对中药安全性问题的探讨

中药论坛

对中药安全性问题的探讨

梅全喜, 曾聪彦(广州中医药大学附属中山中医院, 中山市

中图分类号

R 28; R 969 3

文献标识码

C

文章编号

528400)

1001-0408(2007) 12-0881-04

摘要目的:探讨中药安全性有关问题, 为中药安全性问题的研究提供参考。方法:从近年来国、内外发生的一系列中药安全性事件出发, 分析影响中药安全性的因素, 并提出相应的对策。结果与结论:影响中药安全性的因素是多方面的, 必须从加大中药安全性知识宣传、加强中药安全性基础研究等方面着手工作, 以减少或避免中药安全性事件的发生。关键词中药安全性; 事件; 不良反应; 影响因素

Discussion on the Safet y of Traditional Chinese Medicine

M EI Quanxi, ZENG Con gy an(Zhon g shan T CM H os p ital Affiliated to Guan g zhou Universit y of T CM , Zhongshan 528400, China)

ABSTRACT OBJECT IVE :T o discuss t he issues in relation to the safet y of traditional Chinese medicine(TCM ) for p rovidin g reference to related researches M ETHODS :T he factors t hat influence t he safet y of TCM w ere anal y zed, and corres p ondin g solutions w ere p ro p osed, throu g h review in g a series of T CM -related safet y events t hat occurred in China in recent y ears RESU LTS &CONCLU SIONS:T he influencin g fact ors var y To p revent or reduce TCM -related saf et y events, p riorit ies should be given t o enhancing knowledge about TCM safety and strengthening basic researches of T CM safety KEY WORDS Safety of t raditional Chinese medicines; Event ; Adverse effect ; Influencing f actors

从2000年的 马兜铃酸事件 到2006年的 英国中药事件 , 中药安全性问题事件在近年频频发生, 这对一向自许为 安全、有效 的中药带来极大的挑战。加之一些媒体对有关中药安全性问题事件的过度宣传和误导, 使得人们对中药安全性的关注达到了前所未有的程度, 世人并不怀疑中药的药效, 但怀疑中药的安全性 的观点已经成为制约中医药发展的瓶颈。为此, 笔者从人们对中药安全性的认知度、中药本身缺陷及中药临床使用规范等方面作一探讨, 试图找出影响中药安全性的因素, 并提出对策, 为解决中药安全性问题提供参考。

食品药品监督管理局又取消了关木通的药用标准; 2004年8月又取消了广防己、青木香的药用标准, 并对含马兜铃、寻骨风、天仙藤和朱砂莲的中药制剂严格按处方药管理。

2004年初, 在英国市场销售的中国产 千柏鼻炎片 , 由于含有千里光, 引起了英国药品和保健品管理机构(MH RA) 的注意。MHRA 称, 千里光属的各类植物均含有不饱和吡咯里西啶类生物碱, 会对肝脏造成严重损害, 引起人类肝小静脉闭塞症。不饱和吡咯里西啶类生物碱对动物也显现致癌性、诱导有机体突变和生殖毒性。考虑到可能对公众健康造成严重危害, 英国各部和MH RA 建议制定法令, 禁止任何未经当局许可的由千里光属(植物) 组成或含有千里光属(植物) 的内服药品在英国销售、供应或进口。

2006年6月, 根据国家药品不良反应监测中心的通报, 鱼腥草注射液等7种注射剂在临床应用中可出现过敏性休克、全身过敏反应、胸闷、心悸、呼吸困难和重症药疹等严重不良反应, 甚至有引起死亡的病例报告, 国家食品药品监督管理局作出决定, 暂停使用鱼腥草注射液等7种注射剂; 暂停受理和审批鱼腥草注射液等7种注射剂的各类注册申请。

2006年8月, 英国药物安全机构在艾塞克斯的一个批发商和萨里的一家药店里检测一种名叫 复方芦荟胶囊 的药品时, 发现该药物中的汞含量超过英国标准11 7万倍。英国政府随后便下令封杀数种中药, 对传统中药的 有害性 调查进入 空前严厉的阶段 。同时, 国内也提出了含汞、砷如牛黄解毒丸(片) 等中成药的安全性问题。

1近年国内、外中药安全性问题事件回顾

2000年6月, 美国最权威的临床医学杂志 新英格兰医学

杂志 发表了一篇比利时医学研究者Nortier 等人撰写的题目为 泌尿系统癌症与服用中药(广防己) 有关 的研究报告。此后, 美国各大媒体以 中药可能致癌 为题相继发布了新闻。于是美国食品与药物管理局(FDA) 在 至今未收到类似不利事件的报告 的情况下, 下令停止一切已知含有和怀疑含有马兜铃酸的原料和成品的进口、制造和销售, 并禁止其可能的混淆品种以及部分中成药进口。

2003年2月, 包括新华网在内的国内众多媒体发布了 龙胆泻肝丸有可能导致尿毒症 的消息, 引起国人的高度关注。3月, 国家食品药品监督管理局发文: 决定对含关木通的 龙胆泻肝丸 严格按处方药管理, 在零售药店购买时必须凭医师处方。患者应在医师指导下严格按适应证服用。 同年6月, 国家

教授, 主任中药师, 硕士研究生导师。研究方向:中药研究与开发。电话:0760-8815106。E -mail:m eiquan xi@163 com 中国药房

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2我国中药安全性现状分析

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我国自20世纪初即开始对中药安全性问题进行研究, 有关中药不良反应的问题也逐渐引起学术界的重视。近年来, 中药不良反应报告数量有明显增多的迹象。据统计, 自1915~1994年间110种医药期刊中有关中药中毒和不良反应的报道中, 累计病例6061个。按时间划分, 20世纪50年代以前仅有26例, 60年代147例, 70年代398例, 80年代2217例, 1991~1994年的4年中就有3273例, 呈急剧攀升趋势

[1]

在药物说明书上标注药物不良反应或警戒性语言, 会使患者将之与不合格药品或假冒伪劣药品挂钩, 从而影响药品的销售, 因此在说明书上不注明药品的不良反应及毒副作用, 这也可能给人们造成 中药无毒副作用 的误解。

此外, 目前社会上对中药中含有的重金属和矿物质也存在认识上的误区。一方面把它们当作是污染物来检测。事实上, 如最近 英国中药事件 中提到的复方芦荟胶囊中的汞是由于添加了具有镇静、安神、解毒作用的朱砂而产生的, 并非污染物; 而把重金属用于疾病的治疗也不是中医的专利, 用于治疗癌症的西药顺铂就是一种重金属。另一方面, 把检测到的汞等重金属都确定为有毒成分。有研究发现对一些含朱砂的中成药制剂在进行动物实验时, 动物粪便中检测到的总汞, 折合成硫化汞后, 占给药量的98 5%, 而在动物的胃肠道组织中则未检测到汞, 说明硫化汞在胃肠道内未发生吸附, 基本上全部被排出体外。朱砂中的主要成分硫化汞( 中国药典 规定朱砂中硫化汞不得少于96%) 实际上是不被机体所吸收的无效、无毒成分, 而其中具有毒性和生物活性的成分 可溶于酸的汞只占非常小的比例。此外, 研究还发现, 重金属单用与在复方中使用的结果是不一样的。在复方的状态下, 重金属可以和其它药物形成络合物, 这些络合物可以进一步降低被机体吸收的重金属的毒性。英国有关方面以检测到复方芦荟胶囊中汞含量严重超标, 便断定该中药制剂存在严重安全性问题, 进而下令封杀数种有关中药, 此举正是由于其对中药安全性认识缺乏的表现, 也是对中药安全性问题的误解。3 2

中药品种复杂

我国地域辽阔, 药用资源极为丰富, 中药品种繁多, 现有药物基源8000多种, 其中一些中药的基源有数种甚至10多种, 发生同名异物、同物异名、家种和野生混淆不清等情况都也是不可避免的。而由于药物基源不同, 其所含的化学成分、生物活性和毒性也会有所差异, 这也是直接影响中药安全性的原因。如商品生药 白头翁 就有16种不同植物来源, 它们在化学成分、药理作用、毒理特性等方面存在较大差异, 若应用时选择不慎, 容易发生中毒。而在 马兜铃酸事件 中, 国外就有减肥中心将马兜铃科的关木通作为木通科的木通、将马兜铃科的广防己当作防己科的粉防己来使用, 结果出现了由马兜铃酸引起的急性肾功能衰竭病例。2004年在英国发生的 千里光事件 , 人们对其主角千里光的属性也存在争议:菊科千里光属植物在全球约有1500多种, 我国约有160余种, 其中作为药用的品种在我国 全国中草药汇编 (1996年第2版) 中收载了17种, 中国药典 中收载了1种(1977年版)

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[5]

。国家药品

不良反应监测中心2003年收到不良反应报告36852份, 其中就有10%为中药不良反应。同时, 随着中药在世界应用的日益广泛, 中药不良反应也越来越引起国际的关注。截至2004年5月, 世界卫生组织(WH O) 共收到有关中草药的可疑不良反应报告就达11716份。

中药不良反应不仅可在使用单味中药时发生, 还可发生在复方中药煎剂及中成药等各种剂型中。随着中成药的广泛使用, 其已成为中药发生不良反应的主要品种, 而中药注射剂又在其中占绝对多数。有人对有关中药引起的392例不良反应病例报告进行分析, 发现注射剂有302例, 占77 04%; 内服中成药有81例, 占20 66%; 内服中草药7例, 占1 79%; 外用2例, 占0 51%[3]。另有学者对我国1990~1999年间发生的1291例次中药不良反应的文献分析也发现, 注射剂有718例次, 占55 62%

[4]

[2]

。

中药不良反应按其发生特点可分为与药物剂量有关型、与药物剂量无关型、与中药配伍有关型、药物依赖型等, 临床表现涉及循环、呼吸、消化、泌尿、血液等多个系统。中药不良反应中以过敏反应数量最多, 约占不良反应总数的44%, 其临床表现多样, 以皮肤及其附件损害最为多见, 严重者可导致心、肝、肾等脏器的损伤, 甚至发生过敏性休克, 危及生命。

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影响中药安全性的因素

对中药安全性认识的缺乏

长期以来, 人们一直认为中药是安全、有效、无毒的。有些

中药药品广告也往往片面或夸大宣传疗效, 而对其毒副作用及可能发生的不良反应避而不提或避重就轻, 且常以 本品系纯天然药物, 无毒副作用 误导患者; 而患者在用药时也往往忽视中药的用法用量及其毒性, 形成了认识的误区。正是由于人们对中药安全性问题存在片面认识, 中药的毒副作用往往容易被忽视, 在中药 有病治病、无病健身 的观念下, 长期、过量或者不恰当使用中药情况时有发生, 必然会引发中药安全性问题。

不仅普通民众没有安全使用中药的意识, 代表国家水平的 中国药典 , 对中药药物的警戒表述也是少之又少。据统计, 2005年版 中国药典 (一部) 收载的564种中药成方制剂和单味制剂中, 无药物警戒表述的达329种, 占58 33%; 有药物警戒表述的235种中, 也只是简单地提到 禁用 、 忌用 、 慎用 或 忌食油腻、辛辣食物 或 某病慎用 之类; 即便是药物警戒表述最详细的清开灵注射液, 其内容也不及香港产的中药(如京都念慈庵蜜炼川贝枇杷膏, 其注意事项有11条) 内容丰富。这种过于简单的表述, 很容易给公众造成 中药没有不良反应 或 中药无毒 的印象。其次, 一些国内中药企业由于担心如果

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; 由于该事件报道中仅指出

中毒源为千里光属, 并未指出具体的品种, 因此这些中毒品种是否与我国的某些千里光属中草药为相同品种尚不清楚, 值得进一步研究。此外, 不同产地、不同采收季节和不同加工方法也会对中药质量产生很大影响。3 3

中药炮制不当

中药炮制是中医药学的一大特色, 伴随着中药的应用而产生。中医药学自古以来就非常重视中药的炮制, 几千年前的古

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人在治病过程中就发现, 中药经炮制后可以降低或消除药物的毒性, 提高药效。因此, 中药在进入临床使用和制剂投料前均应经过严格、规范地炮制。如川乌、草乌所含双酯型乌头碱类成分毒性较强, 可引起心血管、消化、神经等多系统中毒反应; 而川乌、草乌经炮制后其乌头碱水解生成毒性较小的苯甲酰乌头胺, 并进一步水解生成乌头原碱, 其毒性仅为原来的1/2000。又如朱砂, 按照规定应用水飞法炮制, 如采用球磨法加工, 极易发生中毒。但是, 近年来忽视中药材炮制的情况比较严重, 有些地方和个别医疗单位忽视中药炮制, 该制不制、生熟不分, 使发生毒性反应的可能性大大增加。3 4

中成药本身的缺陷

中成药是由古籍中的经典方或老中医长期临床实践的经验方经提取、纯化、成型等一系列现代制药工艺制成的。从理论上讲, 中成药作为中医药的一部分, 也需要体现中医辨证施治的特色和优势, 即:用药具有高度的针对性和灵活性, 处方可随证加减。然而, 由经典方和经验方在开发成中成药的过程中, 不可避免会淡化辨证论治的特色, 这主要是由于中成药的产业化决定了它的组成必需是固定的, 难以随证加减。此外, 在新药研发中, 通常少有完全保留原方药味的, 这主要有以下两方面的原因:第一, 现在的中医临床多用古代的小方、精方加几味使用或者几个方剂复合使用, 遇上病机复杂的疾病, 药味势必多多益善, 因此很可能导致功能近似的药被选用。所以, 为了控制中成药的剂量, 研发人员务必简化原方。第二, 在实际操作中, 为了适应工业化大生产, 优化制备工艺和控制质量都难免会造成原方药味的加减, 但组方确定的全过程却少有与原方进行药效及安全性对比的探讨。这种中成药在组方、研发过程与原处方产生了不少偏差, 而这种偏差势必对中成药的安全性带来影响。3 5

中药临床使用不规范

中医用药讲究的是在中医药理论指导下辨证施治, 有是证用是药 。但近年来随着中药应用范围日益广泛, 在使用中药过程中, 存在不遵守辨证论治的原则、辨证不当、组方不合理等现象。特别是一些西医医师及国外医师, 很难在中医药理论指导下正确使用中药, 往往导致配伍不合理, 或超量使用, 或疗程延长等。在 龙胆泻肝丸 事件中, 国外就有人把龙胆泻肝丸作为减肥药物长期使用的报道。又如中药新剂型 中药注射剂在临床上还普遍存在" 中药西用" 等不辨证使用和受 经济利益驱使 滥用现象[8]。不辨证使用中药不仅不能取得应有的疗效, 还是诱发不良反应的主要因素。此外, 受 中药安全无毒 观念的影响, 人们超剂量、长期使用中药的现象时有发生。殊不知, 中药也是药品, 而非保健品、食品, 长期应用某种中药, 也容易引起药物在体内蓄积而发生不良反应; 特别是有一定毒性的药物, 短期应用尚不致有害, 但用药时间过长即会蓄积中毒。另外, 中药剂型选择的合理与否也是导致中药安全性问题产生的一个诱因。从前文分析可知, 中药注射剂为中药发生药品不良反应的主要 元凶 , 2006年6月发生的 鱼腥草注射液事件 就是例证。因此, 临床使用中药时应遵循 能外用不口服, 能口

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[7]

服不注射 的原则。目前, 中西药联用是临床医师常用的治疗方式, 也是我国中西医结合医疗的一大特色, 但有一些不合理的中西药联用也是诱发中药安全性问题的因素。3 6

中药市场监管不力

中药市场虽经几次整顿, 但仍旧比较混乱, 这也是造成中药不安全的一个重要因素。其主要表现为:(1) 中药经营人员素质低, 不能识别混入药材中的伪品、混淆品及非药用部分; (2) 不法商贩为谋私利, 以次充好, 以假乱真, 造成中药质量下降, 疗效降低, 甚至毒性增加; (3) 有毒中药管理不严, 因中药属天然药物, 包含有植物药、动物药和矿物药, 如果没有一套严格的管理办法将很难控制好有毒中药不流入社会, 特别是农村; (4) 农药、化肥、杀虫药的广泛应用, 使中药中有毒、有害物质的残留量可能增加, 也影响了中药的安全使用; (5) 社会上的一些 黑 诊所和 游医 打着 祖传秘方 的晃子卖假、劣中药给患者, 引发中药安全性问题。

4

4 1

对策

加大中药安全性知识宣传

针对目前人们对中药安全性认识的不足甚至是片面认识,

我们应进一步加强宣传, 使广大公众全面客观地看待中药安全性问题; 并积极与国外进行中药安全性有关信息的交流与合作, 以增进理解和沟通, 使安全有效的中药能在国外得到认同, 有利于中药走出国门。大众媒体要正确认识中药的安全性和有效性, 做好中药不良反应的科普工作, 进行科学宣传, 防止误导。既要禁止违反科学原则、夸大疗效、隐瞒毒性及不良反应的错误宣传, 也要防止片面夸大中药不良反应的情况。教育群众改变 中药安全无毒 的观念, 正确认识中药的治疗作用与不良反应的并存。提倡在医师、药师的指导下, 正确使用中药, 避免不辨证使用中药、超量使用中药、随意延长疗程等现象的出现。4 2

加强中药安全性基础研究

对于中药安全性的研究, 我国传统中医药学历来都很重视, 也从来不回避中药不良反应的问题, 自古就有 是药三分毒 之说, 更有中药应用中的 十八反 和 十九畏 之论述; 就连我国现存最早的本草著作 神农本草经 对其收载的365种药物都根据药效和毒性分列出上、中、下三品[9]。近年来, 我国国家和地方药品不良反应监测机构还根据 药品不良反应信息通报 公告的不良反应信息, 组织实施了 双黄连注射剂的安全性研究 、 葛根素注射液安全性评价 和 马兜铃酸的安全性文献评价 等中药安全性研究。但从总体来看, 我国中药安全性的评价与研究尚处于初级阶段, 病例报告和文献综述较多, 科学评述和深入的流行病学研究很少, 缺少针对中医药特点的中药不良反应研究, 没有真正符合中国国情的不良反应评价方法, 未能就中药不良反应的发生原因、发病机制、临床表现、防治措施等作出系统的整理和研究, 这与中药学源远流长的发展史、中药临床应用的广泛性及其在防治疾病中的重要地位极不相称。因此, 加强中药的安全性基础研究迫在眉睫。首先, 应加强中药材种植、炮制(制剂) 的研究, 从源头上解决中药原料的质

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量问题, 从而避免中药不良反应的发生。具体说来, 应加快推进 中药材生产质量管理规范 (GAP) 的步伐, 建立中药材种植的GAP 基地, 同时规范中药炮制(制剂) 工艺, 提高炮制(制剂) 水平。其次, 应加强中药有毒成分、毒性机制的研究, 对一些剧毒中草药不仅要测出单次给药的毒性剂量, 还要了解长期连续给药产生毒性作用的剂量。要利用现代药理、毒理学的方法对有毒中药进行实验研究, 确定治疗量与中毒量之间的关系、急性中毒的剂量、慢性中毒的主要症状和靶器官、中毒机制和解救的方法, 为临床用药的安全性监护和药物的毒性防治提供依据

[10]

性隐患。因此, 应加强中药材流通环节的监管力度, 主要可从以下几方面着手:(1) 加强对中药从业人员的培训, 并进行严格业务考核, 以提高从业人员的素质; (2) 加大对不法商贩、 黑 诊所和 游医 的打击力度, 营造一个安全、和谐的中药流通和使用环境; (3) 加强对中药材种植的监管, 从源头上杜绝农药、重金属等指标超标的药材流入市场; (4) 加强对有毒中药的监管, 对一些有毒中药, 应该像西药一样, 规定何种级别的中医师可以使用, 这样不但可以保证疗效, 也可以最大限度地保障公众的用药安全、保证人民身体健康。

。最后, 应加强中西药相互作用的基础研究, 研究中西药

5结语

中药是中医药学密不可分的重要组成部分, 其安全性问题

合用在吸收、分布、代谢、排泄过程中所发生的药动学变化, 提供更多的资料给临床, 从而减少中西药合用带来的不良反应。4 3

规范中药的临床使用

针对目前中药在临床使用中存在的问题, 必须规范中药在中医药理论指导下使用。中医理论认为疾病有寒热虚实之分, 中药有寒热温凉之性, 治病投药必须按照中医理论和辨证论治的原则, 具体用药要因人、因时、因地、因病而异, 辨证处方选药配伍, 随证加减, 同时要注意用药禁忌和用量, 要 中病即止 。对一些对中医不甚了解的西医医师和国外医师, 应加强对其中医药基础理论的培训, 使他们掌握一定中医药基础理论, 以减少其滥用中药行为的发生。另外, 由于目前对中西药配伍的研究尚不完善, 一些中西药联用常可导致疗效降低, 甚至产生毒副作用, 所以在没有明确联用可增强疗效、减少毒副作用的情况下, 应尽量避免中西药联用。4 4

建立适宜的中药标准

中医药标准化体系的缺失是影响中药安全性的另一个深层次的原因。目前中药大多缺乏科学的质量标准, 单一指标成分的定性、定量分析, 并不能切实、全面地反映其临床功效。加之次生代谢产物的多态性、微量性、不稳定性, 致使质量标准化研究进展缓慢, 严重制约着我国中药产品的开发和质量水平的提高。同时, 巧妇难为无米之炊 , 可供质量控制的化学对照品、标准品数量极其有限, 严重制约了中药质量标准的制定与产品的检测、分析。现有中药复方成药大多组方药物过多、用量大、工艺粗糙、剂型落后、有效成分不明确、质量不稳定、标准水平低, 不能为国际市场接受, 也使得中药在临床治疗上的应用无法和西药抗衡。中药标准化研究是一项复杂的系统工程, 涉及到药材的种质基因、生态环境、栽培驯化、采收加工、贮藏运输、饮片炮制、制剂工艺等复杂过程。因此, 应在前期研究的基础上, 采用多学科理论和技术, 利用现代分析技术手段, 建立既达到国际标准, 又符合中药实际状况, 具有中药自身特色的质量标准评价方法学体系, 使之达到科学化、标准化, 确保临床用药的安全性、有效性4 5

[11]

将直接影响中医临床疗效, 进而影响中医药学长远的发展。因此, 现时探讨影响中药安全性的有关因素, 并提出相关对策具有特别重要的历史和现实意义。从 马兜铃酸事件 到 英国中药事件 , 中药安全性问题频繁被曝光, 似乎可能会给中医药事业造成很大打击。但细想一下, 这也不是件坏事, 至少可使我们重视中药的安全性问题, 清醒认识到中医药自身的不足, 进而 对症治疗 、 改善其身 , 使中药真正成为 安全、有效 的药品。我们有理由相信, 随着社会的发展、科技的进步, 中药安全性问题在不久的将来定会得到解决, 使中药这朵中华文明园里的奇葩发出其应有的光芒, 泽福全人类。

参考文献

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昕 安全性怎么成了中医药发展的软肋[N] 中国

(收稿日期:2007-01-10

修回日期:2007-03-02)

。

加强中药材流通环节的监管

中药材流通环节是中药到达患者身上使用的重要环节, 如

医药报, 2006, 08, 17

中药材在流通环节出现问题, 必将对以后的临床使用带来安全

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摘要目的:探讨中药安全性有关问题, 为中药安全性问题的研究提供参考。方法:从近年来国、内外发生的一系列中药安全性事件出发, 分析影响中药安全性的因素, 并提出相应的对策。结果与结论:影响中药安全性的因素是多方面的, 必须从加大中药安全性知识宣传、加强中药安全性基础研究等方面着手工作, 以减少或避免中药安全性事件的发生。关键词中药安全性; 事件; 不良反应; 影响因素

Discussion on the Safet y of Traditional Chinese Medicine

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ABSTRACT OBJECT IVE :T o discuss t he issues in relation to the safet y of traditional Chinese medicine(TCM ) for p rovidin g reference to related researches M ETHODS :T he factors t hat influence t he safet y of TCM w ere anal y zed, and corres p ondin g solutions w ere p ro p osed, throu g h review in g a series of T CM -related safet y events t hat occurred in China in recent y ears RESU LTS &CONCLU SIONS:T he influencin g fact ors var y To p revent or reduce TCM -related saf et y events, p riorit ies should be given t o enhancing knowledge about TCM safety and strengthening basic researches of T CM safety KEY WORDS Safety of t raditional Chinese medicines; Event ; Adverse effect ; Influencing f actors

从2000年的 马兜铃酸事件 到2006年的 英国中药事件 , 中药安全性问题事件在近年频频发生, 这对一向自许为 安全、有效 的中药带来极大的挑战。加之一些媒体对有关中药安全性问题事件的过度宣传和误导, 使得人们对中药安全性的关注达到了前所未有的程度, 世人并不怀疑中药的药效, 但怀疑中药的安全性 的观点已经成为制约中医药发展的瓶颈。为此, 笔者从人们对中药安全性的认知度、中药本身缺陷及中药临床使用规范等方面作一探讨, 试图找出影响中药安全性的因素, 并提出对策, 为解决中药安全性问题提供参考。

食品药品监督管理局又取消了关木通的药用标准; 2004年8月又取消了广防己、青木香的药用标准, 并对含马兜铃、寻骨风、天仙藤和朱砂莲的中药制剂严格按处方药管理。

2004年初, 在英国市场销售的中国产 千柏鼻炎片 , 由于含有千里光, 引起了英国药品和保健品管理机构(MH RA) 的注意。MHRA 称, 千里光属的各类植物均含有不饱和吡咯里西啶类生物碱, 会对肝脏造成严重损害, 引起人类肝小静脉闭塞症。不饱和吡咯里西啶类生物碱对动物也显现致癌性、诱导有机体突变和生殖毒性。考虑到可能对公众健康造成严重危害, 英国各部和MH RA 建议制定法令, 禁止任何未经当局许可的由千里光属(植物) 组成或含有千里光属(植物) 的内服药品在英国销售、供应或进口。

2006年6月, 根据国家药品不良反应监测中心的通报, 鱼腥草注射液等7种注射剂在临床应用中可出现过敏性休克、全身过敏反应、胸闷、心悸、呼吸困难和重症药疹等严重不良反应, 甚至有引起死亡的病例报告, 国家食品药品监督管理局作出决定, 暂停使用鱼腥草注射液等7种注射剂; 暂停受理和审批鱼腥草注射液等7种注射剂的各类注册申请。

2006年8月, 英国药物安全机构在艾塞克斯的一个批发商和萨里的一家药店里检测一种名叫 复方芦荟胶囊 的药品时, 发现该药物中的汞含量超过英国标准11 7万倍。英国政府随后便下令封杀数种中药, 对传统中药的 有害性 调查进入 空前严厉的阶段 。同时, 国内也提出了含汞、砷如牛黄解毒丸(片) 等中成药的安全性问题。

1近年国内、外中药安全性问题事件回顾

2000年6月, 美国最权威的临床医学杂志 新英格兰医学

杂志 发表了一篇比利时医学研究者Nortier 等人撰写的题目为 泌尿系统癌症与服用中药(广防己) 有关 的研究报告。此后, 美国各大媒体以 中药可能致癌 为题相继发布了新闻。于是美国食品与药物管理局(FDA) 在 至今未收到类似不利事件的报告 的情况下, 下令停止一切已知含有和怀疑含有马兜铃酸的原料和成品的进口、制造和销售, 并禁止其可能的混淆品种以及部分中成药进口。

2003年2月, 包括新华网在内的国内众多媒体发布了 龙胆泻肝丸有可能导致尿毒症 的消息, 引起国人的高度关注。3月, 国家食品药品监督管理局发文: 决定对含关木通的 龙胆泻肝丸 严格按处方药管理, 在零售药店购买时必须凭医师处方。患者应在医师指导下严格按适应证服用。 同年6月, 国家

教授, 主任中药师, 硕士研究生导师。研究方向:中药研究与开发。电话:0760-8815106。E -mail:m eiquan xi@163 com 中国药房

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2我国中药安全性现状分析

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我国自20世纪初即开始对中药安全性问题进行研究, 有关中药不良反应的问题也逐渐引起学术界的重视。近年来, 中药不良反应报告数量有明显增多的迹象。据统计, 自1915~1994年间110种医药期刊中有关中药中毒和不良反应的报道中, 累计病例6061个。按时间划分, 20世纪50年代以前仅有26例, 60年代147例, 70年代398例, 80年代2217例, 1991~1994年的4年中就有3273例, 呈急剧攀升趋势

[1]

在药物说明书上标注药物不良反应或警戒性语言, 会使患者将之与不合格药品或假冒伪劣药品挂钩, 从而影响药品的销售, 因此在说明书上不注明药品的不良反应及毒副作用, 这也可能给人们造成 中药无毒副作用 的误解。

此外, 目前社会上对中药中含有的重金属和矿物质也存在认识上的误区。一方面把它们当作是污染物来检测。事实上, 如最近 英国中药事件 中提到的复方芦荟胶囊中的汞是由于添加了具有镇静、安神、解毒作用的朱砂而产生的, 并非污染物; 而把重金属用于疾病的治疗也不是中医的专利, 用于治疗癌症的西药顺铂就是一种重金属。另一方面, 把检测到的汞等重金属都确定为有毒成分。有研究发现对一些含朱砂的中成药制剂在进行动物实验时, 动物粪便中检测到的总汞, 折合成硫化汞后, 占给药量的98 5%, 而在动物的胃肠道组织中则未检测到汞, 说明硫化汞在胃肠道内未发生吸附, 基本上全部被排出体外。朱砂中的主要成分硫化汞( 中国药典 规定朱砂中硫化汞不得少于96%) 实际上是不被机体所吸收的无效、无毒成分, 而其中具有毒性和生物活性的成分 可溶于酸的汞只占非常小的比例。此外, 研究还发现, 重金属单用与在复方中使用的结果是不一样的。在复方的状态下, 重金属可以和其它药物形成络合物, 这些络合物可以进一步降低被机体吸收的重金属的毒性。英国有关方面以检测到复方芦荟胶囊中汞含量严重超标, 便断定该中药制剂存在严重安全性问题, 进而下令封杀数种有关中药, 此举正是由于其对中药安全性认识缺乏的表现, 也是对中药安全性问题的误解。3 2

中药品种复杂

我国地域辽阔, 药用资源极为丰富, 中药品种繁多, 现有药物基源8000多种, 其中一些中药的基源有数种甚至10多种, 发生同名异物、同物异名、家种和野生混淆不清等情况都也是不可避免的。而由于药物基源不同, 其所含的化学成分、生物活性和毒性也会有所差异, 这也是直接影响中药安全性的原因。如商品生药 白头翁 就有16种不同植物来源, 它们在化学成分、药理作用、毒理特性等方面存在较大差异, 若应用时选择不慎, 容易发生中毒。而在 马兜铃酸事件 中, 国外就有减肥中心将马兜铃科的关木通作为木通科的木通、将马兜铃科的广防己当作防己科的粉防己来使用, 结果出现了由马兜铃酸引起的急性肾功能衰竭病例。2004年在英国发生的 千里光事件 , 人们对其主角千里光的属性也存在争议:菊科千里光属植物在全球约有1500多种, 我国约有160余种, 其中作为药用的品种在我国 全国中草药汇编 (1996年第2版) 中收载了17种, 中国药典 中收载了1种(1977年版)

[6]

[5]

。国家药品

不良反应监测中心2003年收到不良反应报告36852份, 其中就有10%为中药不良反应。同时, 随着中药在世界应用的日益广泛, 中药不良反应也越来越引起国际的关注。截至2004年5月, 世界卫生组织(WH O) 共收到有关中草药的可疑不良反应报告就达11716份。

中药不良反应不仅可在使用单味中药时发生, 还可发生在复方中药煎剂及中成药等各种剂型中。随着中成药的广泛使用, 其已成为中药发生不良反应的主要品种, 而中药注射剂又在其中占绝对多数。有人对有关中药引起的392例不良反应病例报告进行分析, 发现注射剂有302例, 占77 04%; 内服中成药有81例, 占20 66%; 内服中草药7例, 占1 79%; 外用2例, 占0 51%[3]。另有学者对我国1990~1999年间发生的1291例次中药不良反应的文献分析也发现, 注射剂有718例次, 占55 62%

[4]

[2]

。

中药不良反应按其发生特点可分为与药物剂量有关型、与药物剂量无关型、与中药配伍有关型、药物依赖型等, 临床表现涉及循环、呼吸、消化、泌尿、血液等多个系统。中药不良反应中以过敏反应数量最多, 约占不良反应总数的44%, 其临床表现多样, 以皮肤及其附件损害最为多见, 严重者可导致心、肝、肾等脏器的损伤, 甚至发生过敏性休克, 危及生命。

3

3 1

影响中药安全性的因素

对中药安全性认识的缺乏

长期以来, 人们一直认为中药是安全、有效、无毒的。有些

中药药品广告也往往片面或夸大宣传疗效, 而对其毒副作用及可能发生的不良反应避而不提或避重就轻, 且常以 本品系纯天然药物, 无毒副作用 误导患者; 而患者在用药时也往往忽视中药的用法用量及其毒性, 形成了认识的误区。正是由于人们对中药安全性问题存在片面认识, 中药的毒副作用往往容易被忽视, 在中药 有病治病、无病健身 的观念下, 长期、过量或者不恰当使用中药情况时有发生, 必然会引发中药安全性问题。

不仅普通民众没有安全使用中药的意识, 代表国家水平的 中国药典 , 对中药药物的警戒表述也是少之又少。据统计, 2005年版 中国药典 (一部) 收载的564种中药成方制剂和单味制剂中, 无药物警戒表述的达329种, 占58 33%; 有药物警戒表述的235种中, 也只是简单地提到 禁用 、 忌用 、 慎用 或 忌食油腻、辛辣食物 或 某病慎用 之类; 即便是药物警戒表述最详细的清开灵注射液, 其内容也不及香港产的中药(如京都念慈庵蜜炼川贝枇杷膏, 其注意事项有11条) 内容丰富。这种过于简单的表述, 很容易给公众造成 中药没有不良反应 或 中药无毒 的印象。其次, 一些国内中药企业由于担心如果

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; 由于该事件报道中仅指出

中毒源为千里光属, 并未指出具体的品种, 因此这些中毒品种是否与我国的某些千里光属中草药为相同品种尚不清楚, 值得进一步研究。此外, 不同产地、不同采收季节和不同加工方法也会对中药质量产生很大影响。3 3

中药炮制不当

中药炮制是中医药学的一大特色, 伴随着中药的应用而产生。中医药学自古以来就非常重视中药的炮制, 几千年前的古

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人在治病过程中就发现, 中药经炮制后可以降低或消除药物的毒性, 提高药效。因此, 中药在进入临床使用和制剂投料前均应经过严格、规范地炮制。如川乌、草乌所含双酯型乌头碱类成分毒性较强, 可引起心血管、消化、神经等多系统中毒反应; 而川乌、草乌经炮制后其乌头碱水解生成毒性较小的苯甲酰乌头胺, 并进一步水解生成乌头原碱, 其毒性仅为原来的1/2000。又如朱砂, 按照规定应用水飞法炮制, 如采用球磨法加工, 极易发生中毒。但是, 近年来忽视中药材炮制的情况比较严重, 有些地方和个别医疗单位忽视中药炮制, 该制不制、生熟不分, 使发生毒性反应的可能性大大增加。3 4

中成药本身的缺陷

中成药是由古籍中的经典方或老中医长期临床实践的经验方经提取、纯化、成型等一系列现代制药工艺制成的。从理论上讲, 中成药作为中医药的一部分, 也需要体现中医辨证施治的特色和优势, 即:用药具有高度的针对性和灵活性, 处方可随证加减。然而, 由经典方和经验方在开发成中成药的过程中, 不可避免会淡化辨证论治的特色, 这主要是由于中成药的产业化决定了它的组成必需是固定的, 难以随证加减。此外, 在新药研发中, 通常少有完全保留原方药味的, 这主要有以下两方面的原因:第一, 现在的中医临床多用古代的小方、精方加几味使用或者几个方剂复合使用, 遇上病机复杂的疾病, 药味势必多多益善, 因此很可能导致功能近似的药被选用。所以, 为了控制中成药的剂量, 研发人员务必简化原方。第二, 在实际操作中, 为了适应工业化大生产, 优化制备工艺和控制质量都难免会造成原方药味的加减, 但组方确定的全过程却少有与原方进行药效及安全性对比的探讨。这种中成药在组方、研发过程与原处方产生了不少偏差, 而这种偏差势必对中成药的安全性带来影响。3 5

中药临床使用不规范

中医用药讲究的是在中医药理论指导下辨证施治, 有是证用是药 。但近年来随着中药应用范围日益广泛, 在使用中药过程中, 存在不遵守辨证论治的原则、辨证不当、组方不合理等现象。特别是一些西医医师及国外医师, 很难在中医药理论指导下正确使用中药, 往往导致配伍不合理, 或超量使用, 或疗程延长等。在 龙胆泻肝丸 事件中, 国外就有人把龙胆泻肝丸作为减肥药物长期使用的报道。又如中药新剂型 中药注射剂在临床上还普遍存在" 中药西用" 等不辨证使用和受 经济利益驱使 滥用现象[8]。不辨证使用中药不仅不能取得应有的疗效, 还是诱发不良反应的主要因素。此外, 受 中药安全无毒 观念的影响, 人们超剂量、长期使用中药的现象时有发生。殊不知, 中药也是药品, 而非保健品、食品, 长期应用某种中药, 也容易引起药物在体内蓄积而发生不良反应; 特别是有一定毒性的药物, 短期应用尚不致有害, 但用药时间过长即会蓄积中毒。另外, 中药剂型选择的合理与否也是导致中药安全性问题产生的一个诱因。从前文分析可知, 中药注射剂为中药发生药品不良反应的主要 元凶 , 2006年6月发生的 鱼腥草注射液事件 就是例证。因此, 临床使用中药时应遵循 能外用不口服, 能口

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[7]

服不注射 的原则。目前, 中西药联用是临床医师常用的治疗方式, 也是我国中西医结合医疗的一大特色, 但有一些不合理的中西药联用也是诱发中药安全性问题的因素。3 6

中药市场监管不力

中药市场虽经几次整顿, 但仍旧比较混乱, 这也是造成中药不安全的一个重要因素。其主要表现为:(1) 中药经营人员素质低, 不能识别混入药材中的伪品、混淆品及非药用部分; (2) 不法商贩为谋私利, 以次充好, 以假乱真, 造成中药质量下降, 疗效降低, 甚至毒性增加; (3) 有毒中药管理不严, 因中药属天然药物, 包含有植物药、动物药和矿物药, 如果没有一套严格的管理办法将很难控制好有毒中药不流入社会, 特别是农村; (4) 农药、化肥、杀虫药的广泛应用, 使中药中有毒、有害物质的残留量可能增加, 也影响了中药的安全使用; (5) 社会上的一些 黑 诊所和 游医 打着 祖传秘方 的晃子卖假、劣中药给患者, 引发中药安全性问题。

4

4 1

对策

加大中药安全性知识宣传

针对目前人们对中药安全性认识的不足甚至是片面认识,

我们应进一步加强宣传, 使广大公众全面客观地看待中药安全性问题; 并积极与国外进行中药安全性有关信息的交流与合作, 以增进理解和沟通, 使安全有效的中药能在国外得到认同, 有利于中药走出国门。大众媒体要正确认识中药的安全性和有效性, 做好中药不良反应的科普工作, 进行科学宣传, 防止误导。既要禁止违反科学原则、夸大疗效、隐瞒毒性及不良反应的错误宣传, 也要防止片面夸大中药不良反应的情况。教育群众改变 中药安全无毒 的观念, 正确认识中药的治疗作用与不良反应的并存。提倡在医师、药师的指导下, 正确使用中药, 避免不辨证使用中药、超量使用中药、随意延长疗程等现象的出现。4 2

加强中药安全性基础研究

对于中药安全性的研究, 我国传统中医药学历来都很重视, 也从来不回避中药不良反应的问题, 自古就有 是药三分毒 之说, 更有中药应用中的 十八反 和 十九畏 之论述; 就连我国现存最早的本草著作 神农本草经 对其收载的365种药物都根据药效和毒性分列出上、中、下三品[9]。近年来, 我国国家和地方药品不良反应监测机构还根据 药品不良反应信息通报 公告的不良反应信息, 组织实施了 双黄连注射剂的安全性研究 、 葛根素注射液安全性评价 和 马兜铃酸的安全性文献评价 等中药安全性研究。但从总体来看, 我国中药安全性的评价与研究尚处于初级阶段, 病例报告和文献综述较多, 科学评述和深入的流行病学研究很少, 缺少针对中医药特点的中药不良反应研究, 没有真正符合中国国情的不良反应评价方法, 未能就中药不良反应的发生原因、发病机制、临床表现、防治措施等作出系统的整理和研究, 这与中药学源远流长的发展史、中药临床应用的广泛性及其在防治疾病中的重要地位极不相称。因此, 加强中药的安全性基础研究迫在眉睫。首先, 应加强中药材种植、炮制(制剂) 的研究, 从源头上解决中药原料的质

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量问题, 从而避免中药不良反应的发生。具体说来, 应加快推进 中药材生产质量管理规范 (GAP) 的步伐, 建立中药材种植的GAP 基地, 同时规范中药炮制(制剂) 工艺, 提高炮制(制剂) 水平。其次, 应加强中药有毒成分、毒性机制的研究, 对一些剧毒中草药不仅要测出单次给药的毒性剂量, 还要了解长期连续给药产生毒性作用的剂量。要利用现代药理、毒理学的方法对有毒中药进行实验研究, 确定治疗量与中毒量之间的关系、急性中毒的剂量、慢性中毒的主要症状和靶器官、中毒机制和解救的方法, 为临床用药的安全性监护和药物的毒性防治提供依据

[10]

性隐患。因此, 应加强中药材流通环节的监管力度, 主要可从以下几方面着手:(1) 加强对中药从业人员的培训, 并进行严格业务考核, 以提高从业人员的素质; (2) 加大对不法商贩、 黑 诊所和 游医 的打击力度, 营造一个安全、和谐的中药流通和使用环境; (3) 加强对中药材种植的监管, 从源头上杜绝农药、重金属等指标超标的药材流入市场; (4) 加强对有毒中药的监管, 对一些有毒中药, 应该像西药一样, 规定何种级别的中医师可以使用, 这样不但可以保证疗效, 也可以最大限度地保障公众的用药安全、保证人民身体健康。

。最后, 应加强中西药相互作用的基础研究, 研究中西药

5结语

中药是中医药学密不可分的重要组成部分, 其安全性问题

合用在吸收、分布、代谢、排泄过程中所发生的药动学变化, 提供更多的资料给临床, 从而减少中西药合用带来的不良反应。4 3

规范中药的临床使用

针对目前中药在临床使用中存在的问题, 必须规范中药在中医药理论指导下使用。中医理论认为疾病有寒热虚实之分, 中药有寒热温凉之性, 治病投药必须按照中医理论和辨证论治的原则, 具体用药要因人、因时、因地、因病而异, 辨证处方选药配伍, 随证加减, 同时要注意用药禁忌和用量, 要 中病即止 。对一些对中医不甚了解的西医医师和国外医师, 应加强对其中医药基础理论的培训, 使他们掌握一定中医药基础理论, 以减少其滥用中药行为的发生。另外, 由于目前对中西药配伍的研究尚不完善, 一些中西药联用常可导致疗效降低, 甚至产生毒副作用, 所以在没有明确联用可增强疗效、减少毒副作用的情况下, 应尽量避免中西药联用。4 4

建立适宜的中药标准

中医药标准化体系的缺失是影响中药安全性的另一个深层次的原因。目前中药大多缺乏科学的质量标准, 单一指标成分的定性、定量分析, 并不能切实、全面地反映其临床功效。加之次生代谢产物的多态性、微量性、不稳定性, 致使质量标准化研究进展缓慢, 严重制约着我国中药产品的开发和质量水平的提高。同时, 巧妇难为无米之炊 , 可供质量控制的化学对照品、标准品数量极其有限, 严重制约了中药质量标准的制定与产品的检测、分析。现有中药复方成药大多组方药物过多、用量大、工艺粗糙、剂型落后、有效成分不明确、质量不稳定、标准水平低, 不能为国际市场接受, 也使得中药在临床治疗上的应用无法和西药抗衡。中药标准化研究是一项复杂的系统工程, 涉及到药材的种质基因、生态环境、栽培驯化、采收加工、贮藏运输、饮片炮制、制剂工艺等复杂过程。因此, 应在前期研究的基础上, 采用多学科理论和技术, 利用现代分析技术手段, 建立既达到国际标准, 又符合中药实际状况, 具有中药自身特色的质量标准评价方法学体系, 使之达到科学化、标准化, 确保临床用药的安全性、有效性4 5

[11]

将直接影响中医临床疗效, 进而影响中医药学长远的发展。因此, 现时探讨影响中药安全性的有关因素, 并提出相关对策具有特别重要的历史和现实意义。从 马兜铃酸事件 到 英国中药事件 , 中药安全性问题频繁被曝光, 似乎可能会给中医药事业造成很大打击。但细想一下, 这也不是件坏事, 至少可使我们重视中药的安全性问题, 清醒认识到中医药自身的不足, 进而 对症治疗 、 改善其身 , 使中药真正成为 安全、有效 的药品。我们有理由相信, 随着社会的发展、科技的进步, 中药安全性问题在不久的将来定会得到解决, 使中药这朵中华文明园里的奇葩发出其应有的光芒, 泽福全人类。

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(收稿日期:2007-01-10

修回日期:2007-03-02)

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加强中药材流通环节的监管

中药材流通环节是中药到达患者身上使用的重要环节, 如

医药报, 2006, 08, 17

中药材在流通环节出现问题, 必将对以后的临床使用带来安全

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