性疾病的发生机制, 还有助于将来寻找更为有效的治疗途径。尤为值得注意的是, 如何保证蛋白质的正确构象、分子伴侣的质量监控、U P P 系统启动及其它们之间的相互关系等, 仍待进一步的研究及证实。

发现D J -1基因缺陷的

小鼠却增加了对M P T P 的敏感性。

4　分子伴侣

内质网(E R ) 分子伴侣存在于E R 内。E R 分子伴侣不但能增强错构(突变及未折叠) 蛋白质的降解, 而且还能抑制非正常蛋白质的合成以减轻其在细胞内堆积产生毒性作用对E R 的损伤。目前已知含量最丰富的是糖调节蛋白(g l u c o s e -r e g u l a -t e dp r o t e i n s 78又称i m m u n o g l o b u l i nb i n d i n gp r o t e i n , G R P 78/BI P ) , 是I r a p a s t a n 在观察糖培养的鸡胚胎成纤维细胞时发现的, 属热休克蛋白家族(H S P ) 成员, 其家族成员目前已知还有G R P 170, G R P 94, E R P 72, P D I , c a l r e t i c u l i n 和G R P 58等, 它们能利用A T P 水解的能量去加速蛋白质的折叠和阻止蛋白质在内质网腔的堆积, 确保内质网的蛋白质正确折叠后输送到高尔基体, 而非正确折叠的蛋白质回到细胞质中经泛素-蛋白水解系统降解。蛋白水解系统由U b , E 1, E 2, E 3及26S 蛋白酶体等组成。该系统除了能够清除结构异常蛋白外, 还能调节细[28]

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10　Lu n d v i gD , L i n s d e r s s o nE , J e n s e nP H . P a t h o g e n i c e f f e c t s

o f α-sy n u c l e i na g g r e g a t i o n . M o l B r a i nR e s , 2005; 134(1) :3–17

11　Le e H J , C h o i C , L e e S J . M e m b r a n e -b o u n d a l p h a -s y n u -c l e i n h a s ah i g ha g g r e g a t i o np r o p e n s i t ya n dt h ea b i l i t yt o s e e dt h ea g g r e g a t i o no f t h ec y t o s o l i cf o r m . JB i o l C h e m , 2002; 277(1) :671-678

12　Ab e l i o v i c hA , S c h m i t z Y , F a r i n a s I e t a l . M i c e l a c k i n g a l -p h a -s y n u c l e i nd i s p l a y f u n c t i o n a l d e f i c i t s i nt h e n i g r o s t r i a -t a l d o p a m i n es y s t e m . N e u r o n , 2000; 25(1) :239-25213　P e r r i nR J , Wo o d sWS , C l a y t o nD F e t a l . I n t e r a c t i o no f

h u m a n -s y n u c l e i na n dp a r k i n s o n ' s d i s e a s e v a r i a n t s w i t h p h o s p h o l i p i d s . J B i o l C h e m , 2000; 275(44) :34393-34398

14　C h a n d r aS , G a l l a r d oG , F e r n a n d e z -C h a c o nRe t a l . A l -p h a-s y n u c l e i n c o o p e r a t e sw i t h C S P a l p h ai np r e v e n t i n g n e u r o d e g e n e r a t i o n . J C e l l , 2005; 123(3) :383-39615　Sm i t h WW, J i a n g H B , P e i Ze t a l . E n d o p l a s m i c r e t i c u l u m

s t r e s s a n d m i t o c h o n d r i a l c e l l d e a t h p a t h w a y s m e d i a t e A 53T m u t a n t a l p h a -s y n u c l e i n -i n d u c e dt o x i c i t y . H u m a nM o l e c -u l a r G e n e t i c s , 2005; 14(24) :3801-3811

16　L e h m e n s i e kV , T a nE M , S c h w a r zJe t a l . E x p r e s s i o no f

m u t a n t A l p h a -s y n u c l e i n se n h a n c e s d o p a m i n et r a n s p o r t e r

m e d i a t e dM P P t o x i c i t yi n v i t r o . N e u r o r e p o r t , 2002; 13

国外医学·老年医学分册　2009年5月　第30卷　第3期

o f h i g h l y s o l u b l e o l i g o m e r s o f a l p h a -s y n u c l e i n i s r e g u l a t e d b y f a t t y a c i d s a n d e n h a n c e di n p a r k i n s o n ' s d i s e a s e . J n e u -r o n , 2003; 37(4) :583-595

20　K i t a d aT , A s a k a w aS , H a t t o r i N e t a l . M u t a t i o n s i nt h e

p a r k i n g e n e c a u s ea u t o s o m a l r e c e s s i v ej u v e n i l ep a r k i n s o n -i s m . J N a t u r e , 1998; 392(6676) :605-608

21　Ju n nE , L e eS S , U n s u nTe t a l . p a r k i na c c u m u l a t i o ni n

a g g r e s o m e sd u et op r o t e a s o m ei m p a i r m e n t . JB i o lC h e m , 2002; 277(49) :47870-47877

22　Ji a n g H , J i a n g Q , F e n gJ . P a r k i ni n c r e a s e s d o p a m i n e u p -t a k eb ye n h a n c i n gt h ec e l l s u r f a c e e x p r e s s i o no f d o p a m i n e t r a n s p o r t e r . JB i o lC h e m , 2004; 279(52) :54380-54386

23　Lo r r a i n e N , C l a r kP H D , S h e h l aA f r i d i M Se t a l . C a s e-c o n t r o l s t u d y o f t h ep a r k i ng e n e i ne a r l y -o n s e t P a r k i n s o n d i s e a s e . J A r c h N e u r o l , 2006; 63(4) :548-55224　Im a i Y , S o d a M , M u r a k a m i Te t a l . Ap r o d u c t o f t h e h u -m a n g e n ea d j a c e n t t o p a r k i n i s a c o m p o n e n t o f L e w y b o d i e s a n ds u p p r e s s e sP a e l r e c e p t o r -i n d u c e dc e l l d e a t h . JB i o l C h e m , 2003; 278(51) :51901-51910

25　It i e r J M , I b a n e z P , M e n a M Ae t a l . P a r k i ng e n ei n a c t i v a -t i o na l t e r s b e h a v i o u r a n d d o p a m i n e n e u r o t r a n s m i s s i o n i nt h e m o u s e . H u mM o l G e n e t , 2003; 12(18) :2277–229126　Da sC , H o a n gQ Q , K r e i n b r i n g C A e t a l . S t r u c t u r a l b a s i s

f o r c o n f o r m a t i o n a l p l a s t i c i t yo f t h eP a r k i n s o n ' s d i s e a s e -a s s o c i a t e du b i q u i t i nh y d r o l a s eU C H -L 1. P r o cN a t l A c a d S c i U S A , 2006; 103(12) :4675-4680

27　Sa v i t t J M , D a w s o nV L , D a w s o nV L . D i a g n o s i s a n dt r e a t -m e n t o f P a r k i n s o nd i s e a s e :mo l e c u l e st om e d i c i n e . JC l i n I n v e s t , 2006; 116(7) :1744–1754

28　Li n d s t e nK , D a n t u m a N P . M o n i t o r i n g t h e u b i q u i t i n /pr o t e a -s o m es y s t e m i nc o n f o r m a t i o n a l d i s e a s e . A g e i n gR e sR e v , 2003; 2(4) :433-449

29　Yo s h i d aH . E R s t r e s sa n dd i s e a s e. F E B Sj o u r n a l , 2007;

274(3) :630-658

30　Kl u c k e nJ , S h i nY , M a s l i a hEe t a l . H s p 70r e d u c e s α-s y n u c l e i n a g g r e g a t i o n a n d t o x i c i t y . JB i o lC h e m , 2004; 279(24) :25497-25502

31　lu oG R , C h e nS , L eWD . A r eh e a t s h o c kp r o t e i n st h e r a -p e u t i c t a r g e tf o rp a r k i n s o n ' sd i s e a s e ? I n tJB i o lS c i , 2006; 3(1) :20-26

2003; 278(17) :

(10) :1279-1283

17　Di n g T T , L e eS J , R o c h e t J Ce t a l . A n n u l a r a l p h a -s y n u -c l e i np r o t o f i b r i l sa r ep r o d u c e dw h e n s p h e r i c a l p r o t o f i b r i l s a r e i n c u b a t e d i n s o l u t i o n o r b o u n dt o b r a i n -d e r i v e dm e m -b r a n e s . B i o c h e m i s t r y , 2002; 41(32) :10209-1021718　Ne u m a n nM , K a h l eP J , G i a s s o nB I e t a l . M i s f o l d e dp r o -t e i n a s e K-r e s i s t a n t h y p e r p h o s p h o r y l a t e dα-sy n u c l e i ni n a g e dt r a n s g e n i cm i c ew i t hl o c o m o t o rd e t e r i o r a t i o na n di n h u m a nα-s y n u c l e i n o p a t h i e s . JC l i nI n v e s t , 2002; 110(10) :1429-1439

19　Sh a r o nR , B a r -J o s e p hI , F r o s c h M Pe t a l . T h e f o r m a t i o n

(2009-03-17收稿)