中国药物警戒第９卷第２期２０１２年２月Ｆｅｂｒｕａｒｙ，２０１２，Ｖｏｌ．９，Ｎｏ．２
中图分类号：Ｒ９４３．１文献标识码：Ａ文章编号：１６７２－８６２９（２０１２）０２－００８９－０３
中药注射剂安全性问题探讨
毕凤兰张力（国家食品药品监督管理局药品评价中心，北京１０００４５）
中药注射剂是我国目前临床应用广泛的一类药品，随着我国药品监管机制和药品不良反应监测与评价制度摘要：
的不断完善，中药注射剂的不良反应报告也日益增多。本文通过分析中药注射剂的特点及发展现状，从中药注射剂安全性评价角度提出相关风险因素和控制措施，从而为提高中药注射剂安全性提供技术支持。中药注射剂；药物不良反应；安全性评价；风险管理关键词：
ＤｉｓｃｕｓｓｉｏｎｏｎｔｈｅＳａｆｅｔｙｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅＩｎｊｅｃｔｉｏｎBIFeng-lanZHANGLi
(CenterforDrugReevaluation,SFDA,Beijing100045,China)
Ａｂｓｔｒａｃｔ：TraditionalChineseMedicineInjection(TCMI)iswidelyusedinChinaatpresent.WiththeimprovementofthedrugsupervisionandadministrationandtheadversedrugreactionsurveillancesysteminChina,thenumberofADRreportsisincreasingsteadily.TheauthorputforwardtorelatedriskfactorsandriskcontrolmeasurementsafteranalyzingthecharacteristicsofthetraditionalChinesemedicineinjectionandcurrentstatusofthedevelopment,toofferinformationonthetechnicalsupportsforimprovementofthesafetyofTCMI.
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：traditionalChinesemedicineinjection;adversedrugreaction;safetyevaluation;riskmanagement
中药注射剂系指中药饮片经提取、纯化后制成的供乳状液及供临用前配制成溶液的粉末注入体内的溶液、
或浓溶液的无菌制剂，可分为注射液、注射用无菌粉末和浓溶液。中药注射剂与其他药物剂型比较，具有生物利用度高、作用迅速等特点，在治疗急重症方面具有优势，随着我国药品不良反应监测工作的发展，广泛应用于临床。
中药注射剂的安全性问题也逐渐显现。近年来，中药注射剂的安全性监测与评价工作一直作为我国上市后药品风险管理的重点工作之一。本文通过综合分析中药注射剂的特点和目前发展状况以及安全性评价过程所涉及的诸多风险因素，对中药注射剂如何进行风险控制提出相关建议。
生产质量管理水平以及经济规模的因企业的研发水平、
影响，中药注射剂整体发展水平差距呈现越来越大的趋势。
２安全性评价是客观分析中药注射剂安全风险的重要依据
中药注射剂上市前的审评与上市后的再评价均是对其药品风险效益的综合评价，其目的都是保障人民群众用药安全有效，从而实现健康水平的提高。药品上市后研究也是对应药品上市前研究而存在的，是开展有效的上市后药品风险效益综合评价的基础。我国相关法律法规对药品不良反应监测和再评价工作有相关要求，如《中华人民共和国药品管理法》７１条明确规定：“国家实，并在新版《药品不良反应报行药品不良反应报告制度”
告和监测管理办法》（中华人民共和国卫生部令第８１号）第五章“评价与控制”第４５条规定了企业的责任：“药品生产企业应当对收集到的药品不良反应报告和监评价，并主动开展药品安全性研究。药测资料进行分析、
品生产企业对已确认发生严重不良反应的药品，应当通过各种影响途径将药品不良反应、合理运用信息及时告知医务人员、患者和公众；采取修改标签和说明书，暂停销售、使用和召回等措施，减少和防止药品不良反生产、
应的重复发生。对不良反应大的药品，应主动申请注销其批准证明文件。”另外，《中华人民共和国药品管理法》明确提出再评价，“国务院药品监督管理部门组织药学、医学和其他技术人员，对新药进行审评，对已经批准生产的药品进行再评价”。有学者对再评价的概念进一步
１中药注射剂目前发展状况
自柴胡注射液问世以来，中药注射剂不断被开发利经过历用，早在８０年代就有中药注射剂１４００种左右，次药政管理与标准提高后，目前不少品种已被淘汰。据统计，新药上市及地标整顿后，国家标准共收载１４３个中药注射剂。自１９８５年根据《新药审批办法》，新药由卫生部审批，国家又新批准了２９个品种［１］。中药注射剂大约８０％是在国家实施新药审批办法以前开发的品种，由于当时研发水平与科技条件的限制，其生产工艺和质量研究欠完善，临床研究不足，没有充分的系统有效性和安全性的研究资料，某些品种只有生物等效性试验数据，而临床试验数据支撑力远远不够。我国现有的中药注射剂因开发时期不同而基础研究水平相差较大，同品种产品
作者简介：毕凤兰，女，主任药师，药品上市后监测与评价。
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阐释为“药品再评价”即“运用药物流行病学、药理学、药剂学、临床医学等学科的方法和知识，对已经批准上市不良反应、用药方案是否的药品在社会人群中的疗效、
［２］符合安全、有效、合理用药原则做出科学评价和估计”。
弱，存在所含物质成分不明确，发挥作用的物质基础以及作用机理也不确切等问题，一些中药材中含植物蛋白或有机质，在人体内形成半抗原，从而可能引发过敏反如双黄连注射液中的绿原酸被报道具有致敏原作用［３］。应。
中药注射剂生产过程中使用的辅料如添加剂、助溶剂、稳定剂、着色剂、稀释剂等可能与中药成分发生反应或交联形成致敏原［４］。因此，原材料来源及其物质基础的研究将成为影响中药注射剂内在质量和安全性的重要因素之一。同时，辅料对剂型也有着举足轻重的作用，它可能直接影响产品质量的优劣和药效的释放。因此，在生产通过控制药材采购、重视质量过程中，应遵循ＧＭＰ原则，检验，从源头保障产品质量，同时选择优质优化的辅料，为保证中药注射剂质量稳定、安全有效提供物质基础。
随着医药事业的健康发展和科技水平的日益提高，我国药品上市后监测工作已经积累了大量的数据资料，尤其是中药注射剂安全性监测也发现了一些潜在的安全性问题。例如，２０１０年国家药品不良反应监测中心监测数据提示，中药的病例报告占总报告的１３．８％，涉及2400余个品种，其中中成药占９９．７％，饮片不足０．４％。中药注射剂占中成药不良反应／事件病例报告的５０．９％，中药注射剂严重不良事件报告约占中药严重病例报告的８７．２％，虽然以上数据仅反应临床用药的部分问题，但提示中药注射剂的安全风险仍应引起重视。
３．２生产工艺的先进性与稳定性是中药注射剂安全性的重要影响因素
中药注射剂的源头材料是中药材，而中药材的有效成分和有效部位是其疗效的物质基础，因此对中药材的筛选、提取、纯化、浓缩等系列生产工艺研究和质量标准研究直接决定了中药注射剂的安全性与有效性以及长选择合理的工艺路线关系到有效远的市场发展生命力。
程芳［４］等对目成分的提取，也关系到制剂的稳定性问题。前１２个厂家生产的双黄连注射剂进行了质量分析研绿原究，结果发现：同一厂家不同批号产品的总固形物、酸、黄芩苷、连翘苷含量不统一；不同厂家之间的主要控制物差异较大；固型物中非有效成分含量较多；较为明显的是绿原酸和连翘苷的含量差距较大。
中药注射剂的工艺过程影响因素较多，药材的质量、辅料的类型、生产质量管理水平、产品中间控制水平而生产工艺参等均会影响生产工艺过程的稳定一致性。
数的稳定性又直接影响中药注射剂质量的均一、稳定、安全、有效。制备工艺研究是中药注射剂安全性、有效性研究的基础，通过深入的研究才能明确产品的有效成有效物质及其有害成分等，才能从一系列的科学数分、
据基础上客观、准确地判断中药注射剂的安全风险之处。早期研发的中药注射剂上市前基础研究较薄弱，目前多数企业正在投入大量的精力加大上市后研究的力重视产度，引入质量风险管理的理念，按照ＧＭＰ原则，品的制备工艺研究和质量研究及其技术参数的验证工作。对生产过程所用的原辅料包括增溶剂、吸附剂、脱色剂、澄清剂均能固定来源，并严格控制标准质量。但有些辅料的标准还不能满足注射用制剂要求，如辅料标准未规定微生物限度、热源、杂质控制，未严格区分口服与注射用等级。例如，一些中药注射剂以吐温８０作为增溶
３从中药注射剂安全性评价角度分析相关风险因素和控制措施
鉴于中药注射剂的研发背景、发展历程发展背景、和产品特有的属性以及临床使用等特点，针对对于中药生产工艺、质量标准以和临床注射剂中原辅料的控制、
研究水平等环节存在的问题，直接关系到临床使用的风结合目前我国中药注射剂的现实状况，近几年国家险。
药监局组织开展了一系列的中药注射剂安全性再评价通过发布了《关于做好中药注射剂安全性再评价工作。
工作的通知》（国食药监办［２００９］３５９号）启动了中药注《关于印发中药注射剂安射剂再评价工作，同时发布了全性再评价生产工艺评价等７个技术指导原则的通知》（国食药监办［２０１０］３９５号），２００９年已将中药注射剂“双和“参麦注射剂”作为第一批综合评价品黄连注射剂”
种，２０１０年又将鱼腥草注射液和鱼金注射液作为第二批综合评价品种列为中药注射剂安全性再评价的重点工自２００９年开始，国家有关技术部门按照中药注射作中。
“技术指导原则”，对目前所有注册上市的以上品剂相关
种详细研究情况和生产质量管理情况开展了科学细致的梳理以及规范的评价，以便分析归纳出该类产品的共性风险和具体产品的特殊的不安全隐患。通过系统的分析评价，从药学研究角度归纳中药注射剂安全影响因素主要有以下几个方面，并提出相应的控制措施。
３．１所使用的原、辅料对中药注射剂的安全性影响较大
药材是生产中药注射剂的源头，如果出现问题，将很难保证中间体和最终产品的质量，将对产品的安全性产生影响。由于中药材质量常常受到栽培、产地、环境、加工炮制、储藏及污染等多因素的影响，容易造成质量不稳定。另外，国内企业大多数对中药材的基础研究较薄
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剂，但目前国内尚无注射用标准，而在美国、英国等欧洲国家药典均已收载。何永亮等［５］对含有吐温８０的中药注射剂液过敏性研究表明０．３％吐温８０可致受试Ｂｅａｇｌｅ犬均出现３级以上过敏反应，并伴有体温下降、心率加快，提示吐温８０可致犬过敏。目前临床报告的中药注射剂不良反应许多也与吐温８０高度相关。因此，有必要要求在中药注射剂法定标准中明确吐温８０作为增溶剂的使用剂量范围，并进行相应研究和质量控制，研究探索新的增溶剂替代品。企业应严格对工艺过程所需要的灭菌工序、去除热源和高分子杂质（包括聚合物等）进行积极的科学研究及相应的验证管理。
和群体事件，除研发技术水平等局限性及使用不当外，从深层次分析，企业对药品上市后安全监测工作重视不够、药品风险意识不强或缺失等因素是其重要原因。加强药品不良反应监测是企业的重要责任，新版《药品不良反应报告和监测管理办法》强化了药品生产企业在上市后药品安全性监测内容，明确提出，药品生产、经营企业和医疗机构应当建立药品不良反应报告和监测管理制度。并设立专门机构和人员开展不良反应报告和监测工作。对收集到的药品不良反应报告和监测资料进行定期汇总、分析、风险效益评估，并主动开展一系列的药品新版ＧＭＰ在“药品不良反应”章节也有明安全性研究。
确规定“企业应指定专人负责收集和报告药品不良反应，应建立药品不良反应监察报告制度。并应详细记录和调查处理用户的药品不良反应，并在法定的时限内及。时向当地药品监督管理部门报告”
提高企业风险管理能力不仅是规避中药注射剂安全风险的重要举措，同时也是企业能否可持续发展的重要基础。药品风险管理包括风险评估、风险控制、信息交流和回顾，通过药品风险检出、风险确认、风险最小化和风险的信息交流等四个环节以减少用药风险，并通过风险最小化措施的后效评估，不断提升药品的安全性。药品风险管理贯穿于药品的整个生命周期，是一个循环往近年发布的《关于做好中药注射剂安全性再复的过程。
评价工作的通知》（国食药监办［２００９］３５９号）已经针对中药注射剂面临的从生产到使用各环节的风险制定了周密的应对措施。生产企业通过收集整理中药注射剂的安全性资料，评估其药品风险，制定风险最小化行动计划并组织实施，对实施结果加以客观的评估，从而在保证药品疗效的同时实现药品风险最小化，最大程度地保障公众用药安全。
除上述因素影响中药注射剂的安全性外，其他因素如中药注射剂的质量与基础研究、处方与工艺研究、稳定性研究、非临床研究、临床研究等环节也不容忽视。中药注射剂生产企业应及时分析不良事件及影响因素，并围绕产品安全性问题积极开展文献研究、非临床研究、临床研究等，根据分析和评价结果及时采取必要的风险控制措施以保障公众用药安全。
３．３质量标准研究与质量保证体系的完善是中药注射剂安全性的关键因素
中药注射剂的原辅料控制、生产质量管理、储存及流通管理均是中药注射剂的风险控制要点。由于大部分中药注射剂上市时间较早，基础研究不足，质量标准制定不全面，质控指标的设计不能具体、灵敏地反映药品质量的变化情况，因此，加强风险的评估与控制，提高质量研究水平，制定科学可控的质量标准，建立完善的质随量保证体系，是提高中药注射剂安全性的关键所在。２０１１年３月我国正式实施了新着药品监管制度的完善，
《药品生产质量管理规范》（ＧｏｏｄＭａｎｕｆａｃｔｕｒｅＰｒａｃｔｉｃｅ，版
GMP）（２０１０年修订）（卫生部令第７９号），要求药品生产企业应“进一步规范药品生产质量管理，最大限度地降交叉污染以及混淆、差错等风低药品生产过程中污染、
险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的。新版ＧＭＰ明确规定了药品生产企业“应当建立药品”
符合药品质量管理要求的质量目标，将药品注册的有关安全、有效和质量可控的所有要求，系统地贯彻到药品控制及产品放行、贮存、发运的全过程中，确保所生产、
生产的药品符合预定用途和注册要求”。并新增“质量风一章，着重强调“质量风险管理是在整个产品生险管理”
命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评控制、沟通、审核的系统过程”。因此，中药注射剂的估、
质量研究与风险控制是一项全面、系统的研究工作，需要药品生产企业不断提高质量研究的认识，质量风险意识，建立完善的质量保证体系，针对中药注射剂的特点开展相应的质量研究，加强产品的风险分析、评估与控制，建立全面、系统的质量研究与风险控制网络，从而保证中药注射剂的质量均一、稳定、安全、有效。
５结语
中药注射剂是我国中医药创新的重要成果，在临床实践中发挥着重要的作用，具有广阔的发展前景。针对目前中药注射剂的安全性问题，建议企业遵照新版ＧＭＰ原则，加强生产质量控制；通过建立主动监测体系，推行中药注射剂重点品种监测；积极开展药品上市后研究，
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４加强药品上市后安全性监测，提高企业风险管理能力是规避中药注射剂安全风险的重要举措
近年中药注射剂曾发生多起严重不良反应／事件
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中图分类号：Ｒ９５４文献标识码：Ａ文章编号：１６７２－８６２９（２０１２）０２－００９２－０３
我国药品不良反应报告与监测现状分析
胡文俊蔡吉芬（云南省曲靖市马龙县人民医院，云南马龙６５５１００）
通过对我国目前药品不良反应报告与监测现状进行分析，找出药品不良反应报告与监测中存在的问题，并提摘要：
出一些具体的改进措施，希望能为我国药品不良反应报告和监测工作的进一步开展提供参考。药品不良反应；报告与监测；分析关键词：
ＣｕｒｒｅｎｔＳｉｔｕａｔｉｏｎＡｎａｌｙｓｉｓｏｎＡｄｖｅｒｓｅＤｒｕｇＲｅａｃｔｉｏｎＲｅｐｏｒｔｉｎｇａｎｄＭｏｎｉｔｏｒｉｎｇｉｎＯｕｒＣｏｕｎｔｒｙ
HUWen-junCAIJi-fen(People'sHospitalofMalongCounty,Qujing,YunnanProvince,YunnanMalong655100,China)Ａｂｓｔｒａｃｔ：Throughtheanalysisonchina'scurrentadversedrugreaction(ADR)reportingandmonitoring,thispaperisaimedtofindouttheexistingproblemsinADRreportingandmonitoringandputforwardsomespecificmeasuresforimprovementinthehopeofprovidingreferencefortheongoingworkoftheADRreportingandmonitoringinourcountry.
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：adversedrugreaction(ADR);reportingandmonitoring;analysis
新修订的《药品不良反应报告和监测管理办法》已于２０１１年７月１日起正式施行。该《办法》将药品不良）定义为“合格药品在正常用法用量下出现的反应（ＡＤＲ与用药目的无关的有害反应［１］”，清晰而准确地将ＡＤＲ限定为一种伴随正常药物治疗的风险。２０１０年７月１日实施的《中华人民共和国侵权责任法》第五十九条规定：“因药品缺陷造成患者损害的，患者可以向生产者请患者向医疗机构求赔偿，也可以向医疗机构请求赔偿。请求赔偿的，医疗机构赔偿后，有权向负有责任的生产者追偿［２］。”应该指出，该规定所指的赔偿范围是药品缺因为ＡＤＲ是药物治疗中必须伴随陷，应不包涵ＡＤＲ，的风险，它的发生并不完全取决于药物本身，可因种族、性别、年龄、个体差异、患者病理状况、生活环境、生活饮食习惯、给药途径、联合用药及给药时间等的习性、
不同而产生［３］。为保证患者用药的安全有效，必须进行ＡＤＲ报告和监测工作，并努力发现新的ＡＤＲ，以减轻用
药风险。
１ＡＤＲ报告和监测的必要性
１．１世界范围内ＡＤＲ对人类健康的危害与应对
根据ＷＨＯ在发展中国家的资料调查，住院患者的ADR发生率为１０％～２０％，其中有５％的患者是因ＡＤＲ而住院的。近百年来，世界上发生多起药害事件，其中最严重的是２０世纪５０年代发生在欧洲的反应停（沙立度该事件造成全球近万名儿童海豹畸形，震惊胺）事件［３］。了整个世界，促使许多国家重新修订药品管理法，成立药品安全管理委员会。为保障药品安全，ＷＨＯ于１９６８年并制定了一项由１０个国家参加的国际ＡＤＲ监测计划，（ＷＨＯ于１９７０年在日内瓦设立永久性ＡＤＲ监测中心DrugMonitoringCenter）。
１．２我国ＡＤＲ的危害与应对
据中国消费者协会２０００年发布的消费警示，我国至少有２５０万患者因ＡＤＲ入每年５０００万住院患者中，
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
建立健全中药注射剂上市后再评价制度，实现从药品研发、生产和使用全面系统的风险管理，从而促进中药注射剂产业健康持续的发展，推动中药现代化进程。
［２］刘佳，吴晔，武志昂．药品再评价概念辨析［Ｊ］．药物流行病学杂
志，２００７，１６（３）：１３３－１３５．
［３］陈小峰，林久茂，郑良朴．双黄连注射液对小鼠血清组胺升高的
影响［Ｊ］．福建中医学院学报，２００５，１５（３）：３１－３２．
［４］程芳，刘兆平．中药注射剂安全性评价与关键技术的研究［Ｊ］．中
国中药杂志，２００９，３４（８）：１０５２－１０５４．
［５］何永亮，易勇，王红星，等．含吐温８０中药注射液对犬致过敏的研
究［Ｊ］．中国药理与临床，２００５，２１（１）：５５－５６．
（收稿日期：２０１１－１１－２８
编辑：井春梅）
参考文献：
［１］张力，叶祖光，季绍良．关于中药注射剂安全性监测现状与风险管
理的思考［Ｊ］．世界科学技术－中医药现代化，２０１０，１２（６）：８４５－８５０．
作者简介：胡文俊，男，主管药师，药品不良反应报告与监测。
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中国药物警戒第９卷第２期２０１２年２月Ｆｅｂｒｕａｒｙ，２０１２，Ｖｏｌ．９，Ｎｏ．２
中图分类号：Ｒ９４３．１文献标识码：Ａ文章编号：１６７２－８６２９（２０１２）０２－００８９－０３
中药注射剂安全性问题探讨
毕凤兰张力（国家食品药品监督管理局药品评价中心，北京１０００４５）
中药注射剂是我国目前临床应用广泛的一类药品，随着我国药品监管机制和药品不良反应监测与评价制度摘要：
的不断完善，中药注射剂的不良反应报告也日益增多。本文通过分析中药注射剂的特点及发展现状，从中药注射剂安全性评价角度提出相关风险因素和控制措施，从而为提高中药注射剂安全性提供技术支持。中药注射剂；药物不良反应；安全性评价；风险管理关键词：
ＤｉｓｃｕｓｓｉｏｎｏｎｔｈｅＳａｆｅｔｙｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅＩｎｊｅｃｔｉｏｎBIFeng-lanZHANGLi
(CenterforDrugReevaluation,SFDA,Beijing100045,China)
Ａｂｓｔｒａｃｔ：TraditionalChineseMedicineInjection(TCMI)iswidelyusedinChinaatpresent.WiththeimprovementofthedrugsupervisionandadministrationandtheadversedrugreactionsurveillancesysteminChina,thenumberofADRreportsisincreasingsteadily.TheauthorputforwardtorelatedriskfactorsandriskcontrolmeasurementsafteranalyzingthecharacteristicsofthetraditionalChinesemedicineinjectionandcurrentstatusofthedevelopment,toofferinformationonthetechnicalsupportsforimprovementofthesafetyofTCMI.
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：traditionalChinesemedicineinjection;adversedrugreaction;safetyevaluation;riskmanagement
中药注射剂系指中药饮片经提取、纯化后制成的供乳状液及供临用前配制成溶液的粉末注入体内的溶液、
或浓溶液的无菌制剂，可分为注射液、注射用无菌粉末和浓溶液。中药注射剂与其他药物剂型比较，具有生物利用度高、作用迅速等特点，在治疗急重症方面具有优势，随着我国药品不良反应监测工作的发展，广泛应用于临床。
中药注射剂的安全性问题也逐渐显现。近年来，中药注射剂的安全性监测与评价工作一直作为我国上市后药品风险管理的重点工作之一。本文通过综合分析中药注射剂的特点和目前发展状况以及安全性评价过程所涉及的诸多风险因素，对中药注射剂如何进行风险控制提出相关建议。
生产质量管理水平以及经济规模的因企业的研发水平、
影响，中药注射剂整体发展水平差距呈现越来越大的趋势。
２安全性评价是客观分析中药注射剂安全风险的重要依据
中药注射剂上市前的审评与上市后的再评价均是对其药品风险效益的综合评价，其目的都是保障人民群众用药安全有效，从而实现健康水平的提高。药品上市后研究也是对应药品上市前研究而存在的，是开展有效的上市后药品风险效益综合评价的基础。我国相关法律法规对药品不良反应监测和再评价工作有相关要求，如《中华人民共和国药品管理法》７１条明确规定：“国家实，并在新版《药品不良反应报行药品不良反应报告制度”
告和监测管理办法》（中华人民共和国卫生部令第８１号）第五章“评价与控制”第４５条规定了企业的责任：“药品生产企业应当对收集到的药品不良反应报告和监评价，并主动开展药品安全性研究。药测资料进行分析、
品生产企业对已确认发生严重不良反应的药品，应当通过各种影响途径将药品不良反应、合理运用信息及时告知医务人员、患者和公众；采取修改标签和说明书，暂停销售、使用和召回等措施，减少和防止药品不良反生产、
应的重复发生。对不良反应大的药品，应主动申请注销其批准证明文件。”另外，《中华人民共和国药品管理法》明确提出再评价，“国务院药品监督管理部门组织药学、医学和其他技术人员，对新药进行审评，对已经批准生产的药品进行再评价”。有学者对再评价的概念进一步
１中药注射剂目前发展状况
自柴胡注射液问世以来，中药注射剂不断被开发利经过历用，早在８０年代就有中药注射剂１４００种左右，次药政管理与标准提高后，目前不少品种已被淘汰。据统计，新药上市及地标整顿后，国家标准共收载１４３个中药注射剂。自１９８５年根据《新药审批办法》，新药由卫生部审批，国家又新批准了２９个品种［１］。中药注射剂大约８０％是在国家实施新药审批办法以前开发的品种，由于当时研发水平与科技条件的限制，其生产工艺和质量研究欠完善，临床研究不足，没有充分的系统有效性和安全性的研究资料，某些品种只有生物等效性试验数据，而临床试验数据支撑力远远不够。我国现有的中药注射剂因开发时期不同而基础研究水平相差较大，同品种产品
作者简介：毕凤兰，女，主任药师，药品上市后监测与评价。
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中国药物警戒第９卷第２期２０１２年２月Ｆｅｂｒｕａｒｙ，２０１２，Ｖｏｌ．９，Ｎｏ．２
阐释为“药品再评价”即“运用药物流行病学、药理学、药剂学、临床医学等学科的方法和知识，对已经批准上市不良反应、用药方案是否的药品在社会人群中的疗效、
［２］符合安全、有效、合理用药原则做出科学评价和估计”。
弱，存在所含物质成分不明确，发挥作用的物质基础以及作用机理也不确切等问题，一些中药材中含植物蛋白或有机质，在人体内形成半抗原，从而可能引发过敏反如双黄连注射液中的绿原酸被报道具有致敏原作用［３］。应。
中药注射剂生产过程中使用的辅料如添加剂、助溶剂、稳定剂、着色剂、稀释剂等可能与中药成分发生反应或交联形成致敏原［４］。因此，原材料来源及其物质基础的研究将成为影响中药注射剂内在质量和安全性的重要因素之一。同时，辅料对剂型也有着举足轻重的作用，它可能直接影响产品质量的优劣和药效的释放。因此，在生产通过控制药材采购、重视质量过程中，应遵循ＧＭＰ原则，检验，从源头保障产品质量，同时选择优质优化的辅料，为保证中药注射剂质量稳定、安全有效提供物质基础。
随着医药事业的健康发展和科技水平的日益提高，我国药品上市后监测工作已经积累了大量的数据资料，尤其是中药注射剂安全性监测也发现了一些潜在的安全性问题。例如，２０１０年国家药品不良反应监测中心监测数据提示，中药的病例报告占总报告的１３．８％，涉及2400余个品种，其中中成药占９９．７％，饮片不足０．４％。中药注射剂占中成药不良反应／事件病例报告的５０．９％，中药注射剂严重不良事件报告约占中药严重病例报告的８７．２％，虽然以上数据仅反应临床用药的部分问题，但提示中药注射剂的安全风险仍应引起重视。
３．２生产工艺的先进性与稳定性是中药注射剂安全性的重要影响因素
中药注射剂的源头材料是中药材，而中药材的有效成分和有效部位是其疗效的物质基础，因此对中药材的筛选、提取、纯化、浓缩等系列生产工艺研究和质量标准研究直接决定了中药注射剂的安全性与有效性以及长选择合理的工艺路线关系到有效远的市场发展生命力。
程芳［４］等对目成分的提取，也关系到制剂的稳定性问题。前１２个厂家生产的双黄连注射剂进行了质量分析研绿原究，结果发现：同一厂家不同批号产品的总固形物、酸、黄芩苷、连翘苷含量不统一；不同厂家之间的主要控制物差异较大；固型物中非有效成分含量较多；较为明显的是绿原酸和连翘苷的含量差距较大。
中药注射剂的工艺过程影响因素较多，药材的质量、辅料的类型、生产质量管理水平、产品中间控制水平而生产工艺参等均会影响生产工艺过程的稳定一致性。
数的稳定性又直接影响中药注射剂质量的均一、稳定、安全、有效。制备工艺研究是中药注射剂安全性、有效性研究的基础，通过深入的研究才能明确产品的有效成有效物质及其有害成分等，才能从一系列的科学数分、
据基础上客观、准确地判断中药注射剂的安全风险之处。早期研发的中药注射剂上市前基础研究较薄弱，目前多数企业正在投入大量的精力加大上市后研究的力重视产度，引入质量风险管理的理念，按照ＧＭＰ原则，品的制备工艺研究和质量研究及其技术参数的验证工作。对生产过程所用的原辅料包括增溶剂、吸附剂、脱色剂、澄清剂均能固定来源，并严格控制标准质量。但有些辅料的标准还不能满足注射用制剂要求，如辅料标准未规定微生物限度、热源、杂质控制，未严格区分口服与注射用等级。例如，一些中药注射剂以吐温８０作为增溶
３从中药注射剂安全性评价角度分析相关风险因素和控制措施
鉴于中药注射剂的研发背景、发展历程发展背景、和产品特有的属性以及临床使用等特点，针对对于中药生产工艺、质量标准以和临床注射剂中原辅料的控制、
研究水平等环节存在的问题，直接关系到临床使用的风结合目前我国中药注射剂的现实状况，近几年国家险。
药监局组织开展了一系列的中药注射剂安全性再评价通过发布了《关于做好中药注射剂安全性再评价工作。
工作的通知》（国食药监办［２００９］３５９号）启动了中药注《关于印发中药注射剂安射剂再评价工作，同时发布了全性再评价生产工艺评价等７个技术指导原则的通知》（国食药监办［２０１０］３９５号），２００９年已将中药注射剂“双和“参麦注射剂”作为第一批综合评价品黄连注射剂”
种，２０１０年又将鱼腥草注射液和鱼金注射液作为第二批综合评价品种列为中药注射剂安全性再评价的重点工自２００９年开始，国家有关技术部门按照中药注射作中。
“技术指导原则”，对目前所有注册上市的以上品剂相关
种详细研究情况和生产质量管理情况开展了科学细致的梳理以及规范的评价，以便分析归纳出该类产品的共性风险和具体产品的特殊的不安全隐患。通过系统的分析评价，从药学研究角度归纳中药注射剂安全影响因素主要有以下几个方面，并提出相应的控制措施。
３．１所使用的原、辅料对中药注射剂的安全性影响较大
药材是生产中药注射剂的源头，如果出现问题，将很难保证中间体和最终产品的质量，将对产品的安全性产生影响。由于中药材质量常常受到栽培、产地、环境、加工炮制、储藏及污染等多因素的影响，容易造成质量不稳定。另外，国内企业大多数对中药材的基础研究较薄
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剂，但目前国内尚无注射用标准，而在美国、英国等欧洲国家药典均已收载。何永亮等［５］对含有吐温８０的中药注射剂液过敏性研究表明０．３％吐温８０可致受试Ｂｅａｇｌｅ犬均出现３级以上过敏反应，并伴有体温下降、心率加快，提示吐温８０可致犬过敏。目前临床报告的中药注射剂不良反应许多也与吐温８０高度相关。因此，有必要要求在中药注射剂法定标准中明确吐温８０作为增溶剂的使用剂量范围，并进行相应研究和质量控制，研究探索新的增溶剂替代品。企业应严格对工艺过程所需要的灭菌工序、去除热源和高分子杂质（包括聚合物等）进行积极的科学研究及相应的验证管理。
和群体事件，除研发技术水平等局限性及使用不当外，从深层次分析，企业对药品上市后安全监测工作重视不够、药品风险意识不强或缺失等因素是其重要原因。加强药品不良反应监测是企业的重要责任，新版《药品不良反应报告和监测管理办法》强化了药品生产企业在上市后药品安全性监测内容，明确提出，药品生产、经营企业和医疗机构应当建立药品不良反应报告和监测管理制度。并设立专门机构和人员开展不良反应报告和监测工作。对收集到的药品不良反应报告和监测资料进行定期汇总、分析、风险效益评估，并主动开展一系列的药品新版ＧＭＰ在“药品不良反应”章节也有明安全性研究。
确规定“企业应指定专人负责收集和报告药品不良反应，应建立药品不良反应监察报告制度。并应详细记录和调查处理用户的药品不良反应，并在法定的时限内及。时向当地药品监督管理部门报告”
提高企业风险管理能力不仅是规避中药注射剂安全风险的重要举措，同时也是企业能否可持续发展的重要基础。药品风险管理包括风险评估、风险控制、信息交流和回顾，通过药品风险检出、风险确认、风险最小化和风险的信息交流等四个环节以减少用药风险，并通过风险最小化措施的后效评估，不断提升药品的安全性。药品风险管理贯穿于药品的整个生命周期，是一个循环往近年发布的《关于做好中药注射剂安全性再复的过程。
评价工作的通知》（国食药监办［２００９］３５９号）已经针对中药注射剂面临的从生产到使用各环节的风险制定了周密的应对措施。生产企业通过收集整理中药注射剂的安全性资料，评估其药品风险，制定风险最小化行动计划并组织实施，对实施结果加以客观的评估，从而在保证药品疗效的同时实现药品风险最小化，最大程度地保障公众用药安全。
除上述因素影响中药注射剂的安全性外，其他因素如中药注射剂的质量与基础研究、处方与工艺研究、稳定性研究、非临床研究、临床研究等环节也不容忽视。中药注射剂生产企业应及时分析不良事件及影响因素，并围绕产品安全性问题积极开展文献研究、非临床研究、临床研究等，根据分析和评价结果及时采取必要的风险控制措施以保障公众用药安全。
３．３质量标准研究与质量保证体系的完善是中药注射剂安全性的关键因素
中药注射剂的原辅料控制、生产质量管理、储存及流通管理均是中药注射剂的风险控制要点。由于大部分中药注射剂上市时间较早，基础研究不足，质量标准制定不全面，质控指标的设计不能具体、灵敏地反映药品质量的变化情况，因此，加强风险的评估与控制，提高质量研究水平，制定科学可控的质量标准，建立完善的质随量保证体系，是提高中药注射剂安全性的关键所在。２０１１年３月我国正式实施了新着药品监管制度的完善，
《药品生产质量管理规范》（ＧｏｏｄＭａｎｕｆａｃｔｕｒｅＰｒａｃｔｉｃｅ，版
GMP）（２０１０年修订）（卫生部令第７９号），要求药品生产企业应“进一步规范药品生产质量管理，最大限度地降交叉污染以及混淆、差错等风低药品生产过程中污染、
险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的。新版ＧＭＰ明确规定了药品生产企业“应当建立药品”
符合药品质量管理要求的质量目标，将药品注册的有关安全、有效和质量可控的所有要求，系统地贯彻到药品控制及产品放行、贮存、发运的全过程中，确保所生产、
生产的药品符合预定用途和注册要求”。并新增“质量风一章，着重强调“质量风险管理是在整个产品生险管理”
命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评控制、沟通、审核的系统过程”。因此，中药注射剂的估、
质量研究与风险控制是一项全面、系统的研究工作，需要药品生产企业不断提高质量研究的认识，质量风险意识，建立完善的质量保证体系，针对中药注射剂的特点开展相应的质量研究，加强产品的风险分析、评估与控制，建立全面、系统的质量研究与风险控制网络，从而保证中药注射剂的质量均一、稳定、安全、有效。
５结语
中药注射剂是我国中医药创新的重要成果，在临床实践中发挥着重要的作用，具有广阔的发展前景。针对目前中药注射剂的安全性问题，建议企业遵照新版ＧＭＰ原则，加强生产质量控制；通过建立主动监测体系，推行中药注射剂重点品种监测；积极开展药品上市后研究，
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４加强药品上市后安全性监测，提高企业风险管理能力是规避中药注射剂安全风险的重要举措
近年中药注射剂曾发生多起严重不良反应／事件
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中图分类号：Ｒ９５４文献标识码：Ａ文章编号：１６７２－８６２９（２０１２）０２－００９２－０３
我国药品不良反应报告与监测现状分析
胡文俊蔡吉芬（云南省曲靖市马龙县人民医院，云南马龙６５５１００）
通过对我国目前药品不良反应报告与监测现状进行分析，找出药品不良反应报告与监测中存在的问题，并提摘要：
出一些具体的改进措施，希望能为我国药品不良反应报告和监测工作的进一步开展提供参考。药品不良反应；报告与监测；分析关键词：
ＣｕｒｒｅｎｔＳｉｔｕａｔｉｏｎＡｎａｌｙｓｉｓｏｎＡｄｖｅｒｓｅＤｒｕｇＲｅａｃｔｉｏｎＲｅｐｏｒｔｉｎｇａｎｄＭｏｎｉｔｏｒｉｎｇｉｎＯｕｒＣｏｕｎｔｒｙ
HUWen-junCAIJi-fen(People'sHospitalofMalongCounty,Qujing,YunnanProvince,YunnanMalong655100,China)Ａｂｓｔｒａｃｔ：Throughtheanalysisonchina'scurrentadversedrugreaction(ADR)reportingandmonitoring,thispaperisaimedtofindouttheexistingproblemsinADRreportingandmonitoringandputforwardsomespecificmeasuresforimprovementinthehopeofprovidingreferencefortheongoingworkoftheADRreportingandmonitoringinourcountry.
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：adversedrugreaction(ADR);reportingandmonitoring;analysis
新修订的《药品不良反应报告和监测管理办法》已于２０１１年７月１日起正式施行。该《办法》将药品不良）定义为“合格药品在正常用法用量下出现的反应（ＡＤＲ与用药目的无关的有害反应［１］”，清晰而准确地将ＡＤＲ限定为一种伴随正常药物治疗的风险。２０１０年７月１日实施的《中华人民共和国侵权责任法》第五十九条规定：“因药品缺陷造成患者损害的，患者可以向生产者请患者向医疗机构求赔偿，也可以向医疗机构请求赔偿。请求赔偿的，医疗机构赔偿后，有权向负有责任的生产者追偿［２］。”应该指出，该规定所指的赔偿范围是药品缺因为ＡＤＲ是药物治疗中必须伴随陷，应不包涵ＡＤＲ，的风险，它的发生并不完全取决于药物本身，可因种族、性别、年龄、个体差异、患者病理状况、生活环境、生活饮食习惯、给药途径、联合用药及给药时间等的习性、
不同而产生［３］。为保证患者用药的安全有效，必须进行ＡＤＲ报告和监测工作，并努力发现新的ＡＤＲ，以减轻用
药风险。
１ＡＤＲ报告和监测的必要性
１．１世界范围内ＡＤＲ对人类健康的危害与应对
根据ＷＨＯ在发展中国家的资料调查，住院患者的ADR发生率为１０％～２０％，其中有５％的患者是因ＡＤＲ而住院的。近百年来，世界上发生多起药害事件，其中最严重的是２０世纪５０年代发生在欧洲的反应停（沙立度该事件造成全球近万名儿童海豹畸形，震惊胺）事件［３］。了整个世界，促使许多国家重新修订药品管理法，成立药品安全管理委员会。为保障药品安全，ＷＨＯ于１９６８年并制定了一项由１０个国家参加的国际ＡＤＲ监测计划，（ＷＨＯ于１９７０年在日内瓦设立永久性ＡＤＲ监测中心DrugMonitoringCenter）。
１．２我国ＡＤＲ的危害与应对
据中国消费者协会２０００年发布的消费警示，我国至少有２５０万患者因ＡＤＲ入每年５０００万住院患者中，
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建立健全中药注射剂上市后再评价制度，实现从药品研发、生产和使用全面系统的风险管理，从而促进中药注射剂产业健康持续的发展，推动中药现代化进程。
［２］刘佳，吴晔，武志昂．药品再评价概念辨析［Ｊ］．药物流行病学杂
志，２００７，１６（３）：１３３－１３５．
［３］陈小峰，林久茂，郑良朴．双黄连注射液对小鼠血清组胺升高的
影响［Ｊ］．福建中医学院学报，２００５，１５（３）：３１－３２．
［４］程芳，刘兆平．中药注射剂安全性评价与关键技术的研究［Ｊ］．中
国中药杂志，２００９，３４（８）：１０５２－１０５４．
［５］何永亮，易勇，王红星，等．含吐温８０中药注射液对犬致过敏的研
究［Ｊ］．中国药理与临床，２００５，２１（１）：５５－５６．
（收稿日期：２０１１－１１－２８
编辑：井春梅）
参考文献：
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理的思考［Ｊ］．世界科学技术－中医药现代化，２０１０，１２（６）：８４５－８５０．
作者简介：胡文俊，男，主管药师，药品不良反应报告与监测。
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